INSTITUTO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIA EM SAÚDE

Parecer Técnico-Científico:

METFORMINA ASSOCIADA À TERAPIA CONVENCIONAL DO CÂNCER DE

MAMA

Porto Alegre - RS Julho de 2013

ROSELI FERNANDES RODRIGUES LEANDRO

METFORMINA ASSOCIADA À TERAPIA CONVENCIONAL DO CÂNCER DE

MAMA

Parecer Técnico-Científico apresentado

ao Curso de Especialização do Instituto

de Avaliação de Tecnologias em Saúde

(IATS), Universidade Federal do Rio

Grande do Sul (UFRGS), como requisito

para a conclusão do curso.

Orientadora: Profª. Eliana Wendland.

Porto Alegre - RS

Julho de 2013

Leandro, Roseli Fernandes Rodrigues.

Metformina associada à terapia convencional do câncer de mama. / Roseli Fernandes Rodrigues Leandro – Rio Grande do Sul: [s.n.], 2013.

28 f.; il.; 30 cm.

Trabalho de Conclusão de Curso (Especialização) – Universidade Federal do Rio Grande do Sul e Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde (UFRGS / IATS).

Orientadora: Profª PhD Eliana Wendland.

1. Câncer de mama. 2. Metformina. 3. Avaliação de Tecnologias em Saúde.

INSTITUTO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIA EM SAÚDE

PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO

Órgão Financiador do PTC: não houve financiamento.

Título: Metformina associada à terapia convencional do câncer de mama.

Local e data:

Rio Grande do Sul, julho de 2013.

Autora:

Roseli Fernandes Rodrigues Leandroi

Orientadora:

Profª. Eliana Wendlandii

Potenciais conflitos de interesse:

A autora declara não ter conflito de interesses.

i Enfermeira do Hospital de Transplante do Estado de São Paulo – Hospital Brigadeiro – e aluna do

Curso de Especialização do Instituto de Avaliação de Tecnologia em Saúde (IATS) – Universidade Federal do Rio Grande do Sul. iiMédica, PhD em Epidemiologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul, professora adjunta

do Departamento de Saúde Coletiva da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.

RESUMO EXECUTIVO

Tecnologia: Terapia – Metformina.

Indicação: Associação ao tratamento convencional de câncer de mama em

mulheres.

Caracterização da tecnologia: Metformina é um medicamento oral anti-

hiperglicêmico. Apresenta perfil de segurança e tolerabilidade, além de baixo

custo. Seus principais mecanismos de ação são: inibição da gliconeogênese

hepática e sensibilização à ação da insulina em nível periférico. Sua indicação

atual é para diabetes e Síndrome dos Ovários Policísticos. As reações mais

comuns da metformina incluem sinais gastrointestinais.

Pergunta: O uso de metformina associado à terapia convencional do câncer de

mama é eficaz e seguro no tratamento do câncer de mama?

Busca e análise de evidências científicas: foram utilizadas as diretrizes

metodológicas propostas pelo Ministério da Saúde. A busca bibliográfica foi

realizada nas bases PUBMED, The Cochrane Library, International Network of

Agencies for Health Technology Assessment (INATHA), Centre for Reviews

and Dissemination (CDR), Base de Dados da Literatura Latino-Americana e do

Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), e EMBASE, no período de janeiro de

1980 a março de 2013.

Resumo dos resultados dos estudos selecionados: Foram encontrados

cento e quatorze estudos, sendo selecionados três ensaios clínicos e três

coortes retrospectivas. Na avaliação dos estudos, é possível verificar um efeito

benéfico da metformina em pacientes com câncer de mama, através de

desfechos como Resposta Patológica Completa, biomarcadores, eventos

adversos, sobrevida e qualidade de vida.

As evidências encontradas são de moderada a baixa qualidade, devido

possibilidades de vieses, não sendo os resultados sólidos o suficiente para

recomendar a utilização da tecnologia.

Recomendações: A recomendação final deste parecer deve ser classificada

como recomendação contrária à tecnologia.

Em 2015, é recomendável fazer-se uma revisão, devido ao término de 73% dos

estudos até 2014.

EXECUTIVE SUMMARY

Technology: Therapy - Metformin.

Indication: In association with the conventional breast cancer treatment in

women.

Technology characterization: Metformin is an antihyperglycemic oral

medication. This medication presents a secure and tolerable profile, beyond low

cost. Its primary mechanisms of action are: the inhibition of hepatic

gluconeogenesis and awareness towards the performance of insulin at

peripheral levels. Indication and current approval of use is for diabetes; diabetes

and for the polycystic ovary syndrome. The most common side effects of

Metformin include gastrointestinal symptoms.

Question: Is the use of Metformin in association with the conventional breast

cancer therapy, effective and secure in breast cancer treatment?

Analysis and search for scientific evidence: Methodological guidelines

proposed by the Ministry of Health were used for this study. A bibliographic

search was performed, based on PUBMED, The Cochrane Library, the

International Network of Agencies for Health Technology Assessment

(INATHA), the Centre for Reviews and Dissemination (CDR), Latin-American

and Caribbean Center on Health Sciencies Information (LILACS), and

EMBASE, during the period dating from January 1980 to March 2013.

Summary of selected study results: One hundred and fourteen studies were

found, from which three clinical essays and three retrospective cohorts were

selected. In the evaluation of these studies, it is possible to verify a beneficial

effect of Metformin in patients with breast cancer through outcomes such as

those of the pathological complete response, biomarkers, adverse events,

survival and of living quality.

The evidences found are of moderate to low quality due possibility of bias, the

results not being solid enough to recommend the use of technology.

Recommendations: The final recommendation of this scientific opinion should

be classified as recommendation contrary to technology.

A review is recommended in 2015, due to a 73% completion of studies until

2014.

SUMÁRIO

1 CONTEXTO ........................................................................................ 1

2 PERGUNTA ........................................................................................ 1

3 INTRODUÇÃO .................................................................................... 1

3.1 Aspectos epidemiológicos demográficos e sociais ................................ 2

3.2 Descrição da tecnologia a ser avaliada ............................................... 3

3.2.1 Estimativa de custo ...................................................................... 4

3.3 Descrição de tecnologias alternativas ................................................ 4

4 METODOLOGIA .................................................................................. 4

4.1 Bases de dados ............................................................................... 4

4.2 Estratégias de busca ....................................................................... 5

5 AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDENCIA .......................................... 5

6 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO DE ESTUDOS ............................ 5

6.1 Critérios de inclusão de estudos ........................................................ 5

6.1.1 Delineamentos dos estudos incluídos .............................................. 5

6.1.2 Desfechos avaliados ..................................................................... 5

6.2 Critérios de exclusão ....................................................................... 6

6.3 Seleção dos estudos ........................................................................ 6

6.4 Fluxograma de seleção dos estudos ................................................... 6

7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS ....................................... 7

7.1 Resultado da busca da literatura ....................................................... 7

7.2 Apresentação dos resultados dos estudos selecionados ........................ 7

7.3 Interpretação dos resultados .......................................................... 12

8 RECOMENDAÇÕES ........................................................................... 13

9 REVISÃO ........................................................................................ 13

ANEXO A – DETALHAMENTO DA ESTRATÉGIA DE BUSCA

REALIZADA NAS DIFERENTES BASES DE DADOS BIBLIOGRÁFICOS ....... 16

ANEXO B - QUALIDADE DOS ESTUDOS ENSAIOS CLÍNICOS

ANALISADOS .................................................................................. 17

ANEXO C - QUALIDADE DOS ESTUDOS COORTE ANALISADOS .............. 18

ANEXO D – ESTUDOS SELECIONADOS ............................................... 19

1

1 CONTEXTO

A elaboração deste parecer técnico-científico (PTC) foi um produto do

Curso de Especialização em Avaliação de Tecnologias em Saúde, realizado

pelo Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde (IATS), no período de

agosto de 2012 a julho de 2013. Foi elaborado conforme diretrizes do Ministério

da Saúde e seu objetivo é embasar a tomada de decisões de gestores da

saúde, não expressando a decisão formal para fins de incorporação. O critério

de priorização utilizado foi verificar o conhecimento científico sobre a

intervenção. Este parecer é de caráter informativo e não reflete

necessariamente a opinião dos pesquisadores do IATS.

2 PERGUNTA

A pergunta da investigação foi formulada com base no método PICO

(População, Intervenção, Controle e Outcomes ou Desfechos) e pretende

analisar as evidências científicas disponíveis sobre o uso de metformina

associado ao tratamento para mulheres com câncer de mama quanto à sua

eficácia e segurança:

a) POPULAÇÃO: mulheres do sexo feminino com diagnóstico de câncer de

mama;

b) INTERVENÇÃO: associação do medicamento metformina ao tratamento de

câncer de mama;

c) CONTROLE: tratamento convencional do câncer de mama sem metformina;

d) DESFECHOS: regressão detectada pelo exame clínico ou por imagem,

biomarcadores, eventos adversos, mortalidade, sobrevida e qualidade de

vida.

Pergunta: o uso de metformina associado à terapia convencional do

câncer de mama é eficaz e seguro no tratamento do câncer de mama?

3 INTRODUÇÃO

Estudos pré-clínicos sugerem que a metformina apresenta diferentes

mecanismos de inibição tumoral através de vias, tanto dependentes quanto

2

independentes de insulina, com consequente inibição da proliferação tumoral e

indução de apoptose (morte celular programada ou autodestruição) em células

de câncer de mama.1-3

Um estudo com metformina detectou inibição de 85% (85 em 100

células) no crescimento de células de câncer de mama, formação de colônias e

indução à parada do ciclo celular in vitro.4 Outros estudos epidemiológicos

demonstraram que existe uma redução significativa no risco de mortalidade e

na incidência por câncer em pacientes diabéticas utilizando metformina.1,2,4-8

Evidências vêm demonstrando que a diabetes aumenta o risco e piora o

prognóstico de câncer de mama.1,6,8-12

3.1 Aspectos epidemiológicos demográficos e sociais

O câncer de mama é a neoplasia mais frequente entre as mulheres no

mundo, estimando-se 1.380 mil novos casos (2008). É a causa mais frequente

de morte por câncer em mulheres, cuja estimativa é 189.000 mortes por ano.13

A taxa de sobrevida em cinco anos varia de acordo com o estágio,

chegando a menos de 6% nos mais avançados.3,14,15 As taxas variam em todo

o mundo: nos países desenvolvidos, em 80% ou mais; em países de renda

média, em aproximadamente 60%; e, em países de baixa renda, abaixo de

40%.15,16

No Brasil, é esperado, para 2012/2013, 52.680 novos casos de câncer

de mama, com um risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres.16

Na mortalidade proporcional por câncer em mulheres, em 2009, os

óbitos por câncer de mama ocuparam o primeiro lugar no país (15,3%).17

A idade é o principal fator de risco, relativamente raro antes dos 35 anos,

a incidência aumenta rapidamente até os 50 anos e, posteriormente, ocorre de

forma mais lenta.17 Os fatores de risco estabelecidos são: relacionados à vida

reprodutiva da mulher (menarca precoce, nuliparidade, idade da primeira

gestação a termo acima dos 30 anos, anticoncepcionais orais, menopausa

tardia e terapia de reposição hormonal), história familiar, alta densidade do

tecido mamário, exposição à radiação ionizante e processo de urbanização da

sociedade (classe socioeconômica).15

3

A história natural do câncer de mama indica que o curso da doença e a

sobrevida variam devido a diferença na velocidade de duplicação das células

do tumor, o potencial de invadir outros órgãos, e outros mecanismos

relacionados com a condição imunológica, hormonal e nutricional do paciente.18

3.2 Descrição da tecnologia a ser avaliada

A metformina é um medicamento oral anti-hiperglicêmico, não

hipoglicemiante, da classe das biguanidas.1,8,19,20 Apresenta indicação

aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para

diabetes e síndrome dos ovários policísticos.5,6,11,20 Esse medicamento possui

perfil de segurança e tolerabilidade estudado, além de baixo custo (Quadro

1).5,6,20 Os principais mecanismos de ação amplamente conhecidos são a

inibição da gliconeogênese hepática (processo de formação de glicose pelo

fígado) e a sensibilização à ação da insulina em nível periférico.6,21

Indicações: diabetes tipo 2; diabetes tipo 1, como complemento da

insulinoterapia; e Síndrome dos Ovários Policísticos.

Contraindicações: cetoacidose diabética, pré-coma diabética, insuficiência

ou disfunção renal, doenças agudas ou crônicas capazes de provocar hipóxia

tecidular, insuficiência hepática, alcoolismo, e cirurgia eletiva de grande porte.

Apresentações: comprimidos revestidos de 500 mg, 850 mg e 1 g.

Classificação de risco de uso na gravidez: categoria de risco B; este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica.

Risco de uso na lactação: é excretada no leite humano, porém nenhum

efeito adverso foi observado em recém-nascidos amamentados.

Reações adversas: incluem diarreia, dor abdominal, náusea, paladar

metálico, dor abdominal e inapetência; raramente acidose lática, reações

cutâneas e disfunção hepática.

POSOLOGIA E MODO DE USAR: 500 mg ou 850 mg, 2 a 3 vezes por dia; a

dose máxima recomendada é de 2.550 mg.

Quadro 1 – Informações sobre a metformina. Fonte: Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

20

4

A metformina é um composto antineoplásico “híbrido” que combina a

redução da glicose e insulina no sangue e a potência de terapias com alvo em

moléculas específicas.1 Diversos mecanismos de ação têm sido propostos.22

3.2.1 Estimativa de custo

No Brasil, a metformina é comercializada com o nome do princípio ativo

de Cloridrato de Metformina, ou com os nomes comerciais Glifage (Merck),

Diaformin (União Química), Glucoformin (Novo Nordisk), Metformix (Novartis),

etc. O preço por comprimido de 500 mg varia de R$ 0,24 a R$ 0,35, com média

de R$ 0,29 (vinte e nove centavos), enquanto o comprimido de 850 mg varia de

R$ 0,16 a R$ 0,47, com média de R$ 0,39 (trinta e nove centavos).23

3.3 Descrição de tecnologias alternativas

O tratamento para o câncer de mama é diversificado e inclui cirurgias,

associadas ou não a esvaziamento de linfonodos axilares, biópsia de linfonodo,

radioterapia, hormonioterapia e quimioterapia (finalidade de destruir os

possíveis focos de invasão por células cancerígenas e redução do volume

tumoral antes da cirurgia ou radioterapia).8,15,25 O tratamento varia de acordo

com o estadiamento da doença, suas características biológicas e condições da

paciente (idade, estado menopausal, comorbidades e preferências).15,25

4 METODOLOGIA

4.1 Bases de dados

Foram pesquisadas as seguintes bases de dados: MEDLINE, com a

ferramenta de busca do PubMed; Cochrane Library: registro de ensaios clínicos

e de revisões sistemáticas, revisões sistemáticas próprias e guidelines;

INAHTA: avaliações de tecnologias em saúde; CDR (Centre for Reviews and

Dissemination): revisões sistemáticas; LILACS (Literatura Latino-Americana e

do Caribe em Ciências da Saúde): estudos publicados; e EMBASE: fonte on-

line de respostas biomédicas.

5

4.2 Estratégias de busca

Para a busca, foram utilizados os termos (Metformin), (Breast neoplasm)

e (Humans) (ANEXO A) e o período pesquisado foi de janeiro de 1980 até

março de 2013.

5 AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDENCIA

A qualidade da evidência foi avaliada conforme a adaptação de Guyatt e

Rennie,26 segundo recomendação do Ministério da Saúde (ANEXO B e C) e

GRADE Working Group - Cochrane29 (ANEXO D).

6 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO DE ESTUDOS

6.1 Critérios de inclusão de estudos

Estudos completos que avaliaram a associação de metformina no

tratamento de câncer de mama em mulheres com desfechos de mortalidade,

tamanho do tumor avaliado pelo exame clínico ou por exames de imagem,

biomarcadores, metástase, eventos adversos, sobrevida ou qualidade de vida.

6.1.1 Delineamentos dos estudos incluídos

Meta-análises, revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados,

coortes, caso-controle, transversais ou séries de casos na ausência de estudos

com delineamentos de maior força metodológica.

6.1.2 Desfechos avaliados

Foram incluídos somente estudos que apresentaram pelo menos um dos

seguintes desfechos: avaliação da regressão ou crescimento do câncer pelo

exame clínico ou por exames de imagem, biomarcadores, metástase, eventos

adversos, comorbidades, mortalidade, sobrevida e qualidade de vida.

6

6.2 Critérios de exclusão

Foram excluídos os estudos com população do sexo masculino,

ausência do diagnóstico de câncer de mama, e os que consistiam em

comentários de estudos.

6.3 Seleção dos estudos

Os estudos encontrados foram avaliados quanto ao título e resumo.

Após selecionar os estudos relativos às perguntas, estes foram obtidos em

texto integral e realizada a leitura crítica de cada um em busca da qualidade da

evidência. Por meio do estudo dos mesmos, estabeleceram-se as evidências

que fundamentaram o presente documento.

6.4 Fluxograma de seleção dos estudos

Publicações adicionais identificadas por meio de outras fontes

(n = 02)

Publicações selecionadas (n = 104)

Publicações excluídas com justificativas

(n = 80)

Artigos incluídos (n = 06)

Publicações após remoção das duplicatas (n = 110)

Publicações excluídas com justificativas

(n = 18)

Artigos com texto completo para avaliar a

elegibilidade (n = 24)

Publicações identificadas através da pesquisa nas bases de dados

(n =112 )

IDE

NT

IFIC

AÇ

ÃO

S

EL

EÇ

ÃO

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CL

UÍD

OS

E

LE

GIB

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AD

E

7

7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS

7.1 Resultado da busca da literatura

Foram selecionados seis estudos (ANEXO D).

A exclusão dos artigos selecionados ocorreu por estes se tratarem de

comentários de estudos em andamento, de avaliações de risco para

desenvolver câncer e de estudos in vitro.

7.2 Apresentação dos resultados dos estudos selecionados

Síntese dos estudos

O estudo coorte retrospectivo de Jiralerspong et al.,8 de 2009, foi

realizado na MD Anderson Cancer Center, Universidade do Texas, no período

de janeiro de 1984 a maio de 2007. A população final do estudo foi constituída

por 2.529 mulheres com câncer de mama invasivo, que foram tratadas com

quimioterapia neoadjuvante, foram alocadas nos grupos com 68 pacientes

diabéticas que tomam metformina (grupo metformina), 87 pacientes não

diabéticas em uso de metformina (grupo não metformina) e 2.374 pacientes

não diabéticas (grupo não diabéticas). O grupo controle foi de mulheres não

diabéticas. Não há descrição das doses administradas.

A proporção de Resposta Patológica Completa (PCR), que significa

ausência de câncer invasivo residual, foi maior no grupo tratado com

metformina 24% (IC de 95%, 13% a 34%) em relação aos grupos não

metformina 8,0% (IC de 95%, 2,3% a 14%; P=0,007) e no grupo não diabéticos

16% (IC de 95%, 15% a 18%; P=0,10).

As estimativas de sobrevivência com acompanhamento médio de 37

meses (variação de 6-167,3 meses), 208 recorrências e 500 mortes. As taxas

de sobrevida global estimadas em três anos foram de 81% (IC de 95%, 65% a

90%), 78% (IC de 95%, 65% a 86%) e 86% (IC de 95%, 84% a 87%), para a

metformina, não metformina e grupos não diabéticos, respectivamente, e foram

significativamente diferentes (P=0,02). As taxas de sobrevida livre de recidiva

para três anos foi de 76% (IC de 95%, 70% a 86%), 66% (IC de 95%, 52% a

76%) e 73% (IC de 95%, 71% a 75%), para os grupos metformina, não

8

metformina e grupos não diabéticos, respectivamente, e não foram

significativamente diferentes (P=0,66). A metformina não modificou a taxa de

sobrevida livre de recidiva ou sobrevida global.

Limitações do estudo: número pequeno de pacientes diabéticos;

potenciais erros por problemas de registros; acompanhamento < 60 meses.

O ensaio clínico randomizado sem cegamento, de Hadad et al.,7 em

2011, foi realizado na Universidade de Dundee, Dundee Cancer Center,

Hospital and Medical School, Dundee, Reino Unido. O período abrangido neste

estudo foi de julho de 2007 a agosto de 2009, sendo analisadas 55 mulheres

com câncer de mama invasivo operável e sem histórico de diabetes. A

intervenção foi metformina 500 mg durante uma semana, com aumento para 1g

durante mais uma semana após a cirurgia. O controle foi o grupo que não

recebeu metformina. Inicialmente, oito pacientes foram avaliados como pré-

planejado não randomizado, enquanto os 47 pacientes restantes foram

randomizados em um tratamento contra o projeto experimental não tratamento.

Houve eventos adversos devido à toxicidade gastrintestinal no grupo B,

7/47 (14,9%), incluindo diarreia, inchaço e/ou náuseas, e em 1/23 (4,5%) nos

que não receberam metformina.

O biomarcador Ki-67, importante marcador para detectar a proliferação

celular no câncer de mama, diminuiu após metformina na coorte A por uma

média de 5% (P=0,041) e no grupo B por uma média de 3,4% (P=0,027), mas

manteve-se estável em pacientes do grupo controle.

Foram analisados 2.987 conjuntos de genes, sendo que 94 (3,15%)

foram afetados pelo tratamento com metformina.

A média de insulina no soro manteve-se estável em pacientes

recebendo metformina, mas subiu em pacientes do grupo controle. Este

julgamento apresenta evidências de uso do biomarcador para efeitos

antiproliferativos de células cancerígenas de metformina em mulheres com

câncer de mama, e fornece apoio aos ensaios terapêuticos de metformina.

Limitações do estudo: evasão maior que 20% no grupo metformina por

eventos adversos, perda de amostras, população pequena e subtipos de

câncer de mama.

9

O estudo coorte retrospectivo de He et al.,9 de 2011, foi realizado na

Universidade do Texas, entre 01 de janeiro de 1998 e 30 de setembro de

2010. A coorte foi constituída por 1.983 mulheres divididas em 1.829 sem uso

de medicamentos (grupo de não diabéticas) e 154 pacientes diabéticas com

uso de medicamentos antidiabéticos (grupo de diabéticas). O grupo de

mulheres diabéticas foi subdividido conforme o medicamento antidiabético

utilizado. O acompanhamento médio da população estudada foi de 47,6 meses

(variação 3-152, 2 meses).

O Diabetes Mellitus tipo 2 reduziu a sobrevivência da população em

estudo (HR=1,42, IC de 95%, 1,04-1,94 P=0,026,); a metformina contribui para

o aumento da sobrevivência das pacientes diabéticas (HR=0,52, IC de 95%,

0,28-0,97, P=0,041,); e a análise de risco relativo mostrou que a metformina

está associada à diminuição da mortalidade específica por câncer de mama

(HR=0,47, IC de 95%, 0,24-0,90, P=0,023).

Os resultados deste estudo sugerem que tratamento para diabetes em

mulheres com câncer de mama com antidiabético metformina foi associado a

um aumento da sobrevida global de pacientes diabéticas com câncer de mama.

Limitações do estudo: há potenciais fatores de confusão relacionados à

escolha da farmacoterapia para diabetes e progressão do câncer.

O estudo coorte retrospectivo de Bayraktar et al.,2 de 2011, foi realizado

na Universidade do Texas, MD Anderson Cancer Center (MDACC), entre 1995

e 2007. A população foi constituída de um total de 1.448 mulheres, das quais

130 (9%) eram diabéticas e 1.318 (91%) eram não diabéticas. Das pacientes

diabéticas, 63 (48%) estavam com metformina durante a quimioterapia (grupo

metformina). Não foi descrita a forma de administração da intervenção

(metformina). O controle foi o grupo de mulheres não diabéticas. A mediana de

seguimento das pacientes foi de 62 meses.

Comparado com o grupo metformina, as pacientes que não receberam

metformina tendem a ter um maior risco de metástase à distância (OR=1,63, IC

de 95%, 0,87-3,06, P=0,13); e não diabéticas (OR=1,62, IC de 95%, 0,97-2,71,

P=0,06). De todas as pacientes, 559 (39%) desenvolveram metástase a

distância, sendo: 18 (29%) no grupo tratado com metformina, 26 (39%) no

grupo não metformina, e 515 (39%) no grupo de mulheres não diabéticas. As

10

estimativas para sobrevida livre de metástases distantes de cinco anos foram

73%, 66% e 60%, respectivamente, no grupo metformina, no grupo não

metformina e no grupo não diabéticos. Em comparação com o grupo tratado

com metformina, pacientes que não receberam tratamento com metformina

(HR=1,63, IC de 95%, 0,87-3,06, P=0,13) e não diabéticos (HR=1,62, IC de

95%, 0,97-2,71, P=0,06) tendem a ter um maior risco de desenvolver

metástases distantes. Não houve diferenças significativas na sobrevida livre de

recorrência (P=0,38) e sobrevida global (P=0,58) entre os três grupos.

Em geral, havia 647 (44%) recorrências: 24 (38%) no grupo tratado com

metformina, 29 (43%) no grupo não metformina, e 594 (45%) no grupo de não

diabéticos. As taxas estimadas de sobrevida livre de recorrência cinco anos

não foram diferentes entre os três grupos, sendo 65% no grupo tratado com

metformina, 64% no grupo não metformina e 54% no grupo não diabéticos.

Não houve diferenças significativas observadas no que diz respeito ao risco de

recorrência da doença entre a não metformina (HR=1,37, IC de 95%, 0,78-

2,40, P=0,27) versus os grupos de metformina e não diabéticos (HR=1,36, IC

de 95%, 0,87-2,10, P=¼ 0,17) versus os grupos de metformina.

Houve um total de 535 (37%) de mortes: 20 (32%) no grupo tratado com

metformina, 23 (34%) no grupo não metformina e 492 (37%) no grupo de não

diabéticos. A sobrevida global foi de 67% no grupo tratado com metformina,

69% no grupo não metformina e 66% no grupo não diabéticos. Usando o grupo

metformina como referência, o grupo de não metformina (HR=1,22, IC de 95%,

0,66-2,28, P=0,52) e o grupo de não diabéticos (HR=1,28, IC de 95%, 0,79-

2,08, P=¼ 0,31), tiveram um aumento não significativo de risco de morte.

Os dados do estudo sugerem que a utilização simultânea de metformina

com quimioterapia adjuvante não afeta significativamente os resultados de

sobrevivência em pacientes diabéticos com câncer de mama triplo negativo

(TNBC), no entanto, as pacientes que não receberam metformina e as

pacientes não diabéticas tendem a ter um maior risco de desenvolver

metástases à distância.

Limitações do estudo: número pequeno de pacientes do grupo controle;

seleção pode influenciar resultado oncológico; sobrevida pode variar com

estágios de diabetes; potenciais fatores de confusão sobre o resultado.

11

O ensaio clínico não controlado (antes e depois) de Niraula et al.,5 de

2012, foi realizado no Hospital Monte Sinai e Princesa Margaret, em Toronto,

Canadá, entre março de 2009 e junho de 2011. O estudo foi de grupo único,

comparando o mesmo grupo antes e após a intervenção. A população foi de 39

mulheres com menos de 70 anos. A intervenção utilizada foi metformina 500

mg uma vez ao dia por dois dias, seguido de 500 mg duas vezes ao dia por

dois dias, 500 mg três vezes ao dia até a noite antes da cirurgia.

Houve redução do biomarcador Ki-67, importante marcador para

detectar a proliferação celular no câncer de mama, sendo significativamente

maior em mulheres com glicemia em jejum acima de 5,3 mmol/L (=90 mg/dl),

variação de 24,8 ± 36,5 para 24,3 ± 33,5% (média -2,97 ± 9,78%, P=0,016). O

questionário de qualidade de vida da Organização Europeia para Pesquisa e

Tratamento do Câncer (EORTC) não apresentou deterioração clínica ou

estatisticamente significativa nos domínios (físico, função, emocional, cognitivo

e social) ou no escore geral (condição física geral, qualidade de vida, e saúde

global). Os efeitos adversos mais comuns foram náuseas (50%), diarreia

(50%), anorexia (41%), edema abdominal (32%), fadiga (25%), constipação

(18%) e dor de cabeça (16%).

Este estudo demonstrou que a metformina apresenta perfil de segurança

e tolerabilidade, além de redução na proliferação do câncer de mama pela

redução do biomarcador Ki-67.

Limitações do estudo: população pequena e ausência de grupo controle

e intervalo de confiança.

O ensaio clínico randomizado, duplo cego, fase II, controlado com

placebo, feito por Bonanni et al.,6 em 2012, foi realizado no Instituto Europeu de

Oncologia, Milão, Itália, de 09 de dezembro de 2008 a 03 de maio de 2011. A

população de 200 mulheres com câncer da mama, aleatoriamente designadas

para os grupos metformina ou placebo. A intervenção foi administrada com 850

mg ou placebo uma vez ao dia, nos dias um a três, dois comprimidos de 850

mg após o jantar nos dias quatro a 28, e foi suspenso de 24 a 48 horas antes

da anestesia. O controle foi realizado pelo grupo placebo.

Em geral, a metformina não alterou significativamente o biomarcador Ki-

67, importante marcador para detectar a proliferação celular no câncer de

mama em relação ao placebo, com um aumento de 4,0% (IC de 95%, -5,6% a

12

14,4%). O Modelo de Avaliação da Homeostase (HOMA), método para

quantificar a resistência à insulina, apresentou-se menor no grupo metformina

quando o Ki-67 era maior de 2,8, com uma diminuição proporcional média de

10,5% (IC de 95%, 26,1% para 8,4%), enquanto que nas mulheres com HOMA

menor ou igual a 2,8, o Ki-67 aumentou 11,1% (IC de 95%, 0,6% a 24,2%).

Os eventos adversos mais frequentes foram diarreia e náusea no braço

de metformina. Houve um evento de grau três (dor abdominal) e um

acontecimento adverso grave (tonturas, vômitos) no braço placebo. Estão de

acordo com o perfil de toxicidade conhecido da metformina.

Limitações do estudo: segundo o autor, a significância estatística

nominal do teste de significância (P=0,045) com correção para testes múltiplos

pode trazê-lo para níveis não significativos. População do estudo relativamente

pequena.

7.3 Interpretação dos resultados

Os estudos descrevem uma boa tolerabilidade do uso de metformina

com ocorrência de eventos adversos esperados e descritos em literatura. As

alterações clínicas e celulares são avaliadas, na sua maioria, com efeitos

benéficos anticâncer. Contudo, estes estudos servem para gerar hipóteses, e

não conclui sobre os benefícios da metformina associada à terapia

convencional para o câncer de mama.

As limitações dos estudos foram: ausência de grupo controle e amostra

pequena; perda de mais de 20% por eventos adversos; fatores de confusão

relacionados à escolha da farmacoterapia para diabetes e progressão do

câncer; erros de classificação de pacientes diabéticas. Essas limitações dos

estudos reduzem a validade interna e externa dos dados, tornando os

resultados sujeitos a vieses sistemáticos, não sendo os resultados

suficientemente sólidos para embasar a utilização da tecnologia. Vários

ensaios clínicos randomizados multicêntricos estão em andamento e, após a

conclusão destes, será possível conhecer os reais benefícios desse fármaco

para o tratamento do câncer de mama com alteração na indicação de uso.

A metformina não está aprovada para uso em tratamento de câncer de

mama. Estudos adicionais, avaliando seus efeitos no tratamento, são

13

necessários para esclarecer os reais benefícios clínicos da metformina e

avaliar seus mecanismos de ação como antineoplásico.

A atual evidência disponível, portanto, não é conclusiva.

8 RECOMENDAÇÕES

Um aspecto que merece atenção, sendo determinante, diz respeito às

indicações aprovadas pela Agência de Vigilância Sanitária (ANVISA), sendo

restrita para diabetes e síndrome dos ovários policísticos.

Outro aspecto está relacionado às evidências científicas disponíveis,

com problemas metodológicos, limitações e vieses identificados nos estudos,

as diferenças em relação à formulação, dosagem, duração do tratamento e

diversidade de desfechos clínicos, dificultam a avaliação dos resultados

encontrados. Com base no levantamento bibliográfico realizado e nas

ponderações anteriormente realizadas, a indicação da metformina associada à

terapia convencional do câncer de mama não é justificável, de forma que deve-

se aguardar os resultados de estudos em andamento para esclarecer os

benefícios clínicos da metformina e sua ação como antineoplásico.

Portanto, a recomendação final deste PTC deve ser classificada como

recomendação forte contra a tecnologia, pois as evidências encontradas são de

moderada a baixa qualidade, não sendo os resultados sólidos o suficiente para

recomendar a utilização da tecnologia.

9 REVISÃO

Uma revisão em 2015 é aconselhável, pois 73% dos estudos em

andamento possuem uma previsão de término para até 2014.27,28

14

REFERÊNCIAS

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15

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19. Liu B, Fan Z, Edgerton SM, Yang X, Lind SE, Thor AD. Potent anti-proliferative effects of metformin on trastuzumab-resistant breast cancer cells via inhibition of erbB2/IGF-1 receptor interactions. Cell Cycle [Internet]. 2011 Sep 1 [acesso em 03 abr. 2013];10(17):2959-66. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21862872

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27. Clinical Trials: A service of the U.S. National Institutes of Health [Internet]. Bethesda: U.S. National Library of Medicine; 2012 [acesso em 15 jun. 2013]. Disponível em: http://clinicaltrials.gov/

28. EU Clinical Trials Register [Internet]. London: European Medicines Agency, c1995-2012 [acesso em 15 jun. 2013]. Disponível em: https://www.clinicaltrialsregister.eu/

29. David Atkins, et al, Systems for grading the quality of evidence and the strength

ofrecommendations II: Pilot study of a new system. The GRADE Working Group, BMC Health

Serv Res. Helath Serv Res. 2005; 5:25. Published online 2005 March 23. doi: 10.1186/1472-

6963-5-25 PMCID: PMC1084246.

16

ANEXO A – DETALHAMENTO DA ESTRATÉGIA DE BUSCA REALIZADA

NAS DIFERENTES BASES DE DADOS BIBLIOGRÁFICOS

BASE ELETRÔNICA

DATA ESTRATÉGIA DE

BUSCA

NÚMERO DE

ESTUDOS

RESULTADOS SELECIONADOS

PubMed1

31/03/13

(("Metformin"[Mesh]) AND "Breast

Neoplasms"[Mesh]) AND "Humans"[Mesh]

108 6

The Cochrane Library (via Bireme)

2 31/03/13

"Metformin" and "Breast Neoplasms"

3 (duplicado) 1

INAHTA3

01/04/13 “Metformin” and

"Breast Neoplasms" 1 (duplicado) 0

CDR4

15/08/13 “Metformin” and “Breast Cancer”

1 (duplicado) 0

LILACS5

15/08/13

“tw:(tw:( (tw:(cancer de mama)) AND (tw:(metformina)))) AND limit:("humans" OR "female" OR "adult" OR "Humans")

1 (duplicado) 0

EMBASE6

15/08/13 “Metformin” and “breast câncer”

1 (duplicado) 0

1 PubMed é um banco de dados bibliográfico americano, desenvolvido pelo National Center for

Biotechnology Information, NCBI, mantido pela National Library of Medicine, que contém

como principal componente o MEDLINE, além de revistas e livros on-line, principalmente

sobre áreas de biomedicina e saúde. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/. 2 The Cochrane Library é uma coleção de fontes de informação de boa evidência em atenção à

saúde, em inglês. Inclui as Revisões Sistemáticas da Colaboração Cochrane, em texto

completo, além de ensaios clínicos, estudos de avaliação econômica em saúde, informes de

avaliação de tecnologias de saúde e revisões sistemáticas resumidas. Disponível em:

http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php. 3 INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment) é uma

organização sem fins lucrativos, atualmente com 57 agências membros de 32 países,

incluindo América do Norte e Latina, Europa, África, Ásia, Austrália e Nova Zelândia. Banco

de dados bibliográficos de avaliações de tecnologias em saúde. Disponível em:

http://www.inahta.org/. 4

CDR (Centre for Reviews and Dissemination) é a parte do National Institute for Health

Research (NIHR) e é um departamento da Universidade de York. Ele fornece estudos

baseados em informações sobre os efeitos das intervenções de cuidados de saúde e social,

através de bases de dados. Disponível em: http://www.crd.york.ac.uk/crdwch/. 5 LILACS é uma base de dados de Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da

Saúde. Disponível em: http://www.lilacs.bvsalud.org. 6 EMBASE é uma fonte on-line de respostas biomédicas, com um banco de dados que cobre a

literatura biomédica internacional atualizada. Disponível em: http://www.embase.com.

17

ANEXO B - QUALIDADE DOS ESTUDOS ENSAIOS CLÍNICOS

ANALISADOS

Parâmetros Hadad S., et al.

2011. Niraula S., et al.

2012. Bonanni B., et al.

2012.

O estudo foi randomizado? S N

(EC antes e depois)

S

A alocação dos pacientes nos grupos foi sigilosa?

ND NA

(grupo único ) S

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados (a análise foi por intenção de tratar)?

S NA

(grupo único ) S

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relação a fatores de prognóstico previamente conhecidos?

S S S

O estudo foi cego?

N (Cego apenas para

pesquisador laboratório - Biópsia)

N (EC antes e

depois) S

Fora a intervenção experimental, os grupos foram tratados igualmente?

S NA S

As perdas foram significativas?

S (população pequena e mais de 20% de

perda) )

N N

(Aceitável 10% evasão)

O estudo apresentou estimativa de precisão para os efeitos do tratamento?

N (Utiliza análise

estatística diferente para os grupos:

emparelhamento t-teste e Wilcoxon

pares)

S S

Os pacientes do estudo são semelhantes aos de interesse?

S S S

Os desfechos apresentados pelo estudo são relevantes clinicamente?

S S S

Os potenciais conflitos de interesse foram declarados?

S S S

Fonte: Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia. Diretrizes metodológicas: elaboração de pareceres técnico-científicos / Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, Departamento de Ciência e Tecnologia. – 3. ed., revisada e atualizada – Brasília : Ministério da Saúde, 2011. S = Sim; N = Não; P = Parcialmente; ND = Não descrito; NA = Não se aplica.

18

ANEXO C - QUALIDADE DOS ESTUDOS COORTE ANALISADOS

Parâmetros Jiralerspong S., et

al. 2009. X. HE., et al.

2011. Bayraktar S., et

al. 2011.

Os pacientes de ambos os grupos eram similares com relação aos fatores prognósticos que poderiam estar associados com o desfecho (ou houve ajuste estatístico para diferenças na análise)?

N (Houve ajustes)

N (Houve ajustes)

N (Houve ajustes)

As circunstâncias e os métodos para medir o desfecho foram similares em ambos os grupos?

S S S

As perdas foram significativas? NA

(Retrospectivo) NA

(Retrospectivo) NA

(Retrospectivo)

A duração do seguimento foi adequada?

N (36 meses,

recomendado 60 meses)

N (47 meses,

recomendado 60 meses)

S

Os pacientes do estudo são semelhantes aos de interesse?

S S S

O estudo apresentou estimativa de precisão para a associação entre a exposição e o desfecho?

S S S

Os potenciais conflitos de interesse foram declarados?

S S N

(Não houve divulgação)

Fonte: Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia. Diretrizes metodológicas: elaboração de pareceres técnico-científicos / Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, Departamento de Ciência e Tecnologia. – 3. ed., revisada e atualizada – Brasília : Ministério da Saúde, 2011. S = Sim; N = Não; P = Parcialmente; ND = Não descrito; NA = Não se aplica.

19

ANEXO D – ESTUDOS SELECIONADOS

Estudo Jiralerspong S, et al. Hadad S, et al. He X, et al.

Bayraktar S, et al. Niraula S,

et al. Bonanni B, et al.

Localidade / ano

Texas - EUA / 2009 Texas - EUA / 2011 Texas - EUA /

2011 Texas - EUA / 2011

Toronto - Canadá / 2012

Milão - Itália / 2012

Nível de Evidência

2B 1B 1B 1B 1C 1B

Delineamento do Estudo

COORTE RETROS-PECTIVO

ECR SEM CEGAMENTO

COORTE RETROSPECTI-

VA

COORTE RETROSPECTIVA

EC NÃO CONTROLADO

ECR duplo cego fase II controlado com

placebo

Intervenção Não há descrição das doses administra-das.

Metformina 500 mg durante 1 semana com aumento para 1 g durante mais uma semana após a cirurgia.

Não há descrição das doses adminis-tradas.

Não há descrição das doses administra-das.

Metformina 500 mg uma vez por dia por 2 dias, seguido de 1000 mg durante 2 dias e, seguido de 1500 mg ao dia, incluindo a noite antes da cirurgia da mama.

Metformina 850 mg ou placebo uma vez dia, nos dias 1 a 3 seguido por 1700mg após o jantar dos dias 4 a 28. Tratamento suspenso 48 horas (24 horas no mínimo) antes da anestesia.

Pacientes (n) 2529 55 1983 1448 39 200

Desfecho Resposta Patológica Completa (PCR) e Sobrevida

Ki-67, expressão gênica, níveis de insulina e eventos adversos.

Taxa de morte específica para câncer de mama. Sobrevida global.

Sobrevida: livre de metástases distantes, livre de recorrência e global.

Ki-67, EORTC QLQ-C30

Ki-67 Proteína C-reativa (CRP), glicose w colesterol, insulina, HOMA.

Avaliação da presença de

viés (Cochrane)

Não se aplica Alto risco: seleção e alocação. Risco incerto: nenhum. Baixo risco de viés: performance, detecção, atrito e relato.

Não se aplica Não se aplica Alto risco: nenhum Risco incerto: nenhum Baixo risco de viés: seleção e alocação, detecção atrito e relato. Viés de Performance não se aplica

Alto risco: nenhum Risco incerto: seleção, Performance, detecção Baixo risco de viés: atrito e relato.

20

Resultados

PCR: maior no grupo com metformina (OR=2,95, IC de 95%, 1,07-8,17, P=0,04);

metformina 24%,

não metformina 8%,

não diabéticos 16% Sobrevida (3 anos): Global foi significativamente diferente (P=0,02).

metformina 81% (IC de 95%, 65% a 90%),

não metformina

78% (IC de 95%, 65% a 86%), e

não diabéticos 86% (IC de 95%, 84% a 87%).

Livre de recidiva foi significativamente diferente (P=0,66) :

metformina 76% ou 76 por 100 (IC de 95%, 70% a 86%),

não metformina 66% ou 66 por 100 (IC de 95%, 52% a 76%) e

não diabéticos 73% ou 73 por 100 (IC de 95%, 71% a 75%) não foram significativamente diferente (P=0,66).

Eventos adversos gastrintestinais: grupo B 7/47 (14,9% ) e 1/23 (4,5%) quem não recebeu metformina (NNT=-9). Ki-67: diminuiu após metformina na coorte A com média de 5% (P=0,041), no grupo B por uma média de 3,4% (P=0,027), foi estável no grupo controle. Intervalo de confiança não informado. Não houve alteração significativa sobre os níveis sanguíneos de insulina no grupo tratado com metformina (P=0,66), houve aumento significativo no grupo de controle (P=0,044). 94 (3,15%) conjuntos de genes foram afetados pela intervenção.

Diabetes Mellitus tipo 2 reduziu a sobrevivência (HR=1,42, IC de 95%, 1,04-1,94, P=0,026). Em análise apenas das pacientes diabéti-cas, a metformina aumentou a sobrevivência (HR=0,52, IC de 95%, 0,28-0,97 P=0,041), e o risco relativo mostrou que a metformina está associada à diminuição da mortalidade específica por câncer de mama (HR=0,47, IC de 95%, 0,24-0,90, P=0,023).

O grupo tratado com metformina tendem a ter um menor risco de desenvolver metástases distantes em comparação com os grupos:

metiformina 73%,

não metformina 66% (HR=1,63, IC de 95%, 0,87-3,06, P=0,13), e

não diabéticos 60% (HR=1,62, IC de 95%, 0,97-2,71, P=0,06)

Sobrevida global:

metformina 67%

não metformina 69%,

não diabéticos66%.

Mortalidade: foi encontrado um aumento não significativo de risco de morte

não metformina (HR=1,22, IC de 95%, 0,66-2,28, P=0,52),

não diabéticos (HR=1,28, IC de 95%, 0,79-2,08, P= ¼ 0,31).

Redução do biomarcador Ki-67, significativamente maior em mulheres com glicemia em jejum acima de 5,3 mmol/L (=90 mg/dl), variação de 24,8 ± 36,5 para 24,3 ± 33,5% (média -2,97 ± 9,78%, P=0,016). Questionário para qualidade de vida EORTC não apresentou deterioração clínica ou estatísticamente significativa nos domínios ou escore geral. Os efeitos adversos foram náuseas (50%), diarreia (50%), anorexia (41%), edema abdominal (32%), fadiga (25%), constipação (18%), e dor de cabeça (16%).

Não houve alteração significativa do biomarcador Ki-67 em relação a metformina e ao placebo, com um aumento de 4,0% (IC de 95%, -5,6% a 14,4%). O Modelo de Avaliação da Homeostase (HOMA), quando maior de 2,8 o Ki-67 foi menor no grupo metformina, com uma diminuição proporcional média de 10,5% (IC de 95%, 26,1% para 8,4%), e nas mulheres com HOMA menor ou igual a 2,8, o Ki-67 aumentou 11,1% (IC de 95%, 0,6% a 24,2%). Os eventos adversos mais frequentes foram diarreia e náusea no braço de metformina. Houve um evento de grau 3 (dor abdominal).

Limitações

Número pequeno de pacientes diabéticos; potenciais erros por problemas de registros; acompanha-mento < 60 meses.

Evasão maior 20% grupo metformina por eventos adversos, perda de amostras, população pequena e subtipos de câncer de mama.

Há potenciais fatores de confusão relacionados à escolha do fármaco para diabetes e progressão do câncer.

Número pequeno de pacientes do grupo controle; seleção pode influenciar resultado oncológico; sobrevida pode variar com estágios de diabetes; potenciais fatores de confusão sobre o resultado.

População pequena, e ausência de um grupo controle e intervalo de confiança.

Segundo o autor, a significância estatística P=0,045 com correção para testes múltiplos pode trazê-lo para níveis não significativos. População do estudo relativamente pequena.

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