Metabolismo do ácido úrico e Doença renal associada a ácido úrico

Metabolismo do ácido úrico e Doença renal associada a

ácido úrico

David Muniz

R1 Clínica Médica

Hospital do IPSEMG

Janeiro 2011

Ácido Úrico

É o produto final do metabolismo das purinas pKa 5,75 no sangue e 5,35 na urina Ácido Úrico <—> Urato - + H+ No pH 7,40 circula na forma de ânion urato Limite de solubilidade no soro=6,8mg/dL Não é ingerido Dieta livre de purina reduz a excreção urinária de

ácido úrico em 40% Não é metabolizável (ausência de uricase em seres

humanos)

Becker MA. Uric Acid Balance.Disponível em: http://www.uptodate.com

Ácido Úrico

Uricólise intestinal por bactérias é responsável pela excreção de 1/3 do ácido úrico

Excreção urinária resulta de:– Filtração glomerular: apenas 5% ligado a proteína;

clearance de apenas 7-12% (reabsorção de cerca de 90%)

– Reabsorção e secreção nos túbulos proximais: maior parte é reabsorvida no início do túbulo proximal, seguida de secreção no segmento S2(retorno de 50% do ácido úrico filtrado para o túbulo proximal), seguida de reabsorção pós-secretória no segmento S3


Ácido Úrico

Transportador urato/ânion orgânico(URAT1) está localizado na membrana luminal das células epiteliais do túbulo proximal

É inibido por ânions orgânicos (lactato, nicotinato, acetoacetato, hidroxibutirato e succinato)

Acúmulo intracelular de ânions orgânicos favorece a reabsorção de urato em troca desses ânions

Probenecida, fenilbutazona, sulfimpirazona, losartan, benzobromarona e diuréticos afetam transporte de ácido úrico

Transportador de glicose 9(GLUT9) também medeia reabsorção tubular (possível ligação entre hiperuricemia, gota e componentes da síndrome metabólica com dieta rica em frutose)


Hiperuricemia

Eficiência diminuída na excreção de ácido úrico é responsável por 85-90% da hiperuricemia primária ou secundária

A produção aumentada de ácido úrico responde pelos 10-15% restantes– Defeitos na regulação da síntese de purinas– Aumento do “turnover” celular– Metabolismo defeituoso do ATP


Doença renal associada a ácido úrico Nefropatia aguda pelo ácido úrico Nefropatia crônica pelo ácido úrico Nefrolitíase pelo ácido úrico

Rose BD, Becker MA. Uric acid renal diseases. Disponível em: http://www.uptodate.com

Nefropatia aguda

Caracterizada pelo insuficiência renal aguda oligúrica ou anúrica por precipitação de ácido úrico dentro dos túbulos

Resulta da superprodução e superexcreção de ácido úrico em pacientes com linfoma, leucemia, doenças mieloproliferativas(e.g. policitemia vera), principalmente após rápida lise celular induzida por quimioterapia e radioterapia

Causas menos comuns: crise convulsiva, tratamento de tumores sólidos, superprodução em síndromes raras (Lesch-Nyhan:deficiência de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase), hiperuricosúria por redução na reabsorção (síndrome Fanconi-like, atividade física em pacientes com deficiência de URAT1)


Nefropatia aguda

Tipicamente sem sintomas relacionados ao trato urinário, apesar de dor em flanco poder ocorrer se houver obstrução de pelve renal ou ureter

Deve-se suspeitar quando há lesão renal aguda(LRA) em vigência de hiperuricemia importante (geralmente >15mg/dL)

EAS pode revelar cristais de ácido úrico Relação ácido úrico/creatinina acima de 1,0;

enquanto em outras formas de LRA é de 0,6 a 0,75 Associação com hipercalemia, hiperfosfatemia e

hipocalcemia (síndrome de lise tumoral)


Nefropatia aguda

Prevenção em pacientes de alto risco Hidratação agressiva

– Alopurinol ou rasburicase Tratamento

– Alopurinol ou rasburicase– Diuréticos de alça e fluidos– Bicarbonato de sódio não deve ser administrado pois é

difícil aumentar o pH urinário nessa situação(*)– Hemodiálise

Recuperação completa se terapia for iniciada precocemente


Nefropatia Crônica

Resulta da deposição de cristais de ácido úrico no interstício medular, que desencadeia uma resposta inflamatória (similar à formação de microtofos pelo corpo), levando à fibrose intersticial e insuficiência renal crônica

Antes das drogas hipouricêmicas, dos pacientes com gota:– 25% proteinúria– 50% DRC– 10-25% DRC estágio V


Nefropatia Crônica

Nefropatia não se deve apenas à deposição de cristais de ácido úrico

Proliferação de células musculares lisas da vasculatura e disfunção endotelial

Hiperuricemia é fator de risco independente para desenvolvimento de DRC– Ácido úrico > 7mg/dL está associado a aumento de 3,8

vezes em homens– Ácido úrico > 6,0 está associado a aumento de 10,8 vezes

em mulheres


Kang DH, Johnson RJ. Hyperuricemia, Gout, and the Kidney. In: Schrier RW. Diseases of the Kidney & Urinary Tract. 8ªed. Denver: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 1987-96

Nefropatia crônica

Histologia semelhante a nefropatia hipertensiva ou do envelhecimento:– Arterioloesclerose– Glomeruloesclerose– Fibrose tubulointersticial– Deposição de cristais de urato no interstício

medular



Nefropatia Crônica

Maior parte dos pacientes com gota terão envolvimento renal assintomático

Fração de excreção de ácido úrico <10% Proteinúria em faixa não nefrótica HAS em 50-60% Elevação de ácido úrico desproporcional ao grau de

insuficiência renal

>9 mg/dL, se creatinina ≤1,5 mg/dL

>10 mg/dL, se creatinina entre 1,5 e 2,0 mg/dL

>12 mg/dL se creatinina >2,0 mg/dL


Nefropatia Crônica

Manejo– Dieta pobre em purina(carne “gorda”, vísceras, frutos do

mar), etanol e frutose– Controle pressórico– Uso de IECA e ARA2– Evitar uso de diúreticos (dar preferência à amilorida e

espironolactona)– Alopurinol, Febuxostat (ácido úrico >8mg/dL)



Nefropatia Crônica por Chumbo

Tríade doença renal, hipertensão e hiperuricemia está associada a intoxicação por chumbo (gota saturnina)

Lesão tubular proximal com inclusões intranucleares Defeito na excreção de ácido úrico Alterações histológicas e de sedimento urinário

semelhante a nefropatia hipertensiva Diagnóstico com EDTA (>600mcg de Pb na urina de

72 horas) Tratamento com EDTA 1g semanal por 3 meses


Nefropatia hiperuricêmica juvenil familiar Doença medular cística tipo 2 Autossômica dominante: mutação na uromodulina(gene que

decodifica a proteína de Tamm-Horsefall) Reabsorção proximal aumentada de sódio e ácido úrico

secundária à perda renal de sal Hiperuricemia (em geral >9 mg/dL), gota e doença renal

progressiva em crianças e adultos jovens Fração de excreção de ácido úrico <5%


Nefrolitíase

Cálculo radiolucente Antes da terapia eficaz, cerca de 20% dos pacientes com gota

apresentavam nefrolitíase Correspondem a 5-10% de todos os cálculos nos EUA e

Europa, mas até 40% em áreas de clima quente 80% dos cálculos são de ácido úrico puro Prevalência de 10 a 30 vezes maior de cálculos de oxalato de

cálcio (excreção aumentada de cálcio e reduzida de citrato)

Rose BD, Becker MA. Uric acid nephrolithiasis. Dispomível em: http://www.uptodate.com

Nefrolitíase

Fatores de risco– Níveis séricos elevados de ácido úrico– pH urinário baixo– Fração de excreção de urato baixa– Gota (pode anteceder quadro articular em 40%

dos indivíduos)– Diarreia crônica (perda de bicarbonato e

desidratação)– Diabetes e síndrome metabólica


Nefrolitíase

Patogênese– Alta concentração de ácido úrico na urina e pH urinário

ácido– Deslocamento do equilíbrio de urato(íon solúvel) para ácido

úrico– Urina com pH 7: solubilidade de 200mg/dL– Urina com pH 5: solubilidade de 15 mg/dL– Em pacientes com gota, excreção urinária de 800mg/dia

(valor normal) está associada a cálculo em 20% Excreção urinária >1000mg/dia está associada a cálculo em 40-50%

– Uso de uricosúricos leva a nefropatia aguda, mas não a formação de cálculo


Nefrolitíase

Diagnóstico– Dor em flanco, TC positiva para cálculo e história de

predisposição (gota)– RX não é útil pois os cálculos são radiolucentes– Urina 24 horas pode revelar hiperuricosúria– pH urinário persistentemente baixo é fator de risco em

pacientes com excreção normal de ácido úrico


Nefrolitíase

Tratamento– Manter débito urinário > 2L/dia– Alcalinização da urina (60-80 mEq/dia)– Alopurinol– Redução da ingestão de purina


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