Metabolismo de los fármacos
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Metabolismo de los Fármacos
Biotransformación de fase I y II
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Generalidades del metabolismo
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Farmacocinética
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BIOTRANSFORMACIÓN
Eliminación
• Proceso por el cual una sustancia pasa desde el medio interno al exterior, en los fármacos se lleva a cabo mediante el metabolismo y excreción de los fármacos.
Metabolismo
• Los fármacos para ser eliminados del organismo deben ser biotransformados o metabolizados en compuestos polares, ya que tienden a ser muy lipofílicos y se encuentran no ionizados al pH fisiológico.
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BIOTRANSFORMACIÓN
Los fármacos y sustancias hidrosolubles pueden eliminarse sin sufrir transformación alguna.
Hay sustancias poco ionizadas y por lo tanto más liposolubles que aunque se filtran por el riñón pueden reabsorberse por difusión a través de las células túbulo renales.
Para eliminar estas sustancias es necesaria su transformación previa en compuestos más polares, denominados metabolitos.
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Biotransformación Hay fármacos que
se activan
Profármaco
Sustancias
farmacológicas que se
administran en forma
inactiva o poco activa
Las razones de
uso son:
Optimización del mecanismo de Absorción,
distribución, metabolización, excreción.
Mejorar la biodisponibilidad oral en casos de mala
absorción en el tracto gastro intestinal.
Mejorar la biodisponibilidad oral en casos de mala
absorción en el tracto gastro intestinal.
A menudo inactiva
el compuesto
original
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Citotoxicó que se activa
solo después de ser
metabolizado en el
hígado, por consiguiente
se puede administrar por
vía oral sin producir
lesiones en el epitelio
gastro intestinal.
Profármacos
Ejemplos
Acido acetilsalicilico Ciclofosfamida
Se metaboliza a:
acido salicílico
Tolerado por vial
oral reduciendo la
irritación gástrica
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Biotransformacion
Se lleva a cabo
en:
Principalmente Otros tejidos como:
Sistema
Microsomal del
hígado.
Glándulas
suprarrenales
Pulmón
Sangre
Riñón
Intestino delgado
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Biotransformacion
Se divide en dos
fases
Fase 1
Fase 2
Se añaden
sustituyentes a la
molécula o se liberan
en ella grupos
funcionales que
aumenta la ionización e
hidrosolubilidad.
toma como sustrato al
producto resultante de la
fase 1.
Aumenta el tamaño de la
molécula con ello en general se:
inactiva el
fármaco
Incrementa su
hidrosolubilidad
facilitándose así,
su excreción por
Orina Bilis
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Biotransformación
Microsomal
Enzimas oxidativas
del retículo
endoplásmico liso
hepático Requerimientos para el
funcionamiento
Tipos
Liposubilidad del
fármaco
Accedan las
membranas
Oxidasa terminal Oxidasas de función
mixta.
Es una
hematoproteína,
llamado citocromo p-
450
utilizan 02 para oxidar
el sustrato y formar un
grupo hidroxilo e él,
con el otro átomo se
forma H2O
Fija la capacidad de
Biotransformación
del sistema
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Oxidasa Terminal
Citocromo p-
450
se encuentra en:
sistema retículo
endotelial
mayormente en pared
intestinal e hígado.
De todas las
células
En la especie humana
existen alrededor de:
De 25-30 citocromos p-
450
Nomenclatura
CYP 3 A
Prefijo
Numero que
designa la familia
subfamilia
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Ejemplo:
Paracetamol utiliza el citocromo p-450, que cuando se metaboliza forma radicales libres y epóxidos tóxicos para
algunos tejidos.
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Glucurónidos
La glucurónidos, por lo común son inactivos o su actividad es muy pequeña y se secretan rápidamente en orina y bilis por mecanismo de transporte de aniones.
Hay que tomar en cuenta que hay fármacos que resultan más activos que el fármaco original como en el caso de la morfina-6-gucoronido el cual es un analgésico más potente que la morfina
Los glucurónidos que son eliminados por la bilis pueden ser hidrolizados por la B-Glucuronidasa intestinal o bacteriana y el fármaco liberado puede reabsorberse de forma que el ciclo entero hepático puede prolongar la acción del fármaco.
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Biotransformación no microsomal
Se produce principalmente en el hígado, pero también en el
plasma y otros tejidos.
Las reacciones enzimáticas presentes en este metabolismo,
se llevan a cabo mediante enzimas no microsomales.
Se llevan a cabo intracelularmente, por lo
general en las mitocondrias.
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Fármacos y aminas naturales
Dopamina
Adrenalina
NoradrenalinaTriptófano
Serotonina
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Biotransformación no microsomal
Las reacciones no microsomales de reducción, pueden ocurrir en otros tejidos distintos del hígado.
En el metabolismo de los fármacos por las enzimas GI y la flora GI no es cuantitativamente importante.
Sin embargo la reducción de nitrocompuestos y azocompuestos in vivo esta probablemente catalizada sobre todo por la flora en el medio anaerobio intestinal.
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Plasma en la Biotransformación no microsomal
Esteres
Gran cantidad de esterasas.
Procaína y Succinilcolina
Amidas
Reacción lenta en el
plasma
Procainamida, Nicotinamida y Benzamida
Reacciones Metabólicas
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REACCIONES DE OXIDACIÓN
Vía principal de transformación metabólica mas frecuente en la especie humana desarrolladas en el
sistema microsomal hepático.
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Hidroxilación Alifática
Barbitúricos, Tolbutamida, Ciclosforina, Ibuprofeno.
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Hidroxilación Aromática
Anilina, Difenilhidantoína, Barbitúricos, Propranolol
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Desalquilación
• Morfina, Codeína, Efedrina, ImipraminaN - desalquilación
• Codeína, Indometacina, Dextrometorfán, AcetofenetinaO - desalquilación
• CloropromacinaS - desalquilación
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Desaminación Oxidativa
Anfetamina, Diazepam
O
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N-oxidación y N-hidroxilación
Cloropromacina, Imipramina, Quinidina
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Sulfoxidación
Cloropromacina
O
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Desulfuración
Tiobarbitúricos
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Epoxidación
Carbamazepina
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Deshalogenación
Anestésicos generales volátiles halogenados, Tiroxina y Triyodotironina
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REACCIONES DE REDUCCIÓN
Pueden producirse en el sistema microsomal Hepático o fuera de el, producidas también por las
bacterias intestinales
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Nitrorreducción y Azorreducción
• Cloranfenicol, Niridazol, NitrobenzenoNitrorreducción
• SulfanilamidaAzorreducción
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Deshalogenación Reductora
Anestésicos volátiles
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REACCIONES DE HIDRÓLISIS
Se produce por un grupo de enzimas llamadas hidrolasas, que se encuentran en los microsomas hepáticos, hematíes, plasma sanguíneo y diversos
tejidos.
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Hidrólisis de esteres y amidas
Ácido Acetilsalicílico, Bambuterol, Sulfazalazina
H2O
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REACCIONES DE CONJUGACIÓN
Utilizan transferasas para metabolizar los fármacos.
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Glucoronoconjugación
Fármacos y compuestos que poseen grupos alcohol, fenol, ácidos carboxílicos, aminas aromáticas y
grupos sulfhidrilo.
UDPGT
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Sulfoconjugación
Fenoles y Hormonas Sexuales
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Metilación
• Anfetamina, EfedrinaN - metiltransferasas
• Catecolaminas, EstradiolO - metiltransferasas
• TiouraciloS - metiltransferasas
• Productos endógenosC - metiltransferasas
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Acilación
Isoniacida, Hidralacina, Sulfametacina y Sulfamidas
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Conjugación con Glicina
Ácido Salicílico, Ácido Benzoico
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Conjugación con Glutatión
El glutatión IC inactiva
fármacos electrófilos.
Enzimas glutatión -
transferasas
Desintoxicadora importante en
ratas, cobayos y perros.
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Otras conjugaciones
Incorporación de ribosidos y ribosidos fosfato.
• Ciertos compuestos adquieren actividad biológica.
Glucosidación
• Conjugación con glucosa
Conjugación con el radical Glutamil
Conjugaciones con ornitina
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FACTORES FISIOLÓGICOS
ESPECIE Y RAZA
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Corta edad
• Inmadurez metabólica + inmadurez renal= riesgo de intoxicación.
Edad avanzada
• Disminución de la dotación enzimática del hígado + flujo hepático disminuido + reducción de la función renal= aumento de la vida media y riesgo de intoxicación
Edad
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Sexo y hormonas
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Factores Genéticos Y Étnicos
ACETILACIÓN DE LA ISONIACIDA:
N-acetiltransferasa NAT2 dependiente de CoA
- Lentos = menos enzima
- Rápidos = varia en los grupos étnicos
Transmisión patrón lento=autosómica recesiva
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HIDROXILACIÓN DE LA DEBRISOQUINA:
Deterioro de oxidaciones = Citocromo CYP2D6
Actividad enzimática = distribución bimodal
- Rápidos
- Lentos
AFECTA:
- Fármacos psicoactivos (antidepresivos)
- Fármacos cardiovasculares (antiarrítmicos)
- Derivados de morfina
Metabolizadores lentos
Metabolismo anormalmente rápido
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HIDROXILACIÓN DE LA MEFENITOÍNA:
Citocromo CYP2C19
Metabolizadores normales y lentos
Transmisión patrón lento=autosómico recesivo
AFECTA:
- Diacepam
- Nordiacepam
- Omeprazol
- Antidepresivos
(imipramina)
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HIDRÓLISIS DE LA SUCCINILCOLINA POR UNA COLINESTERASA
ATÍPICA:
Succinilcolina = bloqueante neuromuscular
Metabolización rápida = colinesterasa plasmática
COLINESTERASA ATÍPICA = menor afinidad por la Succinilcolina
- Dosis moderada = parálisis duradera y muerte por apnea
- Autosómica recesiva
- Distribución baja en la población humana
- Ausente en japoneses, esquimales e indios americanos del sur
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DietaA
lime
nto
s Proteínas y carbohidratos tienen acciones sobre la oxidación de los fármacos
Há
bito
s Ayuno
En
zim
as Alimentos con
sustancias inductoras o inhibidoras de la actividad enzimática
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Metilxantinas
• Cafeína, Teofilina y Teobromina
Carnes asadas
Hidrocarburos
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Factores farmacológicos
Inducción enzimática
Principalmente en el hígado
Mayormente a las enzimas de los procesos de conjugación
Consecuencias clínicas
Cuadro de toxicidad
Se utilizan principalmente en personas con inmadurez del sistema microsomal hepático
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Inhibición enzimática
Un fármaco puede inhibir el metabolismo de otro
Inhibición competitiva
Aumento de la semivida del fármaco cuyo metabolismo es inhibido.
Por el momento no tienen aplicación clínica
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Factores patológicos
Insuficiencia Hepática
Hepatitis Cirrosis
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Bibliografía
Velázquez: Farmacología Básica y Clínica
• P. Lorenzo, A. Moreno, J. C. Leza, I. Lizasoain y M. A. Moro.
• Editorial Médica Panamericana. 18ª edición. Pag. 39-50.
Goodman & Gilman: Las bases farmacólogicasde la terapéutica
• Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker
• Mc Graw Hill. 11ª edición. Pag. 12-18
Farmacología Básica y Clínica
• Bertram G. Katzung, Susan B. Masters, Anthony J. Trevor.
• Mc Graw Hill. 11ª edición. Pag. 1310
Page 58
Bibliografía
Farmacología Integrada
• Clive. P. Page, Michael J. Curtis, Morley Sutter.
• Elsevier. Pag. 73-76
Farmacología Médica
• Nicandro Mendoza Patiño
• Editorial Médica Panamericana. Pag 52-54
Page 59
Bibliografía Electrónica
• http://www.uv.es/jcastell/Metabolismo_de_farmacos.pdf
Metabolismo de Fármacos
• http://www.biologia.edu.ar/genetica/genet4.htm
Genes y Fármacos
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