1

E qual o destino do etanol quando ingerido?

Alcoolismo

2

Ocorre aumento porque não há regulação efetiva da oxidação do etanolAltera quase todas vias metabólicas do fígadoDiminui via glicolítica e ciclo de KrebsInibe a beta-oxidaçãoAumenta síntese de triglicerídeos: esteatoseAumenta concentração de lactato: acidose láticaDiminui excreção de ácido úrico: gotaInibe a gliconeogênese (desvio do substrato: piruvato, glicerol-P e oxalacetato)

3

Ingestão de quantidades excessivas de bebidas alcoólicasPrincipais sintomas:

Acidose lática lactato/piruvatoHipoglicemia inibição da gliconeogêneseComa alcoólico efeitos tóxicos do etanol

no SNC (parada respirátoria)

Tratamento de emergência: infusão intravenosa de glicose e hemodiálise em casos extremos.

Intoxicação aguda por etanolIntoxicação aguda por etanol

4

Dieta deficiente e alteração TGI compromete a absorção;

Lesão hepática prejudica o armazenamento, aumentando a excreção;

Principais deficiências: tiamina (B1): síndrome de Wernicke-Korsakoff (ataxia, confusão mental)

piridoxina (B6): acetaldeído aumenta degradação

folato (B9): anemia megaloblástica vitaminas C, D e niacina podem estar

deficientes também, em casos mais severos

Deficiências vitamínicas

5

Considerado uso crônico o consumo acima de 80g de etanol diárias (1/4 de garrafa de cachaça)Deficiências vitamínicas (piridoxina, tiamina, folato)Distúrbios neurológicosAgravamento da gota

DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA:Esteatose hepática Hiperlipidemia

CIRROSE

Intoxicação aguda por etanol

6

CATABOLISMO CATABOLISMO DE DE

LIPÍDEOSLIPÍDEOS

7

Fontes de ácidos graxos

AlimentaçãoReserva (adipócitos).Síntese

OBS: Nutricionistas: 30% da ingestão calóricadiária deve ser constituída por gorduras.

8

Capacidade ilimitada de armazenamento de triglicerídeos.

9

10

11

Transporte de Lipídeos

LipoproteínasEstrutura formada por proteínas existentes no sangue ligadas a lipídeos.Responsável pelo transporte dos triacilgliceróis, fosfolipídeos, colesterol e ésteres de colesterol entre os vários órgãos.

12

QUILOMÍCRON: é a lipoproteína menos densa,

transportadora de triacilglicerol exógeno na corrente sanguínea;

sintetizados na mucosa intestinal.

13

VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa): transporta triacilglicerol endógeno.

LDL (lipoproteína de densidade baixa): é a principal transportadora de colesterol; seus níveis

aumentados no sangue aumentam o risco de infarto agudo do miocárdio.

HDL (lipoproteína de densidade alta): atua retirando o colesterol da circulação; sintetizada no fígado; seus níveis aumentados no sangue

estão associados a uma diminuição do risco de infarto agudo do miocárdio.

14

Níveis baixos de glicose no sangue

despertam a mobilização dos

triacilgliceróis através da ação da epinefrina

e do glucagon nos adipócitos. Esses triacilgliceróis são

mobilizados e transportados para os

tecidos (músculo esquelético, coração e córtex adrenal) onde

serão oxidados para a produção de energia.

15

Preparo dos ácidos graxos (antes de entrar na matriz)

1949- Eugene Kennedy e Albert Lehninger mostraram que os ácidos graxos são oxidados na matriz mitocondrial.

Os ácidos graxos precisam ser ativados antes de entrarem na matriz mitocondrial.

ATP

AMP + 2Pi

acil-CoA-graxosintetase

Ácido graxo+

CoA

Acil-CoA-graxo

16

Moléculas longas precisam da ajuda de uma molécula de carnitina para serem transportadas através da membrana mitocondrial interna.

Acil Coa + carnitina Acil carnitina + CoA

Acil carnitina + CoA Acil CoA + carnitina

17

ESTÁGIOS DA OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS

1. Remoção oxidativa de sucessivas unidades de 2 átomos de carbono na forma de acetil-CoA (β OXIDAÇÃO);

2. Oxidação dos acetil-CoA no Ciclo de Krebs;

3. Os transportadores de elétrons transferem os elétrons para a cadeia transportadora de elétrons até o O2, e a fosforilação acoplada produz ATP.

18

19

(C16) R C H 2 C H 2 C H 2 CO

S CoA

(C16) R C H 2 C C CO

S CoAH

H

(C16) R C H 2 C C H 2 CO

S CoAH

O H

(C16) R C H 2 C C H 2 CO

S CoAO

(C14) R C H 2 CO

S CoA C H 3 CO

S CoA

Acetil-CoA

Acetil-CoA

Acetil-CoA

Acetil-CoA

Acetil-CoA

Acetil-CoAAcetil-CoA

Palmitoil-CoA

acil-CoA desidrogenase

enoil-CoA hidratase

-hidroxiacil-CoA desidrogenase

acil-CoA acetiltransferase

FADFADH2

H2O

NAD+

NADH + H+

CoA-SH

C14

C12

C10

C8

C6

C4

O processo é repetitivo (uma desidrogenação, uma adição de água, formação de cetona e

clivagem do tiolítica), e libera a cada quebra: 1

NADH, 1 FADH2 e 1 Acetil-CoA.

20

β OXIDAÇÃO

É o primeiro estágio da oxidação dos ácidos graxos e

consiste na quebra por oxidação do ácido graxo em seu

carbono β, convertendo-o na nova carbonila de um

ácido graxo agora dois carbonos mais curto.

Ex.: A oxidação de um ácido graxo com 16 carbonos

rende para a célula em ATPs:

21

Palmitoil-CoA+7CoA+7FAD+7NAD+7H2O 8 Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+

8 x 10 ATP 7 x 1,5 ATP 7 x 2,5 ATP

108 ATP - 2 ATP (são consumidas duas ligações de alta

energia na ativação do palmitato)

TOTAL = 106 ATP

22

Regulação da β Oxidação

A regulação é feita pela enzima reguladora Carnitina-Acil-Transferase I, que regula a velocidade de entrada do ácido graxo na mitocôndria, desta forma, a velocidade de sua degradação;

Esta enzima é inibida por Malonil-CoA, um intermediário cuja concentração aumenta na célula quando esta tem carboidrato disponível, e que funciona como precursor na biossíntese de ácido graxo.

23

Insaturados

A maioria dos ácidos graxos nos triacilgliceróis e nos fosfolipídeos de animais e vegetais são insaturados,

possuindo uma ou mais duplas ligações (na configuração CIS), que não podem sofrer ação da

enoil CoA hidratase.

São necessárias 2 enzimas auxiliares:• uma ISOMERASE (para conversão em TRANS) e • uma REDUTASE (quando houver ligação CIS em átomo de carbono par).

24

1

C

O

S CoA18

9

Ex. Oleato - 18:1 (∆ 9) forma ativada: oleonil-CoA

CoAS

O

CHH

C

O

S CoA

H

H

C

O

S CoA

OH

3 Acetil-CoA

β-oxid.(5 ciclos)

enoil-CoA isomerase

enoil-CoA hidratase (β -oxid.)

25

-oxid. (3 ciclos)

-oxid.(4 ciclos)

1

189

CoAS

O

C12

3 C

O

S CoA

6

C

O

S CoA

12

3

4

5

4

3 C

O

S CoA

21

5

Acetil-CoA

5

4

3 1

2

C

O

S CoA

C

O

S CoA2

13

4

5

2,4 dienoil CoA redutaseNADP+

NADPH + H+

enoil-CoA isomerase

-oxid (1 ciclo+1 oxid. do segundo)

1

189

CoAS

O

C12

Acetil-CoA

3 Acetil-CoA

Ex. linoleato - 18:2 (∆ 9,12)Forma ativada: Linoleoil-CoA cis-D9, cisD12

26

Cadeia Ímpar

A maior parte dos lipídios de ocorrência

natural contém ácidos graxos com número par

de carbonos. Porém, muitos vegetais e

organismos marinhos possuem ácidos graxos

com número ímpar.

A oxidação de um ácido graxo com nº

ímpar de carbonos leva à formação de um

resíduo de ...

27

C C

H

H

H C

H

H

O

S CoAPropionil-CoA

C C

H

H C

H O

O-

CoASOC H

Succinil-CoA

... propionil-CoA, que através de uma seqüência

de reações enzimáticas e com gasto de

energia (1ATP) é convertido em

succinil-CoA, que entra no

Ciclo de Krebs para ser oxidado.

Ciclo de

Krebs

28

ANABOLISMO ANABOLISMO DE DE

LIPÍDEOSLIPÍDEOS

29

ANABOLISMO DE LIPÍDIOS

Ocorre no citossol;

Segue via própria;

30

Síntese de ácidos graxos

A síntese de ácidos graxos começa com a carboxilação de acetil-CoA à malonil-CoA.

Reação irreversível;Etapa de regulação da síntese;Impulsionada por ATP e Catalizada pela acetil-CoA carboxilase (biotina como grupo prostético).

31

CICLO DE ALONGAMENTO

O sistema enzimático que catalisa a síntese de ácidos graxos saturados de cadeia longa a partir de acetil-CoA, malonil-CoA e NADPH é chamado de ácido graxo sintase (em organismos superiores é um complexo enzimático multifuncional com 7 sítios ativos diferentes).

32

A fase de alongamento começa com a formação de acetil-ACP e malonil-ACP (reação em que as moléculas são ligadas a uma proteína carreadora de acilas – ACP ou PCA).

acetil-CoA + ACP acetil-ACP + CoA

malonil-CoA + ACP malonil-ACP + CoA

33

Vai basicamente até 16C (Palmitato);

2 C do acetil -

ACP

+ 3 C do malonil -

ACPCO2

ácido graxo de

4 C

34

Produção de um ácido graxo de 8 carbonos:

1 acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 20H+

1 palmitato + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA + 6H2O

Se considerarmos que cada malonil-CoA é resultado de 1 acetil-Coa + 1 ATP + 1 HCO3

- teremos então:

8 acetil-CoA + 7 HCO3- + 7 ATP + 14 NADPH + 20H+

1 palmitato + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA + 6H2O + 7 ADP + 7 Pi

35

Cada passagem pelo ciclo aumenta em dois átomos de carbono a cadeia.

Quando o comprimento atinge 16C, o produto formado abandona o ciclo.

Ácidos graxos com número ímpar de carbonos são sintetizados começando com o propionil-ACP, que se forma a partir do propionil-CoA.

36

REGULAÇÃO

O metabolismo de ácidos graxos é eficazmente controlado de modo que a síntese e a degradação respondam bem às necessidades fisiológicas.

Ex: Palmitoil-CoA, insulina, glucagon, epinefrina.

37

REGULAÇÃO DA SÍNTESE DE COLESTEROL

1º) Concentração de colesterol intracelular – inibe síntese e ativa armazenamento.

2º) Hormônios – insulina (ativa síntese), glucagon (inibe síntese).

As condições dietéticas ou defeitos genéticos no metabolismo do colesterol – aterosclerose e doenças cardíacas.

Hipercolesterolemia familiar: ausência do receptor da LDL leva a um nível elevado de colesterol no sangue, depósitos de colesterol nos vasos sanguíneos e ataques cardíacos na infância.

38

Receptores para LDL (p/ Apo-B100)Digestão enzimática

receptores não são digeridos

Assimilação do colesterol