Menu completo de soluções na área de transplante de órgãos e ...
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Menu completo de soluções na área de transplante de órgãos e células
é ciência
FaZEnDO aDiFEREnÇa
Desempenho analítico dos testes para drogas imunossupressorasdemonstra precisão e consistência pelo método ECLIA
Soluções desde os testes para o diagnóstico até os sistemas de monitoramento de drogas imunossupressoras
Ano 16 | Número 04 | Agosto/Setembro 2014
Resultadosrápidos e confiáveis
para laboratórios e pacientes
transplantados.
Roche 2014
30 -
25 -
20 -
15 -
Concentration [µg/L]
StuttgartGhent
CV
[%
]
10 -
5 -
00 5 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 65 7045
6.78 µg/L
29.69 µg/L1.78 µg/L 15.86 µg/L
canal Roche
lançamento de produtos e a participação da Roche Diagnóstica em eventos importantes
em foco
acompanheos principais acontecimentos de clientes e parceirosda Roche
fazenDoa DifeRença é ciência
Desempenho analítico dos testes para drogas imunossupressoras demonstra precisão e consistência pelo método eclia
experiência do hospital de Base de São José do Rio Preto com as soluções pré e pós-transplante da Roche Diagnóstica
Pré e pós-transplantea Roche Diagnóstica possui soluções para todos os momen-
tos e situações vivenciadas no universo dos transplantes
de órgãos e células. Desde testes para o diagnóstico de
doenças infecciosas, de extrema relevância para quem
irá receber e para quem doará, até sistemas de monito-
ramento da concentração de drogas imunossupressoras
no sangue do receptor, o que ajuda o médico a acompa-
nhar o tratamento de seus pacientes no pós-transplante.
confira no Fazendo a Diferença a gama de soluções ofe-
recida pela Roche e a experiência do hospital de Base
de São José do Rio Preto com o assunto.
no É Ciência, saiba mais sobre a questão do monitora-
mento dos níveis séricos das drogas imunossupressoras,
recurso importante para garantir intervalos terapêuticos
seguros e eficazes. a necessidade permanece, então, em
se utilizar um método robusto e eficiente para monitora-
mento das drogas e que esteja dentro da capacidade de
rotina dos laboratórios.
/// Editorial
/// índicE
1704 1510
3Roche News | Agosto/Setembro 2014
4
/// Fazendoa diferença
/// Fazendoa diferença
Elecsys® HSV-1 IgG – registro na ANVISA nº 10287410932
Elecsys® HSV-2 IgG – registro na ANVISA nº 10287410946
CMV IgG Avidez – registro na ANVISA nº 10287410943
CMV IgM – registro na ANVISA nº 10287410825
CMV IgG – registro na ANVISA nº 10287410795
cobas® e411 – registro na ANVISA nº 10287410608
RubellaIgG – registro na ANVISA nº 10287410586
RubellaIgM – registro na ANVISA nº 10287410587
ToxoIgG – registro na ANVISA nº 10287410569
ToxoIgM – registro na ANVISA nº 10287410568
ToxoIgG Avidez – registro na ANVISA nº 10287410972
cobas® c311 – registro na ANVISA nº 10287410822
cobas® 6000 – registro na ANVISA nº 10287410597
cobas® 8000 – registro na ANVISA nº 10287410878
5Roche News | Agosto/Setembro 2014
/// Fazendoa diferença
Roche oferece menucompleto na área de
transplante de órgãose células. Conheça as
soluções e seus benefícios
Tatiana Piva
Do pré aopós-transplante
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s
Do início ao fim. A Roche Diagnóstica
possui soluções para todos os momentos
e situações vivenciadas no universo dos
transplantes de órgãos sólidos e células.
Desde testes para o diagnóstico de
doenças infecciosas, de extrema relevân-
cia para o receptor e para o doador, até
testes para o monitoramento da concen-
tração de drogas imunossupressoras, o
que ajuda o médico a acompanhar seus
pacientes no pós-transplante. Para que a
doação ocorra de maneira efetiva e não
traga riscos ao receptor, a avaliação pré-
via do doador é importante.
A gerente de Imunologia e Banco de
Sangue da Roche, Andrea Bredariol, expli-
ca que quando uma pessoa passa por
transplante deve realizar uma ‘bateria’ pré-
via de exames com o objetivo de fornecer
um perfil sorológico daquele paciente.
Além de exames de rotina como o hemo-
grama completo, testes diagnósticos que
detectem doenças infecciosas são impres-
cindíveis nesse momento, pois diagnosti-
cam enfermidades como herpes, rubéola,
toxoplasmose, infecção por citomegalovírus
(CMV), entre outras. “Se um paciente está
infectado por CMV, por exemplo, este é o
pior prognóstico para o sucesso de um
transplante”, afirma o chefe de Biologia
Molecular do Laboratório do Hospital de
Base de São José do Rio Preto, Dr.
Maurício Nogueira. Além dos exames de
sangue tradicionais, a Roche possui os tes-
tes Elecsys® HSV-1 IgG, Elecsys® HSV-2
IgG, CMV IgG Avidez, CMV IgM, CMV IgG,
RubellaIgG, RubellaIgM, ToxoIgG, ToxoIgM
e ToxoIgG Avidez, realizados nos equipa-
mentos das linhas cobas® 4000, cobas®
6000 e cobas® 8000. “Estes informam o
médico todos os detalhes de como está
esse paciente e como ele deve se com-
portar depois do transplante”, diz Andrea.
Pós-transplanteImediatamente após o transplante, o sis-
tema imunológico do receptor passa a
rejeitar o órgão transplantado, reconheci-
do como um “corpo estranho”, que pode
levar à rejeição deste órgão.
Para evitar a rejeição, o paciente passa a
fazer uso de drogas imunossupressoras.
Segundo o gerente de Produto
Bioquímica da Roche, Fabio Simões é
crucial manter a concentração da droga
imunossupressora dentro de níveis tera-
pêuticos efetivos para evitar a rejeição do
órgão. Devido à grande variação inter-in-
divíduo, cada paciente deve ser monito-
rado para manter a sua dose efetiva.
Dose abaixo de sua concentração efetiva
pode levar à rejeição do órgão, enquanto
concentrações acima do nível efetivo
acarretam uma série de efeitos colaterais,
com riscos ao paciente receptor.
6
/// Fazendoa diferença
Laboratório do Hospital de Base de
São José do Rio Preto (SP)Também após o tratamento, como o
paciente fica com o sistema imunológico
bastante frágil, existe o risco de ser aco-
metido por doenças infecciosas como
herpes, rubéola, toxoplasmose e, espe-
cialmente, citomegalovírus (CMV), por-
tanto os mesmos testes feitos antes do
transplante devem ser realizados para o
monitoramento desse paciente.
Monitoramento do CMVO CMV pertence à família do herpes vírus,
a mesma dos vírus da catapora, herpes
simples, herpes genital e do herpes-zóster.
O mais conhecido de todos é o herpes
simples, que provoca uma ferida na boca,
que muitos atribuem a uma possível febre
intestinal. De acordo com explicações do
doutor Drauzio Varella em seu site, quando
o CMV penetra no organismo, causa uma
série de manifestações clínicas que variam
de uma pessoa para outra. “Às vezes, são
doenças que não vão além de um discreto
A Roche oferece os testes Elecsys®
Ciclosporina e Elecsys® Tacrolimus.
Ambos já disponíveis. Em em 2015
ampliará seu menu de testes de drogas
imunossupressoras com o lançamento
dos testes Elecsys® Everolimus e
Elecsys® Sirolimus. Todas estas drogas
imunossupressoras assim como o ácido
micofenólico (micofenalato) são realiza-
dos nos equipamentos das linhas cobas®
4000, cobas® 6000 e cobas® 8000.
“Esses testes oferecem três grandes
benefícios: alta precisão dos resultados;
consistência, ou seja, dão ao médico con-
fiança de que tem o resultado correto, o
que lhe ajudará a monitorar seu paciente
a longo prazo; e consolidação, pois a
Roche oferece um menu de testes de
grande relevância para o acompanha-
mento do paciente do pré ao pós-trans-
plante, sendo um dos mais completos do
mercado”, afirma Simões.
Elecsys® Sirolimus – Lançamento em 2015
cobas® 4000 – registro na ANVISA nº 10287410822
cobas® 8000 – registro na ANVISA nº 10287410878
Elecsys® Ciclosporina – registro na ANVISA nº 10287411036
Elecsys® Tacrolimus – registro na ANVISA nº 10287411035
Elecsys® Everolimus – Lançamento em 2015
cobas® AmpliPrep – registro na ANVISA nº 10287410509
cobas® TaqMan – registro na ANVISA nº 10287410727
LightCycler® – registro na ANVISA nº 10287410584
7Roche News | Agosto/Setembro 2014
/// Fazendoa diferença
mal-estar e febrícula, sintomas comuns
nas gripes e resfriados. Outras vezes, são
doenças graves, que comprometem o
aparelho digestivo, os pulmões, o sistema
nervoso central e a retina. Nas pessoas
saudáveis, a infecção inicial costuma ser
assintomática. Algumas, porém, desenvol-
vem um quadro parecido com o da mono-
nucleose infecciosa. O fato é que, uma vez
infectadas, o citomegalovírus nunca mais
abandona seus organismos. Fica ali, de
forma latente, e qualquer baixa nas condi-
ções imunológicas do hospedeiro pode
reativar a infecção.”
Para o paciente transplantado, esse vírus
significa um risco ainda maior, pois suas
complicações podem levá-lo a óbito.
Portanto, o monitoramento do citomega-
lovírus é fundamental na condução
pós-tratamento.
No mercado diagnóstico existem duas
formas de fazer esse acompanhamento:
por meio dos métodos de antigenemia ou
PCR para CMV, porém estes não são
padronizados como o teste da Roche
Diagnóstica, que possui aprovação pela
Food and Drug Administration (FDA),
agência regulatória dos Estados Unidos,
e registro na Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (Anvisa).
Hospital de BaseInstituição referência em transplantes no
Brasil, o Hospital de Base de São José do
Rio Preto, no interior de São Paulo, é um
parceiro da Roche há anos. O laboratório
do Hospital possui diversos equipamen-
tos da empresa que atendem a parte de
bioquímica, urina e hemograma. Em
2013, a instituição montou uma unidade
de biologia molecular com vários equipa-
mentos da Roche tanto na parte pré-ana-
lítica, com o cobas® AmpliPrep, quanto
na parte analítica, com o cobas® TaqMan
e LightCycler®, os principais amplificado-
res da tecnologia de PCR em tempo real.
Desde 2012, a instituição usa o teste
padronizado da Roche para o monitora-
mento de CMV em pacientes transplan-
tados, e segundo o chefe de Biologia
Molecular do Hospital, Maurício
Nogueira, uma das grandes vantagens
desse teste é que ele utiliza um padrão
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8
/// Fazendoa diferença
internacional de medida, o que per-
mite comparar os dados brasileiros
com o de qualquer outro país.
“Outro benefício é ele ser totalmente
automatizado, minimizando qualquer
tipo de interferência causada por
erro humano.”
A médica responsável pela cobrança
dos resultados dos exames de
pacientes que fazem transplante renal
no Hospital de Base, Dra. Ida
Fernandes, explica que pacientes
transplantados têm maior propensão
a desenvolver doenças, inclusive as
infecções virais, especialmente o cito-
megalovírus. Dados de algumas insti-
tuições apontam que a infecção é tão
frequente que pode chegar a atingir
70% desses pacientes. De acordo com
ela, isso acontece porque a maioria da
população já teve contato com o vírus
em algum momento. No caso do trans-
plantado, a defesa de seu organismo
diminui com a imunossupressão, o que
acaba reativando a infecção. Ela acen-
tua que, para uma pessoa normal, o
vírus passa como se fosse uma gripe, e
depois fica tudo bem. Já para o trans-
plantado, há um aumento da carga viral
que pode fazer com que ele desenvol-
va lesão de órgão-alvo. O que significa
ter outradoença – neurológica, pneu-
mológica ou do trato digestivo –
causada pelo vírus, gerando dor, diar-
reia, febre, mialgia e fraqueza intensa.
E também alterações nas células bran-
cas do organismo, que é a baixa dos
leucócitos. “Assim, o exame da Roche
nos traz a possibilidade de fazer vigi-
lância do paciente pós-transplante,
fase em que o paciente está mais
imunossuprimido, tornando possível
detectar a infecção antes que a pes-
soa adoeça e, consequentemente,
aumente seu risco de morte.”
Ida conta que desde que a instituição
passou a fazer a vigilância de pacien-
tes transplantados usando o teste
padronizado da Roche, em 2011, não
há mais casos de morte por citome-
galovírus: “Perdíamos pacientes por
uma infecção que é previsível. Agora
não há registro de casos de morte e
isso não tem preço”.
O Hospital realiza atualmente cerca
de 300 exames de monitoramento
de CMV por mês. Como tem sido
realizado na mesma plataforma de
realização de testes para diagnosti-
car hepatites B e C, por exemplo, é
possível otimizar custos. Segundo
Nogueira, esses testes de monitora-
mento de carga viral em pacientes
transplantados são realizados sema-
nalmente durante quatro meses, e,
Na página ao lado, Dra. Ida Fernandes e
Dr. Maurício Nogueira do Hospital de Base,
que realiza aproximadamente 300 exames
de monitoramento de CMV por mês
depois desse período, aproximadamente
quatro vezes ao ano.
Portanto, Andrea Bredariol afirma que quan-
do o assunto é transplante, a Roche
Diagnóstica atua de forma bastante consis-
tente, já que possui soluções que atendem a
todos os momentos e necessidades vivencia-
das por especialistas e pacientes. “Temos
testes de sorologia que estão há muito tem-
po disponíveis no mercado e são bem conhe-
cidos dos laboratórios. São produtos de mui-
ta qualidade, e além disso estamos sempre
na busca por inovação. Prova disso é o teste
de monitoramento do CMV que é estandar-
dizado, com aprovação da FDA, o que signifi-
ca um grande diferencial.
Antes perdíamos pacientes poruma infecção que é previsível. Agoranão há registro de casos de morte eisso não tem preço
dra. Ida Fernandes, médica responsável pela cobrança dos resultados de exames demonitoramento do CMV em pacientes transplantados no Hospital de Base
9Roche News | Agosto/Setembro 2014
/// Fazendoa diferença
Se umpaciente está infectado porCMV, porexemplo, este é o pior prognóstico para o sucesso de um transplante
dr. Maurício nogueira, chefe de Biologia Molecular do Laboratório do Hospital de Base de São José do Rio Preto
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10
/// ÉCiência
Introdução
O desafio do equilíbrio entre controle da imunossupressão e toxicidade das drogas imunossupressoras passa pela confiança no monitoramento. Entre as principais dro-gas imunossupressoras utilizadas na medi-cina de transplantes, estão o Tacrolimo e a Ciclosporina, inibidores da calcineurina. O Tacrolimo foi introduzido por volta de 2000 como uma segunda opção de inibidor de calcineurina e se tornou amplamente uti-lizado. Em 2007, um grande estudo publi-cado (Symphony) demonstrou a tendên-cia da substituição da Ciclosporina pelo Tacrolimo(1). Apesar disso, a Ciclosporina é ainda um medicamento importante na medi-cina de transplantes e um grande número de pacientes com regimes de longo termo estão nela embasados.
Em 2002, o Brasil publicou o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Transplantes Renais e Medicamentos Imunossupressores, que preco-niza o uso de medicamentos imunossupressores e seu monitoramento(2). Ficaram desde então estabelecidas no País as regras em relação ao uso e monitoramento das principais drogas utilizadas na imunossupressão em transplan-tes, como a Ciclosporina e o Tacrolimo, obje-tos deste artigo.
Desempenho analítico dos testes ECLIA para drogas imunossupressoras demonstra precisão e consistência
Fabio Simões, gerente de Produto, Roche Diagnóstica Brasil
Marisa D´Innocenzo, gerente de Assuntos Científicos,
Roche Diagnóstica Brasil
Atualmente, no mundo, a proporção de uso entre esses dois medicamentos encontra-se distribuída em 20% (Ciclosporina) e 80% (Tacrolimo), como demonstrado em dois estudos multicêntricos recentemente finali-zados na Europa(3,4).
Não há um consenso quanto às faixas tera-pêuticas ideais para cada uma dessas drogas e a variação entre indivíduos é extremamente ampla, requerendo uma análise minuciosa da resposta do paciente mediante as dosa-gens recomendadas a partir do resultado do exame.
O monitoramento dos níveis séricos de imu-nossupressores tem se tornado um recurso importante para garantir intervalos terapêu-ticos seguros e eficazes. A necessidade perma-nece, então, em se utilizar um método robusto e eficiente para monitoramento das drogas e que esteja dentro da capacidade de rotina dos laboratórios. Existem hoje algumas metodo-logias empregadas nos laboratórios, global-mente, para esse fim.
A cromatografia líquida seguida de espectro-metria de massas (LC-MS/MS) é considerada o método de referência para o monitoramento de drogas imunossupressoras, e a proporção de laboratórios que fazem o monitoramento
11Roche News | Agosto/Setembro 2014
/// éCiência
por esse método é de 40%, enquanto a técnica de imu-noensaios se apresenta em 60% dos laboratórios(5). A cromatografia líquida seguida de espectrometria de massas tem se tornado bastante comum nos últimos anos, apesar da dificuldade de implementar e manter a metodologia no laboratório clínico de rotina. De acordo com os relatórios europeus de proficiência dos laborató-rios de rotina(5,6), a maior parte dos resultados relativos ao monitoramento de drogas como a Ciclosporina vem sendo feita com o imunoensaio quimioluminescentes de micropartículas (CMIA) e imunoensaio magnético com anticorpo conjugado (ACMIA).
Com o desenvolvimento de um novo imunoensaio auto-matizado por eletroquimioluminescência (ECLIA) para a quantificação de Ciclosporina (CsA) e Tacrolimo (Tac) em sangue total, foi necessário implementar estudos que demonstrassem sua utilidade e proficiência para a rotina do laboratório clínico atual, em analisadores comerciais existentes. A análise aprofundada desses ensaios é de grande importância para a medicina de transplante, uma vez que o monitoramento é apoiado na confiança do resultado do teste, o maior benefício que o ensaio pode apresentar.
Nesse intuito, dois estudos multicêntricos foram desen-volvidos anteriormente à disponibilização comercial dos testes, de forma a avaliar as diferentes metodolo-gias de monitoramento de drogas imunossupressoras, trazendo assim maior transparência à escolha do teste a ser utilizado.
Estudos comparativos
Dois estudos multicêntricos foram conduzidos em cinco laboratórios na Europa para examinar a reprodutibilidade, limite inferior de quantificação, linearidade e concordân-cia de resultados entre o novo ensaio (ECLIA) e as demais metodologias atualmente em uso: CMIA, ACMIA e LC-MS para as dosagens séricas de Ciclosporina e Tacrolimo. Os estudos tiveram duração de sete meses e os laboratórios seguiram as orientações de uso dos fabricantes, bem como seus procedimentos operacionais-padrão.
Resultados
Imprecisão e inacurácia
Ciclosporina: a imprecisão intermediária do ensaio foi medida nos sistemas cobas® e 411 e cobas® e 602 em dois laboratórios e demonstrou estar dentro dos critérios de aceitação (na concentração de 50 ng/mL, CV ≤ 10%, em concentração de 300 ng/mL, CV ≤5%). A variação intra-análise máxima para os dois sites esteve abaixo de 4,5%, considerando as diferentes faixas de medição. A inacu-rácia variou de -2% a 11%. ECLIA, quando comparada com LCMS, apresentou um bias de 11% e 4% em amostras usadas no esquema de avaliação de controle de qualidade externo (EQAS) com pool de sangue humano e adição de Ciclosporina (spiked), respectivamente(4).
Tacrolimo: a imprecisão intraensaio foi < 5,1% em toda a faixa de medição (5,1% na concentração de 1.5 µg/L) nos sistemas cobas® e 602 e < 8,9% (8,9% na concentração
O teste ECLIA apresenta um intervalo de medição
entre 30,0 e 2.000 ng/mL (definido pelo limite de
detecção e pelo máximo da curva principal). Os
valores inferiores ao limite de detecção são indica-
dos como < 30,0 ng/mL. Os valores superiores ao
intervalo de medição são indicados como > 2.000
ng/mL. O limite inferior de detecção é, portanto,
30 ng/mL, enquanto o limite de quantificação é de
50 ng/mL, sendo que a variação permitida deve
ser inferior a 20%(7)
Já para o Tacrolimo, o intervalo de medição varia
entre 0,5 e 40 ng/mL (definido pelo limite de detec-
ção e pelo máximo da curva principal). Os valores
inferiores ao limite de detecção são indicados como
< 0,5 ng/mL. Os valores superiores ao intervalo de
medição são indicados como > 40 ng/mL. O limite
de detecção é 0,5 ng/mL, e o limite de quantifica-
ção é 1,0 ng/mL com um erro relativo total admis-
sível menor ou igual a 20%(8).
12
/// ÉCiência
de 0,8 µg/L) nos sistemas cobas® e 411. A imprecisão intermediária foi < 10,0% (10,0% na concentração de 1,5 µg/L) nos sistemas cobas® e 602 e ≤ 21,0% (21,0% na concentração de 0,8 µg/L) nos sistemas cobas® e 411. ECLIA, quando comparado com LC-MS/MS para Tacrolimus, em amostras usadas no esquema avaliação de controle de qualidade externo (EQAS), apresentou um bias ≤ 7,1% com a adição de Tacrolimo (spiked) e ≤ 2,9% em pool de sangue humano. Os resultados para os mesmos tipos de amostras, comparados com CMIA, foram ≤ 10,6% e 21,4%, respectivamente(3).
Limite Inferior de Quantificação (LLoQ)
Ciclosporina: os limites inferiores de quantificação obti-dos foram bem abaixo dos preconizados nas instruções de uso (Quadro 1), variando de 1,8 ng/mL a 6,8 ng/mL nos diferentes laboratórios (Figura 1). Nessas concentrações limítrofes, os coeficientes de variação puderam chegar a 20%, mas mantendo-se dentro do limite permitido nas instruções de uso do teste. Esses valores são bem abaixo das concentrações terapêuticas típicas para Ciclosporina(1).
Tacrolimo: o limite inferior de detecção foi de 0,3 µg/L (CV ≤ 20%) e 0,8 µ/L (CV ≤ 10%), conforme Figura 2. Com base nesses dados, a sensibilidade funcional foi estabelecida em 0,3 µg/L, inferior àquela estabele-cida na instrução de uso(8).
Linearidade
Os resultados do experimento de linearidade mostram desempenho linear na faixa entre 30 e 2.000 ng/mL,
30 -
25 -
20 -
15 -
Concentration [µg/L]
StuttgartGhent
CV
[%
]
10 -
5 -
00 5 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 65 7045
6.78 µg/L
29.69 µg/L1.78 µg/L 15.86 µg/L
Figura1. Limite inferior de detecção do ensaio ECLIA para Ciclosporina em dois sites e duas plataformas cobas diferentes. Adaptado de Vogeser et al., 2014
35 -
30 -
25 -
20 -
Concentration [µg/L]
StuttgartGhent
CV
[%
]
15 -
10 -
5 -
00 0.5 1.0 1.5 2.0
0.3 0.80.2 0.8
Figura 2. Limite inferior de detecção do ensaio ECLIA para Tacrolimo em dois sites e duas plataformas cobas diferentes. Adaptado de Shipkova, M. et al., 2014
para o teste de Ciclosporina pela metodologia ECLIA, exatamente como preconizado nas instruções de uso (Quadro 1).
Para o Tacrolimo, o teste mostrou-se linear de 0,5 µg/L a 40 µg/L, confirmando a linearidade estabelecida nas instruções de uso(8).
Controle externo de qualidade ecomparação entre os métodos
Ciclosporina
A análise da proficiência pelo controle de quali-dade externo demonstrou boa concordância entre os métodos ECLIA e a média dos resultados de LC-MS/MS, além de sugerir ausência de viés em relação aos calibradores do teste ECLIA. Esses resul-tados estão de acordo com os obtidos com mais de 1.600 amostras nesse estudo multicêntrico, compa-rando o ECLIA com LC-MS/MS, que obteve uma boa correlação entre os métodos (Pearson’s r=0,98) e uma inclinação de 1,04 (95% CI, 1,03-1,06). Os resultados de ECLIA estão levemente acima quando comparados ao LC-MS/MS (+7,5%), mas em total concordância com as recomendações do painel de consenso para Ciclosporina(9).
Quando comparado ao CMIA, os ensaios ECLIA tive-ram uma diferença maior, em relação às comparações com LC-MS/MS. Foi observado um viés de -12,2% e maiores limites de desvio-padrão (19,8%, -44,1%).
cobas® c 411 – registro na ANVISA nº 10287410608
cobas® c 602 – registro na ANVISA nº 10287410878
13Roche News | Agosto/Setembro 2014
/// éCiência
Figura 3 A a D. Comparação de métodos entre ECLIA vs. LC-MS/MS (A, B) e ECLIA vs. CMIA (C, D). Pontos de dados entre 0 e 500 ng/mL estão no quadro menor. Adaptado de Vogeser et al. 2014
400 -
300 -
200 -
100 -
LC-MS/MS, Cyclosporine (µg/L)
ECLI
A C
yclo
spor
ine
(µg/
L)
00 100 200 300 400
Slope: 1.04(95% CI: 1.03to 1.06)
KidneyHeartLiverLungUnknownBone Marrow
Intercept: 2.8(95% CI: 1.5to 4.1)
n = 1643r = 0.98
400 -
300 -
200 -
100 -
CMIA Cyclosporine (µg/L)
ECLI
A C
yclo
spor
ine
(µg/
L)
00 100 200 300 400
Slope: 0.87(95% CI: 0.85 to0.89)
Intercept: 1.4 µg/L(95% CI: -0.89 to3.7)
n = 682r = 0.98
100 -
50 -
0 -
-50 -
Average LC-MS/MS and ECLIA Cyclosporine (µg/L)Type
Type
Dife
renc
e (E
CLI
A -
LC
-MS
/MS
)C
yclo
spor
ine
(% o
f Avg
)
-1000 100 200 300 400 500
34.1
7.5
-21.1
Bone MarrowLiver
HeartLung
KidneyUnknown
100 -
50 -
0 -
-50 -
Average CMIA and ECLIA Cyclosporine (µg/L)
Dife
renc
e (E
CLI
A -
CM
IA)
Cyc
losp
orin
e (%
of A
vg)
-1000 100 200 300 400 500
19.8
-12.2
-44.1
Bone MarrowLiver
HeartLung
KidneyUnknown
KidneyHeartLiverLungUnknownBone Marrow
Os resultados de comparação de métodos podem ser obser-vados na Figura 3, A-D.
Na comparação entre CMIA e LC/MS-MS, houve uma dife-rença maior na inclinação da curva (= 1,28), o que difere dos reportados no estudo multicêntrico que anteriormente o comparou a LC/MS-MS, entre 0,87 e 0,92(10).
Tacrolimo
Os resultados obtidos comparando-se o método ECLIA com a LC-MS/MS em 1.011 amostras em todos os tipos de transplante mostraram valores de inclinação de 1,08 e uma boa correlação entre os métodos (Pearson´s r=0,97): Figura 4 A e B. Quando comparado com CMIA, em 613 amostras para todos os tipos de transplantes, obteve-se uma inclinação de 0,96 e também uma boa correção entre os métodos (Pearson´s r= 0,96): Figura 5 A e B.
Essas correlações já representam avanços em relação aos métodos anteriormente utilizados nos consensos, quando comparados a LC-MS/MS tanto para Tacrolimo, quanto para Ciclosporina, que relatavam valores de correlação r=0,90 (11).
Conclusões
O conceito de avaliação multicêntrica de um novo teste comercial tenta endereçar as múltiplas variáveis que podem interferir nos resultados reportados pelo labo-ratório. Busca reconhecer e quantificar as varrições de instrumentos, lotes de reagentes, instituições e opera-ções, bem como o ambiente e experiência do operador. Essa análise extensiva é de grande importância para obter o desempenho analítico do teste ainda antes de seu lan-çamento comercial.
14
/// ÉCiência
No Brasil, ou mesmo na América Latina, até a presente data de edi-ção deste artigo ainda não foram conduzidos estudos multicêntricos de avaliação de desempenho ana-lítico dos referidos testes. Dada a grande diversidade de ambientes encontrada em nossa região, é de se considerar o desenvolvimento de tal estudo na região.
Os testes ECLIA avaliados neste estudo apresentaram desempenho concordante com o propósito indi-cado em suas instruções de uso e para atender à necessidade médica de monitoramento terapêutico de drogas imunossupressoras, como a Ciclosporina e o Tacrolimo na medicina de transplante. Além disso, mostraram-se com grande concordância ou mesmo supe-rando os padrões de qualidade das recomendações dos painéis de consenso para monitoramento dessas drogas.
Figura 5 A-B. Comparação de métodos entre CMIA e ECLIA para Tacrolimus em transplantes de rim, coração e fígado. Adaptado de Shipkova, M. et al, 2014
Figura 4 A-B. Comparação de métodos entre LC--MS/MS e ECLIA para Tacrolimus em transplantes de rim, coração e fígado. Adaptado de Shipkova, M. et al, 2014
1. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Reduced exposure to cal-cineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med. 2007;357: 2562–2575.
2. BRASIL, Ministério da Saúde. Secretaria de Assistência à Saúde. Portaria nº 221, de 01 de abril de 2002. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Transplantes Renais – Medicamentos Imunossupressores. Disponível em: http://dtr2001.saude.gov.br/sas/dsra/protocolos/do_t31_01.pdf. Acesso em 08/07/2014.
3. Shipkova, M. et al. Multi-center analytical evaluation of a novel auto-mated tacrolimus immunoassay. Clinical Biochemistry xxx (2014) xxx–xxx, available ahead of print in April 2014 at http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009912014001659.
4. Vogeser, M. Et al. Multicenter Analysticial Evaluation of the Automated Electrochemiluminescence Immunoassay for Cyclosporine. Ther Drug Monit 2014 ahead of print.
5. International Proficiency Testing Scheme. Analytical Services International. 2012. Available at: http://www.bioanalytics.co.uk/tdm.html Accessed 8/07, 2014.
6. Holt DW, Marwaha G, Jones K, et al. Quality assurance programs for immunosuppressive drugs: cyclosporine and beyond. Ther Drug Monit. 1993;15:472–477.
7. Ciclosporina. Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim, 2014-05, V 2.0 Português.
8. Tacrolimus. Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim, 2014-04, V 2.0 Português.
9. Oellerich M, Armstrong VW, Kahan B, et al. Lake Louise Consensus Conference on cyclosporin monitoring in organ transplantation: report of the consensus panel. Ther Drug Monit. 1995;17:642–654.
10. Wallemacq P, Maine GT, Berg K, et al. Multisite analytical evaluation of the Abbott ARCHITECT cyclosporine assay. Ther Drug Monit. 2010;32:145–151.
11. Oellerich, M. et al. Therapeutic Drug Monitoring of Cyclosporine and Tacrolimus. Clin Biochem, 1998, 31(5): 309–316.
REFERêNCIAS BIBLIOGRáFICAS
30 -
20 -
10 -
LC-MS/MS Tacrolimus
ECLI
A T
acro
limus
00 10 20 30 µg/L
µg/LKidneyHeartLiver
All sites
Slope: 1.08(95% CI: 1.07 to 1.1)
Intercept: -0.33(95% CI: -0.44 to -0.23)
n = 1011r = 0.97
-120 -
-100 -
-80 -
-60 -
-40 -
-20 -
20 -
40 -
60 -
0 -
Average of ECLIA Tacrolimus andLC-MS/MS Tacrolimus (µg/L)(E
CLI
A T
acro
limus
- L
C-M
S/M
S T
acro
limus
) /
Ave
rage
(%
)
0 10 20 30 40 50
+1.96 SD35.1
-1.96 SD-26.4
Mean4.4
30 -
20 -
10 -
CMIA Tacrolimus
ECLI
A T
acro
limus
00 10 20 30 µg/L
Slope: 0.96(95% CI: 0.94 to 0.99)
Intercept: -0.27(95% CI: -0.41 to -0.12)
n = 613r = 0.96
-80 -
-60 -
-40 -
-20 -
20 -
40 -
60 -
80 -
0 -
Average of ECLIA Tacrolimus andCMIA Tacrolimus (µg/L)
(EC
LIA
Tac
rolim
us -
CM
IA T
acro
limus
) /
Ave
rage
(%
)
0 10 20 30 40 50
KidneyHeartLiver
All sites
µg/L
+1.96 SD20.6
-1.96 SD-34.9
Mean-7.1
Roche News | Agosto/Setembro 2014 15
/// EMFoco
Thia
go T
eixe
ira /
RS
Pres
s
SalomãoZoppi Diagnósticos / Divulgação
Importante parceiro da Roche Diagnóstica Brasil, o SalomãoZoppi
Diagnósticos (SZD), iniciou no dia 26 de maio as atividades de
sua sétima unidade, localizada no bairro de Higienópolis.
Seguindo o padrão de qualidade das demais unidades, o novo
endereço na Av. Angélica, oferece serviços de análises clínicas,
cardiologia, anatomia patológica e diagnóstico molecular, entre
outros exames.
Com orgulho de fazer parte dessa conquista, a Roche esteve
presente no evento que celebrou a expansão do laboratório,
que atende mais de 65 mil pacientes por mês e que estima
realizar 8 milhões de exames em 2014. Esses números são pos-
síveis graças à eficiência, qualidade e produtividade dos testes
oferecidos, visando sempre à entrega de resultados seguros e
rápidos para médicos e pacientes.
O Brasil é um dos líderes mundiais na realização de transplan-
tes de órgãos e tecidos. A organização nacional do programa,
bem-estruturada, descentralizada e transparente, e a distribui-
ção gratuita permanente das drogas imunossupressoras para
todos os receptores de transplante são as principais razões para
o sucesso, e os resultados são comparáveis aos dos países da
América do Norte e Europa.
A utilização adequada das drogas imunossupressoras é deci-
siva na sobrevida do receptor de um transplante e depende da
prescrição adequada pelo médico e do uso correto e contínuo
pelo paciente. A ciclosporina e o tacrolimo são as principais
drogas imunossupressoras utilizadas nos receptores de trans-
plante. O monitoramento de suas concentrações sanguíneas
é extremamente importante: em primeiro lugar, porque con-
centrações elevadas estão associadas com reações adversas
potencialmente graves, e concentrações reduzidas com maior
risco da rejeição do órgão transplantado; em segundo lugar, a
mensuração periódica da concentração dessas drogas é extre-
mamente útil para monitorar a adesão do paciente ao tratamento
e prevenir reações adversas decorrentes de interações medi-
camentosas com outras drogas prescritas.
A importância do monito-
ramento da concentração
dessas drogas deixa clara
a necessidade da utiliza-
ção de testes laboratoriais
com excelente performance,
ou seja, rápidos, precisos
e com elevada acurácia e
reprodutibilidade, mesmo
nas faixas de concentração
sanguínea mais reduzidas.
Hélio Tedesco Silva
Junior, médico do
Serviço de Transplante
Renal do Hospital do Rim
e Hipertensão da Unifesp
Roche acompanha a expansão dos serviços oferecidos pelo SalomãoZoppi Diagnósticos
Brasil: referência em transplante de órgãos e tecidos
Da esq. para a dir.: Patricia Ogochi, Head of Marketing da Roche; Mario Sérgio
Pereira, vice-presidente Executivo do SZD; os presidentes do SalomãoZoppi
Diagnósticos, Luis Vitor Salomão e Paulo Zoppi; Thais Viviani, Gerente de
Consultoria Laboratorial e Soluções de TI; e Glauber Brandimarti, Gerente de
Vendas Segmento Privados
Hélio Tedesco Silva Junior
16
/// EMFoco
cobas® 6000 – registro na ANVISA nº 10287410597
Atento às tendências do mercado da medi-
cina laboratorial, o Help Group, em Goiânia
(GO), foi constituído pelos Laboratórios
Lapaci, Citocenter, Saúde, Base e Saluti.
O projeto foi iniciado em 2010, para reu-
nir associados com reconhecida solidez e
o desejo de atingir qualidade, agilidade e
confiabilidade nos resultados.
O Laboratório de Hematologia da Unidade
de Apoio Diagnóstico do Hospital de
Clínicas da UFPR implantou, em parceria
com a Laborsys Curitiba – distribuidor
autorizado da Roche –, o sistema de trans-
porte de amostras da Sysmex® chamado
HST-402XE, composto por dois analisa-
dores XE-5000 e dois coradores SP-1000i.
Essa linha de automação gerencia o pro-
cesso de recepção de dados e maximiza
a eficiência da produtividade através de
sistematização. “Analisando-se a situação
atual, percebe-se que houve um grande
incremento na produção de exames, os
quais são processados mais rapidamente
e liberados em tempo reduzido. Na prá-
tica, observou-se um grande ganho de
tempo e qualidade na realização e libera-
ção de resultados de hemogramas e seus
Em parceria com a Roche, foi realizada a
adequação física do laboratório, aperfeiçoa-
mento e implantação da nova plataforma.
O primeiro passo foi a realização de um
estudo sobre a realidade dos laboratórios,
projetando a dinâmica de funcionamento
que trabalharia em conjunto com o sistema
de TI cobas® omega4, capaz de geren-
ciar todo o funcionamento
do laboratório, permitindo
uma completa rastreabili-
dade das amostras.
Após os encontros de
planejamento, adequa-
ção física, validação dos
testes e treinamento –
realizado pela assessoria
científica da Roche –, o
derivados, fato este que veio ao encontro
das necessidades do laboratório, dos médi-
cos e, principalmente, dos pacientes”, disse
Dr. Samuel Ricardo Comar, bioquímico do
setor de hematologia do HC.
Esses analisadores fornecem novos parâ-
metros hematológicos, como a fração de
Help Group inaugurou suas instalações em
2012, com duas plataformas cobas® 6000,
para testes de bioquímica e imunologia.
A comunicação online com permitiu a libe-
ração dos resultados em tempo recorde,
em virtude do interfaceamento do sistema
cobas® omega4, que passou a alimentar
os sistemas de cada associado e excluiu a
utilização de papel nas rotinas do labora-
tório. A parceria com a Roche Diagnóstica
foi então estendida para a seção de hema-
tologia, utilizando a plataforma Sysmex®
XE-2100, analisador hematológico automa-
tizado com a tecnologia de citometria de
fluxo fluorescente. Frente ao cenário atual
da economia brasileira, o Help Group acre-
dita ter tomado a decisão certa, e o projeto
contribuiu para estabelecer um parque tec-
nológico de ponta em Goiás.
reticulócitos imaturos (IRF), fração de
plaquetas imaturas (IPF), equivalente em
hemoglobina dos reticulócitos (Ret-He),
contagem de granulócitos imaturos (IG) e
contagem de células progenitoras hema-
topoiéticas (HPC), todos com relevan-
tes possibilidades de aplicações clínicas
e laboratoriais.
Automação de Hematologia no HC-UFPR
Help Group Medicina Laboratorial: sucesso no centro-oeste
Equipe do Laboratório de Hematologia da Unidade de Apoio Diagnóstico do HC-UFPR
O projeto do Help Group, em Goiânia (GO), foi iniciado em 2010
HC
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R /
Div
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ção
Hel
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roup
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gaçã
o
Roche News | Agosto/Setembro 2014 17
/// canalRoche
As informações, quando embasadas
cientificamente, levam mais confiança
para as decisões. Isso em qualquer área
do conhecimento. Quando se trata da
informação em saúde, temos, individual-
mente, o paciente como o centro nas deci-
sões médicas, e coletivamente, acesso
e melhoria de processos. Os benefícios
pretendidos são a melhoria no desfecho
clínico e uma área da saúde acessível e
sustentável, respectivamente.
Na área de Assuntos Científicos da Roche
Diagnóstica Brasil, buscamos a informa-
ção que possa ser levada ao médico de
forma a auxiliá-lo em sua conduta clínica
diária. A informação deve chegar não
como algo estático, indiscutível, mas sim
gerar questionamentos e avaliação crítica
de forma a se chegar ao melhor resultado
para o paciente.
A informação em diagnósticoUm novo teste é apresentado à área médica
de forma integrada. Seja para ser utilizado
no diagnóstico ou em sua exclusão, indicar
um prognóstico ou estratificar o risco, são
Assuntos Científicos –Um dos pilares da área médica
consultadas as diretrizes nacionais e inter-
nacionais, os estudos clínicos globais e a
experiência dos médicos especialistas na
área. Aliada a essa busca criteriosa, está
a conduta em conformidade com as polí-
ticas internas e a legislação do País, che-
gando assim ao melhor conteúdo relativo
àquele exame.
Materiais informativos e visitação médicaA preparação da equipe de visitação médica
e os materiais por ela utilizados para emba-
sar as informações levadas aos médicos
vão desde a informação técnica dos pro-
dutos até a utilidade clínica, passando por
todas as evidências anteriormente citadas.
Um trabalho cuidadoso entre Assuntos
Científicos e Gerência de Produtos, cons-
tantemente integrado à equipe de repre-
sentantes e sua resposta de campo.
Estudos clínicosNossa área de Assuntos Científicos busca
também trazer os estudos clínicos glo-
bais para o Brasil, de forma a se obter
a evidência científica a tempo e trazer
Roche apoia aula de cardiologia para médicos do InCor
Dentro das atividades de Educação Médica
Continuada na Área de Cardiologia, a
Roche Diagnóstica realizou no dia 7 de
julho uma aula sobre Atualização das
Troponinas de alta sensibilidade no InCor,
em São Paulo (SP). Aproximadamente 50
médicos, a maioria do programa de resi-
dência do InCor e do Hospital das Clínicas
de São Paulo, assistiram à palestra.
Durante sua aula, o médico Assistente
e supervisor da Unidade Clínica de
Emergência do InCor e plantonista do
Pronto-Atendimento do Hospital Israelita
Albert Einstein, Dr. Alexandre Soeiro,
comentou que o teste de alta sensi-
bilidade traz diversos benefícios aos
pacientes com suspeita de infarto agudo
do miocárdio.
“É muito importante que os médicos
estejam preparados para interpretar cor-
retamente o resultado junto ao quadro
clínico dos pacientes, uma vez que os
testes de alta sensibilidade são cerca
de 10 a 50 vezes mais sensíveis do que
os testes de troponina convencionais”,
disse Dr. Soeiro.
o melhor produto para o diagnóstico
clínico no País.
A área gerencia também os estudos de ini-
ciativa do investigador, que em sua maioria
utilizam produtos já lançados no mercado.
Esses estudos podem trazer evidências de
uma nova indicação ou comprovar localmente
os resultados obtidos em outros países.
Além dos desfechos clínicos observados, os
estudos também trazem resultados basea-
dos em custo-efetividade ou eficiência de
processos relacionados ao uso dos testes.
Seguimos as políticas globais da Roche em
estudos clínicos, aliando-as às normas e
legislações nacionais de boas práticas e
ética em pesquisa clínica.
Esperamos com isso que essas informa-
ções componham positivamente o grande
arsenal que hoje permeia a decisão do
médico e dos gestores de saúde no Brasil.
Por Marisa D´Innocenzo, PhD,
Gerente de Assuntos Científicos
da Roche Diagnóstica Brasil
18
/// canalRoche
ExPEDIENtE
CAnAis dE CoMuniCAçãoCEAC (Centro de Excelência em Atendimento ao Cliente)
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CEP: 05321-900 São Paulo-SPFone: (11) 3719-7881Fax: (11) 3719-9492
Conselho editorial: Ana Falsetti, Andrea Bredariol,
Andre Gribeller, Bárbara Oliveira, Camila Ferrigno, Cláudia Kawakami,
Claudia Scordamaglia, Daniel Sousa, Fábio Simões, Fátima Pereira, Glauber Brandimarti,
Ingrid Furlan, Jordi López,Juliana Inácio, Keith Garcia, Marisa Dinnocenzo, Patricia
Ogochi, Ricardo Silva, Sandra Sampaio e William Kuan
Rs PREssJornalista Responsável:
Roberto Souza (MtB: 11.408) Editor: Rodrigo Moraes
subeditora: Samantha CerquetaniReportagem: tatiana Piva Revisão: Paulo Furstenau Projeto gráfico: RS Press
diagramação:Leonardo Fial, Luiz Fernando
Almeida, Felipe Santiago e Willian Fernandes
Inédito! Aconteceu no final de maio, em Fortaleza
(CE), o 1º Road Show de Banco de Sangue. O
evento foi realizado nas instalações do Centro de
Hematologia e Hemoterapia do Ceará (Hemoce)
e teve a participação de 46 representantes
das seguintes instituições: Hemocentro de
Alagoas (Hemoal); Centro de Hematologia e
Hemoterapia do Piauí (Hemopi); Hemocentro
Dalton Cunha (Hemonorte), de Natal (RN);
Centro de Hematologia e Hemoterapia da Paraíba
(Hemoíba); Fundação Hemope, de Pernambuco
(PE); Fundação de Hematologia e Hemoterapia
da Bahia (Hemoba) e do próprio Hemoce. Os
Primeiro Road Show de Banco de Sangue no nordeste
Point of Care promove aulas sobre marcadores cardíacos no interior de SP
Roche / Arquivo
Roc
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ulga
ção
executivos de contas da Roche Diagnóstica Ari
Bazílio e Maria Herruzo, o gerente de Vendas
Felippe Santos e a gerente de Produtos Andrea
Bredariol também estiveram presentes para
recepcionar os clientes.
O encontro foi destinado à discussão de tópi-
cos relacionados ao controle de qualidade
em sorologia. A coordenadora de Sorologia
do Hemocentro de Ribeirão Preto (SP), Dra.
Vanderléia Bárbaro Valente, foi a palestrante
responsável pela condução e discussão do
tema durante o evento.
Por meio de parceria com os distribuidores
Dobber e Macromed, a Roche realizou aulas sobre
Marcadores Cardíacos no Tratamento das Emergências
Cardiovasculares no interior de São Paulo. As aulas
foram ministradas pelo diretor da Unidade de
Emergência do InCor e professor colaborador da
FMUSP, Dr. Mucio tavares. Com a Macromed, uma
aula foi dada na Faculdade de Medicina de Marília, e
outra no Instituto Naoum de Hematologia. Depois foi
a vez do Hospital Novo Atibaia, uma iniciativa da coor-
denação do laboratório em parceria com a Dobber.
Evento reuniu representantes de hemocentros e bancos de sangue nas instalações do Hemoce, em Fortaleza (CE)
Participantes dos encontros realizados em Marília e Atibaia (SP)
Roche News | Agosto/Setembro 2014 19
/// canalRoche
Roche Diagnóstica edistribuidores autorizados RocheROCHE DIAGNÓSTICA BRASILAv. Engenheiro Billings, 1729, Jaguaré | São Paulo | CEP 05321-900 | TEL: 0800 77 20 295 | www.roche.com.br
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RIO GRANDE DO SUL
Laborsys PoA R. Sergio Jungblut Dieterich, 820 - Pavilhão 18, São João Porto Alegre | CEP 91060-410 | tEL (51) 3341-5142 www.laborsys.com.br
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Laborsys CWB Av das torres, 824, Centro S. J. dos Pinhais | CEP 83040-300 | tEL (41) 3302-9070 www.laborsys.com.br
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RIO GRANDE DO NORTE
RdF distrib de Prod saúde Ltda Av. Invo. Mário Câmara, 2300, Ns. de Nazaré C. da Esperança - Natal CEP 59070-60 | tEL (91) 9101-2300 www.prontomedica.com.br