1

Farmacologia dos

Medicina M2 BMF224

ICB/

UFR

J

Distúrbios de Ansiedade e do Sono

Newton G. de CastroProfessor Associado, MD, DScLab. de Farmacologia Molecular

CCS – sala J1-029

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -

nov/16

Classes de fármacos do dia

• Moduladores do receptor GABAA

benzodiazepínicos

ICB/

UFR

J

– benzodiazepínicos– “substâncias Z” – barbituratos

• Outros– buspirona

Sedativos-hipnóticos

• Antagonistas H1– anti-histamínicos– antipsicóticos, etc.

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -– relacionados à melatonina

– suvorexant (2015)

Brasil: 5,6% usaram benzodiazepínicos na vidaFonte: II Levantamento Domiciliar sobre o uso de drogas psicotrópicas no Brasil – 2005.

Ansiedade normal vs. patológica

O

Bom

DesempenhoMáximo

ICB/

UFR

J

DESEM

PENHO

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -

Hebb, D. O. (1955). Psychological Review, 62, 243-254

Fraco

EXCITAÇÃO EMOCIONALBaixa Moderada Alta

Distúrbios de Ansiedade

ICB/

UFR

J

• Distúrbio psiquiátrico mais comum nos EUA• ~ 40 milhões de pessoas afetadas por ano (18%)• U$ 42 bilhões: custos anuais diretos e indiretos• Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA

• Rio: 35% de 909 pacientes de unidades do PSF*• São Paulo: 19,9% em amostra domiciliar*** Em 2009-2010, Gonçalves e cols. (2014) Cad. Saúde Pública 30(3):623-632. ** N=5.034, Andrade e cols. (2012) PLoS ONE 7(2): e31879. doi:10.1371/journal.pone.0031879.

2

Comorbidade

Distúrbios de Ansiedade e Depressão

ICB/

UFR

J

5,6% 4,6% 7,5%

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -Com distúrbio

de ansiedade 10,5%

Com distúrbio depressivo

11,4%

Sartorius et al. (1996) Br J Psychiatry Suppl. (30):38-43.

Baixa cobertura da farmacoterapia

Diagnóstico e tratamento de distúrbios psicológicos(N = 5447)

ICB/

UFR

J

Distúrbio presente

Prevalên-cia (%)

Diagnos-ticado (%)

Em trata-mento

(qualquer)

Em trata-mento

(fármaco)Distúrbios

depressivos 11,7 6,4 5,4 3,5

Dist de

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -

Sartorius et al. 1996

Dist. de ansiedade 10,2 5,1 4,2 3,0

Distúrbios de Ansiedade CID-10

• Transtorno de pânico (ansiedade paroxística episódica)

ICB/

UFR

J

• Ansiedade generalizada• Agorafobia• Fobia social • Fobia específica

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmac

olog

ia -• Estado de estresse pós-traumático

• Reação aguda ao estresse• Transtorno obsessivo-compulsivo

Distúrbios de Ansiedade DSM-IV

• Distúrbio do pânico (c/s agorafobia)• Distúrbio de ansiedade generalizada (DAG)

ICB/

UFR

J

Distúrbio de ansiedade generalizada (DAG)• Agorafobia (s/ história de dist. do pânico)• Fobia social • Fobia específica• Distúrbio de estresse pós-traumático

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -

• Distúrbio de estresse agudo• Distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC)

3

Outros Distúrbios de Ansiedade

• Distúrbio de ansiedade devido a uma condição médica generalizada (DSM-IV)

• Transtorno da ansiedade orgânico (CID 10)

ICB/

UFR

J

• Transtorno da ansiedade orgânico (CID-10)– Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma

condição médica como a tireotoxicose

• Distúrbio de ansiedade induzido por substâncias (DSM-IV)

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -– Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma

substância (i.e., uma droga de abuso, uma medicação, ou exposição a toxinas)

(CID-10: inclui-se nos Transtornos mentais e comportamentais devidos ao uso de substância psicoativa)

Perigo iminente e ansiedade

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

acol

ogia

-

Imageamento da ativação da amídala

ICB/

UFR

J

Estímulo emocional intenso aumenta

fluxo sanguíneo na amídala

(RMN funcional)

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -

4. Imagem clara da cobra formada no córtex para resposta consciente

Reação de medoO cérebro associa medo a uma imagem visual, som, cheiro ou

sensação tátil sem mediação pelo córtex. Pode-se ter a reação de

medo antes do estímulo

5. Córtex PFvm contextualiza e suprime resposta

ICB/

UFR

J

1. Tálamo recebe estímulo e repassa para amídala e córtex visual

2. Amídala

atingir a consciência. Joseph LeDoux e cols.

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

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olog

ia -registra o perigo

3. Amídala desencadeia reação somática

Ilustração: Rita Carter, Mapping The Mind

4

Conexões da amídala

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

acol

ogia

-

Manifestações comportamentais

Manifestações fisiológicas

Ansiedade e o SNA

ATIVAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO

ICB/

UFR

J

• AGITAÇÃO• TAQUICARDIA• TAQUIPNÉIA• HIPERTENSÃO• INSÔNIA• HIPERGLICEMIA

• ADRENALINA

MEDULA ADRENAL

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmac

olog

ia -

ATIVAÇÃO DO CÓRTEX ADRENAL

• CORTICÓIDES

NÃO CONDICIONADOS OU INATOS:• LABIRINTO EM CRUZ ELEVADO

• tempo de permanência nos braços abertos

• PLACA FURADA• número (ou tempo total) de explorações dos furos

Modelos de estudo em animais

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

acol

ogia

-• EXPLORAÇÃO DO CAMPO ABERTO (ARENA)• COMPORTAMENTO AGRESSIVO

CONDICIONADOS OU APRENDIDOS:• MEDO CONDICIONADO (PAVLOVIANO)• ESQUIVA CONDICIONADA

Modelos de estudo em animaisSom: estímulo condicionado Choque: não condicionado

ICB/

UFR

JPr

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.G. C

astr

o –

Farm

acol

ogia

-

5

Farmacoterapia dos Distúrbios de Ansiedade

Mais antigo ansiolítico e sedativo conhecido: álcool

ICB/

UFR

J

“Dai bebida forte aos que perecem, e o vinho, aos amargurados de espírito, para que bebam, e se esqueçam da

b d ã

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. N.G

. Cas

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–Fa

rmac

olog

ia -sua pobreza, e do seu penar não

se lembrem mais.”

Provérbios 31: 6-7

Desenvolvimento dos ansiolíticos

1950s Barbituratos AD Tricíclicos Fenelzina

AGONISTAS5-HT1A

IMAOBLOQUEIO DERECAPTAÇÃO

Sedativos Não-sedativos / Antidepressivos

ICB/

UFR

J

1950s

1960s

1980s

Barbituratos

Benzodiazepinas1970s

AD Tricíclicos Fenelzina

+NA +5-HT

ISRSIRMAO

Buspirona

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -1990s

2000sAgonistas BZD

seletivos

ISRS

IRSN, venlafaxina Tandospirona(Japão)

Adaptado de Nutt (2005) CNS Spectr. 10:49

Neurotransmissão inibitória:• BENZODIAZEPÍNICOS

Fármacos ansiolíticos

ICB/

UFR

J

• BARBITURATOSNeuromodulação por monoaminas:• BUSPIRONA• ANSIOLÍTICOS-ANTIDEPRESSIVOS

Prof

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. Cas

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–Fa

rmac

olog

ia -• ANSIOLÍTICOS-ANTIDEPRESSIVOS

Manifestações do SNA (e SNC?):• BLOQUEADORES -ADRENÉRGICOS

Balanço excitação-inibição

Glu

O O glutamatoglutamato(NT (NT excitatórioexcitatório ) ) despolarizadespolariza o o neurônioneurônio

ICB/

UFR

J

Glu

Glu Glu Glu

póspós--sinápticosináptico

Prof

. N.G

. Cas

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olog

ia -

6

Balanço excitação-inibição

GABA

O GABA (O GABA (ácác. . --aminoamino--butíricobutírico, NT , NT inibitórioinibitório) ) hiperpolarizahiperpolariza o o

ICB/

UFR

J

GABA

GABA GABA GABA

neurônioneurônio póspós--sinápticosináptico

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmac

olog

ia -

A maioria dos sedativos-hipnóticos promove a inibição GABAérgica

Regulação da inibição no SNC

• Demasiada: perda de consciência, amnésia – narcose, amnésia anterógrada; ex.:

Fl it (BZD fá t l d )

ICB/

UFR

J

• Flunitrazepam (BZD, fármaco controlado)• Álcool, gama-hidroxibutirato (GHB; drogas de abuso)

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmac

olog

ia -

Regulação da inibição no SNC

• Demasiada: perda de consciência, amnésia – narcose, amnésia anterógrada; ex.:

Fl it (BZD fá t l d )

ICB/

UFR

J

• Flunitrazepam (BZD, fármaco controlado)• Álcool, gama-hidroxibutirato (GHB; drogas de abuso)

• De menos: ação pró-convulsivante– redução de metabólitos da progesterona logo

antes da menstruação:

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -antes da menstruação:

• Epilepsia catamenial: mulheres suscetíveis a crises convulsivas em torno do período menstrual

– intoxicação por Anamirta cocculus ou “coca do levante”, que contém picrotoxina

Controle GABAérgico da excitação

ICB/

UFR

J

Glu Glu Glu

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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olog

ia -

GABA GABA GABA+ BZD

7

Possível alvo GABAérgico na ansiedade

ESTÍMULOEMOCIONAL

neurônio glutamatérgico

ICB/

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J

AMÍDALA

excitaçãoinibição

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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olog

ia -

Interneurônio GABAérgico

RESPOSTAS EMOCIONAIS

Cérebro imaturo

BAIXA ANSIEDADE

BAIXA

inibição

Abordagem terapêutica

ICB/

UFR

JALTA ALTA ANSIEDADEANSIEDADE

ANSIEDADEFatores genéticos e ambientais Tto. Rápido:

BZDs

Tto. Lento: plasticidade

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. N.G

. Cas

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–Fa

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olog

ia -

BAIXA ANSIEDADE

ISRSs, psicoterapia

sináptica

Receptor GABAA

ICB/

UFR

J

barbiturates

?

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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olog

ia -

19 subunidades em arranjos

pentaméricos:DIVERSIDADE

Distribuição de subunidades GABAAR

& M

ohle

r 199

5

ICB/

UFR

J

Frits

chy

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -

60%: α1β2γ215%: α2β3γ2

10%: α3β2/3γ2<5%: α5β3γ2

>80% sensíveisaos BZDs

8

TônicaFásica

Modos de ação do GABA no SNC

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

acol

ogia

-

Receptoresextra-sinápticos

Receptoressinápticos

(muitos contêmsubunidade δ)

Subtipos de receptor GABAA/BZD

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

acol

ogia

-

Receptores BZD

Classificação tendendo ao desuso:• Tipo 1 (1x2 ; “1”):

Mais comum no SNC; medeia SEDAÇÃO

ICB/

UFR

J

– Mais comum no SNC; medeia SEDAÇÃO, associada a tolerância e dependência

• Tipo 2 (2/3x2 ; “2”): – Amídala, hipocampo, estriado, medula espinhal;

medeiam ANSIÓLISE• Tipo 3: TSPO; proteína translocadora intracelular de 18 kDa

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmac

olog

ia -

p ; p– Sem relação com tipos 1 e 2 ou com efeitos sedativos– Células granulares do cerebelo e tecidos periféricos– Medeia transporte de colesterol para a mitocôndria

– Tem papel na biossíntese de neuro-esteróides

Barbituratos

• Patenteados em 1912• Atualmente sem uso para

ansiedade ou insônia

ICB/

UFR

J

• Depressão respiratóriapotencialmente fatal– pequena janela terapêutica

• Potentes indutores de enzimashepáticas: interações

Fenobarbital

Ph = fenol

Pentobarbital:

Ph > metilbutil

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmac

olog

ia -Ph -> metilbutil

USOS:• t1/2 ultra-curta: anestesia geral IV: tiopental• Anticonvulsante: fenobarbital

9

Benzodiazepínicos (BZD)• BZDs diferenciam-se pela eficácia e afinidade (e PK!)• BZDs podem ser antagonistas ou agonistas inversos

ICB/

UFR

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of. N

.G. C

astr

o –

Farm

acol

ogia

-

Hanson e Czajkowski (2008) J. Neurosci. 28:3490-9

“Teto” da atividade depressora

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

acol

ogia

-

(BZD)

Por que a diferença?

Benzodiazepínicos e barbituratos:

mecanismos (pouco) distintosIC

B/U

FRJ

Probabilidadede abertura

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmac

olog

ia -

Tempo aberto

de abertura

Twyman et al (1989) Ann. Neurol. 25: 213-220 (1989)

Interação GABA – BZ e GABA – barb.Correntes de Cl- mediadas pelo GABA em neurônios de rã

diazepam fenobarbital

ICB/

UFR

J

GABA GABA

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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olog

ia -GABA GABA

• Agonista BZD: aumenta a afinidade do GABA• Barbiturato: idem, mas ativa receptor sozinho e

pode inibir excitação diretamente • Antagonista BZD: antídoto (flumazenil)• Agonista inverso BZD: estimulante (em estudo)

10

Benzodiazepínicos: estrutura

ICB/

UFR

J

ALPRAZOLAM

Cl HH

N

N

CH3N

N

(ANTAGONISTA)

Prof

. N.G

. Cas

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ia -

Correlação: afinidade BZD e potência

ICB/

UFR

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.G. C

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o –

Farm

acol

ogia

-

BZD: Biotransformação

ICB/

UFR

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.G. C

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o –

Farm

acol

ogia

-

Goodman & Gilman’s 11 ed.

BZD: Biotransformação

ICB/

UFR

J

= desmetil-diazepam

Prof

. N.G

. Cas

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olog

ia -

11

BZD: Biotransformação

ICB/

UFR

J

(= nordazepam)

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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olog

ia -

Lipossolubilidade:• efeito rápido• persistência maior

em obesos e idosos

BZD: Efeitos farmacológicos

• SEDAÇÃO E INDUÇÃO DO SONO

ICB/

UFR

J

• REDUÇÃO DA ANSIEDADE

• REDUÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR, INCOORDENAÇÃO MOTORA

AMNÉSIA ANTERÓGRADA

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -• AMNÉSIA ANTERÓGRADA

• EFEITO ANTICONVULSIVANTE

• SEDAÇÃO

• AMNÉSIA ANTERÓGRADA

• ATAXIAAntagonista:Flumazenil

BZD: Efeitos adversos / colaterais

ICB/

UFR

J

• RELAXAMENTO MUSCULAR

• TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA

• SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA

• INTERAÇÃO COM ÁLCOOL E OUTROS DEPRESSORES DO SNC

OBS.: t1/2 1 h

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -

• DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA (princ. IV, em pacientes com doença relacionada), PIORA DE APNÉIA DO SONO

• DESINIBIÇÃO E AGITAÇÃO PARADOXAL (risco: idosos, crianças, pacientes com dor ou história prévia de comportamento anti-social / agressivo)

BZD: Tolerância e dependência

• Tolerância frequente, comprovada:• SEDAÇÃO E INDUÇÃO DO SONO E ALTERAÇÕES

ICB/

UFR

J

• EFEITO ANTICONVULSIVANTE• REDUÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR,

INCOORDENAÇÃO MOTORA

• Tolerância inconsistente:• REDUÇÃO DA ANSIEDADE

DO EEG

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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olog

ia -

• Dependência – síndrome de abstinência:• INÍCIO EM 2-3 DIAS OU MAIS, CONFORME A t1/2

• IRRITABILIDADE, ANSIEDADE, TREMORES, INSÔNIA, DORES, CRISES CONVULSIVAS

12

BZDs disponíveis no Brasil• ALPRAZOLAM: G, Frontal, Alfron, Constante, Apraz, Tranquinal

• BROMAZEPAM: G, Lexotan, Bromalex, Fluxtar, Lexfast, LezepanNeurilan, Somalium, Sulpam, etc.

• CLOBAZAM: F i i U b il

ICB/

UFR

J

• CLOBAZAM: Frizium, Urbanil

• CLONAZEPAM: G, Rivotril, Clonotril, Clopam, Epileptil, Navotrax

• CLORDIAZEPÓXIDO: Limbitrol, Psicosedin

• CLOXAZOLAM: G, Olcadil, Anoxolan, Elum, Eutonis

• DIAZEPAM: G, Valium, Ansilive, Calmociteno, Compaz, Diazepax, Diempax, Kiatriun, Noan, Relapax, Somaplus EI

S

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmac

olog

ia -

• FLUNITRAZEPAM: Rohypnol, Rohydorm

• FLURAZEPAM: Dalmadorm

• LORAZEPAM: G, Lorax, Ansirax, Lorapan, Lorazefast

• MIDAZOLAM: G, Dormonid, Dormire, Dormium, Induson, etc.

• NITRAZEPAM: G, Sonebon, Nitrapan

INJE

TÁVE

Comparação entre benzodiazepínicosMidazolamBrotizolamOxazepamAlprazolam

Hipnótico

ICB/

UFR

J

Potencial de abuso

AlprazolamBromazepamFlunitrazepamLorazepamClobazamNitrazepamCl

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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olog

ia -Clonazepam

Diazepam

0 10 40 50 >60 h20 30

Ansiolítico

t1/2 de Eliminação FÁRMACO/METABÓLITO

FlurazepamPrazepam

BZD: destaques

ICB/

UFR

J

INJETÁVEL

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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ia -

OralINJETÁVEL

Carisoprodolcarisoprodol

• Pró-fármaco do meprobamato

ICB/

UFR

J

meprobamato• Sedativo e relaxantemuscular

• Efeitos semelhantesaos barbitúricos

• Mesmos riscos: interações, tolerância e

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmac

olog

ia -dependência

• Talvez mesmo sítio no receptor GABAA, efeitopotenciador e agonista direto

• Associações com AINEs e cafeína (Tandrilax, Dorilax, Beserol, Algilax, etc.)

13

Monoaminas nas funções subjetivas

5-HT NA

ICB/

UFR

J

Impulsividade

Agressão

Apetite

Ansiedade

Irritabilidade

Dor

Cognição

Humor

Vigilância

Motivação

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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olog

ia -

Libido

Humor

Emoção

Serotonérgicos nos distúrbios da ansiedade

Indiretos:• ISRS: inibidores seletivos de recaptação de 5-HT

ICB/

UFR

J

E t d d

S S b do es se et os de ecaptação de 5• Sertralina• Paroxetina• Fluoxetina

• IRSN

• Fluvoxamina• Citalopram

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

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olog

ia -Estudados como

antidepressivos• Venlafaxina, duloxetina• TricíclicosDireto (receptor 5-HT1A):• Buspirona

• Mecanismo: agonista parcial 5HT-1A– Efeito demorado, 2a linha

Azapironas: Buspirona

Inibição sináptica

ICB/

UFR

J

Inibição sináptica

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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olog

ia -

Azapironas

Ação lenta: início em até 2 semanas

Buspirona• agonista parcial do receptor 5-HT1A

• interage com receptor D2

• metabólito bloqueia receptor no SNC

ICB/

UFR

J

• metabólito bloqueia receptor 2 no SNC• menos sedação ou ataxia• menos dependência, sem potencial de abuso• sem interações com álcool e outros sedativos• efeitos adversos:

taquicardia, nervosismo, náuseas, cefaleia, miose

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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olog

ia -taquicardia, nervosismo, náuseas, cefaleia, miose

Ansitec, Buspar

14

Buspirona vs. BZDs e antidepressivos

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

acol

ogia

-

Distúrbio Sintomas Tratamentos

Ansiedade generalizada Preocupação excessiva, tensão motora, irritabilidade, dificuldade de dormir…

ISRS, IRSN, BZD, buspirona, terapiacognitiva/ comportamental

Distúrbio do pânico Episódios de terror curtos, crises simpáticas, dispnéia…

ISRS, IRSN, BZD, terapiacognitiva/ comportamental

ICB/

UFR

J

Síndrome Estresse Pós-Traumático

Após evento extremamente estressante, episódios de medo disparados por lembranças

ISRS, terapia cognitiva/ comportamental

Fobia social Aversão, medo, disparo autônomo em ambientes sociais não familiares

ISRS, BZD, terapiacognitiva/ comportamental

Fobias específicas Aversão, medo, disparo autônomo em situações específicas

terapia comportamental

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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olog

ia -situações específicas

Distúrbio Obsessivo-Compulsivo

Obsessões e compulsões recorrentes: obsessões são pensamentos inapropriados que geram ansiedade e compulsões são comportamentos repetitivos na tentativa de aliviar a ansiedade

ISRS, terapia comportamental

ISRS: inibidores seletivos da recaptação de serotonina

Uso de ansiolíticos

ICB/

UFR

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of. N

.G. C

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o –

Farm

acol

ogia

-1. Insônia secundária a alguma condição física (30-50%):

Ex.: Dor, prurido, dispnéia, hipertireoidismo, RLS*,apnéia do sono, uso de fármacos (cafeína, BZD,

Classificação da insônia

ICB/

UFR

J

apnéia do sono, uso de fármacos (cafeína, BZD, inibidores da MAO, moderadores de apetite)

2. Insônia secundária a distúrbio psiquiátrico (30-35%):Ex.: Ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia etc.

3. Insônia transitória, secundária a estresse ou a alterações do ritmo diurno:Ex.: Jet lag (dessincronose), etc.

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmac

olog

ia -

Ex.: Jet lag (dessincronose), etc.4. Insônia crônica sem síndrome psiquiátrica associada

(15-20%)

* Restless leg syndromeA. P. Carobrez - UFSC

15

Abordagem não farmacológica:• ir para a cama somente com sono• sair da cama quando não conseguir dormir, retornando

se o sono voltar

Insônia crônica

ICB/

UFR

J

se o sono voltar• utilizar a cama somente para dormir ou para atividade

sexual• não assistir televisão ou comer ou conversar com visitas• limitar a ingestão de cafeína e álcool à noite• horário regular para dormir• restrição do sono e fazer exercícios moderados durante

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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olog

ia -

ço dia

• quarto com temperatura adequada e silencioso• massagem e redução das tensões

A. P. Carobrez - UFSC

Estágio 0 (1-2%; ,) - Estado de alerta - insônia

Estágio 1 (5%; ,, ) - Sonolência - insônia

Ciclo do sono normal

ICB/

UFR

J

Estágio 2 (45%; e fusos) - Sono superficial

Estágio 3 (5%; , , e fusos) - Sono profundo

- Terror noturno e sonambulismo

Estágio 4 (10%; ) - Sono profundo - Normal na insônia

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmac

olog

ia -

Estágio REM (25%; freqüências mistas)

- Relaxam. musc., movimentos rápidos dos olhos

A. P. Carobrez - UFSC

Hipnóticos (e/ou hipnagógicos)

GABAARSítio dos BZD

• BENZODIAZEPÍNICOS

• ZOLPIDEM, ZOPICLONAIC

B/U

FRJ

Receptor de melatonina

ZOLPIDEM, ZOPICLONA ESZOPICLONA*, ZALEPLOM*

• RAMELTEON*

Receptor deSUVOREXANT* (2015)

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -

* Não comercializados no Brasil

GABAARSítio próprio• BARBITÚRICOS

Receptor de orexina• SUVOREXANT* (2015)

Atividade dos NTs no sono e vigília

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

acol

ogia

-

16

Alvos de ação GABAérgica na insônia

ICB/

UFR

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.G. C

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Farm

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-

Ciclo sono-vigília

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

acol

ogia

-

Luellmann, Color Atlas of Pharmacology

Efeitos no estado de vigília do idoso

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

acol

ogia

-

Luellmann, Color Atlas of Pharmacology

• redução da latência até dormir• aumento do tempo total de sono

ICB/

UFR

J

ão NREM• BZD reduzem % REM mas no. de ciclos

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -

Luellmann, Color Atlas of Pharmacology

Prop

orçã

REM

NREM

5 2015 2510 30Noites com hipnótico

17

• Agonista seletivo do sítio BZD α1-γ2 (“tipo 1”):• pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou

miorrelaxante, mas pode provocar amnésia• Hipnótico de ação curta, Tmax 1 h, t1/2 1,9 h

Zolpidem

ICB/

UFR

J

Hipnótico de ação curta, Tmax 1 h, t1/2 1,9 h• Eficácia comprovada na indução e na manutenção do

sono• Devido à meia-vida curta, a maioria dos pacientes

relata pouca sedação diurna• Interação com inibidores

de CYP3A4

1,5 h

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -

Zopiclona• Agonista seletivo do sítio BZD α1-γ2 (“tipo 1”):

• pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou miorrelaxante

ICB/

UFR

J

• Hipnótico de ação curta, meia-vida de 5-6 h• Não altera ciclo REM/não-REM• Sedação mínima após 4 horas• Gosto metálico ou amargo• Pouco rebote/abstinência

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -

• Abuso e dependência dos sedativos “Z” parecem estar aumentando

Zaleplom• Agonista seletivo do sítio BZD α1-γ2 (“tipo 1”):

• pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou miorrelaxante, mas pode provocar amnésia

ICB/

UFR

J

• Hipnótico de ação ultra-curta• Pode ser usado no meio da noite• Sedação mínima após 4 horas• Indisponível no BR

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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ia -

Regulação do ciclo circadiano

ICB/

UFR

J

glândula pineal

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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ia -

18

Metabolismo da melatonina

ICB/

UFR

JPr

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.G. C

astr

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Farm

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-

Hipnóticos relacionados à melatonina

Ramelteon

ICB/

UFR

J

• agonista de receptores MT1 e MT2• ações nos núcleos supraquiasmáticos

– controle do ciclo circadiano• absorção rápida, Tmax 30 min, t1/2 1,5 h

i t õ / i ibid d CYP1A2 ( fl i

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -• interações c/ inibidores de CYP1A2 (ex.: fluvoxamina,

ciprofloxacina, zileuton) e CYP2C9 (ex.: fluconazol)• pouca tolerância, pouco rebote ou abuso• indisponível no BR

Antagonistas de orexina (hipocretina)

ICB/

UFR

J

Orexinas A e BReceptores

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -

Scammell & Saper (2007) Nature Medicine 13:126

Mantêm estado de alerta, vigília

Receptores OX1R e OX2R

Suvorexant• Antagonista dual de receptores de orexina OX1R e

OX2R: inibe o estado de vigília• Hipnótico de ação intermediária, meia-vida de 12 h,

T de 2 h metabolismo por CYP3A4

ICB/

UFR

J

Tmax de 2 h, metabolismo por CYP3A4• Aumenta sono REM e não-REM• Pode causar sedação diurna (> 7 h para efeito passar)• Possíveis efeitos da alteração do sono: narcolepsia,

alucinações hipnagógicas• Pouco rebote/abstinência?

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmac

olog

ia -Pouco rebote/abstinência?

• Recém lançado nos EUA• BELSOMRA® (2015)

19

Fitoterápicos (exemplos)

• Passiflora spp. (maracujá)• sedativo e ansiolítico, eficácia comprovada (poucos

estudos)

ICB/

UFR

J

)• mecanismo GABAérgico ?• flavonóides ativos (apigenina, crisina, etc.)

• Valeriana officinalis (valeriana)• sedativo e ansiolítico, pouca evidência de eficácia

Prof

. N.G

. Cas

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olog

ia -

• Hypericum perforatum (erva de S. João)• antidepressivo com eficácia comprovada• aumenta 5-HT cerebral (hiperforina, hipericina)• várias interações medicamentosas

Riscos do uso de hipnóticos

Kripke et al. (2012) BMJ Open doi:10.1136/bmjopen-2012-000850

ICB/

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Farm

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-

HR: Hazard ratio

Farmacologia da “eficácia individual”

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