Mecanismos neurais da expectativa temporal exógena: um...

Mecanismos neurais da expectativa temporal exógena: um estudo de neuroimagem por ressonância magnética funcional (fMRI)

Fabiana Mesquita de Carvalho

Universidade de São Paulo

Ribeirão Preto

2010

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Mecanismos neurais da expectativa temporal exógena: um estudo de neuroimagem por ressonância magnética funcional (fMRI)

Fabiana Mesquita de Carvalho

Tese Apresentada ao Departamento de Psicologia e Educação - FFCLRP, da Universidade de São Paulo, para a Obtenção do Título de Doutor em Ciências, Área: Psicobiologia.

Orientador: Prof. Dr. Dráulio Barros de Araujo

Ribeirão Preto

2010

Dedico este trabalho à minha filha, Júlia, que me cedeu parte do escasso e precioso tempo a que tem direito, para que à tese eu pudesse me dedicar. As duas cresceram juntas, Júlia e tese, a tese em análises e teorias e a Júlia em responsabilidade e autonomia. Minha querida, sem seu amor, esse trabalho não teria sido possível.

Suum cuique [A cada um o que é seu] – Por maior que seja a minha avidez de conhecimento, não posso extrair das coisas mais do que o que já me pertence – o que é dos outros continua nelas.

Friedrich Nietzsche, A Gaia Ciência

Agradecimentos

Ao meu querido orientador e amigo Professor Doutor Dráulio Barros de Araujo, meus

sinceros agradecimentos por sua disponibilidade irrestrita, sua forma crítica e criativa de

argumentar e toda sua paciência e empolgação. Seu espírito de trabalho e sua

espontaneidade me ensinaram muito durante esses quatro anos.

Ao Doutor Lars Muckli, por sua enorme solicitude e todo o suporte oferecido durante minha

permanência em seu laboratório de pesquisa na Universidade de Glasgow, meus irrestritos

agradecimentos.

Ao Professor Doutor César Alexis Galera, com quem tive a gratificante experiência de

trabalhar quando o tema desta tese ainda estava em formação, agradeço as conversas que

ajudaram a nortear minhas idéias.

Ao Professor Doutor Antônio Carlos dos Santos e ao pessoal da ressonância do Hospital

das Clínicas, em especial à Sandra e Luciana, pelo apoio na utilização do tomógrafo.

Ao Professor Doutor Carlos Ernesto Garrido Salmon, por sua disposição em ajudar, sempre.

Ao amigo Nikolaus Kriegeskorte, por estimular e tentar dar suporte as minhas idéias mais

ousadas. Agradeço o carinho, as conversas e o constante desejo em ajudar, mesmo a

distância.

Ao Tiago Sanchez, do laboratório de Ribeirão, e ao Fraser Smith e Petra Vetter, do

laboratório de Glasgow, agradeço a amizade e as valiosas discussões e contribuições que

deram ao trabalho, com e sem cerveja.

Ao pessoal do laboratório, os que ainda estão por lá e os que já se foram, Márcio, Brunão,

Carlo, Kelley, André, Renata, Gisene, Khallil, Milena, Felipe e Danilo, agradeço a

convivência e o apoio.

Aos amigos de Glasgow, em especial a Tati, Herbert, Davide, Francisco, Lauren e Cintia,

pelos momentos de descontração.

Aos meus queridos amigos Lucas, Carol, Ju, Paula e Hellen, pelo apoio nas horas difíceis,

pela companhia e exemplo.

A minha família: ao meu pai Fábio, minha mãe Sandra, meus irmãos, Amanda e Alexandre,

e minha filha, Julia, por todo o apoio e pelo amor incondicional.

Ao Roland, por todo o seu amor.

A todos os professores que participaram da minha formação cientifica.

Aos voluntários que participaram dos estudos.

Ao apoio financeiro da CAPES, CNPq e BBSRC.

Conteúdo

1 Introdução Geral 1.1 Por que estudar a percepção temporal?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.2 A fenomenologia do processamento temporal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3

1.2.1 Observações psicofísicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3

1.2.1.1 Propriedade escalar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

1.2.1.2 Estimação de intervalos de sub- e multi-segundos. . . . . . . .4

1.2.1.3 Distorções da percepção temporal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

1.2.2 Observações fisiológicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.2.2.1 Expectativa temporal de um alvo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9

1.2.2.2 Expectativa temporal de uma recompensa. . . . . . . . . . . . . . 9

1.3 Teorias do processamento temporal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

1.3.1 Teoria da Expectativa Escalar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.3.1.1 Bases neurais do oscilador-acumulador. . . . . . . . . . . . . . . 12

1.4 Neuroimagem e tempo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17

1.4.1 Associação entre processamento temporal e planejamento motor. . 18

1.4.2 Processamento ‘cognitivo’ e ‘automático’ na estimação de intervalos

temporais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

1.4.3 Dissociação entre estimação temporal explícita e expectativa tempo-

ral. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

1.4.4 Codificação preditiva (predictive coding) e hierarquia cortical. . . . . . 24

1.5 Questões sobre expectativa temporal exógena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29

2 Imagem funcional por ressonância magnética 2.1 O sinal BOLD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

2.1.1 Origens do sinal BOLD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30

2.1.2 Características do sinal BOLD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

2.2 Desenhos experimentais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

2.3 Pré–processamento das imagens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

2.4 Processamento estatístico das imagens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

2.4.1 Deconvolução do sinal BOLD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41

2.4.2 Contrastes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

2.4.3 Análise voxel-a-voxel do cérebro inteiro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43

2.4.4 Análise de ROI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

2.4.5 Mapas estatísticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

3 Não-periodicidade e expectativa temporal em adultos e idosos 3.1 Introdução. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46

3.2 Material e Métodos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48

3.2.1 Participantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48

3.2.2 Estímulo visual e procedimento experimental. . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

3.2.3 Aquisição e análise das imagens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53

3.2.4 Avaliação cognitiva dos participantes idosos. . . . . . . . . . . . . . . . . . .55

3.3 Resultados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56

3.3.1 Avaliação cognitiva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56

3.3.2 Dados comportamentais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57

3.3.3 Dados de fMRI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

3.4 Discussão. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65

3.5 Conclusão. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71

4 Detecção de correspondência temporal 4.1 Introdução. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74

4.2 Material e Métodos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76

4.2.1 Participantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76

4.2.2 Descrição dos experimentos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

4.2.2.1 Estímulo visual e estrutura do teste experimental. . . . . . . .77

4.2.2.2 Experimento 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

4.2.2.3 Experimento 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

4.2.2.4 Estudo comportamental adicional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

4.2.2.5 Experimento 3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

4.2.3 Aquisição e análise das imagens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .84

4.2.4 Obtenção do mapa retinotópico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

4.3 Resultados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

4.3.1 Dados comportamentais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89

4.3.2 Dados dos experimentos de fMRI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

4.3.2.1 Experimento 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

4.3.2.2 Experimento 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

4.3.2.3 Experimento 3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

4.4 Discussão. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102

4.5 Conclusão. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108

5 Discussão Geral e Conclusões. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 Referências. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112

Lista de Figuras

1.1 Teoria da Expectativa Escalar (SET) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11

1.2 Taxonomia funcional da estimação de intervalos temporais. . . . . . . . . . . . . . . . . . .23

2.1 Representação da resposta hemodinâmica (HRF) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34

2.2 Representação dos principais parâmetros utilizados no cálculo do GLM. . . . . . . . . 41

3.1 Ilustração esquemática da tarefa utilizada no experimento do Capítulo 3. . . . . . . . .52

3.2 Antecipações e atrasos do tempo de resposta. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

3.3 Erro do tempo de resposta em função do número de testes. . . . . . . . . . . . . . . . . . .60

3.4 Mapas estatísticos obtidos pelas análises de conjunção e subtração. . . . . . . . . . . .64

4.1 Ilustração esquemática da tarefa utilizada nos experimentos do Capítulo 4. . . . . . .84

4.2 Mapeamento retinotópico por fMRI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

4.3 Desempenho comportamental nas tarefas nos experimentos de fMRI. . . . . . . . . . .91

4.4 Experimento 1: efeito preditivo observado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93

4.5 Experimento 2: efeito preditivo observado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96

4.6 Experimento 2: efeito preditivo observado em estruturas subcorticais. . . . . . . . . . . 97

4.7 Desempenho no teste comportamental adicional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

4.8 Experimento 3: efeito preditivo observado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101

Lista de Tabelas

3.1 Pontuação nos testes de avaliação cognitiva aplicados nos voluntários idosos. . . . 56

3.2 Áreas cerebrais ativadas na análise de conjunção. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

3.3 Áreas cerebrais ativadas na análise de subtração. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63

4.1 Desempenho comportamental nas tarefas nos experimentos de fMRI. . . . . . . . . . .90

4.2 Áreas cerebrais ativadas no Experimento 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93

4.3 Áreas cerebrais ativadas no Experimento 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .98

4.4 Áreas cerebrais ativadas no Experimento 3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102

Resumo

A representação da informação temporal pelo cérebro permanece um conceito indefinido para a

neurobiologia. A literatura recente em neuroimagem e estimação de intervalos temporais aponta,

de forma consistente, várias áreas-chave na estimação de intervalos, como a pré-área motora

suplementar, os núcleos da base, o cerebelo e os córtices frontais e parietais inferiores. No

entanto, a contribuição, ou a necessidade, de cada uma dessa áreas em uma rede de

percepção temporal ainda é bastante questionada. Desta forma, na presente tese, investigamos

os mecanismos neurais que fundamentam a estimação temporal implícita, ou seja, a utilização

de informação temporal implícita para a construção de expectativas em um evento. Utilizamos a

imagem funcional por ressonância magnética (fMRI) e duas tarefas diferentes de expectativa

temporal exógena, nas quais a previsibilidade do movimento é usada na inferência de posições

futuras, para responder duas perguntas distintas em dois experimentos independentes. No

primeiro estudo, investigamos se a mudança na previsibilidade temporal de um alvo em

movimento, causada por mudanças na sua aceleração, modularia de forma diferenciada as

áreas envolvidas na expectativa temporal em adultos e idosos. Os sujeitos idosos, quando

comparados aos adultos, foram menos precisos ao julgar o instante de chegada de um alvo.

Ativações cerebrais comuns aos dois grupos foram encontradas nos córtices pré-frontais

dorsolateral e ventrolateral, na ínsula anterior, na junção têmporo-parietal (JTP) e no giro

temporal médio. Ademais, e provavelmente associada ao baixo desempenho comportamental,

também observamos, nos idosos, ausência de ativação e sub-recrutamento de áreas cerebrais

envolvidas tanto na estimação temporal implícita quanto na transferência atencional (por

exemplo, pre-SMA, putâmen, JTP e córtex parietal superior). No segundo experimento,

investigamos se a previsibilidade temporal do estímulo, gerada pelo movimento em cenas reais,

reduziria a amplitude da ativação em áreas visuais iniciais, segundo é proposto pelo modelo de

codificação preditiva, e nas áreas mediais que constituem a “rede de associação contextual”.

Observamos a redução na amplitude da resposta BOLD quando a expectativa temporal era

preenchida em V1, V2v, V3v, V3a e V7, assim como no LTM e CPM, duas áreas da “rede de

associação contextual”. Além disso, mostramos respostas reduzidas na pre-SMA, putâmen e

tálamo, elementos de um circuito fronto-estriatal crucial na estimação de intervalos. Esses

achados fornecem evidências à idéia que o cérebro ativamente antecipa a entrada visual e esta

antecipação permite que estímulos previsíveis sejam processados com uma menor ativação

neural. Os resultados dos dois experimentos corroboram o papel central das áreas motoras de

associação no processamento da informação temporal, o que é essencial para a predição

temporal.

Abstract

The representation of temporal information remains one of the most elusive concepts for

neurobiology. The recent neuroimaging literature on interval timing has consistently identified

several key ‘timing areas’, such as presupplementary motor area (pre-SMA), basal ganglia (BG),

cerebellum and inferior frontal and parietal cortices. The functional contribution, or necessity, of

each to a timing network is, however, still very much a matter of debate. In this way, in the

present thesis, we investigated the neural mechanisms which subserve implicit timing, that is, the

use of implicit temporal information to establish expectations regarding an event. We used

functional resonance magnetic imaging (fMRI) and two different exogenous temporal expectation

tasks, in which the predictability of motion is used to infer future positions, to answer two distinct

questions in two independent studies. In the first study, we aimed to determine whether changes

in temporal predictability of a moving target, caused by changes in acceleration, lead to age-

related differences in activations of the key ‘timing areas’. We found that elderly subjects, as

compared with adult subjects, were significantly less accurate in judging the target arrival time.

Common brain activations were observed at a great extent in the ventrolateral and dorsolateral

prefrontal cortices, anterior insula and middle temporal gyrus. Moreover, possibly associated to

behavioural performance impairment, we also reported age-related lack of activation and under

recruitment of structures involved in implicit timing and attentional shift (e.g., pre-SMA, putamen,

temporoparietal junction and superior parietal cortex). In the second study, we investigated

whether the predictability of stimuli, elicited by motion in real-world scenes, reduces responses in

early visual areas, as proposed in the model of predictive coding, and in the medial brain regions

which constitute the “contextual association network”. We found BOLD signal attenuation

following fulfilled temporal expectation in V1, V2v, V3v, V3a and V7, as well as in two areas of

the “contextual association network” (MTL and MPC), which indicates involvement in predicting

motion of complex visual scenes. Moreover, we were able to show reduced responses in pre-

SMA, putamen and thalamus, which are elements of a fronto-striatal loop crucial in interval

timing. This finding provides strong evidence for the idea that the brain actively anticipates its

visual input and that such anticipation allows predictable stimuli to be processed with less neural

activation. The results of both experiments support the central role of associative motor areas in

temporal information processing, which is central for temporal prediction.

Capítulo 1. Introdução Geral

1

Capítulo 1

Introdução Geral

O presente capítulo tem como objetivo apresentar as considerações iniciais sobre o

estudo do processamento temporal, expondo seu estado da arte e suas problemáticas. A

abordagem do estudo da percepção de tempo pelo cérebro tem sido feita por meio de duas

questões centrais e generalistas, que apresentam diferenças sutis entre si. A primeira

questão é ‘o que é o contador de tempo no cérebro, ou o que seria o “tic-tac” cerebral?’. A

segunda, ‘como o cérebro utiliza a informação temporal no contexto de diferentes desafios

comportamentais?’. Os questionamentos levantados pela presente tese se encaixam na

segunda abordagem.

Iniciaremos o capítulo considerando a relevância do estudo do processamento

temporal. Avançaremos com uma descrição da fenomenologia do processamento temporal,

tanto em termos psicofísicos quanto fisiológicos, com considerações sobre o que cada uma

dessas observações nos diz sobre como o tempo seria representado e utilizado pelo

cérebro. Após, apresentaremos a teoria escalar da estimação de intervalos temporais

(interval timing) e seus possíveis substratos neurais. Seguiremos, então, discutindo

propostas de processamento temporal levantadas por estudos de neuroimagem e modelos

de predição temporal. Finalizaremos expondo as principais questões levantadas pelo

presente trabalho sobre processamento temporal.

1.1 Por que estudar a percepção temporal?

O estudo do tempo desperta um interesse proporcional à sua carga enigmática.

Embora possa se apresentar como uma das experiências mais elementares do homem


2

comum, o tempo é uma das realidades conceituais mais complexas da história da

humanidade e um dos mais antigos temas do pensamento filosófico.

O tempo é parte da nossa experiência e é, portanto, fundamental na nossa interação

e compreensão do mundo em que somos parte. Vivemos em um mundo dinâmico onde

tanto o sujeito quanto os objetos circundantes sofrem transformações e se movimentam

segundo trajetórias espaciais e temporais. Desta forma, uma interação bem-sucedida com o

ambiente depende da nossa capacidade em processar informação temporal. Ao atravessar

uma rua, por exemplo, devemos escolher uma trajetória espaço-temporal que não coincida

com a do ônibus que avança em nossa direção. Um tenista deve calcular a posição e o

instante exatos em que irá rebater a bola com a raquete.

Tanto a execução de uma ação quanto a percepção passiva de um determinado

evento dependem fundamentalmente do processamento da informação temporal. Objetos

reais se movimentam segundo leis físicas e, desta forma, geralmente apresentam trajetórias

espaciais e temporais previsíveis utilizadas pelo cérebro como um indício de continuidade.

Mesmo que um objeto seja temporalmente ocluído durante seu movimento, ele ainda é

percebido como uma entidade única caso ele reapareça seguindo uma trajetória consistente

com a anterior, como no clássico “efeito túnel” descrito por Albert Michotte (Wagemans et

al., 2006). De fato, esse efeito é importante para entendermos o mecanismo pelo qual

construímos uma representação mental do mundo. Uma vez que apenas uma pequena

parte do nosso campo visual é captada pela fóvea a cada instante, nossa experiência visual

dos objetos é construída a partir da extrapolação dos movimentos sacádicos intermitentes

(Ross & Ma-Wyatt, 2004). Desta forma, é através dos movimentos sacádicos, que

acontecem dentro da dimensão temporal, que somos capazes de inspecionar um objeto, um

rosto humano ou uma cena visual, ou seja, de reconhecer o espaço que nos circunda.

Em alguns casos, a continuidade da trajetória espaço–temporal é mais importante

que a identidade visual na definição de objetos. Em um experimento com macacos, por

exemplo, se o objeto de interesse rola por um túnel e um objeto diferente reaparece na

continuação da sua trajetória (um limão entra no túnel, mas um kiwi deixa o túnel), o

macaco julga as diferentes frutas como sendo a mesma. Por outro lado, se o mesmo limão

entra no túnel e reaparece do outro lado, mas, agora, com um atraso temporal, o macaco

procura pelo primeiro limão que ele julga ainda estar dentro do túnel (Flombaum et al.,

2004). Um efeito similar também foi mostrado em bebês com idade inferior a dez meses,

onde brinquedos foram utilizados ao invés de frutas (Xu, 1999). Esses resultados ilustram a


3

primazia da continuidade da trajetória temporal na individualização de objetos tanto em

termos do ontogenéticos quanto filogenéticos.

A definição de causa e efeito a partir das relações temporais não está restrita à

definição de objetos visuais, sendo também crucial para compreendermos as relações

causais entre diferentes objetos. Nos termos da teoria do aprendizado associativo, por

exemplo, modulações da sinalização dopaminérgica levam a um padrão de ativação desse

sistema sintonizada com o instante esperado da recompensa, o que reflete os aspectos

temporais do aprendizado (Hollerman & Schultz, 1998). Desta forma, a existência de

causalidade em um evento pode ser compreendida em termos de sua estrutura temporal,

que carrega em si informações sobre a covariância entre seus múltiplos elementos. Somos

capazes de formar associações a partir da presença de repetição de padrões e

regularidades estatísticas em um evento, o que nos mostra que a co-ocorrência não é

puramente arbitrária (Zacks & Tversky, 2001).

Tempo, portanto, é a dimensão da qual ação, percepção e aprendizado dependem.

É surpreendente não o fato de que o tempo seja um aspecto abrangente e essencial na

nossa interação com o mundo, mas, sim, o fato de que sua representação neural ainda seja

tão mal compreendida.

1.2 A fenomenologia do processamento temporal

1.1.1 Observações psicofísicas

Principalmente a partir de 1960, um grande número de estudos psicofísicos sobre

percepção temporal tem sido realizado. Estes estudos têm evidenciado fenômenos

perceptivos interessantes que complementam os estudos de neuroimagem na sua busca

por substratos e mecanismos neurais que fundamentam o processamento temporal.

Entretanto, muitos dos efeitos psicofísicos não podem ser relacionados a funções cerebrais.

Por exemplo, a partir das evidências psicofísicas, não podemos distinguir entre diferentes

modelos escalares, no qual o tempo seria “marcado” por osciladores (por exemplo, existiria

apenas um oscilador ou múltiplos osciladores em diferentes frequências?) (Treisman, 1992;

Miall, 1989). Também não podemos caracterizar os diferentes componentes dos modelos

escalares psicofísicos, especialmente a SET (ver abaixo), considerando-se apenas as

propriedades psicofísicas desses componentes (para uma revisão, ver Wearden, 2003).


4

Apresentaremos, a seguir, alguns fenômenos psicofísicos relevantes ao presente trabalho

para a compreensão de como o domínio temporal dos eventos seria representado e

utilizado pelo cérebro.

1.1.1.1 Propriedade escalar

A percepção de tempo obedece à lei de Weber, isto é, a variação da estimativa da

duração temporal é proporcional à variação da duração que se é estimada (duração real)

(Gibbon, 1977). Esta propriedade foi observada pela primeira vez em estudos de

condicionamento operante, em que a primeira resposta dada após um intervalo de espera

fixo era recompensada. A taxa de respostas seguiu uma distribuição normal centrada no

tempo de resposta ótimo (final do intervalo de espera), sendo que a largura da curva de

distribuição era proporcional à duração do intervalo de espera (Gibbon, 1991). Apesar de ter

sido originalmente observada para taxa de respostas em modelo animal, a propriedade

escalar da percepção temporal é robusta e se aplica da mesma forma ao julgamento da

duração de intervalos em humanos (Gibbon et al., 1997; Hinton et al., 2004).

1.1.1.2 Estimação de intervalos de sub- e multi-segundos

Existe uma descontinuidade na propriedade escalar da percepção temporal em torno

de intervalos de 1,5 segundos, isto é, a fração de Weber se difere para intervalos abaixo e

acima de 1,5 segundos (Gibbon et al., 1997). ). Vários estudos mostram que manipulações

experimentais afetam de forma diferente a estimação de durações de intervalos de sub-

segundos e multi-segundos. Por exemplo, manipulações farmacológicas pelo uso de

benzodiazepínicos afetam exclusivamente a estimação de intervalos de multi-segundos

(Rammsayer, 1999). Por outro lado, apenas a estimação de intervalos de multi-segundos é

prejudicada pela adição de uma tarefa distratora (Field & Groeger, 2004). Esses resultados

sugerem que a estimação de intervalos de multi-segundos é altamente depende de

substratos cerebrais da atenção sustentada e da memória de trabalho, como o córtex pré-

frontal direito, o que pode ser corroborado por estudos de lesões cerebrais e de

neuroimagem (Koch et al., 2002; Lewis & Miall, 2006).

De fato, estudos que utilizam a imagem funcional por ressonância magnética (fMRI,

Functional Magnetic Resonance Imaging) têm mostrado diferenças no padrão de ativação

das áreas cerebrais em tarefas de estimação de intervalos de sub-segundos e multi-

segundos. Lewis e Miall (2003a) propõem que a estimação de intervalos de multi-segundos


5

ocorra pelo engajamento de áreas cerebrais pertencentes a um sistema que envolve

principalmente os córtices pré-frontal e parietal (denominado ‘cognitivo’), enquanto que

intervalos de sub-segundos seriam temporizados por um sistema composto primordialmente

por áreas motoras (denominado ‘automático). Essa dissociação poderia existir devido a uma

distinção genuína das redes cerebrais de processamento para os diferentes intervalos, ou,

por outro lado, poderia refletir outras diferenças das tarefas com intervalo temporal curto e

longo utilizadas pelos estudos (a dissociação será discutida em detalhes na seção 1.4.2).

Na presente tese, tanto no experimento descrito no Capítulo 3 quando nos

experimentos do Capítulo 4, utilizamos intervalos temporais pertencentes ao âmbito dos

intervalos de sub-segundos, ou seja, inferiores a 2 segundos.

1.1.1.3 Distorções da percepção temporal

Fenômenos de distorção da percepção temporal, causado tanto por estímulos

visuais quanto auditivos, indicam que nossa experiência da passagem do tempo não se dá

de forma objetiva, mas nos informa sobre padrões de processamento da informação

temporal pelo cérebro. Em alguns casos, a distorção da duração do estímulo ou intervalo é

causada pela sua previsibilidade temporal. A seguir, descreveremos alguns dos fenômenos

relevantes ao presente trabalho. Serão eles: supressão pela repetição, momentum

representacional, extrapolação mental, efeito Fröhlich, efeito da repulsão inicial e efeito

flash-lag.

Distorções da percepção temporal não-associados à percepção de movimento

Supressão pela repetição (Repetition suppression)

A supressão pela repetição diz respeito a uma distorção da percepção subjetiva do

tempo em que o primeiro estímulo, em uma sequência de flashes de luz de igual duração (~

600 ms), é percebido como tendo uma duração mais longa que os estímulos subsequentes.

Rose e colaboradores (Rose, 1992; Rose & Summers, 1995) relataram que a duração do

primeiro flash foi superestimada em 50% e que sua duração precisou ser reduzida a dois

terços da duração inicial para ser percebida como tendo a mesma duração do segundo

flash de luz. A distorção perceptual não foi afetada por variações da duração do intervalo

entre os flashes de luz (100 – 600 ms) e nem por variações no tamanho e contraste do

estímulo. Parivadath e Eagleman (2007) encontraram o mesmo efeito em sequências

previsíveis de dígitos numéricos, como 1-1-1-1-1 ou 1-2-3-4-5. Os resultados são


6

interpretados em termos do fenômeno de adaptação neural, em que as taxas de disparo

neuronal, principalmente em áreas corticais superiores, são diminuídas em resposta à

repetição de apresentação do mesmo estímulo (Grill-Spector et al., 2006). Assim, a duração

percebida pelo sujeito reflete a resposta neural em relação àquele estímulo, ou seja,

respostas neurais suprimidas corresponderiam a uma duração percebida como sendo mais

curta.

Distorções da percepção de temporal associadas à percepção de movimento

Movimento é um evento espaço-temporal, definido como a mudança da posição

espacial em relação ao tempo. As propriedades dinâmicas de um estímulo em movimento,

como velocidade e posição, são percebidas por meio de modificações não apenas em suas

propriedades espaciais, mas também temporais. Desta forma, essas propriedades

dinâmicas são percebidas e estimadas a partir da cinemática do movimento, em que as

dimensões espacial e temporal são interdependentes.

Vários estudos têm mostrado a interdependência da percepção de movimento e

percepção de tempo. Por exemplo, a predição de posições futuras de um alvo em

movimento foi mais afetada por fatores temporais do que espaciais (Peterken et al., 1991).

Além disso, estímulos visuais em movimento foram julgados como tendo uma duração

diferente de sua real duração de estimulação, o que não ocorreu com estímulos estáticos

(Brown, 1995), e imagens estáticas com maior sugestão de movimento foram percebidas

como mais longas do que aquelas com menor sugestão de movimento (Nather & Bueno,

2006).

Abordaremos alguns fenômenos de distorção da percepção temporal (ou percepção

espaço-temporal) associados à percepção de movimento, nos quais é observado um erro

na localização das posições do alvo ao longo de sua trajetória.

Momentum representacional (Representational momentum)

O fenômeno conhecido como momentum representacional (Freyd e Finke, 1984) se

refere a distorções da memória visual induzidas por um movimento implicado em uma

sequência de imagens estáticas. Os participantes apresentam uma distorção da memória

para a última imagem da sequência (posição final dos elementos), a qual é lembrada como

estando à frente da sua real posição final, isto é, é percebida estando mais distante ao

longo do seu trajeto. Esse comportamento foi observado em várias situações experimentais,


7

incluindo figuras implicando movimentos de rotação, translação e desequilíbrio, e fotografias

implicando movimento em cenas complexas e ação humana (Freyd & Finke, 1984; Finke &

Shyi, 1988; Freyd et al., 1988; Hayes & Freyd, 2002). O efeito do momentum

representacional depende de algumas características do estímulo e se torna menos

evidente com a diminuição da velocidade, com movimento contínuo e com a diminuição da

previsibilidade do movimento (Kerzel, 2002; Kerzel, 2003).

Algumas explicações para o fenômeno têm sido propostas. Uma das primeiras

explicações (Finke et al., 1986) sugere a internalização do principio físico do momentum,

segundo o qual a aplicação de uma força de resistência não causará a interrupção imediata

do movimento de um objeto. Assim, em uma analogia, a representação mental de um objeto

em movimento continuará após a interrupção da sua apresentação. Estudos mais recentes

têm evitado uma analogia tão literal ao momentum físico e explicações envolvendo

coerência espaço-temporal (Freyd, 1987), expectativas em relação ao comportamento

futuro do alvo (Kerzel, 2005) e conhecimento implícito das leis físicas (Bertanimi, 2002) têm

sido propostas. Entretanto, ainda existem muitas questões sem resposta a respeito dos

mecanismos que fundamentam o momentum representacional.

Efeito da repulsão inicial (ORE, Onset repulsion effect) e Efeito Fröhlich

Tanto o efeito da repulsão inicial (ORE) quanto o efeito Fröhlich, assim como o

momentum representacional, dizem respeito a uma distorção da memória visual. Entretanto,

ao invés do erro ao julgar a posição final do movimento, aqui a distorção da memória

acontece para a posição inicial. No efeito Fröhlich, a posição inicial é lembrada como

estando à frente da sua real posição e acontece quando o movimento possui velocidade

acima de 20°/segundo (Müsseler & Aschersleben, 1998; Hubbard & Motes, 2002). Por outro

lado, no ORE, a primeira imagem da sequência é lembrada como sendo anterior à sua real

posição e o efeito é observado para velocidades inferiores a 15°/segundo (Thornton, 2002),

mesma faixa de velocidades utilizada nos estudos do momentum representacional. De fato,

em um mesmo experimento, esses dois efeitos (momentum representacional e ORE)

podem co-ocorrer, ou seja, o sujeito demonstra distorção de memória tanto para a posição

final quanto para a posição inicial do movimento, sugerindo que a trajetória lembrada é mais

longa do que a trajetória real (Hubbard & Motes, 2002).

O efeito Fröhlich é explicado em termos de um atraso na transferência do foco da

atenção (attentional shift). Quando um alvo visual surge na periferia do nosso campo visual,

transferimos nosso foco atencional para esse alvo e, assim, podemos localizá-lo de forma


8

precisa. Entretanto, essa transferência é realizada com um certo atraso temporal (Müller &

Findlay, 1988) e, no caso do efeito Fröhlich, como o alvo visual está em movimento, ele já

terá percorrido uma certa distância antes de ser alcançado pelo foco atencional (Müsseler &

Aschersleben, 1998)

Thornton (2002), buscando uma possível explicação para o ORE, expõe alguns

aspectos do processamento visual que poderiam levar a uma ilusão de movimento reverso

à trajetória. O ORE é discutido em termos da incerteza do sujeito ao julgar o ponto inicial da

trajetória, o que poderia levar a uma falsa estimativa da posição causada por, por exemplo,

uma ilusão de extensão da trajetória. Uma outra explicação é a de que um mecanismo

próximo àquele que ocorre quando inferimos o movimento a partir da extensão da sua

trajetória passada (como nas linhas de movimento desenhadas pelos cartunistas para

indicar a trajetória do personagem) poderia estar presente.

Efeito flash-lag

No efeito flash-lag, um estímulo visual estacionário é apresentado de forma

instantânea, com duração de micro-segundos (flash), em alinhamento com um alvo visual

em movimento. Os observadores percebem o alvo como estando à frente do flash, apesar

dos dois estímulos estarem fisicamente alinhados (Nijhawan, 1994). Nijhawan e

colaboradores propõem que o efeito flash-lag aconteceria devido a um mecanismo de

extrapolação espacial aplicado ao objeto em movimento que compensaria latências do

processamento neural (Khurana et al., 2000; Nijhawan, 2001). Outros autores têm

apresentado mecanismos alternativos para o efeito. Baldo e colaboradores sugerem que o

surgimento do flash evocaria uma transferência do foco atencional do alvo em movimento

para o flash. Essa transferência atencional produziria o efeito flash-lag, o qual aumentaria

(magnitude do desalinhamento percebido) em função do distanciamento entre o flash e o

ponto de fixação (Baldo & Klein, 1995; Baldo et al., 2002).

1.1.2 Observações fisiológicas

Nos últimos anos, vários estudos utilizando técnicas de eletrofisiologia in vivo

mostraram que a informação temporal pode ser representada no padrão de ativação de

populações de neurônios. A atividade desses neurônios pode ser modificada de acordo com

a expectativa temporal em relação à ocorrência de eventos externos. Esse fenômeno tem


9

sido observado em diversas regiões cerebrais, sugerindo que ele possa representar uma

característica ubíqua do processamento neural.

1.1.2.1 Expectativa temporal de um alvo

A taxa de disparo dos neurônios da área intraparietal lateral (LIP) de macacos pode

ser temporalmente ajustada (tuned) à representação da probabilidade de um movimento

sacádico ocorrer devido ao aparecimento de um alvo visual periférico. Jansen e Shadlen

(2005) treinaram macacos rhesus a realizarem movimentos sacádicos na direção de um

alvo periférico que estava no campo de resposta (response field) dos neurônios que

estavam sendo registrados. As taxas de disparo na área LIP produzidas por duas condições

experimentais, seguindo duas funções de risco (hazard function) diferentes, foram

comparadas: unimodal (o alvo poderia surgir a qualquer momento dentro de uma janela de

tempo) e bimodal (o alvo poderia surgir em dois instantes definidos dentro da janela

temporal, separados por um período quando nada aconteceria). Por definição, uma função

de risco mostra um aumento da probabilidade condicional, em função do tempo, de um

evento ocorrer, dado que ele ainda não ocorreu. Os autores observaram taxas de disparo

na área LIP com curso temporal unimodal e bimodal, dependendo da função de risco

utilizada em cada uma das condições.

Outros estudos também observaram mudanças progressivas no padrão de disparo

dos neurônios registrados durante o período compreendido entre a dica, ou o sinal “go”, e o

alvo (foreperiod). A modulação da resposta dos neurônios da área visual V4 de macacos foi

modificada de acordo com a probabilidade de uma mudança no estimulo ocorrer (Ghose &

Maunsell, 2002). Sincronização de disparos neuronais foi observada no córtex motor

primário de macacos com relação à expectativa do instante do estímulo (Riehle et al.,

1997). Neurônios do córtex temporal inferior, região envolvida no processamento de

objetos, podem apresentar diferentes padrões de disparo para uma mesma imagem

utilizada como alvo visual, modulados pela expectativa temporal do surgimento desse alvo

(Anderson & Sheinberg, 2008).

1.1.2.2 Expectativa temporal de uma recompensa

A atividade neuronal modulada pela expectativa temporal da recompensa é bem

caracterizada nos núcleos dopaminérgicos localizados no mesencéfalo. Quando os


10

macacos ainda estão aprendendo a tarefa comportamental, na qual um estímulo sensorial

(luz ou som) sinaliza a recompensa (comida ou suco), a incerteza sobre o instante em que a

recompensa será entregue evoca um aumento na taxa de disparos desses neurônios. Após

o aprendizado da tarefa, ou seja, quando já existe uma previsibilidade temporal da

recompensa, um grande número de neurônios responde ao estimulo sinalizador, enquanto

que o número de neurônios que responde à entrega da recompensa é bastante reduzido,

mesmo quando a recompensa é omitida (Montague et al., 1996; Hollerman & Schultz,

1998). De fato, alguns autores discutem que o padrão temporal de disparo desses

neurônios como um análogo neurofisiológico ao sinal do erro de predição reportado pelas

teorias do aprendizado associativo (Schultz, 2002; Smith et al., 2006).

A expectativa temporal da recompensa, representada pelo padrão de disparos dos

neurônios dopaminérgicos, pode afetar a taxa de disparo neuronal de outras áreas

cerebrais como V1 (Shuler & Bear, 2006), diferentes núcleos talâmicos (Komura et al.,

2001) e núcleos da base (Kawagoe et al., 1998), o que sugere a modulação do

processamento da informação cognitiva por fatores motivacionais, indicando o instante do

surgimento de um estímulo relevante.

1.3 Teorias do processamento temporal

As variadas teorias do processamento temporal propõem diferentes modelos sobre

como o cérebro mediria um intervalo temporal. Em algumas dessas teorias, os

componentes do modelo se assemelham bastante, dividindo-as em três principais classes

de acordo com o mecanismo básico proposto para o “relógio” interno (para uma revisão, ver

Matell & Meck, 2000). A primeira classe seria a dos modelos de oscilador-acumulador,

como a Teoria da Expectativa Escalar (SET, Scalar Expectancy Theory) e a Teoria

Comportamental da Estimação de Intervalos (BTT, Behavioral Theory of Timing). Na

segunda classe, estariam as teorias que se baseiam em modelos de decaimento de um

processo, como o decaimento de um traço de memória proposto pela teoria Escalas de

Tempo Múltiplas (MTS, Multiple Time Scales) ou decaimento da taxa de disparos neuronais

em função da habituação do Modelo de Estimação de Intervalo Espectral (Spectral Timing

Model). Por último, viriam as teorias baseadas em modelos de oscilador com detecção

coincidente, como o Modelo de Osciladores Múltiplos (Multiple Oscillator Model) e o Modelo

de Frequência da Batida (Beat Frequency Model), em que o tempo seria medido por algum

padrão coincidente de disparos neuronais.


11

No presente trabalho, iremos abordar os aspectos teóricos apenas da Teoria da

Expectativa Escalar (SET) pelo fato desta possuir um maior número de evidências

neurofarmacológicas e neuroanatômicas que corroboram sua proposição.

1.3.1 Teoria da Expectativa Escalar (SET, Scalar Expectancy Theory)

A teoria da expectativa escalar (SET) é aquela sobre processamento temporal que

domina o meio científico em termos de citações e publicações (Church, 1999; Lewis & Miall,

2006). A SET foi desenvolvida por John Gibbon (Gibbon, 1977) na tentativa de se

compreender o mecanismo de estimação de intervalos de tempo em ratos, utilizando-se

paradigmas de condicionamento operante. A SET se fundamenta em modelos matemáticos

ao explicar a forma da distribuição de respostas e as funções dos seus componentes; no

entanto, a relevância da SET para as teorias neurais de processamento temporal está

principalmente nos componentes propostos para o modelo. De acordo com a SET, a

informação temporal é processada por dois componentes: um oscilador (ou marca-passo),

que emite pulsos em uma certa frequência, e um acumulador (ou integrador), que acumula

os pulsos emitidos pelo oscilador. Uma característica importante do acumulador é que ele é

ligado no inicio do intervalo a ser estimado e desligado no final, como um cronômetro. O

modelo proposto por Gibbon também inclui uma memória de referência para intervalos

temporais e um comparador, que compara, durante a estimação, os intervalos existentes na

memória de referência com o conteúdo do acumulador, e o desliga assim que a duração do

intervalo a ser medido tiver sido alcançada (Figura 1.1).

Figura 1.1: Teoria da Expectativa Escalar (SET).

A parte superior do esquema mostra os dois

componentes do “relógio”, o sistema oscilador-

acumulador. Os pulsos emitidos pelo oscilador e

acumulados pelo acumulador são comparados

com intervalos da memória de referência e, então,

um comportamento (resposta) é observado. Figura

adaptada de Wearden, 2004


12

Modelos neurais de processamento temporal têm tentado identificar os substratos

cerebrais que corresponderiam ao oscilador, ao acumulador e ao comparador, sendo que,

em grande parte dos estudos, o par de componentes oscilador-acumulador é o foco

principal (Wearden, 2003). De fato, as funções exercidas pelo oscilador e pelo acumulador

possuem raízes mais profundas na questão fundamental do processamento temporal, ou

seja, como o cérebro computaria a passagem do tempo.

1.3.1.1 Bases neurais do modelo oscilador-acumulador

Se realmente existir um sistema oscilador-acumulador no cérebro, quais as

estruturas cerebrais que poderiam exercer essas funções? O substrato neural mais aceito

para o modelo oscilador-acumulador é o loop fronto-estriatal (Pouthas et al., 2005), sendo

que os circuitos estriatais atuariam como um oscilador e uma região do córtex frontal medial

atuaria como um acumulador.

O estriado como um oscilador

As primeiras evidências de que o estriado poderia estar envolvido em tarefas de

estimação de intervalos vieram de estudos farmacológicos. Esses estudos mostram que

manipulações dopaminérgicas podem afetar o julgamento da duração de intervalos,

utilizando, em sua maioria, o procedimento de “intervalo de pico” (peak interval). Nesse

procedimento, os sujeitos (ratos) são treinados em um programa de intervalo fixo antes da

introdução dos testes de sondagem (probe), em que o intervalo é mantido, mas o reforço é

omitido. Uma curva gaussiana de respostas para os testes de sondagem é obtida, com o

pico da curva indicando o instante em que o sujeito julga como sendo o final do intervalo,

pico este que é utilizado como uma medida da precisão da percepção temporal do sujeito

(Balci et al., 2009). Foi observado que agonistas dopaminérgicos, como a metanfetamina,

levam à sub-estimativa dos intervalos temporais, enquanto que antagonistas

dopaminérgicos, como o haloperidol, levam à superestimativa desses intervalos (Maricq et

al., 1981; Maricq & Church, 1983; Buhusi & Meck, 2002). Embora à primeira vista esses

achados possam ser explicados em termos de um aumento da atividade motora, essa

explicação é insatisfatória, pois o mesmo resultado foi demonstrado, em ratos, em um

procedimento de correspondência perceptual (perceptual matching). Neste caso, os sujeitos

foram treinados a responder utilizando uma alavanca para o intervalo curto e outra alavanca

para o intervalo longo e, posteriormente, foram testados com esses dois intervalos e mais

sete intervalos distratores. Sob o efeito da metanfetamina, os sujeitos respondiam para

intervalos mais curtos do que aqueles que eles haviam sido treinados e sob o efeito do


13

haloperidol, eles respondiam para intervalos mais longos (Maricq & Church, 1983). Outro

estudo realizou registros eletrofisiológicos em uma tarefa durante a qual os ratos eram

reforçados por suas respostas a dois intervalos probabilísticos, 10 s e 40 s. Foi observado

que o padrão de atividade de um conjunto de neurônios do estriado coincidia com a pressão

da alavanca (resposta motora), enquanto que a atividade de outro conjunto não coincidia

com a resposta motora, mas, sim, com a “marcação” do intervalo de 40 s, o que sugere a

dissociação entre resposta motora e codificação temporal no estriado (Matell et al., 2003).

No contexto do modelo da SET, a alteração da estimação de intervalos causada

pelas manipulações dopaminérgicas tem sido explicada por uma proposição de que os

pulsos do oscilador seriam alterados de acordo com a taxa de estimulação dos receptores

dopaminérgicos: um agonista levaria ao aumento da taxa de pulsos do oscilador, enquanto

que um antagonista induziria o contrário (Matell & Meck, 2004). Uma observação que dá

suporte à idéia de que a dopamina seria um dos elementos moduladores dos pulsos do

oscilador no modelo da SET é o fato da estimação de intervalos manter sua propriedade

escalar sob as manipulações dopaminérgicas (Meck, 1996). Acredita-se que a substância

negra pars compacta seja o principal núcleo dopaminérgico modulador do oscilador, que

seria o estriado. O estriado é o principal eferente das fibras dopaminérgicas da substância

negra pars compacta, e lesões, em ratos, nessas duas estruturas levam a uma piora no

desempenho no julgamento de intervalos temporais (Matell & Meck, 2004).

Pacientes com a doença de Parkinson (PD, Parkinson Disease) mostram um

prejuízo em tarefas de estimativa de intervalos temporais, o que tem sido utilizado como

uma evidência adicional de que a dopamina seria um neurotransmissor fundamental no

processamento temporal. Na doença de Parkinson, ocorre uma degeneração dos neurônios

dopaminérgicos da substância negra pars compacta e, por consequência, a quantidade de

dopamina que chega ao estriado é reduzida. Os pacientes com PD mostram um prejuízo

tanto em tarefas de produção e reprodução de intervalos temporais quanto em tarefas de

discriminação temporal entre dois estímulos consecutivos (temporal discrimination

threshold), prejuízo este reduzido com a intervenção medicamentosa (L-DOPA) que

restabelece os níveis de dopamina (Artieda et al., 1992; Malapani et al., 2002). Entretanto,

no caso dos pacientes com PD, o efeito da depleção de dopamina no estriado não é

refletido simplesmente como uma lentificação do relógio cerebral. Pacientes com PD

treinados para dois intervalos temporais tendem a produzir um intervalo equivalente à média

dos dois intervalos quando testados, o que sugere um prejuízo na memória temporal, que

vai além da alteração da taxa de pulsos de um oscilador (Malapani et al., 1998).


14

O córtex frontal medial como um acumulador

A proposição de que o córtex frontal medial seria o substrato neural do acumulador

do modelo da SET tem como principal fundamento o fato de que um sinal elétrico cerebral,

conhecido por variação contingente negativa (CNV, contingent negative variation), se

origina nessa estrutura e possui propriedades de um acumulador. A CNV é um potencial

negativo lento (de baixa freqüência) observado em medidas de eletroencefalografia (EEG)

quando a ocorrência de um evento é esperada. O surgimento do CNV é típico em

paradigmas no qual o estímulo de interesse é precedido por um sinal de aviso, ou quando

aquele ocorre em intervalos de tempo fixos. Desta forma, o CNV é um potencial relacionado

à preparação e expectativa, sendo observado mesmo quando uma resposta motora não é

exigida (Brunia & van Boxtel, 2001). Consistente com a hipótese de que o loop fronto-striatal

funcionaria como um oscilador-acumulador é a observação da redução da amplitude do

CNV em pacientes com PD (Oishi et al., 1995), sugerindo que o input dopaminérgico do

estriado para o córtex frontal medial (Cools et al., 2008) seja crucial para a ocorrência do

CNV.

Entretanto, o CNV não representa apenas a construção da expectativa ao longo do

tempo. Alguns estudos mostram que a negatividade do CNV está relacionada com a

duração esperada do intervalo entre o sinal de aviso e o alvo. Em um paradigma de atenção

temporal, no qual o sinal de aviso indica o momento em que o alvo irá surgir, observou-se

que a negatividade do CNV era maior para intervalos curtos do que para intervalos longos

(Miniussi et al., 1999). O mesmo foi observado em um procedimento de pareamento

atrasado com o modelo (DMS, delayed match-to-sample) utilizando dois intervalos

temporais como modelo, um curto e um longo, em que a apresentação do intervalo curto

levava a um aumento da negatividade (Pfeuty et al., 2005). Nesse estudo também foi

demonstrado que, quando os sujeitos subestimavam a duração do intervalo teste, o pico do

CNV se adiantava mesmo quando o intervalo teste estava, de fato, pareado com o intervalo

modelo. Outros estudos corroboram a evidência de que o CNV está relacionado com a

duração subjetiva de um intervalo temporal. Macar e colaboradores (1999) utilizaram uma

tarefa na qual os sujeitos, em uma primeira etapa, produziam um intervalo padrão de 2,5 s

e, em uma segunda etapa, comparavam outros intervalos ao intervalo padrão. Foi

observado um aumento da negatividade do CNV sempre que o intervalo padrão era

percebido como mais curto que 2,5 s, ou seja, quando os sujeitos produziam um intervalo

mais curto que 2,5 s na etapa 1 e quando os sujeitos julgavam intervalos como sendo mais

longos que o padrão na etapa 2, mesmo quando estes não o eram.


15

Desta forma, além de um índice atencional, o CNV está relacionado com o instante

em que o sujeito espera a ocorrência de um evento, ou seja, com a estimação de intervalos.

Uma vez que o CNV atinge seu pico ao final subjetivo de um intervalo e logo retorna à linha

de base, esse potencial deve refletir uma atividade neural governada por informações

temporais precisas.

Funções do acumulador

Alguns autores propõem que o CNV é um marcador do EEG que refletiria o

comportamento de um mecanismo do tipo “acumulador” (Macar & Vidal, 2004). Segundo

esta proposição, também baseada no fato de que o CNV atinge seu máximo em eletrodos

frontais mediais, a ativação de um sítio no córtex frontal medial aumentaria conforme o

envio dos pulsos de um oscilador situado no estriado até atingir um limiar que representaria

o final de um intervalo temporal. Dentro do contexto da SET, o córtex frontal medial atuaria

como um acumulador e também um comparador, uma vez que a proposição diz que tanto a

taxa quanto o limiar de acumulação são determinados a partir de um intervalo de referência

pré-aprendido (Pfeuty et al., 2005). De fato, Macar e Vidal (2003) mostraram que a

amplitude do CNV é um indicador do desempenho dos sujeitos apenas nas tarefas em que

a memória para o intervalo a ser comparado já foi consolidada. Eles compararam o CNV

obtido na fase de treino, quando o aprendizado do intervalo era feito com o auxílio de um

retorno do desempenho (feedback), e na fase teste, quando os indivíduos deveriam julgar o

intervalo com ou sem o feedback. As variações na amplitude do CNV indicadoras de

desempenho foram observadas apenas na segunda fase do experimento.

Uma vez que o CNV é um componente do EEG, uma técnica que possui limitações

de resolução espacial, principalmente para localização de áreas mediais, é difícil precisar

mais do que “córtex frontal medial” ao se referir à sua origem. O CNV atinge seu máximo

nos eletrodos FCZ e CZ, posicionados na linha média sobre as regiões fronto-central e

central, e, desta forma, supõem-se que esse potencial se origine na área motora

suplementar (SMA, Supplementary Motor Area) propriamente dita ou na pré-área motora

suplementar (pre-SMA, Presupplementary Motor Area), localizada anteriormente a SMA.

Embora estas duas áreas sejam adjacentes, elas diferem em relação à conectividade e

função. A SMA possui conexões principalmente com os córtices motor e pré-motor e a pre-

SMA com regiões do córtex pré-frontal, conexões estas que fazem com que as funções da

SMA estejam mais relacionadas com as áreas motoras e as funções da pre-SMA com as

áreas pre-frontais (Picard & Strick, 2001; Johansen-Berg et al., 2004). Com respeito às

conexões ao estriado, a pre–SMA está conectada às regiões anteriores do estriado, as


16

quais correspondem aos compartimentos associativos desse núcleo, enquanto que tanto a

SMA quanto o córtex motor estão conectados ao estriado posterior, o qual faz parte do seu

compartimento sensório-motor (Lehéricy et al., 2004). Apesar da distinção entre SMA e pre–

SMA representar uma distinção entre o córtex pré-motor e o córtex pré-frontal, é

interessante notar que existe na literatura trabalhos que mostram o envolvimento da SMA

em tarefas de percepção temporal, mesmo em tarefas não-motoras (Cui et al., 2009). Esta

observação sugere que o sistema motor também poderia estar envolvido no processamento

da informação temporal de uma forma geral e que sua ativação poderia estar relacionada

ao tipo e demanda da tarefa.

Nagai e colaboradores (2004) conduziram um experimento com medidas

simultâneas de EEG e fMRI com a intenção de localizar a origem do CNV. Os sujeitos

deveriam responder, pressionando um botão, a um beep (sinal “go”) que era precedido (3,5

– 4,5 s) por um beep de aviso. Os resultados mostraram que a amplitude do CNV se

correlacionava principalmente com a ativação de SMA, mas também com ativação do

cíngulo anterior e tálamo. Entretanto, a área reportada como SMA também compreende a

pre–SMA, com porções se estendendo à frente do plano y=0 (Johansen-Berg et al., 2004).

A ativação tanto de SMA quanto da pre-SMA vem sendo relatada por vários experimentos

de fMRI utilizando tarefas temporais que sabidamente evocam o CNV (Macar et al., 2002;

Coull et al., 2004; Macar et al., 2004; Jantzen et al., 2005). Entretanto, alguns autores

relatam a ativação frontal medial como SMA ou pré-SMA de forma arbitrária, descrevendo

uma ativação na SMA e listando coordenadas pertencem à pre-SMA, e vice-versa. Talvez a

confusão exista porque, na maioria dos estudos, o pico de ativação se localiza no limite

entre as duas áreas (y=±3). Os estudos de percepção temporal utilizando técnicas de

neuroimagem serão abordados de forma mais detalhada na próxima seção.

Dois estudos eletrofisiológicos recentes utilizando registro unitário (single-unit

recording) em macacos mostraram o envolvimento das áreas frontais mediais na construção

da expectativa temporal. No primeiro (Akkal et al., 2004), macacos foram treinados a

responder a eventos que poderiam ser separados por intervalos fixos ou variáveis. Apenas

a atividade neuronal da pre-SMA foi registrada, na qual foi observado um aumento gradual

da atividade apenas no bloco com intervalos fixos. No segundo estudo (Mita et al., 2009), foi

registrada a atividade neuronal tanto na pre-SMA quanto na SMA. Os macacos deveriam

obedecer à instrução dada por uma dica visual (luz amarela, verde ou vermelha) sobre um

dos três intervalos (2, 4 ou 8 s) que eles deveriam esperar para realizar a tarefa (soltar um

botão). Principalmente em neurônios da pre-SMA, observou-se um aumento gradual da

atividade durante o período de espera, atingindo seu pico ao final do intervalo e caindo


17

abruptamente logo após. Os resultados dos dois trabalhos mostram um perfil de atividade

neuronal, particularmente na pre-SMA, que reflete a construção da expectativa temporal.

1.4 Neuroimagem e tempo

Métodos de neuroimagem como fMRI e PET (Positron Emission Tomography),

devido sua natureza exploratória, têm se mostrado ferramentas com grande potencial para

o estudo da representação temporal pelo cérebro. A técnica de fMRI investiga, em toda a

extensão cerebral, regiões possivelmente envolvidas no processamento do estímulo em

questão. Essa técnica não oferece evidências diretas em relação à arquitetura cerebral, a

qual se acredita organizada em uma rede funcional em grande escala (Perlbarg & Marrelec,

2008). Esse tipo de organização pode ser definida como um grande número de regiões

segregadas (com propriedades funcionais em comum) espalhadas por todo o cérebro que,

por estarem anatomicamente conectadas, interagem ao executar tarefas cognitivas

complexas (Tononi et al., 1994; Bressler & Tognoli, 2006). As redes funcionais em grande

escala são chamadas redes neuro-cognitivas e em sua dinâmica estão baseados os

processos cognitivos (Mesulam, 1990; Bressler & Tognoli, 2006). No entanto, vários estudos

de fMRI evidenciam a distribuição espacial das regiões cerebrais que sofrem co-ativação

em uma mesma tarefa cognitiva, as quais são consideradas, em conjunto, como uma rede

de ativação funcional. Apesar de não trazerem informações sobre as relações anatômicas

(conectividade anatômica) e funcionais (conectividade funcional ou efetiva) entre as áreas,

as redes de ativação funcional oferecem suporte a uma característica fundamental das

redes neuro-cognitivas: a multifuncionalidade (Bressler & Tognoli, 2006; Fuster, 2006).

Desde as primeiras análises clínicas em pacientes com lesões cerebrais focais até

estudos de lesão e eletrofisiologia em animais visando a investigação de prejuízos

cognitivos, é demonstrada a multifuncionalidade de uma dada área cortical. Nesse sentido,

a sua contribuição a diversas operações cognitivas acontece não por meio de uma única

função específica, mas, sim, por um conjunto de funções desempenhadas pela área. Desta

forma, não existe uma correspondência biunívoca entre localização e função cortical

(Bressler & Tognoli, 2006). A multifuncionalidade das áreas cerebrais é uma proposição

central para a interpretação dos estudos de fMRI. Primeiro, os dados de ativação cerebral

podem ser comparados entre diferentes estudos ao se investigar, por exemplo, a existência

de ativação seletiva causada pela estimação de intervalos de tempo no contexto de

diferentes tarefas de percepção temporal. Segundo, uma consequência da natureza


18

exploratória da técnica de fMRI é que a interpretação dos resultados é frequentemente

baseada em uma inferência reversa (Poldrack, 2008). Isso significa que o envolvimento de

uma dada região cerebral em uma tarefa cognitiva deve ser interpretado a partir das

funções cognitivas já conhecidas desta região, o que constrói associações entre sistemas

cognitivos. Um exemplo particular da literatura de percepção temporal é a associação entre

percepção temporal e ativação do sistema motor.

1.4.1 Associação entre processamento temporal e planejamento motor

Além da ativação das áreas motoras de associação localizadas no córtex frontal

medial (SMA e pre-SMA) discutidas anteriormente, estudos de fMRI e processamento

temporal também têm mostrado ativação nas partes ventral e dorsal do córtex pré-motor

lateral (PMd e PMv) (Schubotz & von Cramon., 2001; Pouthas et al., 2005), lóbulo parietal

inferior (LPI) (Coull & Nobre, 1998; Assmus et al., 2005), núcleos da base, principalmente

putâmen e substância negra (Ferrandez et al., 2003; Rubia & Smith, 2004) e cerebelo

(O’Reilly et al., 2008).

Uma das explicações para o envolvimento de áreas motoras de associação no

processamento temporal é a de que o elemento temporal da tarefa funcionaria como uma

dica ou uma vantagem ao planejamento motor, facilitando a ação. Por exemplo, Coull e

Nobre (1998) desenvolveram um paradigma para o estudo da atenção orientada ao tempo

análogo ao paradigma clássico utilizado por Posner e colaboradores (1980) para o estudo

da atenção orientada ao espaço. Durante a tarefa, os participantes recebiam uma dica

informando a localização e/ou instante prováveis do surgimento do alvo, o qual deveria ser

respondido pressionando um botão. Um aumento da atividade no sulco intra-parietal, córtex

pré-motor ventral e cerebelo, revelado tanto por fMRI quanto por PET, foi observado

exclusivamente durante a orientação temporal da atenção. Duas interpretações são

possíveis a partir desses resultados: o mesmo circuito envolvido no planejamento de

respostas motoras estaria também envolvido no processamento temporal, ou o

conhecimento do instante do surgimento do estímulo exacerbaria o preparo motor, pois o

instante do surgimento do estímulo determina o instante da resposta motora. Entretanto, a

segunda interpretação é enfraquecida pela observação do aumento da atividade em áreas

motoras de associação em tarefas não-motoras de processamento temporal. Em uma tarefa

variando apenas a demanda atencional à duração ou cor do estímulo, foi mostrado que a

ativação no PMd, LPI, pré-SMA e putâmen aumentava gradualmente com a demanda da


19

atenção voltada especificamente à duração do estímulo (Coull et al, 2004). Outro estudo

observou ativação no LPI, pre-SMA e PMv em uma tarefa na qual os participantes deveriam

monitorar sequências temporais em busca de erros (Schubotz & von Cramon, 2001). Além

das evidências vindas de experimentos de neuroimagem a favor de uma associação não

epifenomenológica entre funções motoras e temporais, estudos em pacientes com lesões

em áreas motoras de associação também apontam um prejuízo do processamento

temporal, principalmente estimação de intervalos de tempo, em tarefas não-motoras (Mauk

& Buonomano, 2004).

Embora o processamento temporal, tanto em tarefas motoras quanto não-motoras,

esteja associado com a ativação de áreas envolvidas no planejamento motor, alguns

pesquisadores têm proposto uma distinção entre processamento temporal motor e não-

motor, sugerindo que eles estariam envolvidos com a ativação de redes funcionais distintas.

1.4.2 Processamento ‘cognitivo’ e ‘automático’ na estimação de intervalos temporais

Em 2003, Lewis e Miall (Lewis & Miall, 2003a) publicaram uma revisão sistemática

da literatura de estimação de intervalos temporais em neuroimagem a qual tem sido

bastante influente nessa área de estudo. Os autores sugerem uma dissociação entre dois

sistemas de estimação de intervalos baseada em três características da tarefa: a duração

do intervalo, o uso de movimento para a estimativa e previsibilidade da tarefa. O primeiro

sistema seria de estimação automática, o qual agenciaria intervalos curtos (sub-segundos),

dentro da escala temporal do sistema motor. Esse sistema, de acordo com os autores,

utilizaria áreas do circuito motor na produção de intervalos temporais por meio de

movimentos previsíveis ou já aprendidos e, desta forma, seria um sistema não-cognitivo no

sentido de que o desempenho não seria afetado por demandas cognitivas, como memória

ou atenção. O segundo sistema seria controlado pela cognição e processaria intervalos

longos (multi-segundos) não definidos pelo movimento, sendo, desta forma, dependente de

áreas de atenção e memória de trabalho, principalmente o córtex pré-frontal direito (Lewis &

Miall, 2006).

A possibilidade da existência de dois sistemas de estimação de intervalos para

diferentes escalas temporais é corroborada por evidências tanto psicológicas quanto

fisiológicas. Psicologicamente, é observada uma descontinuidade da propriedade escalar da

estimação de intervalos em torno do valor de 1,5 segundos (Gibbon et al., 1997) e apenas a


20

estimação de intervalos de multi-segundos é prejudicada pela adição de uma tarefa

secundária distratora (Field & Groeger, 2004) (ver seção 1.1.1.2). Fisiologicamente, a

estimação de intervalos de sub- e multi-segundos parece depender de diferentes estruturas.

Por exemplo, a aplicação de pulsos magnéticos, por meio de Estimulação Magnética

Transcraniana (TMS, Transcranial Magnetic Stimulation), sobre o cerebelo afeta apenas a

estimação de intervalos curtos, enquanto que tanto TMS quanto lesões no córtex pré-frontal

prejudicam apenas a estimação de intervalos longos (Koch et al., 2002, 2003, 2007; Lee et

al., 2007). Além disso, manipulações dopaminérgicas afetam a estimação de ambas as

escalas de intervalos, enquanto que manipulações colinérgicas prejudicam apenas a

estimação de intervalos de multi-segundos, reforçando a suposição de uma ligação entre

estimação de intervalos longos e funções pré frontais (Rammsayer, 1999).

As tarefas perceptuais utilizadas nos estudos do tempo ‘cognitivo’ são

principalmente variantes do procedimento de pareamento atrasado com o modelo (DMS,

delayed match-to-sample) (Rao et al., 2001; Ferrandez et al., 2003; Coull et al., 2004),

enquanto que estudos do tempo ‘automático’ empregam tarefas motoras de reprodução de

intervalos (Hinton et al., 2004; Macar et al., 2004) ou movimento rítmico dos dedos da mão

(rhythmic finger tapping) (Kawashima et al., 2000; Jantzen et al., 2005). A rede motora

envolvida na estimação automática de intervalos descrita por Lewis e Miall (2003a)

compreenderia a SMA, PMv, PMd, núcleos da base e cerebelo, enquanto que a rede

funcional perceptual envolvida na estimação cognitiva dependeria, principalmente, do córtex

pré-frontal dorsolateral (DLPFC, Dorsolateral Pre-Frontal Cortex) e dos córtices parietais.

No entanto, os autores chamam a atenção para a ativação em áreas motoras relatada por

alguns estudos de estimação de intervalos, tanto curtos quanto longos, que não utilizaram

resposta motora. De fato, a interpretação dos resultados de alguns estudos de estimação de

intervalos de tempo pode ser obscurecida por fatores de confusão (confounders). Por

exemplo, um dos problemas dos estudos que utilizam o procedimento DMS é o fato de que,

durante a tarefa controle, os sujeitos devem comparar alguma outra dimensão do estímulo

que não sua duração, como intensidade de brilho ou cor para estímulos visuais e timbre

sonoro para estímulos auditivos. Porém, características do estímulo como brilho ou cor são

julgadas instantaneamente, o que não ocorre com o julgamento de duração, em que o

sujeito deve sustentar a atenção por toda a apresentação do estímulo, sendo prejudicado

por tarefas concorrentes (Brown, 1997). O processamento sustentado em uma tarefa pode

levar a uma maior ativação funcional nas áreas envolvidas, ao contrário de um

processamento transitório (Braver et al., 2003). Poderia a ativação nos córtices pré-frontal e

parietal relatada por vários trabalhos utilizando a tarefa DMS ser apenas o reflexo de uma

maior demanda de atenção da tarefa temporal comparada à tarefa controle? Na tentativa de


21

sanar essa dúvida, dois experimentos utilizaram tarefas controle que também exigiam

processamento sustentado para seu julgamento, comparando a estimação da duração de

intervalo (curtos e longos) com a estimação da cor do estímulo que variava continuamente

entre tons de vermelho e azul (Coull et al., 2004), ou com a estimação do comprimento de

uma linha que variava entre curto e longo (Lewis & Miall, 2003b). Ativação no DLPFC, LPI,

pre-SMA e putâmen foi observada especificamente para a tarefa de estimação do intervalo

temporal, o que sugere que essas regiões, motoras e perceptuais, façam parte de uma rede

de discriminação temporal tanto para intervalos curtos quanto longos (Lewis e Miall, 2003b).

1.4.3 Dissociação entre estimação temporal explícita e expectativa temporal

Recentemente, Coull e Nobre (2008) publicaram uma revisão sobre percepção

temporal e fMRI onde propuseram uma nova dissociação que vai além daquela sobre

estimação de intervalos proposta por Lewis e Miall (2003a). A revisão propõe uma distinção

funcional (neuroanatômica) entre estimação implícita e explícita da duração de um intervalo

de tempo (Figura 1.2 a), distinção esta baseada em uma característica fundamental da

tarefa: se o sujeito deveria fornecer, ou não, uma estimação clara, ou explícita, da duração

de um estímulo ou intervalo. Segundo a revisão, as tarefas de estimação explícita (Figura

1.2 b) podem ser tanto perceptuais, em que o sujeito deve comparar e julgar durações de

estímulos (ou intervalos entre estímulos), quanto motoras, em que o sujeito deve reproduzir

uma duração por meio de uma ação motora sustentada, atrasada ou periódica. Em todos os

casos, o objetivo é o de fornecer uma estimação precisa da duração de um intervalo de

tempo. A dissociação proposta por Lewis e Miall (2003a), anteriormente discutida, se limita

à revisão de artigos que utilizam apenas tarefas de estimação explícita de intervalos, tanto

perceptual (ou ‘cognitiva’) quanto motora (ou ‘automática’). Segundo Coull e Nobre (2008),

SMA, núcleos da base, cerebelo, córtex pré-frontal ventrolateral (VLPFC, Ventrolateral Pre-

Frontal Cortex) e córtices parietais seriam as áreas cerebrais essenciais na estimação

temporal explícita. Entretanto, a contribuição ou função de cada uma delas dentro de uma

rede de percepção temporal ainda permanece controversa.

Coull e Nobre (2008) acrescentam em sua revisão a discussão sobre estimação

implícita de intervalos temporais. Ainda segundo a revisão, diferentemente das tarefas

temporais explicitas, o cálculo do intervalo temporal em uma tarefa de estimação implícita

seria apenas um subproduto da tarefa e não seu objetivo principal. Aqui, os sujeitos devem

fazer julgamentos perceptuais sobre alguma característica do estímulo ou executar alguma


22

ação motora. Mas, mesmo que nenhuma estimação clara seja requerida pela tarefa,

qualquer estrutura temporal inerente à taxa de apresentação do estímulo ou à execução de

um movimento recrutará mecanismos implícitos de estimação temporal. As tarefas de

estimação implícita também podem ser motoras ou perceptuais. Um exemplo de uma tarefa

motora de estimação implícita seria o desenho contínuo de círculos em um ritmo regular,

em que a estimação temporal emerge a partir do controle motor (chamado de “estimação

temporal emergente”) e é dependente principalmente do cerebelo (Ivry et al., 2002; Zelaznik

et al., 2002).

Por sua vez, as tarefas perceptuais implícitas seriam aquelas em que a

previsibilidade temporal do estímulo é utilizada na construção da expectativa temporal sobre

quando um evento irá ocorrer. Ainda segundo Coull e Nobre (2008), a expectativa temporal

poderia se estabelecer de forma subconsciente e não-intencional (‘exógena’) ou de forma

consciente e deliberada (‘endógena’) (Figura 1.2 c). A expectativa temporal endógena surge

quando o sujeito faz uso de dicas temporais explícitas, como na tarefa de atenção orientada

ao tempo adaptada da tarefa de Posner por Coull e Nobre (1998), ou utiliza intervalos

regulares entre estímulos (Sakai et al., 2002). Neste caso, a construção da expectativa

temporal deve envolver mecanismos de controle atencional voluntários, ou de ‘alta ordem’

(top-down). As principais áreas cerebrais envolvidas na expectativa endógena seriam o LPI

esquerdo, PMv e cerebelo. Por outro lado, a expectativa temporal exógena surgiria de forma

incidental como um subproduto da estrutura temporal regular e previsível de um estímulo.

Por exemplo, a expectativa temporal exógena é gerada em tarefas nas quais o objetivo do

sujeito é o de julgar, em uma trajetória espaço-temporal constante, o instante da chegada

de um objeto em um local-alvo (TTC, time-to-contact) (Indovina et al., 2005), se houvesse

colisão caso um objeto continuasse se movimentando (Assmus et al., 2003; Coull et al,

2008) ou, simplesmente, a posição futura de um objeto (O’Reilly et al., 2007). Nesse caso,

os sujeitos utilizam a informação temporal implícita da velocidade do objeto em movimento

para predizer suas posições futuras. As regularidades no padrão do estímulo capturam a

atenção do sujeito de forma reflexiva e são incidentalmente utilizadas na realização da

tarefa. Desta forma, a construção da expectativa temporal exógena deve envolver

mecanismos de controle atencional involuntários, ou de ‘baixa ordem’ (bottom-up). As

principais áreas cerebrais envolvidas na expectativa exógena seriam a pre-SMA (Cui et al.,

2009), LPI, PMv, PMd, VLPFC, núcleos da base e cerebelo.


23

Figura 1.2: (a) Taxonomia funcional da estimação de intervalos temporais. Estimação temporal explicita (b)

ocorre tanto em tarefas motoras, como reprodução temporal, quanto em tarefas perceptuais de discriminação

temporal. Na estimação temporal implícita, a estimação de duração não é o objetivo central da tarefa, mas

ocorre como um subproduto da regularidade temporal em tarefas motoras (estimação emergente) ou

perceptuais (expectativa temporal). A expectativa temporal (c) pode se estabelecer de forma incidental através

da estrutura regular do estímulo, como velocidade constante de um objeto em movimento (expectativa exógena),

ou de forma deliberada através de dicas que informam a duração do intervalo entre a dica e o alvo (expectativa

endógena). Nos dois casos, o sujeito utiliza a informação temporal, implícita ou explícita, para predizer a

localização temporal do alvo. Figura adaptada de Coull & Nobre, 2008

A questão de como a informação temporal em uma tarefa de expectativa exógena

seria utilizada pelo cérebro é o tema central da presente tese. Quais circuitos e mecanismos

cerebrais estariam envolvidos na representação preditiva dentro do curso temporal

probabilístico de um evento para que seja possível a extrapolação de seus estados futuros?

Para o estudo do processamento temporal exógeno, utilizamos duas tarefas diferentes de


24

expectativa temporal implícita, em dois experimentos independentes. No primeiro

experimento, utilizamos uma tarefa naturalística de predição temporal na qual os

participantes deveriam julgar o instante em que um objeto, exibindo movimento pendular,

atingiria suas alturas máximas. No segundo experimento, utilizamos videoclipes de cenas

reais como estímulo em um teste de detecção de correspondência temporal a partir da

extrapolação do movimento. As duas tarefas dependem fundamentalmente de mecanismos

de predição temporal para a sua realização.

Tradicionalmente, a habilidade de se predizer a evolução temporal de um evento, ou

seja, de se produzir padrões dinâmicos de percepção e ação coordenados com o ambiente

para se alcançar um objetivo, é descrita em termos de modelos progressivos (forward

models) e seus modelos inversos (Kawato et al., 1993; Wolpert & Miall, 1996; Kawato,

1999). Modelos progressivos são uma classe de mecanismos internos de processamento

de informação que predizem o estado futuro de um sistema, como o sistema motor

esquelético ou sistema visual, a partir de seu estado atual. Em outras palavras, os modelos

progressivos simulam como um sistema baseado em (ou controlado por) seus mecanismos

se modifica em função do tempo. Os modelos progressivos predizem consequências

sensoriais a partir de causas do ambiente, enquanto que seus modelos inversos, por outro

lado, calculam a transformação reversa das entradas (inputs) sensoriais em suas causas.

Conceitualmente, um modelo inverso, ou problema inverso, é considerado um problema

mal-posto (ill-posed), geralmente por não apresentar uma solução estável, ou robusta, em

relação a ruídos. Assim, torna-se necessária a introdução de informação adicional, além dos

dados originais, na forma de termos de restrição (constraints), para a regularização da

solução (Poggio et al., 1985). Recentemente, em uma série de trabalhos, Karl Friston tem

apresentado uma teoria de predição cortical baseada em dois modelos, gerativo e de

reconhecimento, suscitados a partir dos modelos progressivo e inverso, respectivamente

(Friston 2003, 2005; Friston et al., 2006; Friston & Kiebel, 2009), que propõe uma solução

bem interessante ao problema inverso.

1.4.4 Codificação preditiva (predictive coding) e hierarquia cortical

Sistemas biológicos são sistemas termodinamicamente abertos no sentido em que

estão em constante troca de energia, matéria e informação com o meio e, desta forma,

operam longe do equilíbrio. Outra característica definidora dos sistemas biológicos é o seu

comportamento de auto-organização. Entretanto, os sistemas biológicos vão além da

definição de sistemas dissipativos e auto-organizados. Um organismo é determinado por


25

sua estrutura, a qual se modifica constantemente e em congruência com as modificações

aleatórias do seu meio em uma relação circular, ou seja, o meio produz alterações na

estrutura dos organismos, que também agem sobre o meio. Esse fenômeno por ser

chamado de acoplamento estrutural (Maturana & Varela, 1984). A conservação do

acoplamento estrutural permite que um organismo se sustente por longos períodos de

tempo e, desta forma, evite uma “transição de fase”, o que levaria a uma perda de sua

organização. Friston e colaboradores (Friston 2003, 2005; Friston et al., 2006; Friston &

Kiebel, 2009) argumentam que a capacidade de um organismo em minimizar sua energia-

livre (energia “útil” do sistema da qual a entropia é subtraída) é crucial na manutenção de

sua organização. A minimização da energia-livre aconteceria por meio da minimização da

imprevisibilidade da co-ocorrência de uma entrada (input) sensorial e suas causas, ou seja,

da minimização do erro de predição. Mas como descrever essa minimização baseando-se

na estrutura e no funcionamento do cérebro? Descreveremos abaixo, de forma simplificada,

a teoria do processamento perceptual baseado na codificação preditiva (predictive coding)

desenvolvida por Friston e colaboradores.

Causas e representações

Representação seria qualquer resposta neuronal sensorial que represente alguma

‘causa’. Causas seriam quantidades ou estados necessários para a geração de informação

sensorial. A entrada (input) sensorial e suas causas são representadas nos termos de uma

função não-linear: u = g(ν,θ), em que ν é um vetor (ou uma lista) das causas presentes no

ambiente (como a velocidade de um objeto ou sua luminosidade), u representa a entrada

sensorial, g(ν,θ) é uma função que gera entradas a partir de causas e θ representa os

parâmetros de um modelo gerativo. Ao contrário das causas, os parâmetros são

quantidades fixas e devem ser aprendidos (veremos adiante que eles correspondem à força

de conexão neuronal no modelo). As causas interagem entre si de uma maneira não-linear,

criando efeitos contextuais (como a sobreposição de objetos em uma cena complexa ou a

classe gramatical de uma palavra em uma frase). Como mencionado anteriormente, o

problema que precisa ser resolvido em relação à previsão de eventos pelo cérebro é

encontrar uma função das entradas sensoriais que reconheça suas causas subjacentes.

Para isso, o cérebro deveria desfazer as interações não-lineares entre as causas para

revelar, dentro de um dado contexto, quais seriam as causas invariantes. O ponto chave

aqui é que a mistura não-linear das causas não é reversível, a não ser que se recorra aos

termos de restrição (constraints); como discutido anteriormente, a simples inversão onde o

reconhecimento das causas a partir das entradas sensoriais seria o inverso da geração

desses dados sensoriais a partir das causas resultaria em um problema mal-posto.


26

Modelos gerativos, modelos de reconhecimento e codificação preditiva (predictive coding)

Como mostrado acima, os modelos gerativos relacionam causas ν e parâmetros θ,

ambos desconhecidos, às entradas observadas u. O objetivo é o de se fazer inferências

sobre as causas e, assim, aprender os parâmetros. A inferência é simplesmente a

estimativa das causas mais prováveis a partir da estimativa dos parâmetros pelo

aprendizado, o que leva a um modelo de reconhecimento aproximado. A inferência das

causas pelo aprendizado dos parâmetros é realizada dentro de um esquema chamado

“maximização da expectativa”, em que a inferência refletiria as expectativas condicionais

das causas e o aprendizado identificaria a probabilidade máxima de um valor de um

parâmetro. Voltando ao princípio da energia-livre, a maximização da probabilidade de um

evento no ambiente estar causando uma entrada sensorial seria o mesmo que minimizar a

energia-livre por meio da minimização do erro de predição. O erro de predição é a diferença

entre a entrada observada e a prevista pelos modelos gerativo e representacional.

Entretanto, para que a entrada seja prevista, suas causas precisam ser estimadas. Não é

possível, em um modelo, se estimar causas, mesmo que por meio de seus parâmetros, sem

que existam informações prévias (priors) que possam guiar as expectativas, ou seja, não é

possível se estimar algo sem uma referência. É nesse momento que os modelos inversos

recorrem aos termos de restrição, pois chega um momento em que não é possível chegar a

uma solução robusta (reconhecimento das causas e seus parâmetros) utilizando apenas os

dados observados (entrada sensorial). Desta forma, nos perguntamos: de onde vem essa

informação prévia a respeito da probabilidade e covariância das causas já que ela não pode

ser construída pelo próprio cérebro? O modelo gerativo (ou de reconhecimento) proposto

por Friston e colaboradores recorre ao método Bayesiano empírico, no qual a informação

prévia é estimada a partir dos próprios dados observados por uma abordagem hierárquica.

A estimativa das causas feita por um nível da hierarquia serve como informação prévia (ou

termo de restrição) ao nível inferior. Assim, os termos de restrição necessários à codificação

preditiva do modelo de reconhecimento das causas estão agora absorvidos dentro do

mesmo esquema de aprendizado dos parâmetros, e são chamados de hiper-parâmetros. A

seguir, descreveremos como esse modelo se aplica a estrutura cortical.

Hierarquias e conexões corticais

Um princípio chave para a funcionalidade cerebral é sua organização hierárquica

(Zeki & Shipp, 1988; Mesulam, 1998). Essa organização tem sido estudada de forma


27

meticulosa no sistema visual, onde as áreas inferiores estão próximas das entradas

sensoriais primárias e as áreas superiores, por sua vez, adotam um papel multi-modal ou de

associação. A noção de hierarquia se baseia na distinção entre conexões progressivas e

regressivas (forward e backward). As conexões progressivas se iniciam em camadas

corticais dos níveis inferiores e terminam nos níveis superiores, e as conexões regressivas

fazem o inverso, ou seja, partem das camadas corticais de níveis superiores tendo como

alvo os níveis inferiores. Além dessas conexões extrínsecas, também existem conexões

intrínsecas, tanto intra- quanto inter-camada, que medeiam conexões laterais entre

neurônios próximos em um mesmo nível. Apesar das conexões extrínsecas serem

recíprocas, elas são consideradas funcionalmente assimétricas. As conexões progressivas

são convergentes e não se interagem ao exercerem influências de ‘baixa ordem’ (bottom-

up) nos níveis superiores e, desta forma, seus efeitos evocam uma resposta direta e

obrigatória em níveis superiores, sendo linearmente separáveis. Por outro lado, as

conexões regressivas são divergentes, ocorrendo interações entre as várias influências de

‘alta ordem’ (top-down) nos níveis inferiores, ou seja, as conexões regressivas são

modulatórias e não-lineares. Esse efeito da convergência e divergência das conexões

progressivas e regressivas é refletido na extensão dos campos receptivos do sistema visual;

os campos receptivos de áreas superiores são mais extensos do que aqueles de áreas

inferiores (Zeki & Shipp, 1988). De acordo com Mumford (1992), uma área cortical superior

lida com informações abstratas sobre o mundo, enquanto que as áreas inferiores lidam com

dados concretos. As áreas superiores trabalham para encontrar uma correspondência entre

suas abstrações e os dados concretos recebidos, e enviam de volta aos níveis inferiores um

modelo de reconstrução que melhor se encaixou nos seus dados. Os níveis inferiores, por

sua vez, tentam reconciliar a reconstrução de seus dados feita pelas áreas superiores com

os seus dados propriamente ditos, e reenviam às áreas superiores as características dos

dados que não estavam presentes no modelo de reconstrução (não foram previstos). Outro

cálculo de aproximação é, então, realizado, e as áreas continuam trabalhando de forma

simultânea por dos loops ascendentes e descendentes.

De volta à visão bayesiana empírica proposta por Friston, o papel das conexões

regressivas nas inferências perceptuais seria o de fornecer uma direção contextual aos

níveis inferiores através de uma predição feita a partir das entradas (inputs) dos próprios

níveis inferiores. Quando essa predição é incompleta ou incompatível com os dados das

áreas inferiores, um erro de predição é gerado, o que causa mudanças da área acima até

que uma reconciliação seja estabelecida, ou seja, até que do sinal de erro em áreas

inferiores seja suprimido. As conexões laterais em um mesmo nível controlariam os efeitos

das conexões extrínsecas controlando, assim, o equilíbrio entre a predição (regressiva) e


28

informação sensorial (progressiva). A força das conexões laterais conferiria plasticidade e

contexto ao modelo no sentido de que a força das conexões codificaria a estrutura causal

do ambiente, o que permitiria ao sistema “lembrar” associações e contingências entre

causas e contextos, otimizando as predições. Na função proposta ao modelo, a força de

conexão é representada pelos parâmetros das causas. Colocado de uma forma resumida, a

atividade na hierarquia cortical se auto-organiza em interações recorrentes de forma a

minimizar sua energia livre pela minimização do erro de predição. Assim, a predição dos

níveis superiores assegura uma consistência interna das causas inferidas às estradas

sensoriais.

Rao e Ballard (1999) demonstraram, por meio de simulações em uma rede

hierárquica de neurônios-modelo utilizando imagens naturais, a emergência de efeitos

clássicos de campos receptivos visuais, em que neurônios de níveis inferiores sinalizavam a

diferença entre uma entrada e sua predição feita por níveis superiores. As predições eram

realizadas baseadas em contextos espaciais progressivamente maiores com a ascendência

da hierarquia. Com isso, quando as propriedades do estímulo de um neurônio

correspondiam à predição das regiões circundantes, a resposta provocada no neurônio era

pequena. Por outro lado, quando a predição falhava, uma resposta maior era evocada.

Estudos do sistema visual por neuroimagem também apresentam evidências que

corroboram o modelo de minimização de energia-livre pela minimização do erro de

predição. Apesar da técnica de fMRI possuir uma baixa resolução temporal, é possível

testar a suposição da supressão de respostas da área visual primária V1 causada pela

coerência de informações globais. Murray e colaboradores (2002) mediram respostas em

V1 e no complexo occipital lateral (LOC) utilizando como estímulos elementos visuais que

poderiam estar agrupados formando objetos ou arranjados de forma aleatória. Eles

observaram uma redução da atividade em V1 quando os elementos formavam formas

coerentes, o que eles chamaram de simplificação perceptual devido a uma redução da

complexidade descritiva da cena. Outro estudo, também utilizando fMRI (Harrison et al.,

2007), testou a hipótese de que a atividade em V1 seria reduzida em resposta a estímulos

previsíveis (coerentes) em relação a estímulos imprevisíveis (incoerentes). O estímulo

visual utilizado foram pontos esparsos que se moviam de forma coerente ou incoerente.

Entretanto, os pontos foram arranjados espacialmente de forma a não caírem no campo

receptivo de V1, ou seja, foram retinotopicamente organizados para não excitarem a área

V1. Uma redução da ativação em resposta ao estímulo coerente foi observada não apenas

em V1, mas também em V5/MT (córtex extra-estriado sensível a movimento). Os autores

inferem que a diferença de ativação em V1 devido à previsibilidade do estímulo, ou seja,


29

devido à supressão do erro de predição, pode ter sido mediada por conexões regressivas

(backward) vindas de córtices visuais superiores.

1.5 Questões sobre expectativa temporal exógena

O que as considerações apresentadas no presente capítulo sobre o estudo

neuropsicobiólogico do tempo, sob diferentes abordagens metodológicas, foram capazes de

nos revelar? Um quadro não muito consistente das bases neurais do processamento

temporal, certamente.

Retomando a pergunta genérica levantada no primeiro parágrafo do capítulo, ‘como

o cérebro utiliza a informação temporal?’, vamos, agora, torná-la mais simples e especifica

na tentativa de se alcançar uma resposta, também simples e especifica, e, assim, poder

contribuir com pelo menos uma peça no complexo quebra-cabeça que é o estudo do tempo.

Como mencionado anteriormente, na presente tese foram utilizadas duas tarefas de

expectativa temporal exógena, em dois experimentos distintos, com o objetivo de se

responder duas perguntas distintas e centrais. No primeiro experimento, investigamos se a

mudança na previsibilidade temporal de um alvo em movimento, causada por mudanças na

sua aceleração, modularia de forma diferenciada as áreas envolvidas na expectativa

temporal em adultos e idosos. No segundo experimento, utilizando videoclipes de cenas

reais em um teste de detecção de correspondência temporal a partir da extrapolação do

movimento, investigamos se a previsibilidade temporal do estímulo reduziria a amplitude da

ativação em áreas visuais iniciais e em áreas envolvidas no processamento contextual,

segundo proposto pelo modelo de codificação preditiva.

Capítulo 2. Imagem Functional por Ressonância Magnética

30

Capítulo 2

Imagem Funcional por Ressonância Magnética

A técnica de imagem funcional por ressonância magnética (fMRI, functional

Magnetic Resonance Imaging), um método não-invasivo que utiliza um contraste endógeno,

é, provavelmente, a técnica de pesquisa mais utilizada em estudos da área de neurociência

cognitiva. Um artigo de revisão recente (Logothetis et al., 2008) relata que a taxa de

publicação de artigos científicos utilizando fMRI alcançou a média de 8 artigos por dia por

volta de 2007, dos quais 43% exploram a localização funcional, voxel-a-voxel, associada

com algum tipo de tarefa cognitiva e 22% investigam propriedades fisiológicas de certas

estruturas cerebrais através de análise de regiões-de-interesse (ROI, region-of-interest).

Essa expansão da técnica vem sendo impulsionada pelo avanço nos processos de

obtenção e métodos de análise das imagens, os quais vêm se tornando cada vez mais

sofisticados e diversos.

Estaria além do âmbito de uma tese da área de neurociência cognitiva a abordagem

detalhada do estado da arte da técnica de fMRI. Desta forma, neste capítulo, restringiremos

essa descrição e discussão às questões da técnica de fMRI relacionadas com a pesquisa

conduzida na presente tese.

2.1 O sinal BOLD

2.1.1 Origens do sinal BOLD

A variável dependente da maioria dos experimentos de fMRI é a distribuição

espacial do sinal BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent). Durante a aquisição das

imagens que utilizam essa técnica, a cabeça do sujeito é posicionada dentro de um


31

tomógrafo de imagem por ressonância magnética (MRI, Magnetic Resonance Imaging), o

qual possui um intenso campo magnético estático (de 1.5 a 7 Tesla). Este campo, chamado

campo B0, faz com que os spins dos núcleos dos átomos de hidrogênio se alinhem e

precessionem em torno da sua orientação de campo. O átomo de hidrogênio, além de

possuir propriedades magnéticas favoráveis, é o isótopo mais abundante no corpo humano

por estar presente tanto nas moléculas de água quanto nas de gordura. Para entendermos

o sinal BOLD, iremos focar apenas nas moléculas de água presentes no sangue. Uma vez

que os spins dos átomos de hidrogênio da água estão alinhados e pressionando da direção

do campo B0, um pulso de radiofrequência (RF) é gerado com a intenção de excitar o

sistema, ou causar sua ressonância. Esta excitação causa um desalinhamento

momentâneo dos spins com o campo B0. Os spins que estavam no estado de mais baixa

energia (alinhados paralelamente ao campo magnético B0) absorvem a energia do pulso de

RF e transitam para um estado de maior energia (alinhados perpendicularmente ao campo

magnético). Como a excitação destrói o equilíbrio térmico, imediatamente após o pulso de

RF, o excesso de spins no nível mais alto de energia (desalinhados) retorna gradualmente

ao seu estado de equilíbrio (alinhados ao campo B0) emitindo energia na mesma frequência

da onda de rádio que é, então, detectada por uma bobina posicionada em volta da cabeça

do sujeito. Em adição ao pulso de radiofrequência, a utilização de campos magnéticos com

gradientes espaciais torna possível a localização da origem do sinal em relação a uma das

três dimensões do espaço.

Embora os pulsos magnéticos em fMRI possuam como alvo os átomos de

hidrogênio da água, o sinal BOLD é determinado pela razão entre oxi-hemoglobina (oxi-Hb)

e desoxi-hemoglobina (desoxi-Hb), ou seja, a molécula de hemoglobina ligada ou não ao

oxigênio. Linus Pauling, em 1936, mostrou que a propriedade magnética da molécula de

hemoglobina dependia da sua ligação com o oxigênio. A oxi-Hb apresenta comportamento

diamagnético, isto é, possui momento magnético igual a zero por não possuir elétrons

desemparelhados. Já a desoxi-Hb, por possuir dois elétrons desemparelhados, é

paramagnética, sendo capaz de causar uma diminuição do sinal de ressonância dos

núcleos de hidrogênio ao seu redor (Menon et al., 1992; Ogawa et al., 1992).

A razão entre oxi-Hb e desoxi-Hb é funcionalmente relevante devido ao fato de que

uma região do tecido cerebral que tenha sofrido um aumento da atividade neural

necessitará de uma maior quantidade de oxigênio. O sinal BOLD está relacionado com um

aumento inicial do consumo do oxigênio que já estava presente no vaso sanguíneo, o que

diminui a razão entre oxi-Hb e desoxi-Hb (Malonek & Grinvald, 1996). Entretanto, essa

queda da razão entre oxi-Hb/desoxi-HB é momentânea, sendo logo seguida por um


32

aumento desproporcional do fluxo sanguíneo cerebral e uma baixa fração de extração do

oxigênio (Fox & Raichle, 1986), o que, por sua vez, aumenta a razão entre oxi-Hb e desoxi-

Hb.

Em condições fisiológicas normais, a glicose é a principal molécula utilizada pelo

cérebro para a síntese do ATP, o que é feita pela via metabólica oxidativa. Grande

proporção do ATP produzido é utilizada pelas bombas iônicas durante a restauração da

concentração iônica intracelular, constantemente perturbada pelos potenciais de ação e

potencias pós–sinápticos. De fato, a reversão do fluxo iônico pelas bombas é responsável

pelo uso de 80% de todo o ATP produzido no tecido cerebral de roedores e, provavelmente,

mais do que isso em primatas (Attwell & Laughlin, 2001). Entretanto, durante os períodos de

ativação neuronal, enquanto o aumento da utilização de glicose pelo cérebro é proporcional

ao aumento do seu suprimento, o suprimento de oxigênio é bem maior do que sua utilização

(Fox et al., 1988). O suprimento excessivo de oxigênio pode refletir um aumento do

metabolismo não-oxidativo em neurônios ativos que, apesar de gerar menos energia,

acontece de forma mais rápida do que a via oxidativa, ou pode refletir uma extração menos

eficiente do oxigênio devido ao aumento do fluxo sanguíneo (Hoge et al., 1999; Gusnard &

Raichle, 2001). De acordo com Buxton e colaboradores (2004), uma taxa de difusão do

oxigênio especialmente baixa no tecido cerebral faz com que, durante os períodos de

ativação neuronal, seja necessário um aumento fluxo sanguíneo superior ao aumento do

consumo de oxigênio, o que manteria os gradientes de difusão, do capilar à mitocôndria,

adequados.

Apesar de uma série de fatores associar, indiretamente, a atividade neural ao sinal

BOLD, essa relação é obscurecida pelo fato de que a causa do aumento desproporcional de

fluxo sanguíneo e da baixa extração de oxigênio em resposta a um aumento do

metabolismo ainda permanece controversa (Raichle & Mintun, 2006).

Um passo importante para a compreensão da relação entre atividade neural e sinal

BOLD foi dado por Logothetis e colaboradores (2001) em um trabalho sofisticado que mediu

simultaneamente a atividade eletrofisiológica e o sinal BOLD na área V1 de macacos. Pelo

fato dos dois principais tipos de atividade elétrica cerebral, conhecidos como potencial de

ação e potencial pós-sináptico, possuírem durações bem distintas, foi possível separar a

ativação suscitada por essas duas fontes a partir de sua freqüência. A atividade multi-

unitária (MUA, multi unit activity) é caracterizada por uma freqüência rápida (> 400 Hz) e

reflete potenciais de ação em uma população neuronal, enquanto que o potencial de campo

local (LFP, local field potential) são mais lentos (< 300 Hz) e refletem potenciais pós-


33

sinápticos. Os autores encontraram uma melhor correlação entre BOLD e LFP, e não MUA.

Os coeficientes de correlação, apesar de estatisticamente diferentes, foram muito próximos,

o que não exclui a relação entre BOLD e MUA. A associação entre o sinal BOLD e LFP foi

um achado importante por sugerir que o sinal BOLD reflete a atividade neuronal sub-limiar

pelo menos tanto quanto reflete atividade supra-limiar (disparo do potencial de ação).

2.1.2 Características do sinal BOLD

Comparado com outras técnicas de mapeamento das funções cerebrais, como PET,

MEG (magnetoencefalografia) e EEG (eletroencefalografia), a técnica de fMRI apresenta

uma boa resolução espacial (da ordem de poucos milímetros). O limite de resolução da

imagem é inferido a partir da especificidade espacial da técnica, o que pode ser

determinada pelo cálculo da função de espalhamento de um ponto (PSF, point spread

function). A PSF é uma medida que leva em consideração todos os fatores que podem

contribuir para o borramento da imagem, como a resolução intrínseca do tomógrafo, a

necessidade da aplicação de filtros de suavização espacial e fatores neurovasculares. Para

tomógrafos de MRI de 3 Tesla, o valor da PSF da resposta BOLD spin echo é de 3.4

milímetros (Logothetis, 2008, material suplementar).

Por outro lado, a técnica de fMRI possui uma baixa resolução temporal (da ordem de

segundos) que, por sua vez, é determinada tanto por fatores técnicos, como a taxa de

aquisição dos volumes cerebrais (amostragem do sinal), quanto por fatores fisiológicos,

como aquele ligados aos processos hemodinâmicos resultantes da atividade elétrica

neuronal.

Muitos modelos têm sido propostos buscando relacionar as alterações

hemodinâmicas e metabólicas ocorridas em resposta ao aumento da atividade neural

(Buxton et al., 1998; Van Zijl et al., 1998). Esses modelos têm sido testados

experimentalmente e refletem a evolução temporal do sinal de ressonância (alteração de

brilho nas imagens ao longo do tempo). A representação da evolução temporal do sinal

BOLD recebe o nome de Função da Resposta Hemodinâmica (HRF, Hemodynamic

Response Function).

O modelo canônico da HRF é composto por sete fases distintas (Figura 2.1). Logo

após a apresentação do estímulo (fase B da figura), a resposta decresce por um breve

intervalo de tempo. Esse padrão (fase B) não é observado consistentemente em todo tipo


34

de estímulo, sendo mais prevalente no córtex visual. Após a depressão do sinal, ele inicia

uma etapa de sinal BOLD positivo anterior, atingindo um máximo, usualmente após 7 a 10

seg. Permanecendo em um platô por poucos segundos (fase D), o sinal tende, então, a

decrescer, iniciando um efeito BOLD positivo posterior (fase E). Esse decréscimo é

comumente seguido por uma nova depressão do sinal, negativo com respeito à linha de

base (do inglês, post-undershoot). Por fim, o sinal retorna a valores comparáveis aos da

linha de base inicial (Frahm et al., 1996; Buxton et al., 1998).

Figura 2.1: Representação da resposta hemodinâmica (HRF), composta por sete fases distintas: logo após a

apresentação do estímulo(A); a resposta decresce por um breve intervalo de tempo (B), padrão mais observado

no córtex visual; ela inicia uma etapa de aumento do sinal BOLD até atingir um máximo (C), usualmente após 7

a 10 s; permanecendo em um platô por poucos segundos (D); então, o sinal tende a decrescer (E); seguido por

uma nova depressão do sinal (F), negativo com respeito à linha de base (post-undershoot); e, por fim, o sinal

retorna a valores comparáveis aos da linha de base inicial (G).

Pelo fato das fases positivas da resposta hemodinâmica serem maiores em

magnitude e duração, estas predominam no sinal BOLD medido pelos experimentos de

fMRI. Desta forma, na prática, a informação trazida pelo sinal BOLD diz respeito a um

suprimento exagerado de sangue oxigenado a uma área cerebral que foi ativada por volta

de 6 segundos atrás. As implicações deste fato aparecem nas limitações espacial (escala

espacial da vasculatura) e temporal (escala temporal da HRF), discutidas anteriormente.


35

Para os estudos de estimação de intervalos temporais (interval timing) utilizando

fMRI, a resolução temporal do sinal BOLD pode ser especialmente problemática, tendo em

vista que os eventos de interesse ocorrem dentro de uma escala de tempo de

milissegundos a segundos. Mudanças no perfil da atividade neuronal que podem vir a

ocorrer durante esse intervalo, e que podem vir a revelar mecanismos importantes na

representação cerebral do tempo, serão perdidos devido à latência da resposta

hemodinâmica, que acaba por “mascarar” a atividade neural (Mulert et al., 2004). Por

consequência, a estrutura temporal de respostas cerebrais como a CNV ou o ajuste

temporal da atividade neuronal a diferentes funções de risco (ambas discutidas no Capítulo

1) se tornam inacessíveis pelo contraste BOLD. Estudos que realizam medidas simultâneas

da atividade eletrofisiológica e do sinal BOLD e que, desta forma, podem estudar a

correlação entre o sinal CNV e o sinal BOLD, são fundamentais no avanço da compreensão

sobre o processamento temporal pelo cérebro.

2.2 Desenhos experimentais

Existem diferentes desenhos experimentais descritos na literatura que podem ser

empregados em um experimento de fMRI, sendo sua escolha dependente do tipo de

abordagem com a qual se deseja estudar um dado processo cognitivo. Os desenhos

experimentais variam em dois aspectos básicos: estrutura temporal da apresentação do

estímulo e estratégias possíveis de comparação entre as condições experimentais (Amaro

& Barker, 2006). De forma geral, a organização temporal da apresentação do estímulo é

baseada em dois desenhos fundamentais: desenho em bloco (block design) e desenho

evento-relacionado (event-related design). As estratégias de comparação dependem do

modo em que as condições experimentais foram montadas, o que refletirá na execução da

tarefa cognitiva pelo sujeito e, desta forma, as condições poderão ser comparadas por

análises de subtração, conjunção, fatorial e paramétrica.

Nos experimentos de fMRI da presente tese, utilizamos o desenho em bloco no

experimento do Capítulo 3 e o desenho evento-relacionado rápido no Capítulo 4, seguido

pela deconvolução do sinal BOLD. Abordaremos aqui os principais aspectos dos dois

desenhos.


36

Desenho em bloco

Os desenhos em bloco foram os primeiros a serem utilizados em fMRI, talvez por

representarem a maneira mais simples e robusta de se testar o efeito de uma variável

independente sobre uma variável dependente. Basicamente, em um desenho em bloco,

uma condição experimental, na qual a variável independente está presente, é alternada com

uma condição controle, onde aquela não está presente (ou está minimamente presente), o

que faz com que a variável independente seja mantida constante dentro de um bloco, e as

transições entre os blocos representam mudanças no nível desta variável. O sujeito executa

a tarefa experimental por períodos de tempo relativamente longos (em torno de 15

segundos), os quais são intercalados e comparados com períodos igualmente longos de

repouso ou de uma tarefa controle. A tarefa controle é idealizada para ser similar à tarefa

experimental, porém sem desencadear o processo cognitivo de interesse. O sinal BOLD

esperado deve manter um nível médio constante ao longo dos blocos e, assim, qualquer

modulação de sinal entre os blocos representa um contraste BOLD detectável. A análise da

diferença de sinal observada entre a tarefa de interesse e o período controle é atribuída ao

processo cognitivo procurado (análise de subtração).

A apresentação de estímulos em bloco não permite a estimativa do curso temporal

do sinal BOLD, ou seja, não permite o estudo do formato e da latência da resposta

hemodinâmica. Entretanto, o desenho em bloco apresenta resultados bastante robustos em

relação à detecção da ativação (Friston et al., 1999; Amaro & Barker, 2006).

Desenho evento-relacionado rápido

Os desenhos evento-relacionados (ER) clássicos são caracterizados pela aquisição

de imagens de forma rápida, o que aprimora a resolução temporal da técnica de fMRI. Os

estímulos são apresentados ao sujeito por um intervalo de tempo relativamente curto em

relação ao tempo de repouso, denominado intervalo entre estímulos (ISI, interstimulus

interval) (Zarahn et al., 1997; Friston, 1998). A principal vantagem da sua utilização é a

possibilidade de se estudar a evolução temporal da resposta hemodinâmica em cada voxel

(Buxton et al., 2004), sendo ideal para estudar respostas neurais transientes ou adaptativas.

Ainda, esses desenhos permitem o planejamento de experimentos mais complexos, em que

diferentes condições da variável independente podem ser testadas em diferentes testes

experimentais (trials) (D’Esposito, 1999). As principais desvantagens dessa estratégia são a

redução do poder de detecção dos voxels envolvidos na execução da tarefa cognitiva e o


37

tempo da duração de um experimento, que são bem mais longos do que os experimentos

em bloco (Bandettini & Cox, 2000).

Existe uma variação do desenho evento-relacionado, denominada evento-

relacionado rápido (rapid ER), no qual o intervalo entre estímulos é reduzido a valores

mínimos. Como os intervalos entre estímulos estão próximos aos utilizados pelos

experimentos de psicofísica e de potencial evocado (EP, Evoked Potential), há a

possibilidade de comparação e uma maior compreensão dos correlatos neurais desses

experimentos (Amaro & Barker, 2006; Dale & Buckner, 1997). Também, o desenho evento-

relacionado rápido permite aumentar o poder estatístico pelo aumento na taxa de

apresentação dos estímulos (Friston et al., 1999). No entanto, como os testes são

realizados de forma muito rápida, a resposta BOLD de um teste se sobrepõe àquela do

teste subsequente, o que leva a uma grande sobreposição do sinal BOLD ao longo de todo

o experimento. A solução para esse problema é a deconvolução do sinal BOLD, o que

permite a separação e análise das propriedades da HRF gerada por cada um dos testes. O

método que utilizamos na deconvolução do sinal BOLD será descrito em detalhes abaixo,

juntamente com método de análise estatística dos dados de fMRI.

2.3 Pré-processamento das imagens

O mecanismo de contraste BOLD não leva a grandes alterações no contraste das

imagens adquiridas, o que impossibilita uma inspeção visual direta, sendo necessária a

utilização de algoritmos computacionais para a identificação das regiões ativadas.

Entretanto, antes de analisar as séries temporais por ferramentas estatísticas, é importante

que elas passem por algumas etapas de pré-processamento a fim de melhorar a relação

sinal-ruído e de condicionar os dados para o processamento estatístico. Descreveremos

brevemente uma série de procedimentos comumente utilizados nesse pré-processamento:

correção temporal entre fatias, a correção de movimento e a aplicação de filtros espaciais e

temporais. Em alguns dos casos, a normalização das imagens para um espaço padrão (por

exemplo, um atlas cerebral Talairach) também e realizada.

Correção temporal entre as fatias

As fatias que compõem um volume cerebral são adquiridas em sequência, e desta

forma, em tempos ligeiramente defasados no tempo. Para corrigir essa defasagem, o


38

método mais utilizado é a interpolação temporal, que utiliza informações dos pontos

temporais adjacentes para estimar a amplitude do sinal em diferentes instantes de tempo.

Correção de movimentos

Pequenos movimentos da cabeça são uma das maiores fontes de erro na análise

dos dados de fMRI se não identificados e corrigidos corretamente. Uma condição

subjacente para uma análise bem-sucedida é a necessidade dos voxels permanecerem

espacialmente invariantes ao longo de toda a aquisição das imagens. Qualquer tipo de

movimento viola esse princípio, daí a necessidade de evitá-los, ou corrigi-los, a qualquer

custo. Os artefatos de movimento podem ser classificados como extrínsecos ou intrínsecos.

Os extrínsecos são resultantes da movimentação da cabeça do indivíduo durante o exame.

De regra, considera-se que se a quantidade do movimento for da ordem do tamanho do

voxel adquirido, é possível a correção de todos os volumes cerebrais em relação ao

primeiro adquirido (volume de referência), utilizando 6 parâmetros: 3 de translação e 3 de

rotação. Já os artefatos intrínsecos são causado por flutuações internas dos tecidos intra-

cranianos e processos fisiológicos como respiração e batimentos cardíacos. Esses

movimentos são bastante difíceis de serem detectados e corrigidos, mas seus efeitos

podem ser minimizados pelo uso de filtros espaciais, temporais e pelo desenho

experimental.

Filtros espaciais

Embora controverso, uma vez que sua aplicação leva a uma perda na resolução

espacial da imagem, a possibilidade de obter uma significância estatística mais poderosa

acaba por fazer com que os filtros espaciais sejam comumente utilizados. O ponto principal

da filtragem espacial nos dados de fMRI é aumentar a relação sinal-ruído. Como o filtro

pode ser compreendido como uma média local, então, os valores de ruído nos voxels

vizinhos tendem a se cancelar. A fim de que o sinal subjacente não seja reduzido junto com

o ruído, é necessário que o tamanho da máscara do filtro não seja maior do que o tamanho

da região ativada. As características do filtro são bem definidas pelo parâmetro de largura à

meia altura, ou FWHM (Full Width at Half Maximum), que determina a forma de atuação do

filtro sobre a imagem. A largura de um filtro ideal para a análise de grupo em fMRI depende

de vários critérios, como a tarefa experimental e a regiões funcionais específicas.

Filtros temporais


39

Os filtros temporais buscam remover componentes de freqüência indesejáveis da

série temporal, sem modificar o sinal de interesse. De regra, estudos de fMRI utilizam o filtro

passa-alta, que removem as componentes do sinal que possuem freqüência baixa e que

são provenientes de processos fisiológicos, como a respiração e a pulsação cardiovascular,

ou efeitos físicos, como variações lineares de longa duração (drift), bastante comuns em

experiências de fMRI, que podem aparecer em decorrência de instabilidades presentes no

tomógrafo.

Normalização

Para efeito de comparação das imagens entre diferentes indivíduos, ou para análise

de um grupo, é adequado que as imagens cerebrais sejam posicionadas e redimensionadas

em um mesmo espaço de coordenadas padronizado. Um espaço de coordenadas padrão

bastante utilizado em pesquisas de fMRI é o espaço Talairach (Talairach & Tournoux,

1988). Para o co-registro de imagens individuais nesse espaço, primeiramente, alinha-se o

plano formado pela comissura anterior (AC, Anterior Comissure) e posterior (PC, Posterior

Comissure), chamado plano AC-PC, com o objetivo de se formar o plano-base e o eixo-x, o

que orienta as imagens no sistema de coordenadas. A seguir, as imagens devem ser

normalizadas, ou seja, devem sofrer deformações de modo que seu volume se torne similar

ao volume do cérebro modelo, o que ocorre a partir do posicionamento de linhas de

referência do sistema Talairach na imagem a ser redimensionada.

2.4 Processamento estatístico das imagens

Após a etapa de pré-processamento, o processamento estatístico é realizado. O

objetivo da análise estatística é identificar aquelas regiões cerebrais que foram moduladas

por alguma condição experimental específica, ou seja, pela variável independente. A

maioria dos testes estatísticos utilizados em fMRI possui três pontos em comum. Primeiro,

eles expressam a significância como a probabilidade do resultado ocorrer sobre a hipótese

nula (quando o sinal durante uma condição específica não é diferente de outra condição).

Segundo, os voxels cujo nível de significância está abaixo de um limiar, conhecido como

valor alfa (α), são marcados como significativos e são realçados como mapas de cores,

enquanto os voxels cuja significância está acima do limiar estatístico não são marcados.

Terceiro, todas as inferências costumam ser conservativas, ou seja, enfatizam a exclusão

de falso-positivos (erro tipo I).


40

Dentre os algoritmos mais utilizados está o Modelo Linear Geral (GLM, General

Linear Model). Sua idéia central é a de que os dados observados (variável y) ao longo de N

observações sejam iguais a uma combinação linear de variáveis explanatórias, x,

ponderadas por uma função modelo, mais um erro (ε):

y = β0 + β1x1 + β2x2 + βnxn + ϵ (1)

Os parâmetros de peso (βi) indicam quanto cada fator contribui para o ajuste dos

dados e o termo β0 reflete a contribuição de todos os fatores que são tomados como

constantes durante o experimento. Quando há apenas uma variável dependente, a equação

é conhecida como um modelo de regressão múltipla univariada. Mas, no GLM, devemos

lembrar que a mesma equação pode ser estendida para incluir um grande número de

variáveis dependentes, como os vários pontos das séries temporais de um estudo de fMRI.

Desta forma, a equação anterior pode ser expandida em um conjunto de equações, cada

qual representando uma observação que, por sua vez, pode ser representada na forma

matricial como:

ou, simplificadamente:

Y = Xβ + ϵ

em que Y é um vetor-coluna das N observações; X é a matriz modelo do experimento, em

que cada coluna representa uma dentre as K variáveis explanatórias para as N

observações; β é o vetor-coluna em que representa o peso com que cada variável

explanatória contribui para o resultado observado Y; ϵ é o vetor de resíduos, ou seja, a

porção de Y não explicável pelas variáveis de X.

Na análise, deseja-se conhecer qual a contribuição de cada condição experimental

para a resposta obtida em cada voxel ao longo do tempo, ou seja, deseja-se conhecer

justamente os valores do vetor β e testá-los estatisticamente. Geralmente, as equações


41

representadas na matriz não podem ser simultaneamente e perfeitamente resolvidas, ou

seja, o erro nunca é igual a zero. Desta forma, a melhor solução para β é encontrada pelo

método de mínimos quadrados, o qual supõe a existência de um conjunto de valores

estimados βk de modo que ϵn seja o menor valor residual possível em cada observação. A

melhor estimativa de β seria, então, aquela que resulte na menor soma dos quadrados do

erro residual. Os valores de beta (βk) indicam o quanto cada elemento da matriz modelo

contribui para o ajuste dos dados, ou seja, o quanto cada valor de beta calculado reflete a

amplitude do sinal BOLD de cada condição experimental. Para testar a significância

estatística de uma condição experimental sobre uma condição controle, em um dado voxel,

a amplitude do parâmetro β associado é dividida pelo erro residual. Sobre a hipótese nula,

essa quantidade deve seguir à distribuição F e, assim, a significância pode ser avaliada em

função dos graus de liberdade do teste. Nota-se, então, que o propósito desse modelo

estatístico é quantificar a relação entre variáveis independentes (ou explanatórias) e as

variáveis dependentes, os sinais representados nas séries temporais. O método avalia o

grau de similaridade entre a sessão experimental (série temporal) com uma, ou mais, série

temporal preditora (modelo) (Figura 2.2). Quanto maior o valor do parâmetro β associado,

maior o ajuste entre as variáveis explanatórias da matriz modelo e o sinal observado.

Assim, para uma dada condição experimental comparada à condição controle, para um

dado voxel, altos valores de β (associados aos seus valores do teste-t) são interpretados

como uma indicação de ativação. Desta forma, na descrição e discussão dos resultados,

iremos nos referir a um alto valor do parâmetro β associado, ou alta amplitude do sinal

BOLD estimado, simplesmente por “ativação”.

Figura 2.2: Representação dos principais parâmetros utilizados no cálculo do GLM. A figura mostra a

sobreposição do sinal obtido pelo exame de fMRI (azul), o modelo da Resposta Hemodinâmica (verde) e o erro

residual (vermelho).

2.4.1 Deconvolução do sinal BOLD

Na presente tese, a deconvolução do sinal BOLD foi realizada em todos os dados

adquiridos a partir do desenho ER rápido (experimentos do Capítulo 4).


42

Em processamento de imagens, a deconvolução de um sinal é um processo

utilizado para reverter os efeitos da convolução dos sinais registrados. Convolução é uma

operação matemática formal sobre dois sinais, ou duas funções, gerando um terceiro sinal

que seria uma versão modificada dos sinais originais. Desta forma, o sinal obtido em toda a

série temporal em um experimento ER rápido deve ser deconvoluído na tentativa de se

recuperar, ou estimar, os sinais originais de cada ponto temporal.

Apesar da possibilidade de se detectar o sinal BOLD mesmo utilizando estímulos

breves, com duração de 1 a 2 segundos, a resposta hemodinâmica pode se estender por

cerca de 10 segundos, o que leva a uma considerável sobreposição da resposta

hemodinâmica em um dado ponto temporal. Desta forma, os sinais BOLD registrados foram

convoluídos ao longo de toda a série temporal, ou seja, o sinal BOLD registrado em

qualquer ponto da série temporal representa não apenas o sinal BOLD do teste

correspondente ao referido ponto, mas, sim, uma convolução do sinal BOLD dos vários

pontos temporais adjacentes. Uma solução para esse problema seria a aplicação de

métodos de estimativa e remoção da sobreposição do sinal. Dale & Buckner (1997)

propõem a aplicação de procedimentos de análise simples baseados no cálculo da média

seletiva, em que apenas as médias de eventos de mesma classe são considerados.

Entretanto, este procedimento de análise é um exemplo de um método de deconvolução

linear. O método de deconvolução pelo GLM parte da premissa de que a relação entre a

resposta e o estímulo é praticamente linear, o que faz da linearidade de resposta um dos

pré-requisitos para a aplicação da deconvolução. Outras premissas a serem consideradas

ao se utilizar técnicas de deconvolução baseadas apenas na média seletiva é que o

intervalo entre testes não seja inferior a 2 segundos e que a apresentação das diferentes

condições siga uma ordem contrabalanceada, o que garante que os fatores de confusão

(confounding factors) estejam distribuídos de forma equilibrada ao longo do sinal de toda a

série temporal.

2.4.2 Contrastes

Comumente, o objetivo do pesquisador é rejeitar a hipótese nula, ou seja, de que

não existe efeito experimental associado com a série temporal de pelo menos parte dos

voxels. Se a hipótese nula é rejeitada, a hipótese alternativa, H1, é declarada verdadeira,

indicando que a intensidade do sinal BOLD ao longo do tempo está correlacionada à tarefa

experimental.


43

O GLM testa a significância entre as manipulações experimentais e os dados

observados. Essas manipulações estão contidas na matriz experimental X e, para efetuar

os testes de hipóteses sobre um efeito, ou uma condição, em particular, são utilizados os

contrastes. Os contrastes são combinações lineares de estimativas de parâmetros, também

organizados na forma de vetores ou matrizes e incluídos na equação do GLM, o que

permite a comparação direta entre diferentes condições.

As diferenças entre os parâmetros β das condições experimentais são especificadas

por um vetor de contraste λ, com as mesmas dimensões de β, e que determina uma

combinação linear entre esses parâmetros, ou seja, λ·β. Por exemplo, para testar o efeito

da condição experimental modelada na primeira coluna da matriz experimental X, o vetor de

contraste λ deve ser igual a [ 1 0 0 . . . 0 ]. Para testar a diferença entre a primeira e a

segunda coluna da matriz, o contraste deve ser λ = [ 1 − 1 . . . 0 ]. Nesse último caso, o

efeito em estudo será λ·β = βA− βB, que representa o contraste entre, por exemplo, uma

dada condição A e uma dada condição B. A variância do efeito também é estimada e, de

posse da magnitude do efeito em estudo e sua variância, uma estatística T pode ser

calculada (Marchini & Smith, 2003).

Os valores para a estatística T são computados para cada voxel individualmente,

levando em consideração a resposta observada Y e o modelo escolhido para explicar o

fenômeno, acomodado na matriz experimental X.

2.4.3 Análise voxel-a-voxel do cérebro inteiro

As análises voxel-a-voxel (do inglês voxel-wise), envolvem testes de hipóteses

realizados simultaneamente em um grande número de voxels. Contudo, ao executar muitos

testes de hipóteses, a chance de se considerar um voxel com valor-p acima do valor α

como ativado aumenta substancialmente com o número de comparações, o que pode

acabar por inferir a presença de um efeito experimental quando, na verdade, nenhum efeito

existe (erro tipo I). Este é o denominado problema dos testes múltiplos (Lindquist & Gelman,

2009). Desta forma, em experimentos que exigem múltiplos testes, deve-se definir um limiar

estatístico para todos os voxels que seja capaz de, ao mesmo tempo, minimizar a

quantidade daqueles declarados ativos erroneamente (erro do tipo I) e permitir algum

controle sobre a possibilidade considerar um voxel ativado como inativado (erro do tipo II).

Para contornar este problema, uma estratégia é a utilização da correção para múltiplas


44

comparações, um procedimento que controla a taxa de falsos-positivos (FDR, false dicovery

rate) (Benjamini & Hochberg, 1995). A FDR é definida como sendo a proporção de

hipóteses nulas H0 verdadeiras entre as hipóteses nulas rejeitadas, ou seja, a proporção de

erros devido uma rejeição errônea de H0 verdadeiras, o que é chamado de proporção de

falsos positivos. A correção para múltiplas comparações recalcula as probabilidades de um

teste estatístico em que múltiplas comparações foram realizadas, adotando um valor α mais

conservativo com a intenção de restringir o nível de significância global, ou FWE (familywise

error rate), próximo ao valor α estipulado.

A correção para comparações múltiplas também pode ser feita pelo método de

Bonferroni, no qual o valor α e dividido pelo número de testes conduzidos. A lógica desse

teste é a de que a probabilidade da ocorrência de um falso positivo dobra para dois testes

de hipótese realizados simultaneamente, triplica para três testes, e assim por diante. Em

análise de imagens, o teste de Bonferroni corrige as comparações múltiplas para um FWE

no valor α estipulado (geralmente 0.05). A correção de Bonferroni é um método bastante

restritivo por considerar que as observações são independentes, o que não é verdade para

análises de fMRI, em que os dados são espacialmente suavizados e é esperada uma

correlação entre os voxels de um mesmo agrupamento (cluster). Desta forma, a correção

FWE utilizada pelo teste de Bonferroni resulta em um nível inaceitável de falsos negativos

(erro do tipo II) (Friston et al., 1996).

2.4.4 Análise de ROI

Nas análises de região-de-interesse (ROI, region-of-interest), os testes estatísticos

são realizados sobre um conjunto de voxels pertencentes apenas ao cluster de interesse. A

decisão entre conduzir uma análise voxel-a-voxel ou por ROI é a pergunta que o

experimentador se propôs a responder. A análise de cérebro inteiro determina quais as

regiões cerebrais estão envolvidas em uma determinada tarefa cognitiva. Já a análise de

ROI determina como uma região cerebral especifica, não mais o cérebro todo, responde a

uma determinada tarefa cognitiva.

Em geral, para a análise por GLM, a ROI é considerada como uma unidade

indivisível e homogênea composta pela soma de todos os voxels. Assim, a análise é feita

sobre uma única série temporal com intuito de se conduzir comparações entre as condições

experimentais. Neste caso, o nível de significância α representa apenas a probabilidade do

resultado do teste ocorrer sobre a hipótese nula nesta única série. Existem várias vantagens


45

no uso da análise de ROI sobre métodos de análise voxel-a-voxel (Logan & Rowe, 2004).

Uma delas é a redução do número de testes estatísticos pela redução do número de voxels

a serem testados. Outra vantagem é que, como cada ROI combina os dados de muitos

voxels, espera-se uma resposta funcional homogênea em toda a extensão da ROI que

permita aumentar a relação sinal-ruído.

2.4.5 Mapas estatísticos

Os resultados dos testes estatísticos, para cada voxel, podem ser acumulados em

um mapa, que representa, para cada voxel, a significância (valores de p e t) encontrada.

Geralmente, o mapa estatístico mostra apenas os voxels que apresentam ajustes

calculados pelo GLM considerados como estatisticamente significativos (para um dado teste

e para limiar pré-estabelecido), utilizando uma escala de cores que indica a significância

estatística. Para conferir ao estudo uma melhor visualização anatômica, de modo que as

áreas significativas sejam localizadas com mais precisão, os mapas estatísticos são muitas

vezes apresentados sobre imagens de alta resolução espacial, utilizando sequências

ponderadas em T1, com voxels em torno de 1mm3. Os mapas estatísticos também podem

ser sobrepostos a superfícies infladas do córtex cerebral, o que traz um maior número de

informações visuais a um só tempo.

Capítulo 3. Não‐periodicidade e expectativa temporal exógena em adultos e idosos

46

Capítulo 3

Não-periodicidade e expectativa temporal exógena em adultos e idosos

3.1 Introdução

Para que um sujeito possa interceptar ou evitar um objeto em movimento, como

segurar uma bola em queda livre ou atravessar uma rua movimentada, ele deve ser capaz

de integrar as variáveis temporais e espaciais do evento. Assim, a antecipação da trajetória

de um objeto depende fundamentalmente da capacidade de processamento da informação

temporal. Ao se julgar o instante em que o objeto chegará a uma dada posição, um intervalo

temporal deve ser estimado e os recursos atencionais devem ser, então, pontualmente

direcionados para o momento, no futuro, em que se espera a chegada do objeto. De acordo

com Coull & Nobre (2008), este tipo de julgamento é realizado por mecanismos implícitos

de estimação e atenção temporal, pois o cálculo temporal não é o objetivo principal da

tarefa. Desta forma, a expectativa temporal ao se julgar o instante da chegada de um objeto

se estabelece de forma exógena, ou seja, como um subproduto da previsibilidade da

trajetória do objeto (ver Capítulo 1, seção 1.4.3).

Vários estudos de neuroimagem têm empregado tarefas nas quais o sujeito deve

fazer uso da informação temporal exógena, ou seja, inerente à trajetória espaço-temporal

de um estímulo visual dinâmico a fim de predizer a sua posição final. Em alguns deles, o

sujeito deve julgar o instante da colisão do objeto com ele próprio, a partir de um posto de

vista egocêntrico (Field & Wann, 2005; Coull et al., 2008). Outros experimentos utilizam

cenários nos quais o sujeito deve julgar a posição final de um ou dois objetos (contato) a

partir do ponto de vista alocêntrico (Assmus et al., 2003, 2005; Indovina et al., 2005; O’Reilly

et al., 2008; Coull et al 2008). Ativação na pre-SMA, lóbulo parietal inferior (LPI), córtex pré-


47

motor ventral (PMv), VLPFC, giro temporal superior (GTS), putâmen e cerebelo é descrita

pela maioria dos estudos, independentemente do ponto de vista, alocêntrico ou egocêntrico,

adotado pela tarefa. Ativação nessas mesmas regiões cerebrais também têm sido

observada em tarefas perceptuais explicitas de estimação da duração de intervalos

temporais (Ferrandez et al, 2003; Coull et al, 2004) e de atenção orientada ao tempo (Coull

& Nobre, 1998), em que o objetivo da tarefa é deliberadamente o cálculo temporal. Esta

sobreposição neuroanatômica substancial em tarefas variadas de processamento temporal,

tanto explícito quanto implícito, pode indicar a existência de uma rede funcional genérica de

predição temporal (Coull et al., 2008).

Apesar da habilidade em processar a informação temporal ser essencial para uma

interação bem-sucedida com o ambiente, é bem conhecido o fato de que essa habilidade

declina com o envelhecimento normal. Um grande número de trabalhos tem relatado

prejuízos relacionados ao envelhecimento, tanto em tarefas de processamento temporal

quanto percepção de movimento, como produção e estimação de intervalos temporais

(Block & Zakay, 1998, Lustig & Meck, 2001; Pouthas & Perbal, 2004), discriminação entre

diferentes velocidades (Snowden & Kavanagh, 2006) e transferência do foco atencional na

antecipação de eventos (Rabbitt & Vyas, 1980; Jennings et al., 2007). Buscando uma

melhor compreensão dos aspectos neurobiológicos do envelhecimento normal, estudos de

neuroimagem têm investigado as mudanças tanto da estrutura quanto da função neural

relacionadas às mudanças comportamentais. Vários desses estudos mostram que a atrofia,

tanto da substância cinzenta quanto da substância branca, relacionada ao envelhecimento

normal não é uniforme, sendo especialmente evidente no córtex pré-frontal lateral, no

hipocampo e no giro parietal superior (Hedden & Gabrieli, 2004; Lemaitre et al., 2005).

Associada à perda volumétrica cerebral está a mudança do perfil de neurotransmissores,

principalmente o declínio gradual de vias colinérgicas e dopaminérgicas para regiões do

córtex pré-frontal envolvidas no processamento temporal (Sarter & Bruno, 2004 Reuter-

Lorenz & Lustig, 2005; Balci et al., 2009). Estudos de fMRI relatam diferenças nos padrões

de recrutamento de áreas cerebrais em idosos, quando comparados a sujeitos adultos,

durante a realização de tarefas cognitivas. Alguns estudos mostram sub-recrutamento de

áreas cerebrais (Rypma & D’Esposito, 2000), outros mostram super-recrutamento (Morcom

et al., 2007), ou, ainda, recrutamento de áreas diferentes daquelas recrutadas por

indivíduos adultos jovens na mesma tarefa (Grady & Craik, 2000), o que pode representar

uma reorganização funcional compensatória nas estratégias de processamento devido as

modificações estruturais (Greenwood, 2007).


48

Desse modo, o objetivo desta parte do trabalho foi investigar se mudanças na

regularidade do movimento de um alvo, causadas por mudanças na sua aceleração,

modulariam de forma diferenciada as áreas envolvidas em mecanismos de expectativa

temporal exógena em adultos jovens e idosos.

A previsibilidade espaço-temporal do estímulo em uma tarefa de expectativa

temporal exógena é o elemento-chave na predição temporal. A previsibilidade diz respeito à

informação temporal implícita na velocidade do alvo em movimento, ou seja, a partir de um

movimento no qual a aceleração é constante, por exemplo, é possível prever posições

futuras do objeto. A previsibilidade do movimento pode vir, ou não, acompanhada de

regularidade. Em casos em que a aceleração não é uniforme, o movimento se torna

irregular, e a previsibilidade é, naturalmente, prejudicada. No presente estudo, utilizamos

como estímulo um pêndulo simples cujo movimento era determinado por dois estados

possíveis: aceleração constante (movimento periódico) ou variável (movimento não-

periódico).

A partir dos dados de neuroimagem funcional utilizando tarefas de expectativa

temporal exógena, esperamos observar ativação da pre-SMA, pars opercularis (PMv e

VLPFC) se estendendo-se até a ínsula anterior, junção têmporo-parietal (JTP: LPI se

estendendo ao GTS), putâmen e cerebelo ao se estimar a temporal da chegada do alvo

durante o movimento não-periódico. Levantamos a hipótese de que a não-regularidade do

movimento abolirá a automaticidade da resposta, uma vez que o cálculo temporal para se

estimar posições futuras na trajetória precisará ser atualizado a cada teste, o que exigirá um

maior engajamento das áreas descritas acima. Em relação aos voluntários idosos,

esperamos observar uma redução da ativação, ou sub-recrutamento, em áreas frontais e

áreas do circuito fronto-estriatal (putâmen e pre-SMA), as quais dependem da modulação

dopaminérgica, sabidamente diminuída em idosos, e são fundamentais na percepção

temporal (ver Capítulo 1, seção 1.3.1.1).

3.2 Material e Métodos

3.2.1 Participantes

Participaram do experimento de fMRI 16 voluntários adultos jovens (10 homens,

idade média de 25,4 anos, variando de 19 a 32 anos), e sete voluntários idosos (3 homens,


49

idade média de 70,1 anos, variando de 63 a 77 anos). O nível médio de escolaridade no

grupo dos adultos era de 14,9 anos, variando de 9 a 21 anos, e de 10,3 anos no grupo dos

idosos, variando de 8 a 15 anos. Todos os sujeitos desconheciam os objetivos do

experimento, não possuíam nenhum histórico de distúrbio neurológico e/ou psiquiátrico e

não estavam fazendo uso de medicação com ação sobre o sistema nervoso central. Todos

os sujeitos foram informados sobre os procedimentos e possíveis riscos associados às

imagens por ressonância magnética, assinaram um termo de consentimento livre e

esclarecido antes do início do experimento e, ainda, foram informados que poderiam

interromper a seção experimental a qualquer momento, caso desejassem. Os

procedimentos e protocolos experimentais utilizados foram aprovados pelo Comitê de Ética

em Pesquisa do HC-FMRP/USP, processo n° HCRP 10.392/2006.

Os voluntários idosos não apresentavam queixas de memória no momento da

avaliação e foram considerados normais do ponto de vista cognitivo. Os testes utilizados

como critério de inclusão no estudo foram o Mini Exame do Estado Mental (MEEM), o Teste

do Desenho do Relógio e o Teste de Fluência Verbal, descritos em detalhes ao final desta

seção.

3.2.2 Estímulo visual e procedimento experimental

O estímulo consistia em um alvo visual representado por um círculo branco com

diâmetro de 1.5º apresentado sobre um fundo escuro que realizava um movimento

harmônico simples, segundo a trajetória de pêndulo submetido à força gravitacional

terrestre (Figura 3.1 a). Tanto o desenvolvimento do estímulo quanto o registro das

respostas dadas pelos sujeitos durante o experimento foram realizadas pelo programa

Presentation (versão 0.6; Neurobehavioral Systems, São Francisco, CA). O estímulo foi

apresentado por um canhão de projeção (Sony, modelo VPL-CS5) em uma tela translúcida,

localizada a 2,5 metros dos olhos do sujeito, que era capaz de enxergar o estímulo pela

utilização de um espelho angulado em 45º acoplado à bobina de cabeça.

O experimento era composto de apenas uma condição experimental (movimento

não-periódico, aceleração variável) e de uma linha de base (movimento periódico,

aceleração constante) que eram apresentadas ao sujeito de forma alternada ao longo do

experimento, em um desenho em bloco (Figura 3.1 b). Durante os blocos correspondentes a

linha de base, o movimento do pêndulo consistia em uma oscilação harmônica, periódica

com uma frequência constante, na qual o pêndulo exibia uma aceleração constante de


50

25º/s2 (velocidade média de 20º/s) causada pela atuação de uma força gravitacional de 9.79

m/s2.

Durante os blocos referentes à condição experimental, o pêndulo não mais exibia

um movimento harmônico simples, mas, sim, um movimento não-periódico e artificial, em

que a aceleração sempre variava de um semi-período para o próximo. Apesar da

aceleração permanecer constante dentro de um mesmo semi-período, seu valor não era

mantido o mesmo de um semi-período pra o outro pela manipulação do valor da aceleração

gravitacional (Figura 3.1 c). Desta forma, durante os blocos da condição experimental, em

cada semi-período, o pêndulo poderia exibir uma dentre oito possíveis acelerações

angulares (variando de 16º/s2 a 35.8º/s2, com velocidades médias variando de 16º/s a 24º/s)

causadas, por sua vez, por oito diferentes valores de aceleração gravitacional (variando de

5.91m/s2 a 13.23m/s2). O movimento percebido pelos sujeitos era totalmente “errático”,

onde o pêndulo se movia da direita para a esquerda com uma velocidade média e da

esquerda para a direita com outra, e assim por diante, até o final do bloco. É importante

mencionar que, nos blocos experimentais, mesmo com a variação da força gravitacional a

cada semi-período, a aceleração gravitacional média foi mantida constante em 9.79 m/s2.

Um teste experimental (trial) consistia em um semi-período do pêndulo (ida ou

retorno), ou seja, se iniciava quando o pêndulo deixava seu ponto de lançamento com

velocidade nula (à direita ou à esquerda da tela) e se encerrava quando o pêndulo atingia

sua altura máxima do lado oposto da tela, voltando a apresentar velocidade nula. Não havia

intervalos entre os testes (ITI – intertrial interval), pois, uma vez que o pêndulo oscilava

continuamente durante todo o experimento, o final de um teste coincidia com o inicio do

teste seguinte. O experimento era composto por 21 blocos no total, sendo 11 blocos de

movimento periódico (linha de base) e 10 blocos com movimento não-periódico (condição

experimental). Cada bloco continha um total de 15 ± 1 testes experimentais (trials), cada um

deles sendo um semi-período do pêndulo (ida ou retorno).

Os sujeitos deveriam manter os olhos fixos em uma cruz de fixação no centro da

tela. Em seguida, eles foram instruídos a pressionar um botão, usando o dedo polegar,

todas as vezes em que o pêndulo atingisse suas alturas máximas, à direita e à esquerda da

tela. Desta forma, a tarefa do sujeito consistia em julgar o instante em que o pêndulo,

exibindo movimento ascendente e desacelerado, chegaria aos pontos máximos de sua

trajetória. Tanto nos testes que correspondiam à linha de base (movimento periódico)

quanto nos testes da condição experimental (movimento não-periódico), o pêndulo se movia

segundo uma trajetória invariável, o que possibilitava ao sujeito a orientação da atenção


51

espacial para um ponto previsível no espaço (alturas máximas) no momento da resposta.

Desta forma, a expectativa espacial foi mantida constante em todo o experimento, em

ambas as condições (controle e experimental). Por outro lado, a expectativa temporal foi

mantida constante na linha de base e manipulada apenas na condição experimental

alterando-se o valor da aceleração do pêndulo a cada semi-período (teste). Aqui, os sujeitos

deveriam utilizar um tipo de informação implícita, dada pela taxa de aceleração do pêndulo

em cada um dos testes, ao invés de uma dica explícita, para a orientação da atenção

temporal durante a antecipação do instante em que o pêndulo atingiria sua altura máxima.


52

Figura 3.1: Ilustração esquemática da tarefa. (a) O estímulo consistia em um alvo visual que se

comportava segundo um pêndulo simples. Cada semi-período do pêndulo (ida e retorno)

correspondia a um teste experimental (trial), que se encerrava quando o pêndulo atingia uma de suas

alturas máximas, à direita ou à esquerda da tela. Os sujeitos deveriam julgar, pressionando um

botão, o instante exato que o pendulo atingia sua altura máxima. (b) O experimento era composto de

uma condição experimental (movimento não-periódico) e de uma linha de base (movimento

periódico), de acordo com um desenho em bloco. (c) Durante a linha de base, o pêndulo seguia um

movimento harmônico simples, com aceleração constante de 25º/s2. Durante a condição

experimental, a aceleração variava de um semi-período para o próximo, fazendo com que o pêndulo

exibisse um movimento não-periódico.


53

3.2.3 Aquisição e análise das imagens

Aquisição dos dados de fMRI

Todas as imagens foram adquiridas em um tomógrafo de 1,5 T da marca Siemens,

modelo Magnetom Vision (Erlangen, Alemanha) equipada com uma bobina de cabeça,

transmissora e receptora. Uma sequência do tipo eco-planar (EPI) foi utilizada para adquirir

147 volumes ao longo do tempo, cada volume constituído de 16 fatias axiais com 6 mm de

espessura (dimensões do voxel: 3.475 X 3.475 X 6 mm3), seguindo os parâmetros: tempo

de repetição (TR) = 3000 ms, tempo ao eco (TE) = 60 ms, flip angle (FA) = 90º, matriz de 64

x 64, field of view (FOV) = 220 mm. Os volumes foram adquiridos de forma concomitante

com a apresentação dos estímulos. Após a aquisição das imagens funcionais, uma

sequência do tipo MPR ponderada em T1 (TR= 9,7 ms, TE= 4 ms, FA = 12º, FOV = 256,

matriz = 256 x 256, voxel isotrópico de 1 mm3) composta por 160 fatias sagitais foi utilizada

para gerar imagens anatômicas de maior resolução espacial, para sobreposição dos mapas

estatísticos.

Pré-processamento dos dados de fMRI

Todos os dados de imagem foram pré-processados, analisados e visualizados

utilizando o programa BrainVoyager QX (versão 1.10; Brain Innovation, Maastrich,

Holanda). As etapas de pré-processamento das imagens funcionais incluíram correção

tridimensional de movimentos da cabeça, correção temporal entre fatias com interpolação

linear, aplicação de filtro temporal passa alta a 0.01 Hz e um filtro espacial Guasiano com

FWHM (Full Width at Half Maximum) de 4 mm. Tanto as imagens funcionais quanto as

imagens anatômicas foram normalizadas para o espaço de coordenadas Talairach

(Talairach & Tournoux, 1988). As imagens anatômicas foram corresgistradas com as

imagens funcionais de modo a permitir a localização anatômica mostradas pelo mapa

estatístico.

As imagens anatômicas de um dos sujeitos do grupo dos adultos e um dos sujeitos

do grupo dos idosos, selecionados a partir do perfil de segmentação entre as substâncias

branca e cinzenta, foram utilizadas para a reconstrução da superfície cortical de ambos os

hemisférios cerebrais. A superfície cortical obtida pela reconstrução foi, então, inflada e

utilizada como uma malha de referência sobre a qual os mapas estatísticos foram

projetados.


54

Análise dos dados de fMRI

A análise estatística voxel-a-voxel foi realizada utilizando-se o método do modelo

linear geral (GLM, General Linear Model). Para isso, um único modelo preditor foi gerado a

partir do estímulo (movimento não-periódico). Desta forma, visamos determinar a

contribuição relativa da função preditora às series temporais (time course) provenientes de

cada voxel da matriz cerebral.

Os dados foram, em uma primeira etapa, analisados separadamente onde uma

análise de grupo foi conduzida dentro de cada um dos grupos (adultos e idosos). Em uma

segunda etapa, os dados dos dois grupos foram comparados entre si.

A comparação entre os dados dos dois grupos foi realizada por duas análises

independentes. Primeiro, com o intuito de se determinar as regiões cerebrais que foram

comumente ativadas pelos grupos dos adultos e dos idosos, uma análise de conjunção dos

dados foi realizada. A análise de conjunção evidencia os voxels que apresentam ajustes

calculados pelo GLM que sejam estatisticamente significativos em relação ao limiar

estabelecido, mas que não apresentam diferenças estatísticas de amplitude de sinal

estimado (betas) entre os dois conjuntos de dados comparados. No presente estudo, esses

dois conjuntos de dados se referem aos dados provenientes do grupo dos adultos e dados

provenientes do grupo dos idosos.

O segundo tipo de análise foi realizado com o objetivo de se buscar diferenças no

perfil da ativação cerebral entre os dois grupos, adultos e idosos. O contraste ‘mov. não-

periódico’ ADULTOS > ‘mov. não-periódico’ IDOSOS foi utilizado para testar diferenças

estatísticas entre os valores de beta das condições movimento não-periódico dos adultos e

dos idosos e, assim, evidenciar os voxels que responderam relativamente mais nos

ADULTOS do que nos IDOSOS, e vice-versa. No mapa estatístico, as áreas cerebrais mais

fortemente ativadas pela condição ‘mov. não-periódico’ ADULTOS foram representadas em

uma escala de vermelho, e as áreas cerebrais mais fortemente ativadas pela condição

‘mov. não-periódico’ IDOSOS em uma escala de azul.

Tanto na análise de conjunção quanto na análise da diferença entre os grupos, a

significância estatística dos contrastes foi corrigida para múltiplas comparações em q(FDR)

< 0.01. Além disso, estabelecemos um limiar de filtragem para agrupamentos contíguos

(clusters) com número mínimo de 10 voxels.


55

3.2.4 Avaliação cognitiva dos participantes idosos

Prejuízos nas funções cognitivas podem preceder os distúrbios de memória

característicos de doenças demenciais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson,

esquizofrenia, depressão maior e demência vascular. O diagnóstico do estado cognitivo

nem sempre é fácil, em especial devido à falta de um teste que possa servir como “padrão

ouro” para a população brasileira (Furlanetto & Fonseca, 2009). Tem sido objeto de

pesquisas a utilização de instrumentos clínicos complementares levando-se em

consideração as informações clínicas e o desempenho em testes neuropsicológicos que,

quando combinados, melhoram a sensibilidade e especificidade do diagnóstico (Kilada et

al., 2005).

No presente estudo, o critério de inclusão dos voluntários idosos baseou-se na

pontuação obtida em três testes de avaliação cognitiva, o Mini Exame do Estado Mental

(MEEM), o Teste do Desenho do Relógio e o Teste de Fluência Verbal (anexos 1 e 2), todos

bem validados como instrumentos de detecção e medição de funções cognitivas (Kilada et

al., 2005; Harvan & Cotter, 2006).

O MEEM (Folstein et al., 1975) é um instrumento de rastreio cognitivo composto por

questões agrupadas em sete categorias abrangendo áreas cognitivas como orientação,

memória, atenção e linguagem. Cada uma das sete categorias visa a avaliação de funções

cognitivas específicas. São elas: orientação para tempo, orientação para local, registro de

três palavras, atenção e cálculo, evocação das três palavras registradas, linguagem e praxia

vísuo-construtiva. Sua pontuação varia de 0 a 30 pontos, sendo que valores mais baixos

apontam para possível declínio cognitivo. A nota de corte proposta para idosos de

escolaridade alta (acima de 8 anos) no Brasil é de 26 pontos (Almeida, 1998).

O Teste do Desenho do Relógio (Shulman et al., 1993) compreende a tarefa de

desenhar um relógio com a inserção dos ponteiros marcando o horário 11h10min. Este

teste avalia funções executivas (planejamento, sequência lógica, capacidade de abstração,

flexibilidade mental e monitoramento de execução), atenção concentrada, organização

vísuo-espacial, praxia vísuo-construtiva, coordenação psicomotora e memória recente. Sua

pontuação varia de 0 a 6 pontos, em que pontuações altas refletem um maior número de

erros e, portanto, maior prejuízo cognitivo. Uma pontuação maior ou igual a 3 pode

representar declínio cognitivo.


56

O Teste de Fluência Verbal (Tombaugh et al., 1999) é um instrumento simples,

caracterizado pela capacidade de nomeação pelo sujeito do maior número possível de

substantivos pertencentes a uma categoria específica (cores, frutas, animais, itens de

supermercado). No presente teste, usamos a categoria “animais”, e a instrução dada ao

sujeito foi que eles dissessem o maior número possível de animais que eles pudessem se

lembrar. O teste tem duração de um minuto e avalia atenção, memória semântica e,

principalmente, linguagem. A nomeação de um número de animais menor que 16 para o

nível de escolaridade alta pode indicar um declínio cognitivo.

3.3 Resultados

3.3.1 Avaliação cognitiva

Os resultados obtidos pelos testes de avaliação cognitiva realizados, como critério

de inclusão, em todos os voluntários idosos que participaram do experimento de fMRI,

encontram-se na tabela 3.1, que mostra a média e o desvio padrão da pontuação alcançada

em cada um dos testes.

Tabela 3.1: Média ± desvio padrão da pontuação nos testes de

avaliação cognitiva aplicados nos voluntários idosos.

Teste Pontuação

Mini Exame do Estado Mental (MEEM) 28,4 ± 1,3 Teste do Desenho do Relógio 1,7 ± 0,4 Teste de Fluência Verbal (animais) 24 ± 4,4

Todos os voluntários idosos pontuaram, para todos os três testes, acima da

pontuação de corte que indica um possível declínio cognitivo (abaixo de 26 para MEEM, 3

ou acima de 3 para o Teste do Desenho do Relógio e abaixo de 16 para o Teste de

Fluência Verbal; ver “Material e Métodos”).


57

3.3.2 Dados comportamentais

Devido a um mau funcionamento do botão de respostas, as respostas de quatro

voluntários adultos e dois idosos foram apenas parcialmente registradas e, portanto, foram

excluídas da análise dos dados comportamentais.

A tarefa dos sujeitos consistia em apertar um botão no instante em que o pêndulo

(alvo visual) atingisse suas alturas máximas, à esquerda e à direita da tela. O desempenho

dos sujeitos foi expresso como o ‘erro do tempo de resposta’ (response time error – RTE),

calculado como a diferença, em milissegundos, entre o momento em que o sujeito apertou o

botão e o momento em que o pêndulo, de fato, atingiu sua altura máxima. Desta forma, o

RTE informa a diferença entre o instante percebido pelo sujeito e o instante real da chegada

do alvo no local do espaço predeterminado, ou seja, representa a acurácia do sujeito em

estimar o instante de chegada do pêndulo.

O RTE poderia tanto ter um valor positivo quanto negativo. Valores positivos

representam a superestimativa, isto é, a resposta atrasada dada pelo sujeito. Por outro lado,

valores negativos de RTE correspondem aos testes em que o sujeito subestimou o instante

de chegada, ou seja, o sujeito antecipou sua resposta ao apertar o botão antes que o

pêndulo atingisse sua altura máxima

A figura 3.2 apresenta os valores médios de RTE (em milisegundos), com seus

respectivos erros-padrão, dos dois grupos, nas duas condições (movimento periódico e

movimento não-periódico). A representação distinta entre os RTE positivos e negativos foi

feita com o objetivo de possibilitar a comparação entre as respostas atrasadas (positivas) e

antecipadas (negativas). Para o grupo dos adultos, os valores RTE encontrados foram:

(83.6 ± 1.3) ms e (-55.5 ± 5.6) ms para a linha de base (movimento periódico) e (90.6 ± 1.6)

ms e (-127.9 ± 4.7) ms para a condição experimental (movimento não-periódico). Para o

grupo dos idosos, os valores foram: (80.3 ± 2.6) ms e (-89.3 ± 3.9) ms para a linha de base

e (173.9 ± 6.1) ms e (-157.9 ± 5.2) ms para a condição experimental.

Conduzimos uma análise de variância (ANOVA 2 × 2 para amostras de tamanhos

desiguais) com o objetivo de avaliar possíveis efeitos individuais e interações entre os

fatores idade e periodicidade do movimento. A análise foi conduzida separadamente para

os valores de RTE positivos (atrasos) e negativos (antecipações). Tanto para antecipações

como para atrasos da resposta, observamos o efeito individual do fator idade [RTE positivo:


58

F(1,30) = 16.5, p < 0.001; RTE negativo: F(1,30) = 10.2, p < 0.005], o que mostra que os

sujeitos adultos foram significativamente mais acurados em suas respostas do que os

sujeitos idosos. Também foi observado o efeito individual do fator periodicidade do

movimento [RTE positivo: F(1,30) = 25.8, p < 0.001; RTE negativo: F(1,30) = 53.6, p <

0.001], com valores de RTE significativamente menores para os testes da linha de base

(movimento periódico) em ambos os grupos. Além dos efeitos individuais, o teste ANOVA

também mostrou interação entre os fatores idade e periodicidade apenas para os valores

médios de RTE positivos [F(1,30) = 19.23, p < 0.001], o que reflete um efeito

significativamente maior da não-periodicidade do movimento sobre os sujeitos idosos.

Figura 3.2: Efeito da periodicidade do movimento pendular sobre o julgamento do instante de

chegada do pêndulo em suas alturas máximas. (a) RTE médio (±erro padrão) calculado para os

grupos dos adultos e dos idosos, tanto para o movimento periódico (cinza claro) quanto para o

movimento não–periódico (cinza escuro). Valores de RTE positivos e negativos correspondem,

respectivamente, a respostas atrasadas e adiantadas em relação ao instante real de chegada do

pendulo (instante 0 ms). (b) Percentagem de antecipações e atrasos calculada para os dois grupos,

para a linha de base e condição experimental.


59

Uma inspeção dos valores médios de RTE entre os grupos dos adultos e dos idosos

mostrou uma diferença considerável em relação ao número de antecipação de respostas. O

painel b da figura 3.2 mostra a taxa de antecipação calculada como sendo a percentagem

dos testes em que os sujeitos responderam antes que o pêndulo atingisse sua altura

máxima. A taxa de antecipação foi determinada para os dois grupos, tanto para o

movimento periódico quanto para o movimento não-periódico, a partir dos valores médios

de RTE positivos e negativos. Os sujeitos adultos exibiram uma taxa de antecipação de

5.7% para o movimento periódico e 12.1% o movimento não-periódico, enquanto que a taxa

de antecipação dos sujeitos idosos foi de 33.5% e 59.2% para o movimento periódico e o

movimento não-periódico, respectivamente.

Também investigamos a ocorrência de uma melhora do desempenho dos sujeitos

com o tempo. Para isso, representamos graficamente os valores de RTE em função do

número dos testes (Figura 3.3). As quatro curvas se referem ao desempenho dos dois

grupos, durante as duas condições. Valores positivos e negativos de RTE foram

transformados em valores absolutos. Cada um dos pontos nas curvas representa uma

média calculada a partir dos valores médios de RTE de onze testes. Conduzimos uma

análise de variância ANOVA 2 × 2 × r (idade × periodicidade × teste) com medidas repetidas

no último elemento com a intenção de se avaliar possíveis efeitos do fator tempo, ambos os

efeitos individual e/ou em interação com os outros fatores. Foi observado o efeito individual

do fator teste [F(14,454) = 7.06, p < 0.001] e também um efeito de interação entre os fatores

periodicidade e teste [F(14,454) = 4.53, p < 0.001]. Esses resultados mostram que a

resposta de todos os sujeitos, adultos e idosos, se tornou significativamente mais precisa

com o número de testes e, também, que a repetição dos testes teve um efeito

significativamente mais pronunciado sobre o desempenho na condição de movimento não-

periódico.


60

Figura 3.3: RTE médio (±erro padrão) em função do número dos testes, tanto para o movimento

periódico (cinza claro) o movimento não–periódico (cinza escuro). Valores positivos e negativos de

RTE foram transformados em valores absolutos. Cada um dos pontos nas curvas representa uma

média calculada a partir dos valores médios de RTE de onze testes. Grupo dos adultos (quadrado);

grupo dos idosos (círculo).

3.3.3 Dados de fMRI

As regiões cerebrais que foram comumente moduladas pelo movimento não-

periódico, em relação ao periódico, tanto nos sujeitos adultos quanto nos sujeitos idosos,

foram investigadas pela análise de conjunção. Os resultados desta análise são mostrados

na Figura 3.4 a (regiões marcadas em verde) e na Tabela 3.2. Regiões localizadas nos

lobos frontal e temporal foram moduladas, com uma assimetria à direita. Por outro lado,

ativação em áreas do lobo parietal foi detectada apenas no hemisfério esquerdo.

As áreas frontais bilaterais incluem o córtex pré-frontal ventrolateral (VLPFC – BA

44/45) e ínsula anterior (BA 13). As regiões frontais que mostraram ativação apenas no

hemisfério direito incluem o DLPFC (BA 8/9/46) e a área 44 (BA 44). O córtex parietal

esquerdo apresentou ativação na região da junção do giro supramarginal (BA 40) com o


61

giro temporal superior (BA 22) (TPJ – temporoparietal junction), em um pequeno cluster

contínuo com a ínsula posterior (BA 13). As ativações bilaterais nos lobos temporais foram

localizadas nos giros temporais superior (BA 22) e médio (BA 21/22) e, também, no giro

fusiforme (BA 19/37). Outros sítios de ativação incluíam o claustrum direito e regiões

cerebelares do hemisfério esquerdo (Figura 3.4 c – regiões marcadas em verde).

Tabela 3.2: Regiões cerebrais com resposta BOLD significativa reveladas pela análise de conjunção

de grupo, para a condição de movimento não-periódico. As coordenadas Talairach correspondem ao

centro do cluster de ativação (x, y, z) com seus respectivos desvios padrão (σx, σy, σz).

Região cerebral (Área de Brodmann) Hem Coordenadas x, y, z σx, σy, σz

Giro frontal inferior - VLPFC (BA 44/45) D 45, 18, 14 5.9, 5.7, 9.3 E -45, 19, 8 5.9, 3.8, 5 Giro frontal médio / inferior – área 44 (BA 44) D 35, 10, 26 2.5, 1.2, 2.7 Giro frontal médio – DLPFC (BA 8/9/46) D 49, 15, 34 4, 3.7, 9.2 Insula anterior (BA 13/45) D 34, 21, 7 1.7, 1, 3.6 E -37, 15, 10 4, 6.5, 3.7 Insula posterior (BA 13) E -52, -36, 20 2.2, 2.1, 1.1 Lóbulo parietal inferior – giro supramarginal (BA 40) E -33, 5, 3 0.6, 1, 1.1 Giro temporal médio (BA 21/22) D 57, -41, 3 2.3, 3.4, 1.5 Giro temporal inferior e giro fusiforme (BA 19/37) D 45, -54, -12 2.7, 2.5, 1.1 E -42, -52, -15 3.5, 7, 2.4 Giro temporal superior (BA 22) D 67, -39, 7 1.8, 2.4, 0.4 E -51, -34, 28 2.5, 2.1, 1.8 Claustrum D 27, 17, 6 0, 1, 0

Obs: Todos os clusters se mostraram ativados em um limiar estatístico de q(FDR) < 0.01 (p < 0.00001).

VLPFC: córtex pré-frontal ventrolateral; DLPFC: córtex pré-frontal dorsolateral.

O perfil de ativação cerebral em que a atividade foi maior nos adultos que nos idosos

revelou uma rede bilateral formada por áreas localizadas nos lobos frontal, parietal e

temporal, mais pronunciada no hemisfério direito (Tabela 3.3, Figura 3.4 a – áreas

marcadas em vermelho). As áreas ativadas bilateralmente incluem o VLPFC (BA 44/45/47),

as área pré-motoras dorsal (dPM – BA 6) e ventral (vPM – BA 6/44), a porção anterior da

área motora suplementar (pre-SMA – BA 6) se estendendo até o giro do cíngulo (BA 24), o


62

lóbulo parietal superior (BA 7) e a junção temporoparietal (JTP – BA 40, BA 22) em um

agrupamento contínuo com a ínsula posterior (BA 13). As áreas que sofreram ativação

apenas no hemisfério direito incluem o DLPFC (BA 9/46), a ínsula anterior (BA 13) e os

giros temporal médio (BA 21/22/37) e fusiforme (BA 19/20/37). A ativação sobre a BA 37 foi

identificada, através da sua localização anatômica e coordenadas Talairach (Kourtzi et al.,

2002), como sendo complexo MT/V5. Ativações em estruturas subcorticais foram

observadas no putâmen esquerdo e bilateralmente na substância negra se estendendo ao

núcleo rubro (Tabela 3.3, Figura 3.4 b). Além disso, também foram observadas ativações

em porções anteriores e posteriores do cerebelo esquerdo (Figura 3.4 c).

O contraste estatístico em que a amplitude do sinal foi maior entre o grupo de idosos

que nos adultos evidenciou, bilateralmente, apenas uma região cerebral: o córtex

frontopolar lateral, também conhecido como córtex pré frontal rostral (BA 10) (Tabela 3.3,

Figura 3.4 a – região marcada em azul).


63

Tabela 3.3: Regiões cerebrais com resposta BOLD significativamente diferente para o grupo dos

adultos e grupo dos idosos, reveladas pelo contraste ‘não-periódico’ ADULTOS > ‘não-periódico’

IDOSOS, e vice-versa. As coordenadas Talairach correspondem ao centro do cluster de ativação (x,

y, z) com seus respectivos desvios padrão (σx, σy, σz)

Contraste Região cerebral (Área de Brodmann) Hem Coordenadas x, y, z σx, σy, σz

Adultos > Idosos Giro frontal inferior - VLPFC (BA 44/45/47) D 47, 14, 9 5, 6.6, 13.5 E -51, 7, 19 1.5, 4.0, 4.4 Giro frontal médio – DLPFC (BA 9/46) D 35, 32, 30 5.9, 1.2, 3.3 Giro frontal médio/inferior – vPM (BA 6/44) D 44, 4, 25 7.4, 5.6, 9.5 E -43, 5, 31 3.8, 2.0, 2.9 Giro frontal superior – dPM (BA 6) D 20, 4, 55 7.6, 13, 8.7 E -23, 1, 47 1.9, 2.3, 1.6 Giro frontal medial – pré-SMA (BA 6) D 6, 4, 49 5.7, 4.5, 3.2 E -5, 4, 50 0.5, 3.6, 3 Giro do cíngulo (BA 24) D 6, 1, 45 4.7, 3.5, 1.7 E -6, 3, 46 2.9, 2.6, 1 Ínsula anterior (BA 13) D 32, 22, 5 3.5, 5.2, 4.7 Insula posterior (BA 13) D 53, -34, 21 0.9, 0.7, 0.4 E -43, -39, 21 0.3, 0.7, 1 Lóbulo parietal inferior – giro supramarginal (BA 40) D 45, -47, 35 7.8, 7.8, 8 E -42, -46, 35 6.4, 3, 4 Lóbulo parietal superior (BA 7/40) D 38, -57, 52 1.7, 5.7, 2.8 E -33, -47, 48 1.4, 3.8, 1.7 Giro temporal médio (BA 21/22) D 53, -29, 1 1.9, 1.5, 1.7 Giro temporal médio – MT/V5 (BA 37) D 50, -61, 1 3.4, 3.6, 3.2 Giro fusiforme (BA 19/20/37) D 40, -37, -15 1.5, 2.1, 3 Giro temporal superior (BA 22) D 54, -26, 1 2.7, 2.8, 1.9 E -57, -8, 1 0.9, 1.2, 1.3 Putâmen E -19, 5, -5 1.6, 1.3, 1.9 Substância negra D 8, -17, -8 E -7, -17, -9 Núcleo rubro D 6, -20, -8 E -6, -19, -9

Idosos > Adultos Giro frontal superior – área frontopolar (BA 9/10) D 8, 57, 26 1.3, 2.4, 3.7 E -19, 56, 23 5.3, 3.4, 7 Giro frontal médio – área frontopolar (BA 10) E -23, 57, 21 2.2, 2.0, 3.2

Obs: Todos os clusters apresentam um limiar estatístico de q(FDR) < 0.01 (p < 0.00037).

VLPFC: córtex pré-frontal ventrolateral; DLPFC: córtex pré-frontal dorsolateral; vPM: área pré-motora ventral; dPM: área pré-

motora dorsal, pré-SMA: pré- área motora suplementar; MT/V5: área medial temporal.


64

Figura 3.4: Mapas estatísticos médios, obtidos pela análise de grupo (q(FDR) < 0.01), sobrepostos

(a) ao córtex cerebral inflado de ambos os hemisférios e (b e c) a secções sagitais, coronais e axiais

do volume anatômico 3D normalizado. O mapa estatístico em escala de verde (análise de conjunção)

mostra as regiões que foram igualmente ativadas para o grupo dos adultos e dos idosos. As áreas

que cuja amplitude de sinal foi maior nos adultos são mostradas em vermelho, enquanto que as

regiões que aquelas com amplitude maior nos idosos são mostradas em azul. Todas as áreas

evidenciadas pelos três mapas foram nomeadas e suas coordenadas são apresentadas nas Tabelas

3.2 e 3.3.


65

3.4 Discussão

O principal objetivo do presente estudo foi investigar se a não-periodicidade, ou não-

regularidade temporal, em uma tarefa de expectativa temporal exógena, levaria a diferenças

no padrão de ativação de áreas cerebrais sabidamente envolvidas na percepção temporal

em adultos e idosos. Para isso, os voluntários deveriam julgar o instante em que o alvo

visual (pêndulo) atingiria sua altura máxima, a cada teste (trial). Durante os blocos

‘movimento periódico’, a aceleração se mantinha constante não apenas dentro de um teste,

mas também de um teste para o seguinte. Por outro lado, nos blocos ‘movimento não-

periódico’, a aceleração se modificava a cada teste.

Idosos e expectativa temporal exógena

A análise dos dados comportamentais revelou que os voluntários idosos foram

menos precisos do que os adultos ao julgar o instante da chegada do alvo à altura máxima.

Além disso, os idosos apresentaram uma taxa de antecipação de resposta maior que a dos

sujeitos adultos, chegando a atingir uma proporção de respostas antecipadas maior que

atrasadas na condição de movimento não-periódico. Esperávamos que ambos os grupos

produzissem respostas atrasadas, ou seja, que superestimassem o instante de chegada do

alvo devido ao efeito da extrapolação do movimento observado em vários paradigmas

experimentais como, por exemplo, no momentum representacional e no efeito flash-lag (ver

Capítulo 1, seção 1.2.1.3).

Tradicionalmente, o desempenho de sujeitos idosos em testes de extrapolação de

movimento, necessária para a expectativa temporal exógena, tem sido investigado

empregando-se tarefas de tempo-para-o-contato (TTC, time-to-contact) (Schiff et al., 1992;

Andersen et al., 2000; Andrea et al., 2000; DeLucia et al., 2003). Nesses estudos, os

participantes observam, sob um ponto de vista alocêntrico ou egocêntrico, o movimento de

objetos em contextos de possíveis colisões. O movimento é interrompido momentos antes

da colisão e os participantes devem, então, estimar o instante da colisão ou julgar se esta

ocorreria caso o movimento continuasse. Estes trabalhos mostram que, quando

comparados com sujeitos adultos, os idosos apresentam um pior desempenho ao julgar o

instante da colisão e tendem a subestimar (adiantar) o TTC em experimentos envolvendo

tanto velocidade constante quanto variável. No presente estudo, os voluntários idosos

exibiram um pior desempenho e uma maior taxa de antecipação que os sujeitos adultos ao


66

estimar o instante da chegada de um alvo exibindo desaceleração do movimento

(ascendência do pêndulo). Resultados similares foram obtidos por Andersen e

colaboradores (2000) em um estudo de TTC em que o observador exibia um movimento

egocêntrico desacelerado ao ir de encontro a um alvo estático. Comparado com os adultos,

os participantes idosos exibiram uma maior tendência a julgar a ocorrência de uma colisão

quando esta, de fato, não aconteceria, o que indica uma tendência a antecipar o instante da

colisão.

O envelhecimento tem sido associado a prejuízos no processamento de diferentes

tipos movimento (Billino et al., 2008) e discriminação entre diferentes velocidades (Snowden

& Kavanagh, 2006). Achados de vários estudos sugerem a participação da área cortical

sensível ao movimento, o complexo MT/V5, tanto na extrapolação de movimento quanto na

expectativa temporal em tarefas de TTC (Senior et al., 2000, Bosco et al., 2008). De fato, o

complexo MT/V5 parece ter uma participação central no processamento de velocidade e

estimação de intervalos temporais, componentes essenciais na extrapolação do movimento

(Liu & Newsome, 2005; Bueti et al., 2008). Esses achados são relevantes ao presente

estudo uma vez que o envelhecimento parece estar associado a mudanças estruturais do

MT/V5 (Ohnishi et al., 2001), o que pode ter levado a um pior desempenho comportamental

e a uma redução da ativação do complexo MT/V5 no grupo dos idosos.

Além do prejuízo na percepção global do movimento por indivíduos idosos,

pesquisadores também mostram uma redução da sensibilidade perceptual ao elemento

temporal do movimento (Blake et al., 2008; Conlon & Herkes, 2008). Desta forma, devemos

também considerar estudos de estimação temporal explícita em idosos na tentativa de

compreendermos melhor os resultados aqui relatados. Vários estudos de estimação de

duração de intervalos observaram que sujeitos idosos tendem a uma reprodução mais curta

dos intervalos quando comparados a sujeitos adultos (Craik & Hay, 1999; Pouthas & Perbal,

2004; Baudouin et al., 2006). Mostramos, aqui, que os idosos foram menos precisos ao

julgar, com tendência a antecipar, o instante de chegada do pêndulo, o que também foi

demonstrado por outros trabalhos utilizando tarefas de TTC. Assim, a subestimação tanto

da duração de intervalos temporais (explícita) quanto do julgamento do instante da

chegada, ou colisão, de um objeto (implícita) pode indicar uma interferência de prejuízos na

estimação temporal explícita na expectativa temporal exógena, ao se inferir posições futuras

de um objeto.

Apenas o córtex frontopolar (BA 10) mostrou-se bilateralmente mais ativo nos idosos

que nos adultos. Alguns trabalhos mostram o envolvimento dessa área no planejamento de


67

tarefas de grande complexidade (Baker et al., 1996; van den Heuvel et al., 2003), sugerindo

que, para os sujeitos idosos, a tarefa de expectativa temporal utilizada no presente estudo

apresentou um elevado nível de dificuldade.

Modulação da rede temporal pela não-periodicidade do movimento

Com a finalidade de se explorar as similaridades e diferenças da resposta BOLD, em

adultos e idosos, em relação à modulação de áreas cerebrais envolvidas na expectativa

temporal exógena pela não-periodicidade do movimento, conduzimos dois tipos de análises:

conjunção e subtração. A análise de conjunção revelou uma grande rede de ativação

funcional comum aos sujeitos adultos e idosos ao estimarem o instante de chegada do

pêndulo durante o movimento não-periódico. Como previsto, observamos um aumento do

sinal BOLD bilateralmente no opérculo frontal (VLPFC se estendendo à ínsula anterior), na

junção têmporo-parietal (LPI e GTS) e no cerebelo, ambos no hemisfério esquerdo.

Adicionalmente, também vimos a ativação na ínsula posterior, como uma extensão do

cluster sobre a JTP, no córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), na área 44 e no giro

temporal médio, os três últimos apenas no hemisfério direito.

O envolvimento do DLPFC direito na estimação de intervalos temporais é bem

conhecido, entretanto, em tarefas de estimação de multi-segundos. Vários estudos de

neuroimagem, eletrofisiologia e neurofarmacologia apontam o DLPFC como sendo uma

área fortemente associada à memória de trabalho, a qual é fundamental para a estimação

de intervalos de multi-segundos (Rubia & Smith, 2004; Lewis & Miall, 2006). No presente

estudo, utilizamos uma tarefa com duração de sub-segundos (< 1,5 segundos), que,

normalmente, não ativaria áreas frontais envolvidas com memória de trabalho. No entanto,

durante todo o bloco experimental (movimento não-periódico), os sujeitos deveriam atualizar

e manter as velocidades iniciais do pêndulo em sua memória de trabalho a cada teste, para

que pudessem executar a tarefa.

A área 44, localizada no giro frontal inferior adjacente ao PMv, também é

compreendida pelo pars opercularis (Molnar-Szakacs et al., 2005). De fato, alguns trabalhos

de fMRI mostram sua participação, juntamente com o PMv, em tarefas de expectativa

temporal exógena (O’Reilly et al., 2008; Coull et al., 2008). Esta região é considerada uma

extensão do PMv por estar associada a funções motoras e possuir conexões córtico-

corticais com a porção anterior do lóbulo parietal inferior (Rushworth et al., 2006).


68

A ínsula posterior é considerada a principal área do córtex vestibular humano

(Guldin & Grüsser, 1998), o qual tem sido descrito como o codificador de um modelo interno

da gravidade que seria “acionado” por movimentos coerentes com a gravidade natural

(Indovina et al., 2005). Nossos resultados se mostram claramente inconsistentes com essa

hipótese, uma vez que observamos um sinal BOLD positivo na ínsula posterior quando a

condição na qual o movimento obedecia à gravidade natural (linha de base) foi subtraída da

condição experimental, com gravidade artificial e movimento não-periódico. Wittmann e

colaboradores (2008), entretanto, utilizando uma tarefa de reprodução de intervalos

temporais, nos fornecem uma explicação alternativa das possíveis funções desempenhadas

pela ínsula posterior. Os autores propõem que esta, juntamente com a JTP, devido a sua

função integrativa (Augustine, 1996; Guldin & Grüsser, 1998), poderia funcionar como um

acumulador das mudanças do estado fisiológico e, a partir dessas mudanças, codificar a

duração de um intervalo temporal. Nossos resultados possuem uma maior correspondência

com esta hipótese.

Por outro lado, o contraste de subtração utilizado para explorar as áreas em que o

sinal do grupo de idosos foi maior que no grupo de adultos, evidenciou apenas a

participação do córtex frontopolar, conforme discutido no tópico anterior. Já para o grupo

dos adultos, observamos uma ativação mais extensa nas áreas reveladas pela análise de

conjunção descrita acima: DLPFC, VLPFC/insula anterior e GTM localizados no hemisfério

direito, e JTP no hemisfério esquerdo. Esses resultados mostram que os sujeitos idosos,

quando comparado com os adultos, apresentaram um sub-recrutamento dessas áreas

cerebrais. Além disso, o grupo dos adultos também mostrou ativação diferenciada em várias

regiões cerebrais, tanto corticais quanto subcorticais. Como esperado para o grupo dos

adultos, observamos um aumento do sinal BOLD nas áreas que têm sido apontadas como

centrais na expectativa temporal exógena: PMv, pre-SMA e putâmen bilateralmente,

JTP/ínsula posterior agora também no hemisfério direito e mais outros dois sítios

cerebelares no hemisfério esquerdo. Conforme nossa hipótese, o loop fronto-estriatal,

composto basicamente pela pre-SMA e putâmen, e considerado o substrato neural do

modelo oscilador-acumulador (ver Capítulo 1, seção 1.3.1.1), foi modulado pela não-

periodicidade do movimento apenas no grupo dos adultos. Em adição à resposta BOLD no

loop fronto-estriatal, o contraste ‘Adultos > Idosos’ também evidenciou ativação na

substância negra, se estendendo ao núcleo rubro, em resposta à não-periodicidade do

movimento. Este resultado é bem interessante, pois vários trabalhos corroboram a teoria de

que as fibras dopaminérgicas enviadas ao estriado pela substância negra pars compacta

exerceriam o papel modulatório sobre o oscilador (estriado) do modelo de processamento

temporal (Capítulo 1, seção 1.3.1.1).


69

Diferenças de ativação na pre-SMA, putâmen e substância negra relacionadas ao

envelhecimento podem ser especialmente importantes para a compreensão do baixo

desempenho dos participantes idosos em tarefas de expectativa temporal exógena, neste e

em outros estudos. É válido mencionar que nenhuma ativação nessas três regiões foi

evidenciada pela análise de grupo dos sujeitos idosos, conduzida anteriormente às análises

comparativas de conjunção e subtração, mesmo com a elevação do limiar estatístico para

q(FDR)<0.05 (dados não apresentados). Vários trabalhos sugerem que o processamento

temporal pelos circuitos fronto-estriatais está relacionado com a atividade do receptor

dopaminérgico D2 (Buhusi & Meck, 2005), o qual sofre declínio em sua densidade tanto no

estriado quanto em áreas pré-frontais com o envelhecimento normal (Volkow et al., 2000).

Além disso, estudos medindo alterações do potencial da variação contingente negativa

(CNV) em idosos saudáveis mostraram uma redução da amplitude do CNV sobre a linha

media frontal (pre-SMA) em tarefas não-motoras de expectativa temporal (Dirnberger et al.,

2000; Golob et al., 2005). Nossos achados, em voluntários idosos saudáveis, apresentam

evidências adicionais que corroboram o papel fundamental do estriado e da pre-SMA em

tarefas de expectativa temporal.

Além das áreas cerebrais sabidamente envolvidas na expectativa temporal exógena,

nas quais esperávamos observar modulação pela não-periodicidade do movimento no

grupo dos adultos, também observamos ativação no PMd, no lóbulo parietal superior (LPS)

e no giro temporal médio (GTM). A porção do GTM que sofreu ativação foi identificada

como sendo o complexo MT/V5, envolvida na extrapolação de movimento e na expectativa

temporal como discutido no inicio dessa seção. A ativação no LPS será discutida no

próximo tópico.

Orientação e reorientação da atenção

Os resultados comportamentais mostraram que o erro do tempo de resposta (RTE),

em ambos os grupos, foi afetado pelo efeito da não-periodicidade. Outros trabalhos também

mostraram que o tempo de resposta é afetado pela não-regularidade temporal em tarefas

(Meiran et al., 2000; Praamstra et al., 2006). De fato, a não-periodicidade (ou não-

regularidade) do movimento adiciona um custo à tarefa: o custo do desengajamento da

atenção ao teste anterior e re-engajamento ao novo teste. Rogers e Monsell (1995)

introduziram o termo “custo da mudança de tarefas” (task switch cost) quando sujeitos

deveriam, com conhecimento prévio, alternar entre tipos diferentes de tarefas, sendo

definido como a diferença entre os tempos de resposta em testes repetidos (mesma tarefa)


70

e alternados (tarefas diferentes). O termo “mudança de tarefas” também é conhecido como

“transferência atencional” (attentional shift) (Wager et al., 2004) e depende da capacidade

dos sujeitos em desengajar a atenção ao teste anterior de forma a evitar que interferências

sejam passadas adiante. Manipulações da duração do intervalo entre testes (ITI) revelaram

que o custo da transferência atencional se reduz com o aumento do ITI, ou seja, quando um

maior tempo de preparo é dado ao sujeito antes do início do próximo teste (Meiran et al.,

2000). No presente estudo, como não havia intervalos entre os testes, uma vez que o final

de um teste coincidia com o início do teste seguinte, podemos inferir que o custo do

processo de transferência atencional tenha sido máximo.

A transferência atencional parece ser mediada por mecanismos neurais similares

aos da reorientação da atenção que, por sua vez, depende de mecanismos atencionais

distintos aos da orientação da atenção (Thiel et al., 2004). Enquanto a orientação da

atenção está relacionada à ativação do sulco intraparietal, a reorientação da atenção é

realizada através da ativação de uma segunda rede funcional composta principalmente pela

junção têmporo-parietal, lóbulo parietal superior (LPS), VLPFC e DLPFC (Corbetta &

Shulman, 2002, Coull et al., 2000; Dreher et al., 2002). Sohn e colaboradores (2000), em

um experimento de “mudança de tarefas”, mostraram que o LPS participa tanto da

preparação endógena para a tarefa que está por vir quanto do ajuste exógeno que ocorre

com a apresentação do estímulo. Os autores também observaram que, além da LPS, a

preparação endógena depende do córtex pré-frontal inferior (VLPFC). No presente estudo,

o tempo de resposta do grupo dos idosos foi significantemente mais afetado pela não-

periodicidade do que nos adultos (interação dos fatores idade e periodicidade). Como

mencionado anteriormente, o LPS não foi evidenciado pelo contraste ‘Idosos > Adultos’.

Este resultado levanta a possibilidade de que o baixo desempenho dos sujeitos idosos pode

ter sido devido a uma diminuição da capacidade de re-orientação da atenção, ou seja, de se

preparar para o teste seguinte e/ou se ajustar ao teste atual. Evidências adicionais para

esta hipótese são fornecidas por estudos medindo potenciais evocados (ERP, event-related

potentials), os quais têm observado um decréscimo da capacidade de transferência da

atenção, pelos sujeitos idosos, tanto em tarefas de processamento automático quanto

voluntário (Yamaguchi et al., 1995; Lorenzo-López et al., 2002).

Melhora do desempenho como um índice de atenção

Encontramos uma diminuição significativa do erro do tempo de resposta na

estimação do instante da chegada do pêndulo em função do número de testes, efeito este

pronunciado na condição com movimento não-periódico. McIntyre et al. (2001), utilizando


71

uma tarefa de TTC em condições de microgravidade (0 g), observaram que os astronautas,

ao interceptar objetos, são capazes de aprender e adaptar suas respostas à nova “regra”

ambiental. De fato, vários experimentos têm mostrado que a resposta a um estímulo

depende dos efeitos atrasados (aftereffects) dos ciclos prévios de estímulo-resposta, ou

seja, da regularidade dada pela repetição de padrões nesses ciclos, o que sugere que a

cognição humana compreende processos de aprendizado baseado em regras e

associações (Soetens et al., 1985; McLaren et al, 1994). Desta forma, a melhora do

desempenho apresentada tanto pelo grupo dos adultos quanto dos idosos indica que os

sujeitos foram capazes de aprender pela repetição invariante das características do

estímulo, ou seja, a não-regularidade temporal se tornou previsível. Esse efeito de

aprendizado (learning effect) está relacionado aos processos de atenção resultantes do

engajamento com a tarefa (Grossberg, 1999), uma vez que a atenção é central ao

desempenho por exercer um papel único na orientação aos eventos sensoriais, detecção de

sinais a serem processados e manutenção do estado de vigília (Posner & Petersen, 1990).

No presente estudo, a partir da melhora do desempenho observada, podemos considerar

que os sujeitos estavam engajados na tarefa e foram capazes de manter a atenção durante

sua execução.

3.5 Conclusão

O objetivo do presente estudo foi investigar a modulação, pela não-periodicidade do

movimento, da rede funcional do processamento temporal exógeno. Entretanto, algumas

áreas pertencentes a esta rede, como o VLPFC e o LPI, também estão envolvidas nos

mecanismos de transferência de atenção. Como não havia ITI na tarefa aqui utilizada, os

mecanismos de re-orientação da atenção temporal foram exigidos de forma elevada e

contínua. Desta forma, a não-periodicidade do movimento demandou não apenas o

engajamento sustentado da rede de expectativa temporal, mas, também, da rede de

transferência de atenção. A tarefa acabou por modular esses dois “sistemas”, o que fez com

que ambos fossem cruciais na sua execução. Essa observação impossibilita a inferência de

que um deles tenha sido mais ou menos exigido. Em outras palavras, não podemos

considerar que a ativação das áreas que estão na sobreposição das duas redes funcionais

represente apenas a modulação da expectativa temporal exógena. Além disso, também não

podemos considerar que o pior desempenho apresentado pelo grupo dos idosos seja

explicado somente por uma debilidade em construir expectativas temporais a partir de dicas

exógenas. Contudo, podemos tirar duas conclusões dos resultados obtidos pelo presente


72

experimento. A primeira é a de que a não-regularidade temporal de um objeto em

movimento exigiu um maior engajamento tanto das áreas cerebrais envolvidas na

expectativa temporal endógena quanto das áreas envolvidas na re-orientação da atenção,

provavelmente atenção temporal. A segunda conclusão diz respeito ao pior desempenho

apresentado pelos sujeitos idosos. A observação de uma menor (ou ausência de) ativação

em áreas pertencentes tanto a rede de expectativa temporal quanto de re-orientação da

atenção no grupo dos idosos indica uma deficiência desses dois mecanismos nesses

sujeitos.

Capítulo 4. Detecção de correspondência temporal

73

Capítulo 4

Detecção de correspondência temporal

“Todos os dias, quando você chega em casa, você leva alguns segundos

para passar por sua porta de entrada. Você estica seu braço, segura e gira

a maçaneta, caminha para dentro da casa e fecha a porta atrás de você.

Este é um hábito bem estabelecido, algo que você faz todos os dias e

presta pouca atenção quando o faz. Agora, suponha que, quando você

estivesse fora de casa, eu fosse escondido até lá e modificasse alguma

coisa na sua porta. Poderia ser qualquer coisa. Eu poderia deslocar a

maçaneta de forma bem sutil, substituir uma maçaneta redonda por um

trinco, ou transformá-la em uma maçaneta cromada. Eu poderia mudar o

peso da porta substituindo a madeira maciça por compensado, ou vice-

versa. Eu poderia fazer com que as dobradiças emperrassem ou

rangessem, ou deslizassem sem atrito algum. Eu poderia torná-la mais

larga ou mais estrita. Eu poderia modificar sua cor, ou colocar uma aldrava

ou uma janelinha no lugar do olho mágico. Eu consigo imaginar milhares

de coisas que eu poderia mudar na sua porta enquanto você estivesse

fora. Naquele dia, quando você chegasse em casa e fosse abrir a porta,

você rapidamente iria detectar algo de errado. Talvez você levasse alguns

segundos para perceber o que exatamente estaria errado, mas a detecção

de qualquer uma das milhares de modificações possíveis aconteceria de

forma quase instantânea. Como é que você faz isso?”

Jeff Hawkins

On Intelligence, 2004, pág 87


74

4.1 Introdução

Nos últimos anos, vários autores têm proposto que o cérebro, ao invés de

meramente reativo, opera de forma “pró-ativa” ou preditiva segundo o princípio das

predições baseadas em memórias (Mumford, 1992; Hawkins, 2004; Friston, 2005; Bar,

2007). De acordo com esse princípio, associações seriam formadas a partir de padrões

invariantes e regularidades estatísticas do ambiente armazenadas na memória, a qual

funcionaria como um classificador de padrões auto-associativos. Com isso, cada nova

entrada (input) sensorial seria classificada e associada à representação já existente na

memória que mais se assemelha a essa nova entrada. Em outras palavras, o cérebro

constantemente procuraria equivalências entre informações trazidas pelo presente estímulo

e representações armazenadas na memória, formando, desta forma, analogias entre o novo

e o antigo. As predições a respeito das causas do estímulo e estimulações que

imediatamente se seguirão seriam, então, geradas com base nas analogias, que “pré-

sensibilizariam” representações relacionadas à nova entrada. Desta forma, as predições

facilitariam a percepção e a cognição, uma vez que o cérebro seria capaz de antecipar o

que é relevante em um evento. Como apresentado no Capítulo 1, várias evidências

sugerem que as conexões regressivas (backward) são fundamentais para que as predições

possam ser geradas (Rao & Ballard, 1999; Hawkins, 2004; Friston, 2005). A partir das

informações iniciais, ou de ‘baixa ordem’ (bottom-up), vindas do estímulo, as conexões

regressivas forneceriam um direcionamento contextual para as áreas inferiores:

informações sobre o estímulo sensorial atual ascendem enquanto que informações sobre o

que é esperado a respeito desse estímulo descendem.

O sistema visual é capaz de predizer, em um nível bem primário, mudanças no

ambiente. Por exemplo, somos capazes, com facilidade, de acompanhar objetos em

movimento que são ocluídos em sua trajetória e navegar em multidões. A predição visual

também constrói uma ilusão de movimento contínuo ao preencher as lacunas quando

assistimos a um desenho animado na televisão ou quando as luzes piscam em sequência

na placa do cinema. Essa ilusão de movimento contínuo, chamada de movimento aparente,

ocorre sempre que dois estímulos estacionários espacialmente separados são

apresentados em rápida sucessão; o estímulo é, então, percebido como um único objeto se

movimentando de uma posição a outra (Dawson, 1991). Estudos utilizando fMRI

demonstraram que, durante o preenchimento perceptual no movimento aparente, a ativação

preditiva de V1 também preenche o trecho do córtex localizado entre as representações

corticais da localização espacial dos estímulos físicos (Muckli et al., 2005; Larsen et al.,


75

2006). Embora os mecanismos exatos que levariam a essa atividade preditiva ainda

permaneçam desconhecidos, evidências vindas de experimentos utilizando EEG e TMS

indicam que o preenchimento perceptual seria implementado em partes não estimuladas de

V1 por meio de retroalimentação (feedback) enviada por conexões regressivas (backward)

das áreas visuais superiores, principalmente do complexo MT/V5 (Matsuyoshi et al., 2007;

Wibral et al., 2009). Recentemente, em um estudo por fMRI, Alink e colaboradores (2010)

observaram que alvos visuais apresentados dentro do percurso do movimento aparente e

em fase com o movimento (espaço-temporalmente previsíveis) evocavam uma resposta

reduzida em V1 quando comparados com alvos apresentados fora de fase (imprevisíveis).

Os resultados foram interpretados segundo a coerência espaço-temporal entre o alvo e a

trajetória do movimento; a retroalimentação vinda de áreas visuais superiores geraria uma

antecipação espaço-temporalmente específica do porvir da estimulação sensorial,

antecipação esta que levaria à redução da atividade neural durante seu processamento em

V1.

Além da antecipação da estimulação futura nas áreas visuais primárias causada

pela previsibilidade das dinâmicas espaço-temporais modulares, a facilitação do

processamento de estímulos também foi demonstrada em cenas naturais estáticas

(fotografias). Em uma série de estudos utilizando fMRI, Bar e colaboradores (Bar & Aminoff,

2003; Bar 2007, 2009) têm apresentado evidências que sugerem que o córtex parietal

medial (CPM), o lobo temporal medial (LTM) e o córtex pré-frontal medial (CPFM) seriam o

sustentáculo neural da análise contextual na percepção de cenas complexas. Desta forma,

Bar (2007) propôs a existência de uma rede de associação contextual (contextual

association network) formada pelas regiões cerebrais mencionadas acima, e que se

sobrepõe consideravelmente à rede em modo default (default-mode network – DMN)

(Raichle et al., 2001). Essa rede teria um papel crucial na facilitação do reconhecimento de

objetos por mecanismos de associação, analogia e predição a partir do conhecimento

contextual prévio (Bar, 2007, 2009).

Entretanto, além da ampla investigação dedicada às propriedades espaciais do

sistema visual humano, o domínio temporal também é essencial para que possamos

compreender a percepção de estímulos naturalísticos. O processamento visual é também

tempo-dependente, uma vez que os eventos complexos que percebemos e lidamos

continuamente no dia-a-dia não se apresentam na forma de estados estáticos, mas, sim,

como fenômenos estruturados formados por conjuntos de padrões que ocorrem

contiguamente no tempo. É interessante mencionar que um “evento” não existe em si só,

isto é, a extensão temporal e coerência de um evento não são determinadas pelo ambiente


76

em si, mas pelo sujeito que o percebe. Desta forma, a precisão da predição realizada por

um sujeito ao observar uma sequência de acontecimentos desempenha um papel-chave no

reconhecimento (ou classificação) de um evento. Por sua vez, a predição depende da

habilidade do sistema visual em detectar padrões constantes no ambiente e como eles se

correlacionam no espaço e no tempo. Em outras palavras, o sistema visual deve ser capaz

de antecipar a estimulação que se seguirá a partir de relações invariantes do ambiente

(Chiel & Beer, 1997).

A proposta do presente estudo foi testar se a previsibilidade temporal de um

estímulo natural com movimento (cenas reais) também seria capaz de reduzir a ativação de

áreas visuais iniciais, ou seja, minimizar a energia-livre durante o processamento, segundo

proposto pelo modelo de codificação preditiva (Friston, 2005) e relatado por estudos

utilizando estímulos simples e artificiais. Desta forma, foram conduzidos três experimentos

de fMRI visando a caracterização da predição visual dentro de um contexto espaço-

temporal. Videoclipes em movimento aparente foram utilizados como iniciadores da

expectativa temporal, seguidos por um curto intervalo em que o filme deixava de ser

exibido. Após o intervalo, o videoclipe continuava com a apresentação de um único quadro,

que poderia tanto ser o quadro que correspondia temporalmente à continuação do intervalo

quanto um quadro temporalmente incorreto pertencente ao futuro ou passado da cena. Se o

modelo de codificação preditiva se aplicar a cenas reais, em que a expectativa de

movimento pode ser construída a partir das trajetórias dos elementos presentes, esperamos

observar a redução da resposta nos estágios iniciais do processamento visual sempre que a

expectativa for preenchida. Ainda, avaliamos a redução da resposta nas áreas mediais CPM

e LTM com o intuito de testar se o modelo de associação contextual (Bar, 2007), voltado

puramente ao contexto espacial de cenas estáticas, poderia estar também envolvido na

predição espaço-temporal de cenas em movimento.

4.2 Material e Métodos

4.2.1 Participantes

Ao todo, vinte e três adultos saudáveis (14 homens, idade média 27,7 ± 6,1 anos)

participaram dos três experimentos de fMRI que compõem a segunda parte da tese: sete

sujeitos participaram do experimento 1, nove do experimento 2 e sete do experimento 3.

Cada sujeito teve participação em apenas um dos experimentos. Treze sujeitos adicionais


77

foram selecionados para um estudo puramente comportamental. Dados experimentais de

quatro sujeitos (dois do experimento 1 e dois do experimento 2) foram excluídos do estudo

devido ao excesso de movimento de cabeça e/ou artefatos de imagem que não puderam

ser corrigidos ou removidos durante a etapa de pré-processamento das imagens. Todos os

sujeitos desconheciam os objetivos do experimento e não possuíam nenhum histórico de

distúrbio neurológico e/ou psiquiátrico e não estavam fazendo uso de medicação com ação

sobre o sistema nervoso central. Os participantes foram selecionados a partir de cadastros

do banco de dados de voluntários do Departamento de Psicologia da Universidade de

Glasgow, Reino Unido, cujo cadastramento é aberto à comunidade. Após serem informados

dos procedimentos experimentais, os participantes assinaram o termo de consentimento

aprovado pelo Comitê de Ética da Faculdade de Matemática e Ciências da Informação

(FIMS) da Universidade de Glasgow (Projeto FIMS00468) e foram remunerados por sua

participação. A aquisição das imagens foi realizada no Centre for Cognitive Neuroimaging

(CCNi) da Universidade de Glasgow.

4.2.2 Descrição dos experimentos

4.2.2.1 Estímulo visual e estrutura do teste experimental (trial)

Os dezesseis videoclipes usados nos experimentos foram extraídos de três vídeos

com resolução de 600 × 480 pixels, 30 frames-per-second (fps), obtidos via internet em

sítios de download gratuito. Os três vídeos foram importados diretamente para o programa

Adobe Premiere Pro CS4, utilizado para a subsequente edição dos videoclipes.

Primeiramente, dezesseis trechos foram selecionados a partir dos três vídeos

originais, com duração de quatro segundos cada. O principal critério de seleção foi a

presença de pontos de referência dentro do trecho. Os pontos de referência poderiam ser,

por exemplo, árvores, postes, cercas e sinais de trânsito, e foram pré-requisito na seleção

por serem elementos críticos na percepção de movimento e velocidade ao fornecerem

detalhes contextuais do cenário apresentado. Todos os dezesseis videoclipes eram

compostos por cenários de ambientes externos e poderiam conter tanto cenas

apresentando movimento alocêntrico (object-motion) quanto cenas representando

movimento egocêntrico (ego-motion). No primeiro caso, a câmera que representa os olhos

do sujeito está fixa durante a percepção dos objetos que se movimentam ao seu redor; no

segundo caso, o sujeito percebe seu próprio movimento na cena a partir da movimentação

da câmera.


78

Após a seleção e extração desses videoclipes, eles foram convertidos para a escala

de cinza e decompostos em quadros (frames). Como a duração de cada videoclipe era de 4

segundos, cada um deles resultou em um conjunto de 120 quadros que foram, então,

manipulados para criar os testes (trials) experimentais. Apesar das variações tanto entre as

condições experimentais dentro de um mesmo experimento quanto entre diferentes

experimentos, os testes experimentais eram constituídos, invariavelmente, por uma

sequência iniciadora (priming), seguida por um intervalo no qual a tela permanecia preta

(blank interval). Imediatamente após o intervalo, um quadro-teste era apresentado (Figura

4.1). Abaixo, detalharemos cada um dos três componentes de um teste experimental:

sequência iniciadora, intervalo e quadro-teste.

A sequência iniciadora foi utilizada com intuito de desencadear a percepção de

movimento aparente e, consequentemente, gerar expectativa temporal em relação aos

eventos percebidos no videoclipe. Como gostaríamos de criar a percepção de movimento

aparente e não movimento continuo, a sequência iniciadora foi construída utilizando-se 6

quadros igualmente espaçados no tempo, com uma distância temporal de 100

milissegundos entre si, a partir do primeiro quadro do videoclipe. Desta forma, se

numerarmos os quadros pertencentes ao conjunto de 120 quadros sequenciais de um único

videoclipe como o primeiro quadro sendo o número 1 e o último quadro o número 120, a

sequência iniciadora seria composta pelos quadros correspondentes aos números 1, 4, 7,

10, 13 e 16. Cada um dos 6 quadros que compunham a sequência iniciadora foi

apresentado por 100 milissegundos, sem intervalo temporal entre eles, resultando em uma

duração total de 600 ms. Na Figura 4.1, os números 1, 4, 7, 10, 13 e 16 correspondem aos

quadros numerados como 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.

Entre o término da sequência iniciadora e a apresentação do quadro-teste, a tela

permanecia escura por um intervalo de tempo de 800 milissegundos (experimentos 1 e 2)

ou 400 milissegundos (experimento 3). Imediatamente após esse intervalo, o quadro-teste

era apresentado por 100 milissegundos, e que poderia ser tanto o quadro temporalmente

correto quanto o quadro incorreto. O quadro-teste correto corresponderia àquele que se

encaixaria temporalmente, caso o videoclipe continuasse após o intervalo de 800 ms ou 400

ms. O quadro-teste incorreto seria qualquer outro pertencente ao passado ou futuro do

videoclipe e, portanto, que não se encaixaria temporalmente caso este continuasse após o

intervalo.


79

Como uma analogia ao teste experimental, imagine-se em frente a uma televisão

assistindo a um filme. Agora, imagine-se fechando os olhos por um curto intervalo de

tempo, uma piscadela um pouco mais longa que um piscar de olhos. Ao abrir os olhos e

focar novamente no filme, é possível julgar se a cena que acabou de ser vista se encaixa

perfeitamente àquele ponto temporal do filme ou se está temporalmente fora do lugar,

adiantada ou atrasada em relação à linha temporal esperada após ter assistido um trecho

curto do filme. Voltando à estrutura do teste experimental, a sequência iniciadora

corresponderia ao trecho do filme assistido antes de se fechar os olhos, o intervalo

posicionado entre a sequência iniciadora e a apresentação do quadro-teste corresponderia

à piscadela, e a cena do filme vista ao se abrir novamente os olhos corresponderia ao

quadro-teste.

Apesar das diferenças em relação ao desenho da tarefa entre os três experimentos

realizados (Figura 4.1; descrição detalhada de cada experimento a seguir), o procedimento

experimental e estimulação visual foram idênticos para os três. Os estímulos visuais foram

apresentados aos participantes por meio de um estimulador visual binocular compatível com

o tomógrafo de ressonância magnética (Nordic Neuro Lab, Bergen, Noruega). O programa

Presentation (versão 12.1; Neurobehavioral Systems, São Francisco, CA) foi utilizado para

a geração e apresentação dos estímulos, para o registro das respostas dadas pelos

participantes durante a execução da tarefa e, também, juntamente com o programa Matlab

(MathWorks, Natick, MA), para a criação do protocolo utilizado na análise das imagens.

Cada participante foi submetido a apenas uma sessão experimental, a qual consistia de

quatro aquisições (runs) seguidas por uma série adicional para a obtenção do mapa

retinotópico. Cada aquisição, com duração total de 640 segundos (10 min, 66 seg), era

composta por um bloco único de 160 testes (trials) com duração de 4 segundos cada.

Destes 160 testes, 128 correspondiam a testes experimentais (32 testes para cada uma das

quatro condições experimentais, descritas a seguir), mais 32 testes de fixação (linha de

base).

A ordem de apresentação dos testes dentro do bloco de 160 testes foi

contrabalanceada seguindo a estratégia de equilíbrio dos testes denominada “two-back”

(Weigelt et al., 2007). A estratégia “two-back” consiste em equilibrar a apresentação dos

testes de tal forma que os testes de cada uma das condições, tanto experimentais quanto

fixação, sejam precedidos (2 testes anteriores), na mesma frequência, por testes de todas

as outras condições. A estratégia “two-back” foi utilizada para que a deconvolução do sinal

BOLD (descrita na próxima sessão) fosse realizada de forma correta para cada uma das

condições.


80

A seguir, cada um dos três experimentos realizados nesta segunda parte da tese

será descrito em detalhe.

4.2.2.2 Experimento 1

Como descrito anteriormente, um teste experimental se iniciava com a apresentação

de uma breve sequência iniciadora (“Expectativa”) criada a partir do movimento aparente

dos quadros iniciais de um dos dezesseis videoclipes, para gerar uma expectativa temporal

no sujeito. Essa expectativa temporal foi controlada a partir da apresentação de sequências

iniciadoras contendo os quadros embaralhados (“Sem-Expectativa”). Desta forma, ao invés

de apresentar os quadros na sequência temporal correta 1, 2, 3, 4, 5 e 6, a mesma continha

a seguinte ordem: 4, 2, 5, 1, 6 e 3 (Figura 4.1).

Imediatamente após a sequência iniciadora, a tela se tornava escura por um

intervalo de 800 ms e era, então, seguido pela apresentação do quadro-teste. O quadro-

teste era apresentado por 100 ms e poderia ser o quadro que o sujeito esperaria ver como

continuação do videoclipe após o intervalo de 800 ms, ou seja, o quadro temporalmente

correto (“Correto800”), ou poderia violar a expectativa do sujeito fazendo com que o

videoclipe fosse subitamente adiantado para a posição de 4000 ms na linha do tempo

(“Incorreto4000”). A posição de 4000 ms foi escolhida para representar o quadro “incorreto”

por corresponder ao último quadro do videoclipe que, pela obviedade da falta de encaixe

temporal, seria o melhor quadro para controlar o encaixe temporal dado pelo quadro

“correto”.

Quatro condições foram criadas a partir dos fatores “Expectativa” e “Correto” em um

desenho experimental 2 × 2: Exp-Correto800, Exp-Incorreto4000, SemExp-Correto800,

SemExp-Incorreto4000.

A tarefa dos participantes consistia em responder “correto” (pressionando o botão 1

com o dedo indicador) caso eles julgassem que o quadro apresentado era o que se

encaixava temporalmente após o intervalo de 800 ms, ou “incorreto” (botão 2 com o dedo

médio) caso eles julgassem uma não-correspondência temporal. Durante toda a duração do

experimento, um pequeno checkerboard (0.5°) foi apresentado no centro da tela, que serviu

de ponto de fixação.


81

Após a apresentação do quadro-teste, a tela permanecia escura por 2500 ms,

período ao qual chamamos de intervalo entre testes (intertrial interval – ITI). Os sujeitos

também foram instruídos a manter os olhos fixos em um checkerboard mostrado no centro

da tela durante todo o experimento.

O experimento 1 foi construído com o objetivo de se testar a presença de uma

redução significativa da amplitude do sinal BOLD estimado caso a expectativa temporal

fosse satisfeita durante a apresentação do quadro-teste (efeito preditivo). Desta forma, a

condição Exp-Correto800 deveria evocar uma resposta BOLD reduzida quando comparada

ao seu controle (Exp-Incorreto4000).


A estrutura do experimento 2 foi idêntica àquela do experimento 1 (sequência

iniciadora, intervalo de 800 ms, quadro-teste) a não ser por duas modificações: (1) as

sequências iniciadoras criadas a partir dos quadros embaralhados (“Sem-Expectativa”)

foram removidas e (2) dois quadros-teste incorretos adicionais foram introduzidos, 300 ms e

600 ms, ambos correspondendo a posições atrasadas (dentro do intervalo). Desta forma,

poderíamos testar se o efeito preditivo dependeria especificamente da apresentação do

quadro-teste correto, ou se quadros-testes que estariam no curso do movimento, mas

dentro do intervalo, também gerariam o mesmo efeito.

Nesta etapa, as condições experimentais foram geradas a partir da combinação da

sequência iniciadora (“Expectativa”) com um dos seguintes quadros-teste: 300 ms

(“Incorreto300”), 600 ms (“Incorreto600”), 800 ms (“Correto800”) e 4000 ms

(“Incorreto4000”). As quatro condições resultantes, então, foram as seguintes: Exp-

Incorreto300, Exp-Incorreto600, Exp-Correto800, Exp-Incorreto4000.

Neste experimento, os quadros-teste incorretos poderiam violar a expectativa

temporal do sujeito tanto jogando o filme adiante (posição de 4000 ms) quanto trazendo o

filme para posições atrasadas no tempo (300 ms e 600 ms). Os sujeitos foram informados

sobre essas duas possibilidades para os quadros-testes incorretos. A tarefa dos sujeitos foi

mantida a mesma descrita para o experimento 1: julgar se o quadro-teste era o correto ou

incorreto temporalmente após o intervalo de 800 ms pressionando o botão 1 ou 2,

respectivamente.


82

4.2.2.4 Estudo comportamental adicional

Antes de desenharmos e executarmos o experimento 3, um estudo puramente

comportamental foi conduzido em treze participantes. Este estudo adicional foi planejado

com a intenção de verificar se a percepção do quadro-teste estaria deslocada no sentido

contrário ao do movimento, ou seja, se os sujeitos teriam a propensão de encurtar a

duração do intervalo atribuindo como “correto” um quadro-teste que estaria, de fato,

temporalmente atrasado (dentro do intervalo).

A estrutura do teste experimental (trial) se manteve idêntica àquela dos

experimentos de fMRI: apresentação da sequência iniciadora composta por 6 quadros (600

ms) seguida primeiramente por um intervalo de 400 ms e, então, pelo quadro-teste (100

ms). Apenas a sequência iniciadora com movimento aparente sequencial (“Expectativa”) foi

utilizada neste estudo. O quadro-teste poderia ser um dentre 10 quadros possíveis,

igualmente espaçados no tempo, com uma distância temporal de 100 milissegundos entre si

no filme original. O quadro-teste poderia tanto ser o correto, ou seja, aquele que

corresponderia à posição exata de 400 ms após o intervalo, quanto 9 quadros incorretos.

Estes foram compostos por 5 quadros atrasados e 4 quadros adiantados em relação à linha

temporal do videoclipe. Em outras palavras, tomando a posição de 400 ms (quadro-teste

correto) como sendo a referência (0 ms), as posições dos quadros-teste incorretos variavam

de -500 ms a 300 ms com um intervalo de 100 ms entre eles. Como nos outros

experimentos, também utilizamos o último quadro do videoclipe como um dos quadros-teste

incorretos (posição 3600 ms).

Os estímulos de vídeo foram gerados pelo programa Presentation (versão 12.1;

Neurobehavioral Systems, São Francisco, CA) e apresentados aos participantes por um

monitor de 19” com taxa de atualização de 60 Hz. Os participantes foram instruídos a se

sentarem confortavelmente diante do monitor e assistir atentamente ao estímulo. A tarefa

dos participantes consistia em julgar se o quadro-teste estaria atrasado ou adiantado em

relação ao final do intervalo de 400 ms. Um quadro-teste atrasado corresponderia a

qualquer posição anterior ao ponto 400 ms na linha do tempo, ou seja, quadros que

pertenceriam ao ‘passado’ do videoclipe, localizados dentro ou antes do intervalo. De forma

contrária, um quadro-teste adiantado corresponderia a pontos localizados no ‘futuro’ do

videoclipe, ou seja, qualquer quadro localizado temporalmente após a posição de 400 ms.

Os participantes deveriam pressionar o botão 1 do teclado localizado a sua frente para a

opção “atrasado” e botão 2 para a opção “adiantado”.


83

O estudo foi composto por 3 blocos com 106 testes experimentais cada. Cada teste

experimental teve a duração de 4 segundos. O tempo total de experimento foi

aproximadamente 25 minutos.


Novamente, a estrutura dos testes experimentais foi idêntica àquela do experimento

1, com duas modificações: (1) a duração do intervalo entre a sequência iniciadora e o

quadro-teste foi reduzida para 400 ms e (2) o quadro-teste “correto” foi removido e outro

quadro-teste “incorreto” foi introduzido, resultando em dois quadros-testes “incorretos” e

nenhum “correto”. Um dos quadros-teste incorretos foi o mesmo 4000 ms utilizado no

experimento 1. O novo quadro-teste incorreto correspondia à posição 300 ms, ou seja, 100

ms antes do quadro que se encaixaria temporalmente no intervalo de 400 ms. Entretanto, o

experimento foi desenhado e analisado considerando-se o quadro-teste incorreto adicional

(300 ms) como sendo o quadro-teste correto.

Desta forma, as quatro condições desse experimento foram criadas segundo o

desenho experimental 2 × 2: Exp-Incorreto300, Exp-Incorreto4000, SemExp-Incorreto300,

SemExp-Incorreto4000. Os participantes não foram informados sobre a ausência do

quadro-teste “correto” e foram instruídos, como os participantes dos experimentos 1 e 2, a

pressionar o botão 1 caso julgassem o quadro-teste como sendo o “correto” e botão 2 caso

julgassem como “incorreto”.


84

Figura 4.1: Estrutura das condições experimentais. (a) Esquema do desenho experimental ilustrando a duração

e a sequência de eventos em um teste experimental (trial); (b) Um teste experimental se iniciava com a

apresentação, por 600 ms, de uma sequência iniciadora, que poderia induzir, no sujeito, uma expectativa

temporal (‘expectativa’) ou controlar essa expectativa pela apresentação de uma sequência embaralhada (‘sem-

expectativa’, experimentos 1 e 3). Ao final da sequência iniciadora, um intervalo com duração de 800 ms

(experimentos 1 e 2) ou 400 ms (experimento 3) era apresentado, seguido pela apresentação de um quadro-

teste por 100 ms. O quadro teste (c) poderia tanto satisfazer a expectativa temporal, caso o quadro aparecesse

com a posição temporal correta (quadro-teste correto) ou violar essa expectativa não se encaixando

temporalmente, avançando ou atrasando o videoclipe (quadro-teste incorreto). No experimento 1, o quadro-teste

correto correspondia ao quadro 800 ms e o incorreto ao quadro 4000 ms. No experimento2, o quadro-teste

correto também era ao quadro 800 ms e três quadros foram utilizados como quadros-teste incorretos (300 ms,

600 ms, 4000 ms). O experimento 3 não possuía um quadro-teste correto, mas, sim, dois incorretos (300 ms,

4000 ms). Os sujeitos foram instruídos a responder ‘correto’ ou ‘incorreto’ caso julgassem que o quadro-teste se

encaixava temporalmente ou não. Após a apresentação do quadro-teste, a tela permanecia escura por 2500 ms

(experimentos 1 e 2) ou 2900 ms (experimento 3) [intervalo entre testes, ou intertrial interval (ITI)]. Os sujeitos

também foram instruídos a manter os olhos fixos em um checkerboard mostrado no centro da tela durante todo

o experimento.

4.2.3 Aquisição e análise das imagens

Aquisição dos dados de fMRI


85

Todas as imagens foram adquiridas utilizando um tomógrafo de 3 Tesla da marca

Siemens, modelo Magnetom Trio (Erlangen, Alemanha) equipado com uma bobina de

cabeça de 12 canais receptora de radiofrequência (RF). Para os três experimentos

realizados nesta parte da tese, as imagens funcionais foram obtidas utilizando-se uma

sequência do tipo eco-planar (EPI) ponderada em T2* com os seguintes parâmetros:

número de fatias = 18; tempo de repetição (TR) = 1000 ms; tempo de eco (TE) = 30 ms; flip

angle (FA) = 62°; field of view (FOV) = 210; espessura da fatia = 4 mm; dimensões do voxel

= 3 x 3 x 4 mm3; matriz, 70 x 70. Para cada aquisição (run), 640 volumes foram adquiridos

concomitantemente com a apresentação dos estímulos por meio da utilização de um gatilho

(trigger). As 18 fatias foram posicionadas de forma a cobrir, prioritariamente, o córtex

occipital em toda sua extensão. O posicionamento das fatias também abrangeu grande

parte dos córtices frontal, insular, parietal e temporal. Após a aquisição das imagens

funcionais, uma sequência do tipo MPR ponderada em T1 [TR = 1900ms; TE = 2.52; flip

angle (FA) = 9°; matriz, 256 x 256; número de fatias = 192; voxel isotrópico de 1 mm3].

Ao final desse conjunto de aquisições, foi realizado mapeamento retinotópico,

utilizando uma sequência do tipo EPI com os seguintes parâmetros: número de fatias = 32;

tempo de repetição (TR) = 2080 ms; tempo de eco (TE) = 30 ms; flip angle (FA) = 77°; field

of view (FOV) = 210; espessura da fatia = 3 mm; dimensões do voxel = 2.5 x 2.5 x 3 mm3;

matriz, 84 x 84. Os 396 volumes foram adquiridos de forma sincronizada com a

apresentação do estímulo utilizando-se um gatilho (trigger).

Pré-processamento dos dados de fMRI

As imagem dos três experimentos de fMRI foram pré-processados, analisados e

visualizados utilizando o programa BrainVoyager QX (versão 1.10; Brain Innovation,

Maastrich, Holanda). As etapas de pré-processamento incluíram correção tridimensional de

movimentos da cabeça, correção temporal entre fatias com interpolação sinc, aplicação de

filtro temporal passa alta de 0.01 Hz. Para análise de grupo, as imagens também foram

espacialmente suavizadas por um filtro espacial Gaussiano com FWHM de 6 mm. As

imagens anatômicas foram co-registradas às funcionais, e transformadas para o espaço

Talairach, de modo a permitir a localização anatômica mais precisa dos mapas estatísticos

na avaliação de grupo.

As imagens anatômicas foram utilizadas para a reconstrução da superfície cortical

de ambos os hemisférios cerebrais, para cada um dos participantes. A superfície cortical foi,


86

então, inflada e utilizada como uma malha de referência sobre a qual os mapas estatísticos

foram projetados.

Análise dos dados de fMRI

Devido à grande semelhança entre os três desenhos experimentais, pois se

tratavam apenas de variações sutis de uma mesma lógica experimental delineada para

testar uma mesma hipótese, os três conjuntos de dados foram submetidos ao mesmo tipo

de análise por duas diferentes abordagens: análise de ROI em áreas retinotópicas e análise

voxel-a-voxel de cérebro inteiro, ambas utilizando o modelo linear generalizado (GLM). Os

dados pertencentes a cada um dos três experimentos foi analisado independentemente, ou

seja, nenhuma comparação foi realizada entre os três conjuntos de dados experimentais.

As respostas BOLD de cada teste individual foram determinadas pela deconvolução

do sinal BOLD em toda a série temporal. Para tanto, a partir do valor tempo de repetição

(TR), o número de preditores deslocados no tempo (shifted predictors) necessários para

cobrir toda a extensão temporal da resposta hemodinâmica é definido. Desse modo, o TR

de 1000 ms aqui utilizado necessita de 20 preditores para cada uma das quatro condições

experimentais. Cada um desses preditores modela separadamente a resposta BOLD a cada

atraso temporal em relação ao início (onset) da condição experimental. Desta forma, cada

preditor representa um valor de atraso temporal do sinal BOLD (ver Introdução, “Análise de

deconvolução”).

Ao determinarmos o sinal BOLD para cada uma das quatro condições, para cada um

dos três experimentos, identificamos que o pico da curva da resposta hemodinâmica de

estruturas corticais se dava sobre os pontos temporais 5, 6 e 7 da curva, ou seja, o valor de

amplitude máximo das respostas ocorria de 5 a 7 segundos após o início do estímulo

(onset). Desta forma, tanto a análise de região-de-interesse em áreas retinotópicas (region-

of-interest, ROI) quanto a análise voxel-a-voxel de cérebro inteiro (whole-brain) foram

conduzidas a partir de contrastes construídos apenas sobre esses três pontos temporais da

curva da resposta BOLD estimada. Para as estruturas subcorticais evidenciadas pela

análise de cérebro inteiro no experimento 2, os contrastes dos testes post hoc foram

construídos utilizando os pontos temporais 6, 7 e 8 segundos da resposta BOLD, pois

observou-se que o pico máximo do sinal estava um segundo atrasado em relação à

amplitude máxima do sinal nas regiões corticais (5 a 7 segundos).


87

Análise de ROI em áreas retinotópicas

Para a análise de ROI, inicialmente buscamos detectar as áreas cerebrais

moduladas pelas quatro condições experimentais, para cada um dos sujeitos. Para isso,

geramos os mapas estatísticos individuais utilizando contrastes positivos apenas nos pontos

temporais do pico da resposta BOLD, ou seja, de 5 a 7 segundos, nas quatro condições

(valores de p corrigidos para múltiplas comparações em p(Bonferroni) < 0.01). Os mapas

foram, então, projetados sobre as superfícies corticais infladas de ambos os hemisférios,

sobre os quais as áreas retinotópicas V1, V2v/d, V3v/d, V3a, V3b, V7 e V5 (ROI

anatômicas) haviam sido previamente definidas (ver “Obtenção do mapa retinotópico”

abaixo) para que as ROI funcionais pudessem ser selecionadas. Assim, dezoito ROI

funcionais foram delineadas, nove no hemisfério direito e nove no hemisfério esquerdo, para

cada um dos sujeitos. Finalmente, para testarmos a presença de diferenças significativas

entre as amplitudes do sinal BOLD estimado (valores de beta) geradas pelas quatro

condições experimentais, as ROI individuais correspondentes às suas áreas retinotópicas

foram agrupadas e submetidas a uma análise de ROI a partir dos seguintes pares de

contrastes:

- (1) Exp-Correto800 < Exp-Incorreto4000, (2) SemExp-Correto800 < SemExp-

Incorreto4000 para o experimento 1;

- (1) Exp-Incorreto300 < Exp-Incorreto4000, (2) Exp-Incorreto600 < Exp-

Incorreto4000, (3) Exp-Correto800 < Exp-Incorreto4000 para o experimento 2;

- (1) Exp-Incorreto300 < Exp-Incorreto4000, (2) SemExp-Incorreto300 < SemExp-

Incorreto4000 para o experimento 3.

Todos os resultados obtidos pelos contrastes citados acima foram corrigidos para

correlação serial e empregaram análise por efeito aleatório (RFX). A significância estatística

(valor-p) dos contrastes foi corrigida para múltiplas comparações em q(FDR) < 0.05.

Análise de voxel-a-voxel de cérebro inteiro

A análise sobre os dados voxel-a-voxel de cérebro inteiro foi realizada com o

objetivo de identificar as regiões cerebrais, além das áreas retinotópicas, nas quais o efeito

preditivo induzido pelo quadro teste correto também estaria presente. Desta forma,

conduzimos uma análise de grupo (GLM) utilizando os mesmos pares de contrate descritos

acima, sobre os dados de cada um dos três experimentos. Os mapas estatísticos foram

obtidos por efeito fixo (fixed effect analysis – FFX) nos experimentos 1 e 2, e por efeito

aleatório (random effect analysis – RFX) no experimento 3. A significância estatística (valor-


88

p) dos contrastes foi corrigida para múltiplas comparações em q(FDR) < 0.05 para os

experimentos 1 e 3 e q(FDR) < 0.01 para o experimento 2.

Os agrupamentos (clusters) de ativação evidenciados pelos contrastes Exp-

Incorreto600 < Exp-Incorreto4000 no experimento 2 e Exp-Incorreto300 < Exp-

Incorreto4000 no experimento 3 foram testados para a presença do efeito preditivo. Com a

intenção de se quantificar a diferença observada entre os valores médios de beta das duas

condições testadas pelo contraste, conduzimos um teste-t post-hoc sobre esses voxels. O

teste post-hoc consistiu em uma análise por efeito randômico (RFX) dos mesmos pares de

contrastes utilizados para gerar os mapas estatísticos (descritos acima). Os dados obtidos

foram corrigidos para correlação serial e a significância estatística (valor-p) dos contrastes

foi corrigida para múltiplas comparações em q(FDR) < 0.05.

4.2.3 Obtenção do mapa retinotópico

O mapa retinotópico se baseia na correspondência espacial que existe desde a

retina até o córtex visual, correspondência esta mantida por toda a via óptica que conecta

essa duas estruturas. Esta correspondência espacial ocorre devido à organização

topográfica dos neurônios do sistema visual, em que os campos receptivos formados por

neurônios adjacentes no córtex visual irão responder ao estimulo trazido por seu campo

visual correspondente na retina que, por sua vez, irá responder a uma região específica do

espaço. A organização espacial das respostas neuronais tanto da retina quanto do córtex

visual se dá de forma que a metade superior da retina recebe estímulos do campo visual

inferior, a metade inferior da retina recebe estímulos do campo superior. A metade nasal da

retina recebe estímulos do campo visual temporal e a metade temporal recebe estímulos do

campo nasal.

Com a intenção de determinar a extensão e as bordas tanto das áreas visuais

iniciais (early visual areas) (V1, V2 e V3) quanto das áreas visuais pertencentes à via visual

dorsal (V3a, V3b e V7) e também V5, foi conduzido, em cada um dos participantes, o

mapeamento retinotópico codificado em fase (phase-encoded). O estímulo visual utilizado

foi um checkerboard em preto e branco no formato de um raio que compreendia um ângulo

polar de 22.5° (1/8 de um hemicampo visual). Este segmento iniciava sua apresentação à

esquerda do meridiano horizontal e girava lentamente (velocidade de 3.6° por segundo) no

sentido horário até completar um ciclo de 360° (Figura 4.2 a). Cada ciclo de 360° levava 67

segundos para ser completado e o mapeamento retinotópico consistiu em treze repetições

completas do ciclo (15 minutos) (Muckli et al., 2005).


89

Para, então, revelar o mapa das áreas retinotópicas, uma análise de correlação

cruzada foi realizada utilizando o software BrainVoyager QX, versão 1.10. Primeiramente, o

sinal BOLD estimado foi correlacionado com uma resposta funcional ideal que considera o

primeiro oitavo do ciclo de estimulação como sendo a seção de referência. Em seguida, as

áreas visuais ativadas especificamente para cada um dos sete ângulos polares restantes

foram definidas pela seleção de um valor de atraso (lag value) que resultava no maior valor

de correlação cruzada para um determinado voxel (Linden et al., 1999). Uma escala de

cores foi atribuída aos valores de atraso e essa codificação em cores foi utilizada para

computar os mapas de correlação cruzada. Por fim, os limites entre as áreas retinotópicas

V1, V2v/d, V3v/d, V3a, V3b, V7 e V5 foram desenhados manualmente sobre o mapa de

correlação cruzada projetado sobre o hemisfério cortical inflado de cada um dos sujeitos

(Swisher et al., 2007) (Figura 4.2 b, c). Cada uma das regiões retinotópicas representava

uma ROI anatômica a partir da qual sua respectiva ROI funcional foi selecionada.

Figura 4.2: (a) Estímulo para o mapeamento retinotópico por fMRI: um checkerboard em preto e branco no

formato de um raio compreendendo um ângulo polar de 22.5 graus girava lentamente (3.6° por segundo) no

sentido horário até completar um ciclo de 360°. Os quadrantes de cores representados no disco correspondem

às cores dos valores de atraso utilizados nos mapas de correlação cruzada (b e c). Painel a adaptado de Linden et

al., 1999. Painel c retirado de Swisher et al., 2007.

4.3 Resultados

4.3.1 Dados comportamentais


90

O desempenho nas tarefas é mostrado na Figura 4.3 e na Tabela 4.1. Os dados dos

experimentos 1 e 3 foram expressos em ‘percentagem média de acertos’, ou seja,

percentagem de respostas com o botão 1 para as condições em que o quadro-teste era o

temporalmente correto ou com o botão 2 para as condições em que o quadro-teste era o

temporalmente incorreto. Os dados do experimento 2 representam a percentagem média de

respostas ‘correto’, ou seja, a percentagem de respostas com o botão 1 em cada uma das

quatro condições.

Tabela 4.1: Valores percentuais médios de acertos (média ± erro padrão) nas

respostas dadas pelos sujeitos em cada uma das condições experimentais, para os

experimentos 1 e 3. Para o experimento 2, os valores incidam o percentual médio de

respostas ‘correto’ (botão 1) (média ± erro padrão) em cada uma das quatro

condições experimentais.

EXPERIMENTO Condições Experimentais Acertos (%)

(média ± erro padrão)

1

Exp-Correto800 64 ± 13 Exp-Incorreto4000 44 ± 4 SemExp-Correto800 50 ± 11 SemExp-Incorreto4000 55 ± 7

3

Exp-Incorreto300 76 ± 9 Exp-Incorreto4000 60 ± 6 SemExp-Incorreto300 72 ± 10 SemExp-Incorreto4000 62 ± 7

Respostas ‘correto’ (%) (média ± erro padrão)

2

Exp-Incorreto300 49 ± 7 Exp-Incorreto600 69 ± 6 Exp-Correto800 56 ± 6 Exp-Incorreto4000 33 ± 9

Os painéis a, b e c da Figura 4.3 se referem aos dados dos experimentos 1, 3 e 2,

respectivamente. Para os dados dos experimentos 1 e 3 (painéis a e b), a análise de

variância ANOVA 2 × 2 (fatores expectativa × correto) demonstrou a ausência de quaisquer

efeitos individuais bem como interação entre os fatores [experimento 1: F (1,24) < 1.74; p >

0.1; experimento 3: F (1,32) < 2.40; p > 0.1]. Esses resultados sugerem que o nível de


91

dificuldade da tarefa foi similar nas quatro condições experimentais, em ambos os

experimentos.

A análise de variância ANOVA unifatorial (one way) do experimento 2 revelou

diferença significativa entre as médias das quatro condições [F (3,24) = 4.71; p < 0.01]. Para

localizar o efeito, as médias foram comparadas duas a duas pelo uso de um teste post hoc

(teste de Fisher). A condição Exp-Incorreto600 apresentou uma percentagem média de

respostas ‘correto’ significativamente maior do que a média das condições Exp-Incorreto300

(t = 2.18, p < 0.05) e Exp-Incorreto4000 (t = 3.48, p < 0.005). A comparação entre a

percentagem média de respostas ‘correto’ para as condições Exp-Correto800 e Exp-

Incorreto4000 não resultou em uma diferença significativa, apesar da diferença estatística

encontrada ter sido bem próxima do limite de significância (t = 2.16, p < 0.051).

O experimento comportamental adicional foi conduzido como uma primeira etapa do

experimento 3, uma vez que seu objetivo era determinar qual o quadro-teste seria percebido

como o correto após o intervalo temporal. Desta forma, seus resultados serão descritos na

mesma sub-seção dos resultados do experimento 3.

Figura 4.3: Desempenho comportamental nas tarefas. A percentagem de acertos (média ± EP) são

representados graficamente para todas as condições experimentais dos experimentos de fMRI: (a) experimento

1 e (b) experimento 3. No painel (c) estão representados os dados do experimento 2, em percentagem de

respostas ‘correto’ (média ± EP). No painel (c) (experimento 2), os asteriscos indicam diferença significativa

(p<0.05).


92

4.3.2 Dados dos experimentos de fMRI

As quatro condições experimentais, dos 3 experimentos, foram testadas para

diferença de valores de beta sobre as ROI. Para cada uma das ROI, os perfis dos sinais

BOLD deconvoluídos foram exibidos como séries temporais relacionadas a evento (event-

related time courses), sendo seus valores de beta representados graficamente em função

do tempo. Os valores da estatística-t e seus respectivos valores de p obtidos nas análises

de pares de contrastes foram apresentados em tabelas.


Com o objetivo de se investigar em quais ROI retinotópicas o efeito preditivo estaria

presente, conduzimos uma análise de ROI utilizando os seguintes pares de contrastes: Exp-

Correto800 < Exp-Incorreto4000 e SemExp-Correto800 < SemExp-Incorreto4000. O efeito

preditivo, que seria gerado pelo quadro-teste correto associado à sequência iniciadora

contínua (iniciadora de expectativa temporal), seria caracterizado por uma amplitude

reduzida do sinal BOLD estimado especificamente na condição Exp-Correto800.

Esse efeito foi observado apenas em duas das dezoito ROI testadas: V1 e V3v,

ambas localizadas no hemisfério direito (Figura 4.4, Tabela 4.2). As duas ROI exibiram

significativa atenuação do sinal BOLD quando a condição Exp-Correto800ms foi comparada

com a condição Exp-Incorreto4000ms, mas não quando as duas condições Sem

Expectativa foram comparadas. Este resultado sugere um efeito preditivo específico em V1

e V3v, ou seja, observado apenas quando havia a construção de uma expectativa temporal

antes da apresentação do quadro-teste que, desta forma, poderia ser detectado como

correto ou incorreto de acordo com o que era esperado.

A análise voxel-a-voxel foi feita a partir dos pares de contrastes Exp-Correto800 <

Exp-Incorreto4000 e SemExp-Correto800 < SemExp-Incorreto4000, a qual revelou alguns

poucos clusters, em número e extensão, localizados sobre a junção do lobos parietal e

occipital, lateralmente. Entretanto, não foi observado o efeito preditivo nessas regiões

quando o teste-t post-hoc foi conduzido.

É importante mencionar neste momento que todas as ROI investigadas pelo uso dos

pares de contrastes, e que não exibiram o efeito preditivo, também não exibiram redução do


93

sinal BOLD para nenhuma outra condição testada. Esta observação também se aplica aos

resultados obtidos nos experimentos 2 e 3.

Figura 4.4: Experimento 1. ROI retinotópicas mostradas em diferentes cores (seleção sujeito-a-sujeito)

sobrepostas à secção sagital do volume anatômico 3D normalizado. Para cada ROI, a resposta BOLD

deconvoluída (valores de beta em função do tempo), assim como os valores médios de beta dos picos das

curvas (pontos 5, 6 e 7s, gráficos de barras), são mostrados para as quatro condições experimentais: amarela,

Exp-Correto800; verde claro, Exp-Incorreto4000; laranja, SemExp-Correto800; verde escuro, SemExp-

Incorreto4000. As barras verticais indicam o erro padrão médio. O asterisco se refere a um p<0.05

[q(FDR)<0.05] na comparação com a condição controle Exp-Incorreto4000 (ver Tabela 4.2 para todos os valores

de t e p obtidos para cada ROI, para cada um dos pares de contrates).

Tabela 4.2: Experimento 1. Valores estatísticos obtidos pela comparação de pares de

contrastes em ROI’s predefinidas (apresentadas na Figura 4.4)

ROI

Exp-Correto800< Exp-Incorreto4000

SemExp-Correto800< SemExp-Incorreto4000

t p t p ROI’s retinotópicas V1 2.52 0.01 1.53 0.13 V3v 2.08 0.03 0.95 0.34

Obs: Todas as ROI se mostraram significativas em um limiar estatístico de p(Bonferroni)<0.01

na seleção sujeito-a-sujeito. Os pares de contrastes foram corrigidos em q(FDR)<0.05.

V3v: V3 ventral


94


O experimento 2 foi desenhado e conduzido com o objetivo de testar a

especificidade do quadro-teste correto em induzir o efeito preditivo. Para isso, dois quadros-

teste incorretos adicionais, com posições temporais dentro do intervalo do filme que foi

omitido, foram introduzidos. Os seguintes pares de contrastes foram utilizados para

investigar a presença do efeito preditivo nas ROI retinotópicas predefinidas: (1) Exp-

Incorreto300 < Exp-Incorreto4000, (2) Exp-Incorreto600 < Exp-Incorreto4000, (3) Exp-

Correto800 < Exp-Incorreto4000.

Inesperadamente, o efeito preditivo para a condição Exp-Correto800 não foi

observado em nenhuma das ROI retinotópicas testadas. Entretanto, sete das dezoito ROI

exibiram atenuação significativa do sinal BOLD quando a condição Exp-Incorreto600 foi

comparada à condição Exp-Incorreto4000 (par de contrastes número 2) (Figura 4.5 a,

Tabela 4.3).

As Figuras 4.5 (painel b) e 4.6 mostram os resultados obtidos pela análise voxel-a-

voxel. Os três mapas estatísticos calculados pelo GLM (efeito fixo – FFX) para os contrastes

Exp-Incorreto300 < Exp-Incorreto4000, Exp-Incorreto600 < Exp-Incorreto4000 e Exp-

Correto800 < Exp-Incorreto4000 são apresentados sobrepostos a uma mesma superfície

cortical normalizada e inflada apenas do hemisfério direito (Figura 4.5 b) e sobre a secção

axial do volume anatômico 3D normalizado (Figura 4.6). Os contrastes Exp-Incorreto300 <

Exp-Incorreto4000 (áreas em azul) e Exp-Correto800 < Exp-Incorreto4000 (áreas em rosa)

revelaram poucos e reduzidos clusters. Por outro lado, o contraste Exp-Incorreto600 < Exp-

Incorreto4000 (áreas em laranja) evidenciou vários clusters. Desta forma, avançamos para

o segundo estágio da análise de cérebro inteiro: investigar se o efeito preditivo estaria

presente na resposta BOLD desses clusters, tanto em regiões corticais quanto em

estruturas subcorticais, por meio de um teste-t post-hoc utilizando os mesmos três pares de

contrastes em uma análise de efeito randômico (RFX) (Figura 4.5b e 4.6, Tabela 4.3).

Para as regiões corticais, o efeito preditivo específico para o quadro-teste 600 ms

(Exp-Incorreto600 < Exp-Incorreto4000) foi observado em duas regiões retinotópicas, V1 e

V2v. Dois outros clusters, localizados em áreas não-retinotópicas, também apresentaram

redução da resposta BOLD apenas ao quadro-teste 600 ms. O primeiro foi identificado, pela

sua localização anatômica e coordenadas Talairach (Picard & Strick, 1996), como sendo a

área pré–área motora suplementar (pre–SMA). O segundo se estendia desde o córtex

parietal medial (CPM) até o lobo temporal medial (LTM), duas regiões que tem sido


95

descritas como pertencentes a duas redes funcionais: rede em modo default (default-mode

network – DMN) (Raichle et al., 2001) e rede de associação contextual (contextual

association network) (Bar, 2007). Clusters em estruturas subcorticais que demonstraram o

efeito preditivo específico para o quadro-teste 600 ms foram localizados no tálamo esquerdo

(núcleo medial dorsal) e bilateralmente no putâmen anterior.

Contrariamente ao esperado, os resultados obtidos no experimento 2 demonstraram

que a apresentação do quadro-teste 600 ms após o intervalo de 800 ms, mas não a

apresentação do quadro-teste 800 ms, evocou o efeito preditivo em varias regiões

cerebrais, retinotópicas e não-retinotópicas. Desta forma, os resultados do experimento 2

sugerem que o quadro-teste 600 ms, e não o quadro-teste 800 ms, poderia ter sido

percebido pelo sujeito como o quadro-teste temporalmente correto após o intervalo de 800

ms e, assim, ter preenchido a expectativa construída pelo sujeito.


96

Figura 4.5: Resultados do experimento 2 em regiões corticais. (a) ROI retinotópicas mostradas em diferentes

cores (seleção sujeito-a-sujeito) sobrepostas à secção sagital do volume anatômico 3D normalizado. (b) Mapas

estatísticos de contraste, sobrepostos à superfície cortical inflada do hemisfério direito, mostrando as áreas

cerebrais que responderam menos às condições Exp-Incorreto300 (áreas em azul), Exp-Incorreto600 (áreas em

laranja) e Exp-Correto800 (áreas em rosa) quando comparadas à condição controle Exp-Incorreto4000. Para

cada ROI mostrada nos painéis a e b, a resposta BOLD deconvoluída (valores de beta em função do tempo),

assim como os valores médios de beta dos picos das curvas (pontos 5, 6 e 7s, gráficos de barras), são

mostrados para as quatro condições experimentais: azul, Exp-Incorreto300; amarela, Exp-Incorreto600; rosa,

Exp-Correto800; verde, Exp-Incorreto4000. As barras verticais indicam o erro padrão médio. O asterisco se

refere a um p<0.05 [q(FDR)<0.05] na comparação com a condição controle Exp-Incorreto4000 (ver Tabela 4.3

para todos os valores de t e p obtidos para cada ROI, para cada um dos pares de contrates)


97

Figura 4.6: Resultados do experimento 2 em estruturas subcorticais. Mapas estatísticos de contraste,

sobrepostos a secção axial do volume anatômico 3D normalizado, mostrando as áreas cerebrais que

apresentaram sinal BOLD reduzido para as condições Exp-Incorreto300 (áreas em azul), Exp-Incorreto600

(áreas em laranja) e Exp-Correto800 (áreas em rosa), quando comparadas a condição controle Exp-

Incorreto4000. Note que apenas áreas em laranja foram evidenciadas em estruturas subcorticais. A resposta

BOLD deconvoluída, assim como os valores médios de beta dos picos das curvas (pontos 6, 7 e 8s, gráficos de

barras), são mostrados para as quatro condições experimentais. As barras verticais indicam o erro padrão

médio. O asterisco se refere a um p<0.05 [q(FDR)<0.05] na comparação com a condição controle Exp-

Incorreto4000 (ver Tabela 4.3 para os valores de t e p obtidos para cada uma das três ROI subcorticais, para

cada um dos pares de contrates).


98

Tabela 4.3: Experimento 2. Valores estatísticos obtidos pela comparação de pares de contrastes em ROI’s

predefinidas (apresentadas nas Figuras 4.5 e 4.6). As coordenadas Talairach correspondem ao centro da ROI

(x, y, z).

ROI

Exp-Incorreto300< Exp-Incorreto4000


Exp-Incorreto800< Exp-Incorreto4000 Coordenadas

(x, y, z) t p t p t p ROI’s retinotópicas V1 – HD 0.52 0.60 2.38 0.01 1.01 0.31 V1 – HE 1.41 0.16 2.50 0.01 0.86 0.39 V3v – HD 0.50 0.62 2.11 0.03 1.42 0.15 V3v – HE 1.41 0.16 2.28 0.02 0.87 0.39 V2v 0.99 0.32 2.15 0.03 0.38 0.70 V3a 0.74 0.46 2.07 0.03 0.74 0.46 V7 2.17 0.08 3.13 0.001 1.36 0.18 Análise voxel-a-voxel de cérebro inteiro V1 0.65 0.55 3.08 0.03 0.97 0.39 9, -77, 2 V2v 0.41 0.70 3.04 0.03 0.90 0.42 4, -68, -2 pré-SMA 2.57 0.07 4.73 0.009 1.13 0.32 4, 3, 49 CPM/LTM 0.91 0.42 3.12 0.03 1.31 0.26 10, -62, 15 Putâmen – HD 0.17 0.87 4.91 0.008 2.06 0.10 -22, 9, 1 Putâmen – HE 1.47 0.21 6.75 0.002 1.21 0.29 25, 8, 4 Tálamo 0.55 0.61 3.85 0.01 0.61 0.57 -9, -16, 8

Obs: Todas as ROI retinotópicas se mostraram ativadas em um limiar estatístico de p(Bonferroni)<0.01 na seleção sujeito-a-

sujeito. Todas as ROI selecionadas a partir da análise voxel-a-voxel (FFX) se mostraram ativadas em um limiar estatístico de

q(FDR)<0.01. Os pares de contrastes foram corrigidos em q(FDR)<0.05.

HD: hemisfério direito; HE: hemisfério esquerdo; V2v: V2 ventral; V3v: V3 ventral; pré-SMA: pré-área motora suplementar;

CPM/LTM: córtex parietal medial/lobo temporal medial.


Desenhamos e conduzimos um terceiro experimento de fMRI com o objetivo de

testar uma hipótese alternativa revelada pelo experimento 2: a percepção do quadro-teste

temporalmente correto estaria deslocada no sentido contrário ao do movimento? Um

quadro-teste que precedesse em poucos milissegundos o quadro-teste temporalmente

correto poderia gerar um efeito preditivo mais geral e mais robusto?

Para testar essa nova hipótese, primeiramente, conduzimos um experimento

puramente comportamental utilizando os mesmo 16 videoclipes usados nos experimentos

de fMRI. O intuito desse experimento comportamental adicional foi de determinar a acurácia


99

da estimativa visual dos sujeitos em perceber o quadro-teste correto (o único que se

encaixa de fato após o intervalo) como o quadro-teste correto.

O resultado do teste é mostrado na Figura 4.7. Calculamos a percentagem média de

respostas “atrasado”, ou seja, o número de vezes em que o sujeito julgou o quadro-teste

como atrasado, para cada um dos quadros-testes que lhe foram apresentados. Cada um

desses quadros-teste estavam localizados a uma distância temporal do quadro-teste

correto, considerado como a posição 0 ms. Uma relação linear foi observada no trecho da

curva que vai de -300 ms a 0 ms (Figura 4.7, painel no canto superior direito) e a equação

do ajuste da reta foi utilizada para calcular o ponto, no eixo X, correspondente ao valor 50%

de respostas “adiantado”. Esse ponto se deu em -37 ms, o que confirma que a percepção

do quadro-teste correto está deslocada no sentido contrário do movimento.

O experimento 3 foi, então, desenhado considerando-se a tendência dos sujeitos em

considerar o quadro-teste correto como sendo um quadro que está, na verdade,

temporalmente localizado poucos milissegundos antes do quadro correto na linha do tempo.

Desta forma, o quadro-teste correto 400 ms foi substituído pelo quadro-teste

correspondente à posição de 300 ms, isso é, 100 ms anterior à posição correta de 400 ms

após o intervalo.

Da mesma forma que nos experimentos 1 e 2, primeiramente foram investigadas os

perfis da resposta BOLD nas ROI retinotópicas com a intenção de se determinar em quais

delas o efeito preditivo estaria presente. Para isso, utilizamos os seguintes pares de

contrastes: Exp-Incorreto300 < Exp-Incorreto4000 e SemExp-Incorreto300 < SemExp-

Figura 4.7: Desempenho no teste comportamental

adicional. Percentagem de respostas julgando um

quadro-teste como ‘atrasado’ (média ± EP) durante

o experimento comportamental adicional. O eixo-X

representa a distância temporal do quadro-teste,

medida em milissegundos. O quadro-teste correto,

400 ms, é referido como estando na posição 0 ms.

O painel no canto superior direito mostra o ajuste

linear (em vermelho) sobre o trecho da curva que

vai de -300 a 0 ms.


100

Incorreto4000. Sete ROI exibiram uma significativa atenuação do sinal BOLD quando a

condição Exp-Incorreto300 foi comparada com a condição Exp-Incorreto4000, mas não

quando as duas condições Sem Expectativa foram comparadas (Figura 4.8 a, Tabela 4.4).

Os resultados obtidos pela análise voxel-a-voxel são mostrados na Figura 4.8, painel

b. Os três mapas estatísticos calculados pelo GLM (efeito randômico – RFX) para os

contrastes Exp-Incorreto300 < Exp-Incorreto4000 (áreas em amarelo) e SemExp-

Incorreto300 < SemExp-Incorreto4000 (áreas em verde) são apresentados sobrepostos a

uma mesma superfície cortical inflada apenas do hemisfério direito.

O principal cluster de ativação, que englobava o córtex parietal medial (CPM) e o

lobo temporal medial (LTM), da mesma forma que o cluster medial descrito nos resultados

do experimento 2, foi investigado para o efeito preditivo por um teste-t post-hoc utilizando os

mesmos dois pares de contrastes em uma análise de efeito randômico (RFX). O efeito

preditivo específico para o quadro-teste 300 ms (Exp-Incorreto300 < Exp-Incorreto4000) foi

observado nas áreas CPM e MTL. (Figura 4.8 b, Tabela 4.4)

Os resultados obtidos pelo experimento 3 são consistentes com os achados do

experimento comportamental e do experimento 2, sugerindo a existência de um

deslocamento, no sentido contrário ao do movimento, na detecção visual do quadro-teste

temporalmente correto.


101

Figura 4.8: Experimento 3. (a) ROI retinotópicas mostradas em diferentes cores (seleção sujeito-a-sujeito)

sobrepostas à secção sagital do volume anatômico 3D normalizado. (b) Mapas estatísticos de contraste,

sobrepostos à superfície cortical inflada do hemisfério direito, mostrando as áreas cerebrais evidenciadas pelos

pares de contrate Exp-Incorreto300 < Exp-Incorreto4000 (áreas em amarelo/laranja) e SemExp-Correto300 <

SemExp-Incorreto4000 (áreas em verde). Para cada ROI mostrada nos painéis a e b, a resposta BOLD

deconvoluída (valores de beta em função do tempo), assim como os valores médios de beta dos picos das

curvas (pontos 5, 6 e 7s, gráficos de barras), são mostrados para as quatro condições experimentais: amarela,

Exp-Correto800; verde claro, Exp-Incorreto4000; laranja, SemExp-Correto800; verde escuro, SemExp-

Incorreto4000. As barras verticais indicam o erro padrão médio. O asterisco se refere a um p<0.05

[q(FDR)<0.05] na comparação com a condição controle Exp-Incorreto4000 (ver Tabela 4.4 para todos os valores

de t e p obtidos para cada ROI, para cada um dos pares de contrates).


102

Tabela 4.4: Experimento3. Valores estatísticos obtidos pela comparação

de pares de contrastes em ROI predefinidas (apresentadas na Figura 4.8).

As coordenadas Talairach correspondem ao centro da ROI (x, y, z).

ROI


SemExp-Incorreto300< SemExp-Incorreto4000 Coordenadas

(x, y, z) t p t p ROI’s retinotópicas V1 – HD 2.36 0.01 1.27 0.20 V1 – HE 2.02 0.04 0.76 0.45 V3a – HD 2.50 0.01 0.01 1.00 V3a – HE 2.61 0.009 1.63 0.10 V2v 3.62 0.0003 1.50 0.13 V3v 3.27 0.001 1.62 0.11 V7 2.05 0.04 0.91 0.36 Análise voxel-a-voxel de cérebro inteiro CPM/LTM 3.48 0.008 1.84 0.10 13, -53, 11

Obs: Todas as ROI retinotopicas se mostraram ativadas em um limiar estatístico de

p(Bonferroni) < 0.01 na seleção sujeito-a-sujeito. Todas as ROI selecionadas a partir da

análise voxel-a-voxel (RFX) se mostraram ativadas em um limiar estatístico de q(FDR) <

0.05. Os pares de contrastes foram corrigidos em q(FDR)<0.05.

HD: hemisfério direito; HE: hemisfério esquerdo; V2v: V2 ventral; V3v: V3 ventral; CPM/LTM:

córtex parietal medial/lobo temporal medial

4.4 Discussão

No presente estudo de fMRI, testamos se estímulos temporalmente previsíveis

evocariam uma resposta BOLD reduzida nas áreas visuais iniciais segundo proposto pelo

modelo de codificação preditiva e minimização de energia-livre (Friston, 2005). Além das

áreas visuais, também investigamos a redução da resposta BOLD nas regiões mediais CPM

e LTM, parte da rede de associação contextual (Bar, 2007). Para isso, conduzimos três

experimentos de fMRI nos quais o estímulo poderia ou não ser previsto a partir de seu

movimento, ou seja, de seu contexto espaço-temporal.

Os resultados dos experimentos estão de acordo com a hipótese de que a

previsibilidade temporal do estímulo reduz a ativação tanto das áreas visuais iniciais quanto

das áreas mediais CPM e LTM. Entretanto, o encaixe temporal percebido pelos sujeitos

correspondeu a um instante anterior ao encaixe temporal real, ou seja, houve um

deslocamento da percepção no sentido contrário ao do movimento. Como apresentado no


103

Capítulo 1, a localização de um objeto em movimento sofre, algumas vezes, distorções

pequenas, mas consistentes. Alguns estudos compararam tarefas de momentum

representacional e extrapolação mental (predição) em relação ao erro na localização das

posições do alvo ao longo de sua trajetória (Finke & Shyi, 1988; Munger & Minchew, 2002).

No momentum representacional, o sujeito deve lembrar a última posição do objeto que lhe

foi apresentada, enquanto que na extrapolação mental o sujeito deve extrapolar, ou

predizer, a próxima posição do objeto. Estes estudos mostraram que, no momentum

representacional, o sujeito aceita como correta posições que estão à frente da sua real

posição final, enquanto que na extrapolação, a distorção oposta acontece, ou seja, o sujeito

percebe como correta posições anteriores à posição real. Além disso, também foi mostrado

que, em ambos os casos, as distorções aumentam progressivamente com o aumento da

velocidade. Nossos resultados estão de acordo com esses achados prévios de que a

extrapolação mental gera distorções negativas (contrárias ao movimento). Os artigos

discutem, a partir da observação do aumento da distorção com o aumento da velocidade,

que o aspecto crítico para a extrapolação não é o evento físico, mas, sim, a quantidade de

informação que o observador deve manter ao representar esse evento. Desta forma, a

extrapolação dependeria da combinação da expectativa do observador a respeito do

movimento com sua capacidade de representar informação de forma dinâmica. No presente

experimento, observamos que os participantes tendem a um melhor desempenho ao

detectar a correspondência temporal em intervalos de 400 ms do que em intervalos de 800

ms, o que pode sugerir um “desvanecimento” da informação com o tempo.

Ainda em relação aos dados comportamentais, somente no experimento 2, no qual

todas as quatro condições experimentais continham o iniciador “Expectativa”, fomos

capazes de observar a co-ocorrência da redução da resposta BOLD com altas taxas de

resposta ‘correto’. Nos experimentos 1 e 3, por outro lado, não houve diferença nas taxas

de detecção de correspondência temporal, o que sugere um alto nível de dificuldade da

tarefa quando o iniciador “Sem Expectativa” está presente, dificuldade esta aumentada com

o aumento da duração do intervalo (400 ou 800 ms). No entanto, ainda assim, observamos

uma redução na amplitude da resposta BOLD nas condições em que a expectativa espaço-

temporal era preenchida. Esse resultado pode indicar que, devido ao elevado dinamismo

temporal da tarefa, ou seja, alta taxa de apresentação de estímulos complexos em um curto

período de tempo (curta duração do trial), a predição temporal não tenha requerido um

julgamento baseado na ciência e tomada de decisão do observador. Ao contrário, o

processamento da predição espaço-temporal pode ter ocorrido de forma automática a partir

de uma detecção imediata da correspondência temporal que se seguia à construção da


104

expectativa. Contudo, outros experimentos, com diferentes estratégias de resposta e

controle atencional, devem ser conduzidos para averiguar esta suposição.

Predição espaço-temporal nas áreas visuais iniciais

Nos três experimentos, sendo que de forma mais pronunciada nos experimentos 2 e

3, observamos a redução da amplitude do sinal BOLD em áreas visuais iniciais (V1, V2v,

V3v) e em áreas visuais pertencentes à via visual dorsal (V3a e V7). Esperávamos,

também, encontrar o efeito preditivo em MT/V5, mas o sinal BOLD reduzido em resposta a

estímulos previsíveis não foi observado nesta região. Apesar das evidências de que MT/V5

desempenharia um papel central no preenchimento perceptual durante o movimento

aparente (Wibral et al., 2009), a redução do sinal em MT/V5 em resposta a estímulos

espaço-temporalmente previsíveis também não foi observada por Alink e colaboradores

(2010) em uma tarefa utilizando estímulos simples. Hasson e colaboradores (2008), em

uma analogia à hierarquia dos campos receptivos espaciais, investigaram se a mesma

hierarquia se aplicaria às propriedades temporais do estímulo, o que eles chamaram de

janelas receptivas temporais. Os autores, utilizando a reprodutibilidade da resposta BOLD a

filmes apresentados de forma retrógrada (seta temporal invertida) e embaralhada (sem seta

temporal), identificaram áreas cerebrais que respondem à diferentes escalas temporais.

Curiosamente, a região MT/V5, assim como V1, se mostrou independente da ordem

temporal, respondendo apenas as características imediatas do estímulo. Apesar de ser

sensível a direção do movimento (Huk & Heeger, 2002), a região MT/V5 poderia conter

neurônios vizinhos sensíveis a direção “correta” e seu reverso, o que, em um sinal de fMRI

representando uma população de neurônios, poderia gerar uma média igual de respostas

para ambas as direções. Desta forma, a região MT/V5 responderia à direção do movimento,

mas não acumularia informação espaço-temporal ao longo do tempo (Hasson et al., 2008).

A partir dos resultados aqui encontrados, o que poderíamos inferir a respeito dos

mecanismos que permitiriam o processamento de estímulos previsíveis em V1 com uma

menor ativação? De acordo com os modelos de Rao e Ballard (1999) e Friston (2005), esse

fenômeno se estabeleceria por retroalimentação através de conexões retrógradas, as quais

especificariam qual seria entrada sensorial provável em V1 dado o presente contexto

espaço-temporal. Desta forma, a previsibilidade de um estímulo levaria a uma minimização

da energia-livre em seu processamento. Além da redução da ativação nas áreas visuais

iniciais (V1, V2v e V3v), também observamos essa redução em áreas visuais dorsais mais

superiores, como V3a e V7. Em um trabalho investigando as propriedades funcionais da

área V3a em humanos (Tootell et al., 1997), foi mostrado que suas características são


105

altamente similares àquelas previamente descritas em macacos, como seletividade comum

ao movimento e sua direção. Além disso, a área V3a possui conexões diretas tanto com

regiões superiores dos córtices parietais e temporais quanto com V1 (Zeki, 1980; Felleman

& Van Essen, 1991), o que a coloca em uma posição intermediária na hierarquia visual. A

área V7, por sua vez, se localiza entre V3a e o sulco intraparietal e participa de mecanismos

de atenção espacial (Tootell et al., 1998). Juntamente com V1, as áreas V3a e V7 estão

envolvidas na representação de contornos em imagens ilusórias como o quadrado de

Kanizsa (Mendola et al., 1999; Ramsden et al., 2001), mecanismo este também preditivo e

que depende de conexões retrógradas de areas superiores para áreas visuais iniciais

(Murray et al., 2002). Esses resultados sugerem que, no presente estudo, as areas V3a e

V7 poderiam ter guiado a atividade preditiva em V1. Entretanto, devido a baixa resolução

temporal do método de fMRI, não fomos capazes de determinar se a ativação em V3a e V7

realmente precedeu e gerou o efeito preditivo observado em V1.

As áreas visuais iniciais V2 e V3 também apresentaram o efeito preditivo, contudo,

apenas em sua porção ventral. A via visual ventral, que vai de V1 ao córtex temporal inferior

passando por V2v, V3v e V4, está fundamentalmente envolvida no reconhecimento

perceptual de objetos (Riesenhuber & Poggio, 2000). Em um experimento de fMRI, Yi e

colaboradores (2008) observaram, em regiões do córtex visual ventral, uma resposta BOLD

reduzida ao movimento contínuo de objetos quando comparado ao movimento descontínuo.

Corroborando e complementando esses resultados, nossos achados sugerem que a

continuidade espaço-temporal modularia tanto a representação da identidade do objeto

quanto a previsibilidade da posição futura do objeto em sua trajetória, mecanismos estes

que podem ser interdependentes considerando-se a integração do processamento “bottom-

up” e a influência “top-down”

Rede de associação contextual e predição espaço-temporal

Além da redução da ativação das areas visuais, também observamos uma redução

do sinal BOLD nas regiões LTM e CPM nos resultados dos experimentos 2 e 3. Essas duas

regiões mediais posteriores fazem parte da rede de associação contextual (Bar, 2007) e da

rede em modo default (Raichle et al., 2001). A rede em modo default diz respeito a um

conjunto de áreas que são consistentemente ativadas quando os sujeitos não estão

engajados na execução de uma tarefa cognitiva específica. Estas áreas parecem participar

da cognição espontânea, ou seja, da atividade mental que surge internamente,

independentemente de estímulos ambientais. Vários trabalhos de neuroimagem

correlacionaram o número de ‘pensamentos independentes do estímulo’ (SIT, stimulus-


106

independent thoughts) relatados pelos sujeitos com a atividade cerebral medida durante a

execução de tarefas nas quais a demanda atencional foi manipulada (Binder et al., 1999;

Mason et al., 2007). Os resultados mostraram que a ativação nas regiões LTM, CPM e

CPFM (córtex pré-frontal medial) foi proporcional ao número de SITs durante a execução

das tarefas.

A partir de um grande número de evidências experimentais, Buckner e

colaboradores (2008), em uma revisão recente sobre a rede default, afirmam que atividade

mental que surge alheia aos estímulos ambientais é crucial na simulação de eventos futuros

e discutem o papel das áreas mediais posteriores e anteriores da rede nessa simulação.

Segundo os autores, o subsistema formado pelas áreas posteriores LTM e CPM

forneceriam o substrato da exploração mental: as associações existentes na memória. A

área frontal CPFM seria um segundo subsistema responsável por gerar perspectivas e

planejar ao julgar, a partir da memória, o que seria auto-relevante. É proposto que a rede

em modo default, desta forma, seria composta por esses dois subsistemas, o medial

posterior, o qual formaria e forneceria as associações da memória, e o medial anterior que,

por sua vez, geraria as simulações mentais. Essa idéia é bem similar à hipótese do cérebro

pró-ativo levantada por Bar (2007), segundo a qual o cérebro seria capaz de predizer

eventos futuros a partir de associações da memória, construindo, assim, analogias entre o

que é previsto e o estímulo atual. Bar propôs a rede de associação contextual ao mostrar

que as mesmas áreas mediais estão envolvidas no reconhecimento de objetos em cenas

naturais (fotografias) pela facilitação contextual. No presente estudo, encontramos o efeito

preditivo nas regiões mediais posteriores LTM e CPM, pertencentes ao subsistema

responsável pelas associações da memória. Esse resultado sugere que essas duas regiões

participariam não apenas do reconhecimento contextual de objetos em cenas estáticas, mas

também de predições espaço-temporais precisas durante o movimento em cenas naturais.

Desta forma, poderíamos estender a noção de uma rede de associação contextual ao

domínio temporal, na qual o contexto prévio levaria a antecipação da estimulação que está

por vir.

Predição do esperado ou atenção ao inesperado?

Uma explicação alternativa para os resultados encontrados seria a de que estímulos

inesperados levariam a um aumento da resposta BOLD nas áreas investigadas: os

estímulos imprevisíveis não se encaixariam no contexto espaço-temporal do estímulo e,

assim, evocariam uma maior quantidade de recursos atencionais em seu processamento

por possuírem um maior efeito de saliência (pop-out) perceptual. Essa explicação atencional


107

estaria em concordância com o achado de maiores amplitudes de resposta em V1 de

macacos em resposta a estímulos que induzem um maior efeito pop-out (Smith et al., 2007).

Por outro lado, dois estudos utilizando movimento aparente compararam a taxa de detecção

de alvos visuais espaço-temporalmente previsíveis com aqueles imprevisíveis ao contexto

do movimento (Schwiedrzik et al., 2007; Alink et al., 2010). Ambos encontraram uma menor

taxa de detecção dos alvos imprevisíveis, resultado estes que discordam da interpretação

atencional, pois se os alvos imprevisíveis fossem, de fato, mais salientes, eles teriam uma

maior taxa de detecção (Treisman, 1982). Na presente tese, para os resultados dos dados

comportamentais do experimento 2 e do experimento comportamental adicional (onde todas

as condições continham “Expectativa”), a detecção da correspondência temporal foi similar

para alvos previsíveis (corretos) e imprevisíveis (incorretos), o que sugere que a saliência

também tenha sido similar. Além disso, se o aumento da resposta BOLD em V1 ao estímulo

incorreto tivesse sido gerado pela atenção, esperaríamos encontrar o mesmo tipo de

modulação atencional ao movimento e sua previsibilidade na área MT/V5 (Treue &

Maunsell, 1996), o que não foi observado em nenhum dos experimentos.

Expectativa temporal exógena

A redução do sinal BOLD em resposta à correspondência temporal também foi

observada na pre-SMA e putâmen, bilateralmente, e no núcleo medial dorsal do tálamo no

hemisfério esquerdo. Como apresentado e discutido nos Capítulos 1 e 3, a pre-SMA e o

putâmen são considerados regiões centrais na estimação de intervalos temporais, e são

consideradas o substrato neural do modelo oscilador-acumulador. Estas duas regiões são

descritas na grande maioria dos estudos de neuroimagem que utilizam tarefas de

expectativa temporal exógena, nas quais o cálculo temporal e feito a partir da previsibilidade

do movimento do alvo. A partir dessas evidências, a presença do efeito preditivo tanto na

pre-SMA quanto no putâmen não foi um resultado inesperado. O núcleo talâmico medial

dorsal faz parte do circuito ‘núcleos da base-tálamo-cortical’ (Haber & McFarland, 2001) e

levaria a informação processada pelos núcleos da base ao córtex. Desta forma, o tálamo

seria um componente de ligação no loop fronto-estriatal, estabelecendo a conexão entre o

oscilador (estriado) e o acumulador (pre-SMA). De fato, alguns trabalhos de neuroimagem

mostram a ativação talâmica em tarefas de estimação de intervalos temporais (Coull et al.,

2000; Ferrandez et al., 2003). Esses resultados indicam a participação de áreas do loop

fronto-estriatal, a partir da redução da resposta BOLD aos estímulos esperados, na predição

temporal induzida pela expectativa do movimento.


108

4.5 Conclusão

No presente estudo, utilizamos o movimento aparente de cenas reais, o que gerou

expectativas e induziu predições espaço-temporais. Observamos que, ao se detectar a

correspondência espaço-temporal, a extrapolação de posições futuras dos elementos da

cena a partir da expectativa gerada pelo movimento foi deslocada no sentido contrário ao do

movimento. Além disso, foi demonstrado que a previsibilidade do movimento reduziu a

resposta das áreas visuais iniciais V1, V2v e V3v, assim como das áreas visuais dorsais

V3a e V7. Da mesma forma, também mostramos o envolvimento das áreas mediais

posteriores LTM e CPM, as quais fazem parte da rede de associação contextual, e da pre-

SMA e putamen, áreas-chave na estimação de intervalos em tarefas de expectativa

temporal exógena, na predição temporal induzida pelo movimento. Esses achados

corroboram a teoria de que o córtex visual antecipa, através de conexões regressivas, suas

entradas sensoriais, o que permite que os estímulos esperados sejam processados com

menor ativação cortical (minimização da energia-livre). Nossos resultados sugerem que o

conceito do cérebro pró-ativo possa ser extrapolado além das áreas visuais. O mesmo

efeito preditivo foi identificado em áreas não-visuais, no entanto, áreas cruciais para a

predição do movimento a partir da contextualização, nos domínios espacial e temporal, dos

elementos de uma cena natural.

Capítulo 5. Discussão Geral e Conclusões

109

Capítulo 5

Discussão Geral e Conclusões

Iniciamos a presente tese expondo uma pergunta genérica utilizada como

abordagem ao estudo da percepção do tempo: ‘como o cérebro utiliza a informação

temporal no contexto de diferentes desafios comportamentais?’. Os resultados descritos nos

Capítulos 3 e 4 mostram que a informação temporal é utilizada como um parâmetro de

outras representações, como percepção e extrapolação do movimento. Nas tarefas aqui

empregadas, os participantes deveriam utilizar a informação temporal contida na velocidade

de um objeto, ou dos elementos em uma cena, como um parâmetro-chave no julgamento de

posições futuras na trajetória.

No Capítulo 3, vimos a ativação de várias áreas pertencentes ao sistema motor,

além da JTP, VLPFC e LPS, durante o julgamento do instante de chegada de um alvo em

movimento. No Capítulo 4, mostramos que, quando a expectativa temporal causada pelo

movimento é preenchida, existe uma redução da ativação em áreas do sistema visual, da

rede de associação contextual e do sistema motor. Segundo o modelo proposto por Friston

(2005) apresentado no Capítulo 1, essa redução da resposta refletiria a redução do erro de

predição, através do qual a energia-livre do processamento seria minimizada. O erro de

predição seria minimizado através de conexões regressivas (backward), que forneceriam

uma direção contextual aos níveis inferiores. Demonstramos que a informação temporal

implícita no movimento é utilizada pelo cérebro como um parâmetro na antecipação, ou

predição, de estimulação futura.

A literatura em estimação de intervalos temporais, tanto explícita quanto implícita,

coloca o sistema motor de associação em uma posição central no processamento de

informação temporal. De fato, nos dois experimentos conduzidos (Capítulos 3 e 4 ),

observamos o envolvimento de áreas motoras no processamento temporal. Como

conceituar o papel do sistema motor dentro do contexto da representação temporal pelo

cérebro? Uma analogia poderia ser feita em relação ao papel do controle do movimento


110

ocular e representação espacial. Segundo a teoria pré-motora da atenção (Rizzolatti et al.,

1987), o programa oculomotor que prepara e controla o movimento ocular está estritamente

relacionado com a atenção espacial, pois a antecipação feita pelo cérebro sobre o local do

aparecimento de um estímulo se manifesta através de movimentos sacádicos. Assim, a

representação motora do espaço também possui um papel cognitivo. O envolvimento do

programa motor que planeja, coordena e ajusta os movimentos dos membros superiores

para alcançar ou agarrar objetos (PMv, LPI, SMA, pre-SMA e putâmen) (Picard & Strick,

2001; Connolly et al., 2003; Gerardin et al., 2004) pode ser visto de forma análoga.

Movimentos sacádicos são direcionados a um ponto específico no espaço, e não no tempo,

mesmo quando o domínio temporal está presente (no caso de um objeto em movimento).

Por outro lado, movimentos para alcançar ou agarrar objetos dependem da precisão de seu

curso temporal para serem bem-sucedidos, ou seja, eles estão intimamente ligados ao

domínio temporal do movimento.

Como apresentado na Introdução, vários trabalhos mostram a participação das

áreas motoras envolvidas no controle do movimento dos braços em tarefas de

processamento temporal, mesmo quando a tarefa não requer resposta motora, como o

processamento de sequências temporais, integração espaço-temporal e atenção temporal

(Coull & Nobre, 1998; Schubotz & von Cramon, 2001; Assmus et al., 2003). A partir dessas

evidências, nos perguntamos: o sistema motor de associação estaria envolvido no

processamento de informações temporais independentemente da necessidade de uma

resposta motora? Se sim, poderíamos inferir que a natureza cognitiva do processamento

temporal seja baseada na representação do tempo em um “espaço de ação”. As

observações de que áreas motoras tradicionalmente associadas ao planejamento motor

estejam envolvidas em tarefas não-motoras têm levado alguns pesquisadores a se

perguntarem se essas áreas poderiam ser consideradas, de fato, áreas motoras (Schubotz,

2007; Wolfensteller et al., 2007). Desta forma, é proposto que as áreas pré-motoras e SMA,

que têm sido consideradas parte do sistema motor, poderiam receber o rótulo de “sistema

preditivo”. É também discutido o fato da predição de eventos ser frequentemente associada

a funções motoras. Segundo os autores, a predição não seria uma função motora, mas se

beneficia da capacidade dessas áreas em processar e representar informação sensório-

motora de forma sequencial. Assim, as áreas pré-motoras e SMA deveriam ser

compreendidas em termos de sua função em processamento da informação temporal, ao

invés do contexto motor em que essa função é frequentemente (mas não exclusivamente)

requerida.


111

Os resultados aqui mostrados levantam uma série de questões, como, por exemplo,

se as áreas do sistema motor seriam ativadas caso as tarefas empregadas não exigissem

resposta motora. Em relação à tarefa de predição temporal utilizada nos experimentos do

Capítulo 4, não observamos coerência entre os dados comportamentais e os dados de

neuroimagem em dois dos três experimentos conduzidos. Assim, nos perguntamos se a

detecção de correspondência temporal ocorreria de forma automática e instantânea pelas

áreas cerebrais (visuais e não-visuais), independentemente da tomada de decisão e do

julgamento consciente do sujeito. De qualquer forma, observamos a redução da resposta

BOLD em áreas visuais, motoras e de associação contextual apenas na condição na qual o

alvo foi percebido como sendo o temporalmente correto. No caso dos experimentos do

Capítulo 4, uma vez que a resposta motora não nos forneceu dados que auxiliaram a

compreensão do fenômeno, ela poderia estar atuando apenas como um fator de confusão.

Desta forma, seria interessante se pudéssemos aboli-la do papel do controle atencional e,

em seu lugar, utilizar, por exemplo, dados do rastreamento ocular (eye-tracker) para “filtrar”

os testes (trials) em que os sujeitos estavam focados no estímulo visual. Poderíamos,

assim, investigar se o efeito preditivo em áreas motoras ainda seria observado. Entretanto,

o tempo, para esta tese, se esgotou.

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Zarahn, E., Aguirre, G. K., D’Esposito, M. (1997) A trial-based experimental design for fMRI.

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repetitive tapping and drawing movements. J Exp Psychol Hum Percept Perform, 28:575-

588.

Anexo 1 MEEM: Mini-exame do Estado Mental ORIENTAÇÃO TEMPORAL (Pontuação máxima: 05)

Dia da semana, dia do mês, mês, ano, hora aproximada

ORIENTAÇÃO ESPACIAL (Pontuação máxima: 05)

Onde estamos? Estado, cidade, que tipo de lugar, que andar, endereço

REGISTRO (Pontuação máxima: 03)

Repetir: vaso, laranja e pente.

ATENÇÃO E CÁLCULO (Pontuação máxima: 05)

Subtrair o valor 7 do número 100 cinco vezes e dizer o resultado: 100 – 7 = 93 – 7 = 86 – 7

= 79 – 7 = 72 – 7 = 65.

MEMÓRIA RECENTE (Pontuação máxima: 03)

Recordar as três palavras dadas para registro.

LINGUAGEM (Pontuação máxima: 09)

-Nomear um relógio e uma caneta

-Repetir “nem aqui, nem alí, nem lá”

-Realizar o comando: “Pegue esta folha de papel com sua mão direita, dobre-a ao meio com

as duas mãos, coloque-a sobre a mesa”

-Ler e obedecer: “Feche os olhos”

-Escrever uma frase (Ela deve conter sujeito e verbo)

-Copiar um desenho (dois pentagramas que se interseccionam, formando um

quadrilátero)

Pontuação TOTAL: 30

Anexo 2 Teste do Relógio TAREFA:

Passo 1: De ao paciente uma folha de papel e uma caneta e diga que a tarefa consiste em

desenhar um relógio de ponteiros.

Passo 2: Instrua-o a começar desenhando um circulo médio na folha e, a seguir, inserir os

números dentro do circulo como em um relógio. Uma vez que o paciente julgar que os

números estejam inseridos de forma correta, este devera, então, desenhar os ponteiros

marcando 11h e 10 min.

PONTUAÇÃO (máximo: 6 pontos)

Pontos Erros Exemplos 1 Relógio perfeito Tarefa sem erros 2 Erros vísuo-espaciais pequenos a) erros pequenos de espaçamento entre os

números b) números fora do circulo c) números de cabeça para baixo (girar o papel enquanto desenha) d) pré-desenhar linhas para auxiliar na orientação espacial dos números

3 Falta de precisão na representação do horário 11h10min quando a organização vísuo-espacial está perfeita ou com pequenos erros

a) inversão dos ponteiros das horas e dos minutos b) escrever “11 e 10” no papel c) incapacidade em representar o horário solicitado

4 Desorganização vísuo-espacial moderada na colocação dos números de forma que a representação do horário 11h10min se faz impossível

a) erros moderados de espaçamento entre os números b) omissão de números c) perseveração: repete o circulo de números ou continua a colocar números após o 12 d) disgrafia

5 Desorganização vísuo-espacial grave na colocação dos números de forma que a representação do horário 11h10min se faz impossível

Ver exemplos da pontuação 4

6 A representação do relógio não se parece com um relógio

a) desenho incompleto b) paciente escreve ao invés de desenhar c) paciente desiste antes de terminar o teste

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