Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo hematológico de las hemorragias graves: Anticoagulantes orales (AVKs e inhibidores directos).

J Mateo Unitat d’Hemostàsia i TrombosiJ. Mateo. Unitat d Hemostàsia i Trombosi.Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.Reunión grupo fármacos hemodirivados. SEFH. Málaga - 2013

Conflicto de intereses

Becas de apoyo investigación, honorarios ponencias, ayuda asistencia a congresos.

Baxter, Bayer, Boehringer-Ingelheim, IZASA, Roche, Pfizer-BMS.Baxter, Bayer, Boehringer Ingelheim, IZASA, Roche, Pfizer BMS.

Cre

u i S

ant P

aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

Conflicto de intereses (otros)

Gestores sanitarios.

Bancos.

Políticos.

Cre

u i S

ant P

aual

de

la S

anta

C

pueden notarse

Hos

pit … pueden notarse.

Previsión de adultos con FA en EEUU (1995 and 2050)

7 0

llion

s)

5.61

6.0

7.0

AFi

b (m

i

3.334.78

4 34

5.16 5.424.0

5.0

ults

with

A

2.26

2 662.94

3.804.34

2.0

3.0

Adu

Year

2.082.44

2.66

0 0

1.0

2.0

20502045204020352030202520202015201020052000199519900.0

Go: JAMA, 2000

La FA duplica aproximadamente el riesgo de mortalidad

Fibrilación auricularPorcentaje de sujetos que fallecieron durante el seguimiento

en pacientes jóvenes y de mayor edad

Log rank 51,44 (hombres)Log rank 42,90 (hombres)

Edad 75-94 añosEdad 55-74 años80

70

%80

70g ( )

101,51 (mujeres)g ( )

70,93 (mujeres)7060

50

40

7060

50

4040

30

20

10

40

30

20

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Años de seguimiento

00 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5

Años de seguimiento

0

H b FA ( 159) H b FA ( 137)Hombres con FA (n=159)Mujeres con FA (n=133)Hombres sin FA (n=318)Mujeres sin FA (n=266)

Hombres con FA (n=137)Mujeres con FA (n=192)Hombres sin FA (n=274)Mujeres sin FA (n=384)

Benjamin EJ, et al. Circulation. 1998;98:946-952

Tratamiento de la FA en la práctica clínica:prescripción de antagonistas de la vitamina Kprescripción de antagonistas de la vitamina K

Sin anticoagulación

n = 23 657

Antagonistas de la vitamina K

n = 23.657Cohorte de Medicare, EE.UU. Birman-Deych E, et al. Stroke 2006; 37: 1070

n = 5.333E t di E H tEstudio EuroHeartNieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005; 29: 1181

n = 11.379Cohorte de ATRIA (asistencia gestionada, C lif i EE UU )California, EE.UU.)Go AS, et al. JAMA 2003; 290: 2685

► Año 2001: 1% de la población con TAO en España:p p

> 400.000 pacientes anticoagulados

> 250 000 son pacientes > 65 años con FA> 250.000 son pacientes > 65 años con FA

► Al menos 5 millones de controles de TAO al año.

► Coste tratamiento 160-170 millones € al año

► Ahorro por enfermedades evitables por TAO > 1000 millones de €► Ahorro por enfermedades evitables por TAO > 1000 millones de €.

► 6.000 muertes anuales evitables por TAO.

Roncalés J. Med Clínica 2005;124(9):338-40

Souto J.C. Haematológica 2006;91(Supl 1)

Pacientes anticoagulados en 4 unidades de tratamiento anticoagulante en España Distribución por indicaciones principalesEspaña. Distribución por indicaciones principales.Navarro JL et al. Rev Esp Cardiol 2007; 60: 1226-32.

Pacientes en España 580.000-650.000

Limitaciones► Farmacología poco predecible

► Variabilidad intra / inter-individuo

> Necesidad de monitorización

> Riesgo elevado en inicios

► Interacciones múltiples.

► Dieta

► Margen terapéutico estrecho

> Difi lt d> Dificultad

> necesidad de mantener rango

► Vida media larga► Vida media larga

> Terapias puente

► Riesgo de hemorragia.g g

Impacto de la hemorragia en la población de pacientesImpacto de la hemorragia en la población de pacientes anticoagulados.

Cre

u i S

ant P

aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

TASA ANUAL EVENTOS en PACIENTES CON FIBRILACION AURICULAR (%/año) [datos de diversas fuentes](%/a o) [datos de d e sas ue tes]

X 100.000 pacientes / año

Anticoagulantes orales inhibidores directos.

> 100.000 pacientes en ensayos clínicos fase III> 5 millones de pacientes tratados

► Tromboembolismo venoso

> Profilaxis en cirugía ortopédica de rodilla o cadera:

› 9 ensayos clínicos fase III > 25.000 pacientes

› Aprobados apixabán, rivaroxabán y dabigatrán (EMA, FDA)

> Tratamiento TEV / profilaxis secundariaTratamiento TEV / profilaxis secundaria

› 6 ensayos clínicos fase III >11.000 pacientes

› Aprobado rivaroxabán (EMA y FDA)

Cre

u i S

ant P

au ► Fibrilación Auricular

› 4 ensayos clínicos en fase III > 56.000 pacientes

› Aprobado dabigatrán apixabán y rivaroxabán (EMA)

al d

e la

San

ta C › Aprobado dabigatrán, apixabán y rivaroxabán (EMA)

► Prevención de eventos isquémicos tras síndrome SCA.

› 2 ensayos clínicos en fase III > 22.000 pacientes

Hos

pit

› Aprobado rivaroxabán.

Anticoagulantes orales inhibidores directos

► Mensajes que nos llegan…

> Más eficaces

› menos trombosis !!

> Más seguros> Más seguros

› menos complicaciones hemorrágicas!!

Cre

u i S

ant P

au > No controles…

> Etc…

al d

e la

San

ta C

Hos

pit

Dudas ACOIDs

►Manejo de las hemorragias

►Manejo de las complicaciones tromboembólicas

►Manejo de los procedimientos cruentos►Manejo de los procedimientos cruentos

►Monitorización de los ACOIDs

Cre

u i S

ant P

au

►Adherencia del paciente a los ACOIDs

al d

e la

San

ta C

Hos

pit

Metaanálisis en Fibrilación Auricular. ACODs.

Cre

u i S

ant P

aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

Metaanálisis ACODs Ictus o embolia sistémicaMetaanálisis. ACODs. Ictus o embolia sistémicaDentali et al. Circulation 2012

Cre

u i S

ant P

au

RR 23%733/30.599(2 39%)

736/23.548(3 13%)

al d

e la

San

ta C (2,39%) (3,13%)

Hos

pit

Metaanálisis ACODs Mortalidad GlobalMetaanálisis. ACODs. Mortalidad GlobalDentali et al. Circulation 2012

Cre

u i S

ant P

au

RR 11%1.715/30.599(5,6%)

1.416/23.548(6,0%)

al d

e la

San

ta C

( , ) ( , )

Hos

pit

Metaanálisis ACODs Hemorragia intracranealMetaanálisis. ACODs. Hemorragia intracranealDentali et al. Circulation 2012

Cre

u i S

ant P

au

180/30.599(0,6%)

307/23.548(1,3%)

RR 54%

al d

e la

San

ta C RR 54%

Hos

pit

MetaanálisisHemorragiasHemorragiasMayores

12%

Dentali et al.Circulation 2012

9% NS

30%

Cre

u i S

ant P

aual

de

la S

anta

C

-1% NS

Hos

pit

14%

HemorragiasAnticoagulantes orales inhibidores directosAnticoagulantes orales inhibidores directos

“Reglas de oro hematológicas”

►El anticoagulante ”no” hace sangrar.

►Se sangra por:

> Trauma> Trauma.

> Cirugía

i ó i di

Cre

u i S

ant P

au > Lesiones anatómicas diversas:

› Ulcus, angiodisplasias intestinales, divertículos, tumores, MAVs, angiopatía amiloide

al d

e la

San

ta C angiopatía amiloide …

►Obviamente, el anticoagulante aumenta la gravedad de la hemorragia.

Hos

pit

Nuevos anticoagulantes orales

1. ¿REALMENTE SANGRAN MENOS?

2. ¿CÓMO SE TRATA LA HEMORRAGIA?

- Identificando

1 El d d i l ió l d l1. El grado de anticoagulación en el momento del sangrado.

Cre

u i S

ant P

au Fármaco, dosis, hora última toma, función renal, pruebas de laboratorio

al d

e la

San

ta C

2. La localización y gravedad de la hemorragia

Hos

pit

Complicaciones hemorrágicas en ensayos clínicos fase III deComplicaciones hemorrágicas en ensayos clínicos fase III de nuevos anticoagulantes en el TEV

Cre

u i S

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aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

Complicaciones hemorrágicas en ensayos clínicos fase III deComplicaciones hemorrágicas en ensayos clínicos fase III de nuevos anticoagulantes en el TEV

Cre

u i S

ant P

aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

Complicaciones hemorrágicas en estudios de nuevos anticoagulantes en el prevención embolismo en FAanticoagulantes en el prevención embolismo en FA

Cre

u i S

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aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

Complicaciones hemorrágicas en estudios de nuevos anticoagulantes en el prevención embolismo en FAIncidencia anualIncidencia anual

Cre

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aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

Incidencia de complicaciones según modelo de control del TAO (por 100 pacientes-año)de control del TAO. (por 100 pacientes-año)

Trombosis Hemorragia grave

Total complicaciones

Mortalidad

TAO U id d 2 8 2 6 5 2 4 0TAO en Unidades especializadas (N=65383)

2.8 2.6 5.2 4.0

TAO en 7 9 4 7 12 7 2 9TAO en Medicina Primaria (N=1511)

7.9 4.7 12.7 2.9(sólo en un

estudio)

Nuevos fármacos 1 9 2 1 4 0 2 7

Cre

u i S

ant P

au

Nuevos fármacos (N=28113, sólo FA o TVP)

1.9 2.1 4.0 2.7

Autocontrol del 0 4 1 2 2 1 1 8

al d

e la

San

ta C Autocontrol del

TAO (N=5200)

0.4 1.2 2.1 1.8

Hos

pit

Revisión de 32 artículos sobre RCT

Hemorragias intracranealesg

RE-LY® ICH subgroup analysis:patient characteristicsp

Patients with ICH vs those without ICH:– Older lower CrCl less often had heart failure more often had prior stroke/TIA

No ICH Any ICH

Older, lower CrCl, less often had heart failure, more often had prior stroke/TIA, more likely to take aspirin, more often assigned to warfarin

No ICH(n=17 960)

Any ICH(n=153)

P value

Mean age, yrs 71.5 75 <0.001

Mean CrCl, ml/min 73 62 <0.001

Heart failure, % 32 24 0.02Prior stroke/TIA, % 20 31 0.001Assigned warfarin, % 33 59 <0.001Aspirin use prior to haemorrhage, % 32* 42 0.006Aspirin use prior to haemorrhage, % 32 42 0.006

Characteristics not significantly different between groups are not shown*Fraction using Aspirin at any follow up visit prior to the mean time to ICHFraction using Aspirin at any follow-up visit prior to the mean time to ICHCrCl = creatinine clearance, ICH = intracranial haemorrhage; TIA = transient ischaemic attackHart RG et al. Stroke doi: 10.1161/STROKEAHA.112.650614

RE-LY® ICH subgroup analysis: sites/rates of ICH – dabigatran 150 mg BID vs warfarin g g

Significantly lower rates of ICH and intracerebral haemorrhage with dabigatran 150 mg BID

N/rate (%/yr)

D 150 mg

Dabigatran 150 mg BID vs warfarin

RR (95% CI); P valueBID Warfarin

All ICH (n=154) 37/0.31 90/0.76 0.40 (0.27, 0.59); P<0.001

( );

Intracerebral(n=71) 11/0.09 46/0.39

bd l

0.23 (0.12, 0.45); P<0.001

Subdural (n=70) 24/0.20 36/0.31

Subarachnoid 2/0 02 8/0 06

0.65 (0.39, 1.1); P=0.10

0 24 (0 05 1 2); P=0 07(n=13) 2/0.02 8/0.06

Warfarin better2.0

Dabigatran better0 0.5 1.0 1.5

0.24 (0.05, 1.2); P=0.07

BID = twice daily; CI = confidence interval; D = dabigatran; ICH = intracranial haemorrhage; RR = relative riskHart RG et al. Stroke doi: 10.1161/STROKEAHA.112.650614

RE-LY® ICH subgroup analysis: sites/rates of ICH – dabigatran 110 mg BID vs warfarin g g

Significantly lower rates of ICH, intracerebral, and subdural haematoma with dabigatran 110 mg BID

N/rate (%/yr)

D 110 mg

Dabigatran 110 mg BID vs warfarin

D 110 mg BID Warfarin

All ICH (n=154) 27/0.23 90/0.76 0.30 (0.19, 0.45); P<0.001

RR (95% CI); P value

Intracerebral(n=71) 14/0.12 46/0.39

S bd l

0.30 (0.16, 0.55); P<0.001

Subdural (n=70) 10/0.08 36/0.31

Subarachnoid ( 13) 3/0.03 8/0.06

0.27 (0.12, 0.55); P<0.001

0.37; P=NS(n=13) / /

Warfarin better2.0

Dabigatran better0 0.5 1.0 1.5

BID = twice daily; CI = confidence interval; D = dabigatran; ICH = intracranial haemorrhage; NS = non-significant; RR = relative riskHart RG et al. Stroke doi: 10.1161/STROKEAHA.112.650614

Hemorragia intracraneal.Localización según tratamiento g

✔✔

✔✔

✔✔✔✔

Mortalidad similar en los 3 gruposg p

Warfarin% (n/n)

D-150% (n/n)

D-110% (n/n)% (n/n) % (n/n) % (n/n)

Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados

Datos de la evaluación inicial y final de la escala de R ki di ibl 78 i t (55%) HICRankin disponibles para 78 pacientes (55%) con HIC

Treatment comparison P value for comparison of change in modified Rankin score

Dabigatran* vs warfarin 0.97

D bi 150 BID f i 0 81Dabigatran 150 mg BID vs warfarin 0.81

Dabigatran 110 mg BID vs warfarin 0.80

Dabigatran 150 mg BID vs 110 mg BID 0.78

No diferencias significativas entre los tratamientos en la escala de Rankin desde el ingreso

*Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groupsBID = dos veces al día; HIC = hemorragia intracraneal

Conclusiones

Reducción del 60% (D150) y del 70% (D110) respecto f i d t d l HICa warfarina de todas las HIC.

R d ió 74% (D150) d l 70% (D100)Reducción 74% (D150) y del 70% (D100) en intracerebrales espontáneas.

Reducción de 75% (D110) subdurales espontáneas y del 69% (D110) de las subdurales traumáticasdel 69% (D110) de las subdurales traumáticas.

Mortalidad similar en todos los subgrupos de HICMortalidad similar en todos los subgrupos de HIC independientemente del tratamiento.

Bleeding events: RELY-ABLE (RE-LY + 2.3 y)g ( y)

RELY-ABLE® only

Event

y

D150 (%/yr)

D110 (%/yr)

HR 95% CI

Major bleeding 3.74 2.99 1.26 1.04–1.53

Life-threatening 1.79 1.57 1.14 0.87–1.49

GI 1.54 1.56 0.99 0.75–1.31

Intra cranial 0 33 0 25 1 31 0 68 2 51Intra-cranial 0.33 0.25 1.31 0.68–2.51

Extra-cranial 3.43 2.82 1.23 1.01–1.49

Fatal 0.24 0.25 0.94 0.46–1.89

Minor bleeding 9.70 8.19 1.21 1.07–1.36

5851 patients followed for mean of 2.3 yearsD150 and D110 = dabigatran 150 and 110 mg twice daily, respectively; HR = hazard ratio

Major bleeding: RELY-ABLE®j g

0.20 D150: 3.74 %/yrD110: 2.99 %/yrHR: 1.2695% CI 1 04 1 53

Dabigatran 150 mg BID

Dabigatran 110 mg BID

0.15ve

ris

k95% CI: 1.04–1.53

0 05

0.10

Cum

ulat

iv

0.05

00

Years1 2

No. at riskD110D150

2914 2823 26922937 2811 2692

5851 patients followed for mean of 2.3 yearsBID=twice daily; D150 and D110 = dabigatran 150 and 110 mg BID, respectively; HR = hazard ratio

D150 2937 2811 2692

Datos de los ACODs en la “vida real”.

Nuevos anticoagulantes orales en la vida real EEUU / FDANuevos anticoagulantes orales en la vida real: EEUU / FDA

►Programa Mini-Sentinel►Programa Mini Sentinel

►HIC y HGI asociada al uso de dabigatrán (D) o warfarina (W)

> Oct-2010 Dic-2011

> Incidencia por 100.000 días en riesgo para nuevos pacientes con D o W (6 meses).

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm#data

Hemorragia gastrointestinal: 1 6 v 3 5 /100 000 días en riesgoHemorragia gastrointestinal: 1,6 v 3.5 /100.000 días en riesgoHemorragia intracraneal: 0,8 v 1,9 /100.000 días en riesgo

Dabigatran: 14.694Dabigatran: 14.694Warfarin: 31.560

Dabigatran: 4.978Warfarina: 9.289

✔

✔

✔

✔

RE-LY. Resultados según TTR. Wallentin et al.

Lancet 2010; 376: 975–83

TTR > 65%

Dabigatran use in Danish atrial fibrillationi i 2011 i id dpatients in 2011: a nationwide study.

Sørensen R, Gislason G, Torp-Pedersen C, et al. BMJ Open 2013; 3: e002758. May 2013.p ; y

Periodo de 4 meses 2011

D-150: 1114 (2,1%)D-110: 1612 (3,1%)Warfarina: 49.640 (94,8%)

Resumen de los NACOs en FANV

• Los NACOs son al menos igual de eficaces, probablemente más.

• Los NACOs son probablemente más seguros.

• Menor mortalidad.

• Los NACOs en la vida real se comportan “de manera similar” que en los ensayos• Los NACOs en la vida real se comportan de manera similar que en los ensayos.

• Los NACOs son más caros.

• Preocupación sobre: cumplimiento, manejo de complicaciones y manejo en generalcumplimiento, manejo de complicaciones y manejo en general.

Anticoagulantes orales inhibidores directos. HemorragiaHemorragia

LA BUENA NOTICIALA BUENA NOTICIA

Parece que los pacientes sangran menos…

LA MALA NOTICIALA MALA NOTICIA

Pero siguen sangrado

Cre

u i S

ant P

aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

Tratamiento de la hemorragiaAnticoagulantes orales inhibidores directosAnticoagulantes orales inhibidores directos

¿Qué tengo que hacer cuando paciente tratado un AOID sangra?

a. Esperar a que se le pase?a. Esperar a que se le pase?

b. Antagonizar el anticoagulante?

c. Buscar un cirujano o similar?

d. Llamar al hematólogo.

T d l t i i t

Cre

u i S

ant P

au e. Todas las anteriores son ciertas

al d

e la

San

ta C

Hos

pit

Tratamiento de la hemorragia

35% 14% 50%80%

Cre

u i S

ant P

aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

Cre

u i S

ant P

aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

Tratamiento de la hemorragia► Carecen de antídoto específico en la actualidad.p

► Supresión del fármaco.

► Es muy importante saber la hora de la última dosis.

► Tratamiento local y de soporte.y p

► Aumento de la generación de trombina (AGT)

Cre

u i S

ant P

au > CCP, FEIBA.

> r-FVIIa

al d

e la

San

ta C

► Dabigatrán es dializable

► Serían deseables antídotos específicos

Hos

pit ► Serían deseables antídotos específicos

No hay ANTÍDOTO!!!!No hay ANTÍDOTO!!!!AAAGGGGG!!

►¿Qué antídotos de anticoagulantes gconocemos en hemostasia?

> Protamina> Protamina

› HNF: rápido y eficaz

› HBPM: efecto parcial o escaso (solo anti-IIa)

› Hirudinas y fondaparinux no efecto

> Vitamina K

› Es realmente el antídoto de los AVKs:

Cre

u i S

ant P

au

› Es realmente el antídoto de los AVKs:

Efecto muy lento en especial en situaciones de urgencia.

al d

e la

San

ta C

g

> Avidina

Id i bi ti il d

Hos

pit › Idraparinux biotinilado

Falta de antídoto ¿Es un problema?

►El efecto de un ACOD desaparece en el tiempo (o p p (menos) en que tarda la vitamina K en hacer su efecto completo.

►Tienen un perfil farmacocinético “similar” a las HBPM.

►El perfil farmacocinético con picos y valles puede►El perfil farmacocinético con picos y valles puede favorecer la hemostasia.

Cre

u i S

ant P

aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

Dabigatrán. Test coagulativos tras 200 mg VO R t l Th b H t 2010 103van Ryn et al. Thromb Haemost 2010; 103.

Cre

u i S

ant P

aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

Rivaroxabán. Anti-Xa

Cre

u i S

ant P

aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

Falta de antídoto ¿Es un problema?

►Con estos “antídotos” imperfectos llevamos años►Con estos antídotos imperfectos llevamos años tratando complicaciones hemorrágicas en pacientes anticoagulados.

Antídotos Tratamiento

hematológicoGENERAR

TROMBINA

Cre

u i S

ant P

au parciales o lentos

hematológico de la

hemorragia= TROMBINA

(CCP, CCPa, rFVIIa)

+ +

al d

e la

San

ta C

Hos

pit

Entonces ¿dónde está el problema?►No se conoce la eficacia de los AGT la hemorragia por►No se conoce la eficacia de los AGT la hemorragia por

ACOIDs.

►No se ha comunicado el manejo de los pacientes con hemorragia grave en los ensayos clínicos.

►Es muy complicado estudiar el efecto de lo AGT en la vida real (ensayos clínicos poco verosímiles).

Cre

u i S

ant P

au

►Hay multitud de guías y recomendaciones con evidencia inexistente

al d

e la

San

ta C inexistente.

Hos

pit

Nombre

CCP Factor VIIa FEIBA®

Presentación Vial de 600 UIVial de 1 mg (50 KUI*) Vial de 2 mg (100 KUI) Vial de Vial de Presentación Vial de 600 UI Vial de 2 mg (100 KUI)Vial de 5 mg (250 KUI) 500 UF 1000 UF

Composición - Factor II 600 UI - 650 UI 1300 UI - Factor IIa - - 5 UI 10 UI - Factor VII 500 UI - 450 UI 900 UI

- Factor VIIa - 50000, 100000 o 250000 UI 750 UI 1500 UI

- Factor IX 600 UI - 700 UI 1400 UI - Factor IXa - - ≥ 0,3 UI ≥ 0,6 UI - Factor X 600 UI - 550 UI 1100 UI - Factor Xa - - 30 UI 60 UI - Proteína C ≥ 400UI - 550 UI 1100 UI

H i ódi 225 UI

Cre

u i S

ant P

au - Heparina sódica 225 UI - - - - Antitrombina III 15-30 UI - - - - Antígeno FVIII - - ≤ 50 UI ≤ 100 UI

U id d id

al d

e la

San

ta C

Posología habitual (para la indicación aprobada)

Unidades requeridas= peso corporal (kg) x

aumento deseado de factor X (UI/ml) x 60

90 µg/kg (una o más inyecciones) 50-100 UF/kg

Hos

pit

Studies evaluating reversal with new oral anticoagulantsg

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Oral activated charcoalAdsorbs and neutralizes,

in vitro data1

Adsorbs and neutralizes

Adsorbs and neutralizes,

in vivo data10No data

Human volunteersHaemodialysis Human volunteers, case report2 Not possible Not possible No data

Fresh frozen plasma Mouse ICH3 model No data No data No data

Activated FVIIa Mouse3, rat4 model Baboon8, rabbit trauma9 models

Rabbit trauma11 model Rat12 model

3-factor PCC No data No data No data No data

4-factor PCCMouse3, rat4, rabbit

trauma5 model, human volunteers6

Rat7, baboon8, rabbit trauma9,

human volunteers6

Rabbit trauma11 model Rat11 model

ICH = intracranial haemorrhage; OAC = oral anticoagulant; PCC = prothrombin complex concentrate1. van Ryn J et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009;114;Abs 1065; 2. Warkentin TE et al. Blood 2012;119:2172–4; 3. Zhou W et al. Stroke 2011;42:3594–9; 4. van Ryn J et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011;118:Abs 2316; 5. van Ryn J et al Pathophysiol Haemost Thromb 2010;37:A94–P486; 6 Eerenberg ES et al Circulation 2011;124:1573–9; 7 Perzborn A et al Jet al. Pathophysiol Haemost Thromb 2010;37:A94 P486; 6. Eerenberg ES et al. Circulation 2011;124:1573 9; 7. Perzborn A et al. J Thromb Haemost 2009;7(suppl 2):Abs PP-MO-183; 8. Gruber A et al. Haematologica 2009;94(suppl 2):181 Abs 0449; 9. Godier A et al. Anesthesiology 2012;116:94–102. 10. Wang X et al. Clin Pharmacol Ther 2012;91(suppl 1):Abs PI-90; 11. Martin A-C et al. ACC 2012; 24-27 March, Chicago, IL, USA: Abs 904-8; 12. Fukuda T et al. Thromb Haemost 2012;107:253–9Disclaimer: Dabigatran etexilate and rivaroxaban (but not apixaban or edoxaban) are now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries; please check local prescribing information for further details. Information for apixaban and edoxaban is provided for medical education purposes only

El efecto del CCP en las pruebas básicas de hemostasia i di fi i lí ino indica eficacia clínica.

– El CCP tiene efecto en el TP– No tiene efecto en el TT y menos en APTT– No tiene efecto en el TT y menos en APTT– Puede no depender del tipo de inhibidor presente.– De este estudio no se puede obtener ninguna conclusión útil p g

para la práctica clínica.

Reversal of dabigatran activity by coagulation factor concentrates: van Ryn et al.y

Prolonged bleeding time induced by dabigatran was rapidly reversed within 5 min of concentrate administration5 min of concentrate administration

– Effect maintained during study period (120 min)

Dabigatran etexilate 30 mg/kg+ Beriplex 35 U/kg

500

ror)

nd

s

p / g+ Octaplex 40 U/kg+ FEIBA 100 U/kg+ NovoSeven 500 µg/kg

Bleeding time prolonged with dabigatran (vs control)

tand

ard

err

time,

sec

o

400

300

Control

Effect of dabigatran reversed by concentrate administrationM

ean

(st

blee

ding

300

200

05 15 30 120

Time post concentrate addition (min)

n=4van Ryn J et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011;118:Abs 2316

TGT Rivaroxabán y AGTTGT. Rivaroxabán y AGTMarlu et al. TH 2012

PCC 25 UI/KPCC: 25 UI/KgFEIBA: 80 UI/KgVIIa: 120 μg/Kgμg/ g

Cre

u i S

ant P

aual

de

la S

anta

CH

ospi

t

TGT Dabigatrán y AGTTGT. Dabigatrán y AGTMarlu et al. TH 2012

PCC 25 UI/KPCC: 25 UI/KgFEIBA: 80 UI/KgVIIa: 120 μg/Kgμg/ g

Cre

u i S

ant P

aual

de

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anta

CH

ospi

t

ETP. Rivaroxabán. AGT a diferentes concentraciones

85

ETP. Dabigatrán. AGT a diferentes concentraciones

86

Rivaroxabán y CCP.

En conejos tratados con rivaroxabán:

r FVIIa y el CCP mejora la coagulación y

Cre

u i S

ant P

au r-FVIIa y el CCP mejora la coagulación y la hemostasia in vitro de manera parcial.

al d

e la

San

ta C

Ni r-FVIIa recombinante ni el CCP reducen la hemorragia inducida por

Hos

pit

rivaroxabán.

►Modelos murinos (hemorragia por sección cola).

> Dosis alta de dabigatrán

(1 μmol/kg bolus + 0.5 μmol/kg/h infusión 25 min)

> FEIBA 50 UI/Kg o 100 UI/kg reduce la prolongación del

Cre

u i S

ant P

au > FEIBA 50 UI/Kg o 100 UI/kg reduce la prolongación del tiempo de hemorragia de 11.6 veces a 1.4 veces (dosis 100 UI/Kg).

al d

e la

San

ta C

/ g)

►Efecto similar Beriplex® en conejos.

Hos

pit

AGT y AOIDs

►Es muy probable que los AGT sean eficaces con►Es muy probable que los AGT sean eficaces contodos los AOIDs

> 1ª opción: CCP de 4 factores

› amplia experiencia en pacientes anticoagulados› amplia experiencia en pacientes anticoagulados(ancianos, pluripatológicos, etc…) Probablemente tratamiento de elección.

Cre

u i S

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au

> 2ª opción FEIBA.

› más potente pero poco probado fuera del ámbito de la

al d

e la

San

ta C › más potente pero poco probado fuera del ámbito de la

hemofilia (no es la misma población).

> 3ª ió FVII S fi h té i híb f d

Hos

pit > 3ª opción r-FVIIa. Su ficha técnica prohíbe su uso fuera de sus

indicaciones aprobadas.

Antídotos específicos

►Dabigatrán:

> Anticuerpo monoclonal que> Anticuerpo monoclonal que desplaza dabigatrán de la trombina sin efecto en la hemostasia.

►Anti-Xa orales y parenterales (AT):

F t X i id d l t it

Cre

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au > Factor Xa sin capacidad procoagulante que compite con el Xa nativo por el factor Va.

al d

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Hos

pit

Antídoto de DABIGATRÁN

Anticuerpo monoclonal que lo desplaza de la trombina

Fab fragment for neutralization of dabigatran (animal study)

Engineered and humanized antibody fragment with potent and selective reversal of dabigatran anticoagulation and

bleeding without affecting normal haemostasisbleeding without affecting normal haemostasis

van Ryn J. JACC 57(suppl1) Abstr 1142-367, 2011; JTH 9: Abstr P-MO-166, 2011

Cre

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Manejo de las hemorragias en ensayos clínicos que comparaban dabigatrán y warfarina

Población: ensayos clínicos dabigatran Fase III –métodos

Phase III trial Patients Treatments Duration of treatment

RE-LY®1 18 113 patients with AF(stroke prevention)

• Dabigatran 110 mg• Dabigatran 150 mg BID • Warfarin

Median 2 years

RE-COVER2 2539 patients with VTE • Dabigatran 150 mg BID 6 monthsRE COVER 2539 patients with VTE(treatment)

• Dabigatran 150 mg BID• Warfarin

6 months

RE-COVER II3 2568 patients with VTE(treatment)

• Dabigatran 150 mg BID• Warfarin

6 months

RE-MEDY4 2856 patients with VTE(secondary prevention)

• Dabigatran 150 mg BID• Warfarin

Mean, 15.5 months

RE-SONATE5 1343 patients with VTE • Dabigatran 150 mg BID 6 months(secondary prevention) • Placebo

Patients randomized and treated in these five trials: N=27 419 (dabigatran n=16 755; warfarin n=10 002; placebo n=662)

Inclusión solo de sangrados mayores adjudicados por el comité evaluador dentro de los 3 días posteriores a la última dosis.

BID = twice daily; VTE = venous thromboembolism; 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 2. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–52; 3. Schulman S et al. ASH 2011; abstr 205; 4. Schulman S et al. J Thromb Haemost 2011;9:22 (abstr O-Thu-033); 5. Schulman S et al. J Thromb Haemost 2011;9;22 (abstr O-Mo-037)

Caracteristicas de los pacientes: 5 ensayos clínicos Fase III - resultados

Patient characteristics Dabigatran* Warfarin P value

Patients with major bleeding n 627 407Patients with major bleeding, n 627 407

Age, years, mean (SD) 75.3 (7.3) 71.8 (10.3) <0.0001

Male sex, n (%) 404 (64.4) 268 (65.9) 0.66

Body weight, kg, mean (SD) 81.8 (19.6) 81.2 (20.5) 0.63

CrCl, mL/min, median (range) 53 (5–199) 62 (7–239) <0.0001

ASA, n (%) 194 (30.9) 100 (24.6) 0.026

Clopidogrel, n (%) 12 (1.9) 7 (1.7) 1.0

Triple therapy, n (%) 23 (3.7) 14 (3.4) 0.93p py, ( ) ( ) ( )

NSAID, n (%) 81 (12.9) 34 (8.4) 0.023

Data derived based on case narrative analysis using a cut-off interval of 3 days between last dose and onset of bleeding. There was a total of 1121 major bleeding events in 1034 patients*Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groups

AAS = ácido acetilsalicílico; ACrl = aclaramiento creatinina; AINEs = anti inflamatorios no esteroideos; SD = standard deviation

Estrategias utilizadas para el manejo del sangrado grave: estudio RE-LY® – resultados g

Dabigatran* Warfarin P value

Patients with major bleeds, n (%) 741 (100) 421 (100)

Blood transfusion, n (%) 439 (59.2) 210 (49.9) 0.002

Fresh frozen plasma, n (%) 147 (19.8) 127 (30.2) <0.001

Vitamin K n (%) 70 (9 4) 115 (27 3) <0 001Vitamin K, n (%) 70 (9.4) 115 (27.3) <0.001

Prothrombin complex concentrate, n (%) 5 (0.7) 5 (1.2) 0.36

Recombinant Factor VIIa, n (%) 8 (1.1) 3 (0.7) 0.53

Las hemorragias graves en el grupo dabigatran fueron tratadas más frecuentemente concentradosd h tí f t t lUso de CCP y rFVIIa similar entre los dos gruposde hematíes y menos frecuentemente con plasmaUso de CCP y rFVIIa similar entre los dos grupos

Data derived based on the randomized set of RE-LY®

*Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groups

Consecuencias a corto plazo del sangrado grave: estudio RE-LY® – resultados

Dabigatran* Warfarin P value

Patients with major bleeds, n (%) 741 (100) 421 (100)

Patients with hospitalization,† n (%) 456 (61.5) 254 (60.3) 0.68

Length of stay, days, mean (SD) 8.4 (9.1) 8.9 (9.8) 0.48

Nights in ICU/CCU, mean (SD) 1.6 (4.3) 2.7 (6.6) 0.01

Nights in step-down unit, mean (SD) 1.0 (2.5) 1.0 (2.7) 0.84

Patients with major bleed requiring surgery, n (%) 90 (12.1) 63 (15.0) 0.17

Tiempo de estancia en UCI menor con dabigatran que con warfarina

Data derived based on the randomized set of RE-LY®; *Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groups; †First reported hospitalization is given for a major bleeding event, if admission to hospital was between 1 day before event and 7 days after eventL h f i h i ICU/CCU i h i d i b i d f ll h i li iLength of stay, night in ICU/CCU, night in step-down unit was obtained from all hospitalization events (dabigatran = 510; warfarin = 273)CCU = coronary care unit; ICU = intensive care unit; SD = standard deviation

Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados

Datos de la evaluación inicial y final de la escala de R ki di ibl 78 i t (55%) HICRankin disponibles para 78 pacientes (55%) con HIC

Treatment comparison P value for comparison of change in modified Rankin score

Dabigatran* vs warfarin 0.97

D bi 150 BID f i 0 81Dabigatran 150 mg BID vs warfarin 0.81

Dabigatran 110 mg BID vs warfarin 0.80

Dabigatran 150 mg BID vs 110 mg BID 0.78

No diferencias significativas entre los tratamientos en la escala de Rankin desde el ingreso

*Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groupsBID = dos veces al día; HIC = hemorragia intracraneal

Mortalidad tras un sangrado grave: 5 ensayos Fase III – resultados y

0.2 Warfarin

Dabigatran

)M

orta

lity

rate

(%

0.1

M

0 3

Time (days)

0

0.3

5 10 15 20 25 30 35

El análisis Kaplan–Meier indica un riesgo de mortalidad reducido con dabigatran* vs warfarinadurante los 30 días posteriores al sangrado (P=0.052)

*Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groups. Only first major bleed included. Analysis not adjusted for covariates

Análisis ajustado de la mortalidad tras un sangrado grave – resultados g g

Odds ratio (OR) para mortalidad a los 30 días ajustada en función del sexo, edad, peso, función renal y terapia antitrombótica adicionalsexo, edad, peso, función renal y terapia antitrombótica adicional

P valueOR (95% CI)Treatment and database used

0.66 (0.44–1.00)

0.68 (0.42–1.08) 0.099

0.051Dabigatran 150 mg + 110 mg, all studies

Dabigatran 150 mg, all studies

0.60 (0.35–1.03)

0.56 (0.36–0.86) 0.009

0.064Dabigatran 110 mg, RE-LY®

Dabigatran 150 mg + 110 mg, RE-LY®

0.53 (0.31–0.88) 0.015Dabigatran 150 mg, RE-LY®

Favours dabigatran Favours warfarin10.1 10

El análisis ajustado demuestra un beneficio en cuanto a mortalidadEl análisis ajustado demuestra un beneficio en cuanto a mortalidad para los pacientes tratados con dabigatran en el estudio RE-LY®

Cre

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au

www NOACforAF eu

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ta C www.NOACforAF.eu

Hos

pit

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anta

CH

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t

Hemorragia en paciente tratadoHemorragia en paciente tratado con ACODs

Hemorragia leveHemorragia

moderada-severaHemorragia con

riesgo vital

Retrasar la siguiente dosis o

retirar tratamiento

- Tratamiento sintomático.- Compresión mecánica.- Intervención quirúrgica.

CCPFEIBAretirar tratamiento.

g- Fluidos y soporte

hemodinámico.- Transfusión de

FEIBArFVIIa

hemoderivados.- Carbón activado oral

(ingestión < 2 h)( ges ó )- Hemodiálisis (dabigatrán)- Forzar diuresis

►Tratamiento de la hemorragiag

> Individualizar según gravedad y localización

> Retrasar o suspender ACOD> Retrasar o suspender ACOD.

> Tratamiento local según hemorragia.

S t h di á i h bit l> Soporte hemodinámico habitual.

►Hemorragia crítica:

Cre

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au > CCP 25-50 UI / Kg

> FEIBA o r-FVIIa como segunda opción.

al d

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San

ta C

►Carbón activado en caso de sobredosis o ingesta < 2 horas.

►Diálisis en caso de dabigatrán

Hos

pit ►Diálisis en caso de dabigatrán.

Pruebas de laboratorio en el manejo de la hemorragia

►Básicas.►Básicas.

> PT, APTT, TT

►Especiales (habitualmente no disponibles en urgencias)

> Actividad Anti Xa> Actividad Anti-Xa.

> Tiempo de trombina modificado.

Cre

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au > Tiempo de ecarina.

> Otros…

al d

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San

ta C

Hos

pit

Pruebas de laboratorio en el manejo de la hemorragia

►Determinación concentración fármaco

Hemorragia crítica FEIBA 30-50 UI/Kg o

►Determinación concentración fármaco

riesgo vital CCP 25-50 UI/Kg

Hemorragia grave Concentración fármaco> 30 ng/ml

Considerarantagonistas

Cre

u i S

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au

Hemorragia grave Concentración fármaco Hemostasia local.

al d

e la

San

ta C ≤30 ng/ml No antagonistas

Hos

pit

Pruebas de laboratorio en el manejo de la hemorragia

►Con pruebas básicas

Hemorragia crítica FEIBA 30-50 UI/Kg o

►Con pruebas básicas

riesgo vital CCP 25-50 UI/Kg)

Hemorragia grave aPTT > 1.2

PT > 1.2

Considerarantagonistas

Cre

u i S

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au

Hemorragia grave aPTT ≤ 1.2 Hemostasia local.

al d

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San

ta C

PT≤ 1.2No antagonistas

Hos

pit

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Gracias!Gracias!C

reu

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San

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pit