lquidossemisslidos-090715220659-phpapp02

Tecnologia Farmacêutica

Profa. Janaina Villanova

Formas

farmacêuticas

líquidas e

semissólidas:

delineamento e produção



Produção

Conceitos

importantes



Produção – Conceitos Produção – Conceitos importantesimportantes

Processo repetitivo em lotes (batelada) produção

em lotes. Cada lote segue uma série de operações

que necessita ser programada à medida que as

operações anteriores forem realizadas. Permite

flexibilidade. Capacidade de operação menor x lote

menor. Controle em processo nas mãos do operador.

(batelada)(batelada)

Sistemas de Sistemas de produçãoprodução




Processo contínuo processos são totalmente

interdependentes, favorecendo a automatização.

Quantidade muito grande. Mais rápido, econômico e

otimização de espaço físico**. Menor contaminação.

Desvantagens não há flexibilidade no sistema;

variabilidade na matéria-prima; alta uniformidade na

produção depende da robustez do processo; controle

em processo dificultado.




Controle em processo controle da água, controle

da adição dos ingredientes, controle da temperatura,

controle do pH, controle da viscosidade, controle da

velocidade da mistura, controle do aspecto do

produto;

Clean livre de sujeira, resíduos, detergentes ou

quaisquer contaminantes que possam afetar ou

adulterar o produto ou processo. Clean in place é a

limpeza interna de uma peça ou equipamento sem

recolocação nem desmontagem.

Sistemas in place lavagem in place (Washing IP),

lavagem do tipo cleaning in place (CIP), lavagem pr

arraste (PIG) – encaixe de material flexível,

sanitização ou esterilização in place (Steam IP) –

vapor puro quente sem desmontagem.



Formas

farmacêuticas

líquidas



Escolha da Forma FarmacêuticaEscolha da Forma Farmacêutica

SolubilidadeSolubilidade ConcentraçãoConcentração

FármacoFármaco

Fármaco:

Hidrossolúvel xarope

Solúvel em mistura de solventes elixir

Insolúvel suspensão

Oleoso emulsão / solução oleosa



Definição / Generalidades

Soluçõespropriament

editas

Misturas homogêneas contendo um ou mais solutos dissolvidos em um

Solvente apropriado ou em uma mistura de solventes. São dispersões

moleculares, monofásicas, termodinamicamente estáveis e que

apresentam uniformidade de conteúdo. São límpidas e translúcidas e

podem ser aquosas ou oleosas. Podem conter edulcorantes,flavorizantes e outros excipientes. Podem ser viscosas ou

fluidas,unidoses ou multidoses, administradas na forma de gotas

ou emVolumes maiores, empregando dispositivos dosadores.

Destinam-se adiferentes vias de administração.

Xaropes

Soluções aquosas caracterizadas pelo sabor doce e consistência

viscosa. Podem conter 45% p/p de sacarose ou mais. Polióis, como a

glicerina e o sorbitol, podem ser adicionados para retardar a

cristalização da sacarose ou para aumentar a solubilidade dos

componentes (co-solventes). Devem ser acondicionados emtemperatura abaixo de 25oC. Uso oral.

Elixires

Soluções orais claras, edulcoradas e/ou flavorizadas, contendo um ou

mais IAs dissolvidos em um veículo que contem, usualmente, elevada

proporção de sacarose ou outros álcoois poliidricos (glicerina,

sorbitol, etc) e etanol (96%) ou etanol diluído. Proteção contra luz e

calor.



Definição / Generalidades

Suspensões

Dispersões de partículas sólidas insolúveis ou parcialmente solúveisem um veículo. As partículas devem ser pequenas e detamanho uniforme para garantir que não haja precipitação e para manutenção de aspecto elegante para a formulação. A solubilidade insuficiente do IA em água é a principal vantagem, uma vez que a estabilidade é aumentada e o sabor desagradável pode ser mascarado. A biodisponibilidade pode ser melhorada e pacientes com dificuldade de deglutição podem ingerí-las. É um sistema heterogêneo, mas, espera-se que permaneça homogêneo após agitação até a administração da dose requerida. Administradas por diferentes vias.

Emulsões

Preparações heterogêneas de dois líquidos imiscíveis dispersos um no outro. São sistemas termodinâmiamente instáveis, nos quais pode ocorrer separação entre as fases aquosa e oleosa por fusão ou coalescência das gotículas. Para isso, deve ser incorporada uma terceira fase – o agente emulsificante. As emulsões são classificadas, em concordância com sua fase externa aquosa ou oleosa, em óleo em água (O/A) ou água em óleo (A/O), respectivamente. A fase constituída das gotículas é a interna ou dispersa e a fase contínua é a externa ou dispersante. Sistemas mais complexos são constantemente preparados (microemulsões, emulsões múltiplas, etc). São sistemas tipicamente polidispersos, cujas gotículas apresentam diâmetros variando entre 0.1 a 50 µm.



ÁguaÁgua

☺ Polaridade E constante dielétrica elevada

( = ~ 80);

☺ Ligação de hidrogênio;

☺ Dissolve inúmeras substâncias;

☺ Inerte para as mucosas e outras vias;

☺ Sem atividade fisiológica;

☺ Barata;

Fácil desenvolvimento de bactérias fungos e

leveduras;

Instabilidade química (reações de

degradação).



Potável boa qualidade mas pode variar;

Material de partida atender as BPFs.

Requer especificações claras e testes

periódicos;

Diferentes tipos abrandada, não

compendial, purificada, para injetáveis e

purificada estéril;

Parenterais não deve conter pirogênios ou

endotoxinas;

Sistemas de purificação validados;

Crescimento microbiano potencial fluxo

contínuo ou turbulento, temperatura ou ,

superfície lisa, drenagem frequente,

monitoramento, pressão;

ÁguaÁgua



Isenção de CO2 e O2 dissolvido

fenobarbital, aminofilina, apomorfina, maleato de ergotamina;Parâmetros in line pH, condutividade, fluxo, TOC, oxigênio dissolvido, turbidez;Produção por demanda ou contínua;Estocagem e distribuição ozônio, quente (65 a 90oC) ou frio (a a 10oC), tanque vertical, drenabilidade, sem dead legs, renovação de 1 a 5 x hora; Sanitização água purificada quente, ozônio, vapor limpo, luz UV;Água compendial aço inox 316L (mais recomendado). Outros materiais: PP, PVC, aço inox 304L.

ÁguaÁgua



ÁguaÁgua



Solubilidade em águaSolubilidade em água

Solubilidade extensão na qual ocorre a

dissoluçãodissolução de um soluto no solvente, sob dadas condições. Existe um máximo de soluto que pode ser dissolvido em dado solvente.

Transferência de Transferência de moléculas ou moléculas ou

íons do estado íons do estado sólido para a sólido para a

solução. solução.

Baseada na Baseada na equação de equação de

Noyes-Whitney:Noyes-Whitney:

Solubilidade:Solubilidade:

Pressão e temperatura;Pressão e temperatura;

Solvente Solvente , , , e pH;, e pH;

Soluto Soluto pKa (75% base fraca, pKa (75% base fraca, 20% ácido fraco), forma (sal ou 20% ácido fraco), forma (sal ou base; complexo), hidrofobia, base; complexo), hidrofobia, PM e hábito. PM e hábito.

Velocidade de dissolução:Velocidade de dissolução:

Tamanho de partícula, Tamanho de partícula, temperatura, agitação e temperatura, agitação e ..




Como aprimorar a solubilização?Concentração não deve ser próxima do limite;pH do meio substâncias ionizadas são hidrossolúveis em ampla faixa de pH. Ácidos e bases requerem ajuste de pH ácido fraco: pH acima do seu pKa ( pH);

base fraca: pH abaixo do seu pKa ( pH);Cossolvência solvente auxiliar com apropriada (xarope simples 67, etanol 25, polietilenoglicol 400 12.5, propilenoglicol 32, glicerina 43). 25 < ideal para um sistema < 80.

Sertralina HCl: glicerina + etOH; nifedipina e nimodipina:

glicerina + PEG 400; valerato de betametasona: água +

álcool isopropílico; paracetamol: etOH + PPG + xarope;

fenobarbital: água + etOH .




Cálculo da constante dielétrica do sistema

Cálculo da constante dielétrica do sistema sistema= (A x %A) + (B x %

B)

100

sistema= (A x %A) + (B x %

B)

100

Sistema solvente para dissolução do fenobarbital

- Solubilidade em água = 1,2 g/L- Solubilidade em álcool etílico = 13 g/L- Sistema = (1,2 x 0,9) + (13 x 0,1) = 2,38 g/L

sistema= (80,4 x 90) + (25,7 x 10)

100

sistema= (80,4 x 90) + (25,7 x 10)

100

Sistema solvente:água 90% +

álcool etílico 10% = 74,93




Como aprimorar a solubilização?Adição de tensoativo solubilização micelar.

33

Apresentam menos incompatibilidades e uso em pH de 3 a 10;Usados para turbidez em preparações aquosas; Uso oral Span®, Tween® , Cremophor®.Uso parenteral poloxâmeros, óleo de rícino polioxietilado.Uso tópico Span®, Tween®, Arlacel®, Myrj®.




Como aprimorar a solubilização?Complexação solubilidade aparente é maior;Complexos de inclusão com ciclodextrinas.

Material de partida IA complexado;Acetato de hidrocortisona, indometacina, glibenclamida.

Redução no tamanho de partículas.Agitação.Aquecimento.



Solvente / Veículo

Descrição e solubilidade Densidade

específica (g/mL)

Considerações especiais

Óleo de algodão

Líquido oleoso, límpido, amarelado, inodoro ou quase inodoro. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com óleo mineral e outros óleos fixos.

0.915 – 0.921

Armazenado em recipiente hermético, resistente à luz, em local frio (acima de 8oC) e seco. Administração crônica pode causar reações adversas.

Óleo de amêndoas

Óleo claro, incolor ou amarelo claro, com odor característico. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com óleo mineral e outros óleos fixos.

0.910 – 0.915

Armazenado em recipiente hermético, resistente à luz, em local seco. Não sofre rancificação com facilidade. Absorve odores com facilidade. Não tóxico e não irritante.

Óleo de amendoim

Lìquido oleoso, incolor a amarelo pálido. Odor característico. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com óleo mineral e outros óleos fixos.

0.912 – 0.920

Armazenado em recipiente hermético, resistente à luz, abaixo de 40oC, em local seco. Pode provocar reação alérgica fatal e sensibilização em crianças. Pode ser saponificado por álcalis. Laxativo acima de 60 mL

Óleo de gergelim

Líquido oleoso, amarelo pálido. Praticamente inodoro e com gosto suave. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com óleo mineral e outros óleos fixos.

0.916 – 0.922

Armazenado em recipiente hermético, resistente à luz, abaixo de 40oC, em local seco. Pode sofrer rancificação se exposto ao ar. Pode ser saponificado por álcalis. Reações adversas são eventualmente reportadas.

ÓleosÓleos



ÓleosÓleos

Óleo de milho

Líquido oleoso, claro, amarelo pálido. Fraco odor e gosto característico suave. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com outros óleos fixos.

0.914 – 0.921

Guaradado em recipiente hermético, resistente à luz, em local seco. Pode rancificar se exposto ao ar. Não deve ser aquecido intensamente. Não tóxico e não irritante.

Óleo de oliva

Líquido oleoso, límpido, de amarelo a verde pálido. Odor característico e gosto suave de noz. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com óleo mineral e outros óleos fixos.

0.910 -0.915

Armazenado em recipiente hermético, resistente à luz, em local frio (acima de 8oC) e seco. Pode sofrer saponificação por álcalis e oxidação na presença de agentes oxidantes. Demulcente e laxativo. Reações adversas são incomuns.

Óleo de rícino

Líquido transparente, amarelado, ou incolor. Inodoro, com leve sabor acre. Insolúvel em água e em óleo mineral; miscível com álcool e óleos fixos.

0.957 – 0.961

Armazenado em recipiente hermético, resistente à luz, em local seco, abaixo de 25oC. Não tóxico e não irritante. Ação terapêutica laxativa. Incompatível com oxidantes.

Óleo de soja

Líquido oleoso, claro, amarelo pálido, com odor característico. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com óleo mineral e outros óleos fixos.

0.916 – 0.922

Estável se protegido da atmosfera. Guaradado em recipiente hermético, resistente à luz, em local seco, abaixo de 25oC. Adição de quelante pode retardar oxidação e desenvolimento de odor desagradável. Incompatibilidade: cloreto de cálcio, gluconato de cálcio, cloreto de magnésio, fenitoína sódica, cloridrato de tetraciclina e anfotericina B.



VeículosVeículos

Xarope simples Xarope simples líquido viscoso, translúcido, líquido viscoso, translúcido,

amarelado, preparado a partir da sacarose e água amarelado, preparado a partir da sacarose e água

(solubilidade 1:0,5). Densidade específica acima de (solubilidade 1:0,5). Densidade específica acima de

1.30 g/mL. Precipitação de componentes dispersos é 1.30 g/mL. Precipitação de componentes dispersos é

minimizada (suspensões). Veículo único ou minimizada (suspensões). Veículo único ou

associado. O pH do xarope simples encontra-se associado. O pH do xarope simples encontra-se

entre 4.5 e 5. Recomenda-se que o veículo seja entre 4.5 e 5. Recomenda-se que o veículo seja

armazenado em recipiente que impeça a passagem armazenado em recipiente que impeça a passagem

da luz (vidro âmbar), em local fresco e seco. da luz (vidro âmbar), em local fresco e seco. 5 a 10% 5 a 10%

de polióis.de polióis.

Xarope BP Xarope BP 66,7% p/p; 66,7% p/p; Simples (F.Bras) Simples (F.Bras) 85% 85%

p/p.p/p.

Sorbitol Sorbitol líquido viscoso, translúcido, incolor e líquido viscoso, translúcido, incolor e

inodoro. Solução aquosa a 70%p/p com densidade inodoro. Solução aquosa a 70%p/p com densidade

relativa igual a 1.293 g/mL a 25oC e índice de relativa igual a 1.293 g/mL a 25oC e índice de

refração de 1.458. Veículo único, solvente auxiliar refração de 1.458. Veículo único, solvente auxiliar

ou edulcorante.ou edulcorante.



CossolventesCossolventes

Propilenglicol Propilenglicol líquido claro, incolor, viscoso, líquido claro, incolor, viscoso,

praticamente inodoro, com densidade relativa de praticamente inodoro, com densidade relativa de

1.035 a 1.040 g/mL e índice de refração igual a 1.035 a 1.040 g/mL e índice de refração igual a

1.431 a 1.433, a 201.431 a 1.433, a 20ooC. O PPG é miscível com água e C. O PPG é miscível com água e

etanol e imiscível com óleo mineral e óleos fixos, etanol e imiscível com óleo mineral e óleos fixos,

mas pode dissolver alguns óleos essenciais. É mas pode dissolver alguns óleos essenciais. É

higroscópico, devendo ser armazenado em higroscópico, devendo ser armazenado em

recipiente hermético, ao abrigo da luz, calor e recipiente hermético, ao abrigo da luz, calor e

umidade. Temperaturas elevadas e exposição ao umidade. Temperaturas elevadas e exposição ao

ambiente podem causar formação de peróxido. PPG ambiente podem causar formação de peróxido. PPG

é considerado melhor solvente que a glicerina e é considerado melhor solvente que a glicerina e

dissolve corticosteróides, fenóis, sulfas, dissolve corticosteróides, fenóis, sulfas,

barbituratos, vitaminas A e D, alcalóides, barbituratos, vitaminas A e D, alcalóides,

anestésicos locais e parabenos. A concentração anestésicos locais e parabenos. A concentração

recomendada em soluções orais é de 10% a 25%.recomendada em soluções orais é de 10% a 25%.



Glicerina Glicerina álcool triídrico, viscoso, untuosa ao álcool triídrico, viscoso, untuosa ao

toque. É higroscópica, incolor, clara, inodora e toque. É higroscópica, incolor, clara, inodora e

ligeiramente adocicada. Usualmente empregada em ligeiramente adocicada. Usualmente empregada em

baixa concentração nas formulações orais líquidas. baixa concentração nas formulações orais líquidas.

Densidade relativa a 25Densidade relativa a 25ooC é 1.262 g/mL. Miscível C é 1.262 g/mL. Miscível

com etanol, PPG e água. Imiscível com óleos. Pode com etanol, PPG e água. Imiscível com óleos. Pode

se decompor por aquecimento e em condições se decompor por aquecimento e em condições

inadequadas de armazenagem. Em temperaturas inadequadas de armazenagem. Em temperaturas

baixas, pode cristalizar. Estocada em recipiente baixas, pode cristalizar. Estocada em recipiente

hermético, em local frio e seco. hermético, em local frio e seco.




Polietilenoglicóis (200 a 600)Polietilenoglicóis (200 a 600) líquidos viscosos, líquidos viscosos,

claros, incolores a ligeiramente amarelados. claros, incolores a ligeiramente amarelados.

Apresentam odor característico e sabor ligeiramente Apresentam odor característico e sabor ligeiramente

amargo. A densidade relativa dos graus líquidos amargo. A densidade relativa dos graus líquidos

compreende-se entre 1.11 a 1.15 g/mL. Podem compreende-se entre 1.11 a 1.15 g/mL. Podem

sofrer oxidação e devem ser armazenados em sofrer oxidação e devem ser armazenados em

recipientes herméticos, ao abrigo da luz, calor e recipientes herméticos, ao abrigo da luz, calor e

umidade. Recipientes de alumínio, aço ou vidro são umidade. Recipientes de alumínio, aço ou vidro são

preferíveis. A eficácia de parabenos pode ser preferíveis. A eficácia de parabenos pode ser

diminuída na presença dos PEGs, assim como a diminuída na presença dos PEGs, assim como a

atividade antibacteriana de penicilinas e da atividade antibacteriana de penicilinas e da

bacitracina. Incompatíveis com alguns corantes.bacitracina. Incompatíveis com alguns corantes.




Etanol Etanol quantidades variáveis. O termo álcool, sem quantidades variáveis. O termo álcool, sem

qualquer outra qualificação, refere-se ao etanol 96º (94.9 qualquer outra qualificação, refere-se ao etanol 96º (94.9

– 96.7% V/V). É um líquido claro, incolor, volátil, com odor – 96.7% V/V). É um líquido claro, incolor, volátil, com odor

e sabor característicos. Miscível com glicerina e água e sabor característicos. Miscível com glicerina e água

(contração de volume: ligação de H). Densidade (contração de volume: ligação de H). Densidade

específica: entre 0.8119 - 0.8139 g/mL a 20°C. Atividade específica: entre 0.8119 - 0.8139 g/mL a 20°C. Atividade

antibacteriana (inativado na presença de tensoativos antibacteriana (inativado na presença de tensoativos

não-iônicos). Inefetivo contra esporos. não-iônicos). Inefetivo contra esporos.

Age sobre o SNC Age sobre o SNC uso em medicamentos é controverso.uso em medicamentos é controverso. Recomendação FDA Recomendação FDA

quantidade de álcool quantidade de álcool

não deve produzir, por não deve produzir, por

dose administrada, dose administrada,

concentração concentração

plasmática > que plasmática > que

25 mg/100 mL25 mg/100 mL. .




Formulação - SoluçõesFormulação - Soluções

ComposiçãoComposição

Flavorizantes Corantes

Estabilizantes Conservantes

FF mais atraente e palatávelFF mais atraente e palatável

IA(s)IA(s)

Edulcorantes

Co-solventesCo-solventes



Transposição - SoluçõesTransposição - SoluçõesConsiderar:Considerar:

- Cominuição- Cominuição

- Aquecimento- Aquecimento

- Agitação- Agitação- ClarificaçãoClarificação- EnvaseEnvase- EsterilizaçãoEsterilização

Equipamentos:Equipamentos:- Moinhos Moinhos - Tanques Tanques simples, simples, parede dupla, com vácuo, parede dupla, com vácuo, de esperade espera- Dispositivos Dispositivos peso/medidapeso/medida- FiltrosFiltros- TubulaçõesTubulações- EnvasadeiraEnvasadeira



Produção - SoluçõesProdução - Soluções

Adição dos solutosAdição dos solutos

Pré-solubilizaçãoPré-solubilização

Até 80 Até 80 CC

Agitação / Agitação / AquecimentoAquecimento

HomogeneizaçãoHomogeneização

Filtração (vácuo, pressão) Filtração (vácuo, pressão)

Limpidez Limpidez Tanque de Tanque de esperaesperaEnvase Envase

Gravidade/Volumétrico/Gravidade/Volumétrico/PressãoPressão

Calor IA em elevada concentração, de dissolução lenta, baixa solubilidade. Substâncias voláteis ou termolábeis controle;Sistema de agitação (âncora, hélice) x velocidade ( e bolhas);Espessantes dispersão prévia.

Adição de Adição de voláteis/termolábeisvoláteis/termolábeis



Produção - XaropesProdução - Xaropes

Tanque 1. Preparo do Tanque 1. Preparo do xaropexarope

Tanque 2. Adição de Tanque 2. Adição de componentescomponentes

Tanque 3. Espera após Tanque 3. Espera após filtraçãofiltração

http://www.bhagwatipharma.co.in/images/auto-vol-big.jpg



Produção - Produção - EquipamentosEquipamentos




Agitação Agitação turbulenta turbulenta

radialradial

Agitação helicoidalAgitação helicoidalAgitação por Agitação por

âncoraâncora

Agitação Agitação turbulenta por turbulenta por

rotorrotor



Formulação - Formulação - SuspensõesSuspensões

Eficácia terapêuticaEstabilidade químicaEstabilidade química

Boa aparência

Sedimentação lenta e dispersão com agitação

suave

Características desejáveisCaracterísticas desejáveis

Conservação Conservação adequada adequada

Tamanho das partículaspermanecer constanteEscoar com rapidez e Escoar com rapidez e

uniformidade no recipienteuniformidade no recipiente




De acordo com a equação:De acordo com a equação:

A velocidade de sedimentação (A velocidade de sedimentação (VsVs) das partículas ) das partículas em suspensão:em suspensão:

Será menor, quanto menor for a partícula.Será menor, quanto menor for a partícula. Reduzindo o tamanho da partícula da fase dispersa,

a Vs será diminuída;

Será menor, quanto menor for a densidade das partículas Será menor, quanto menor for a densidade das partículas em suspensão;em suspensão;

Será menor, quanto maior a viscosidade do Será menor, quanto maior a viscosidade do meio dispersante, meio dispersante, dentro de certos limites.

Vs = d2(i-e)g

18




Sedimento parcialmente floculado:

* sobrenadante límpido* sedimento pouco compacto

* fácil redispersão sob agitação

Indesejável

Desejável

Sedimento defloculado:* sobrenadante turvo

* partículas com sedimentação lenta * difícil redispersão



Flavorizantes Corantes

Conservantes

FF mais atraente e palatávelFF mais atraente e palatável

IAIA

Edulcorantes

Co-solventes

Co-solventes


Floculante

Tensoativos

EstabilidadEstabilidadee

Espessante

Colóide protetor

Modificadores de pHTamponantesAntioxidantes



Pontos críticos:Pontos críticos:

- Micronização - Micronização máximo de 50 máximo de 50 m;m;- Agente suspensor Agente suspensor não formar grumos não formar grumos

(gelificam). Hidratação (tempo e temperatura) ou (gelificam). Hidratação (tempo e temperatura) ou

mistura com sacarose;mistura com sacarose;- Agitação (misturador de rotor ou turbina) Agitação (misturador de rotor ou turbina)

cisalhamento moderado. Intenso destrói cisalhamento moderado. Intenso destrói

aglomerados;aglomerados;- IA e suspensor IA e suspensor dispersão lenta, com vibração, dispersão lenta, com vibração,

sob pressão. Dispositivos para descarga lenta, sob pressão. Dispositivos para descarga lenta,

vibração;vibração;- Pressão Pressão desaeração e aumento da desaeração e aumento da

molhabilidade;molhabilidade;- Homogeneização Homogeneização passagem por passagem por

homogeneizadores;homogeneizadores;- Moinho coloidal Moinho coloidal cisalhamento intenso; cisalhamento intenso;- Envase Envase sob agitação; sob agitação;- Esterilização.Esterilização.




Equipamentos - Equipamentos - SuspensõesSuspensões



Parâmetro avaliadosParâmetro avaliados

Soluções:Soluções:

Volume médio, DP, Volume médio, DP,

CV;CV;

Teor;Teor;

Limpidez.Limpidez.

Suspensões:Suspensões:

Volume médio, DP, Volume médio, DP,

CV;CV;

Teor e UC;Teor e UC;

Viscosidade;Viscosidade;

VS e VS e

resuspensibilidade.resuspensibilidade.



Formas farmacêuticas semissólidas: cremes, géis,

pomadas, pastas



SemissólidosSemissólidos

Generalidades

CremesSistemas emulsionados fases aquosa, oleosa e

emulsificante.Aplicação na pele ou mucosas com ação medicamentosa ou

cosmética.Melhor espalhabilidade e aceitação.

PomadasAplicação na pele ou mucosas com ação medicamentosa ou

potetora (emoliente, lubrificante). Bases: hidrocarbonetos (ceras e

óleos) ehidrossolúveis (PEGs) ou absorção e removíveis com água.

PastasPomadas que possuem elevado conteúdo de sólidos

insolúveis (óxido dezinco). São para aplicação na pele e, por serem mais

higroscópicos,absorvem melhor os exsudatos.

GéisDispersões coloidais caracterizadas pela presença de

agentesgelificantes (polímeros) dispersos em água ou em mistura

hidroalcoólica. Comportamento tixotrópico.



SistemasSistemas emulsionadosemulsionados

Manutenção da estabilidade Lei de Stoke Vs = d2(i-e)g

18

Considerar parâmetros:Considerar parâmetros:- Homogeneização Homogeneização energia energia

mecânica para quebrar fase mecânica para quebrar fase

dispersa;dispersa;- Temperatura;Temperatura;

- Velocidade de homogeneização.Velocidade de homogeneização.



Produção - Sistemas Produção - Sistemas emulsionadosemulsionados

Fase internaFase interna

Fase externa 2Fase externa 2

Emulsão Emulsão concentradaconcentrada

Fase externa 1Fase externa 1

Emulsão Emulsão acabadaacabada

Economia de energia Economia de energia térmica e mecânica.térmica e mecânica.

Fase internaFase interna Fase externaFase externa

Emulsão Emulsão acabadaacabada

Método convencionalMétodo convencional

Método da Método da inversão (O/A)inversão (O/A)



Preparação da Preparação da fase oleosafase oleosa

*Fusão dos *Fusão dos flóculos:flóculos:

batedeira ou batedeira ou tanque com tanque com

aquecimento e aquecimento e agitaçãoagitaçãoPreparação da Preparação da

fase aquosafase aquosa Dissolução e filtraçãoDissolução e filtração

*Sólidos untuosos:*Sólidos untuosos:- Fusão prévia e transferência bombeamento.Fusão prévia e transferência bombeamento.

MisturaMisturaSimultâneaSimultânea

Dispersa na dispersanteDispersa na dispersante

Dispersante na dispersaDispersante na dispersa

Agitação contínua Agitação contínua não turbulenta, não turbulenta,

à 70à 70ooCC

HomogenizaçãoHomogenização

Produção - Sistemas Produção - Sistemas emulsionadosemulsionados



Produção - EquipamentosProdução - Equipamentos



Teoria:Teoria:- Sistema sol-gel. Sóis Sistema sol-gel. Sóis dispersão e/ou formação dispersão e/ou formação

de partículas carregadas ou não, com diâmetros de partículas carregadas ou não, com diâmetros

típicos de 1-100 nm em meio líquido; típicos de 1-100 nm em meio líquido; - Agregação Agregação coleção de partículas em grupo;coleção de partículas em grupo;- Coagulação Coagulação partículas agregadas de modo bem partículas agregadas de modo bem

próximo, de difícil redispersção (mínimo primário próximo, de difícil redispersção (mínimo primário

da DLVO);da DLVO);- Floculação Floculação agregados com estrutura aberta, na agregados com estrutura aberta, na

qual partículas permanecem à pequena distância qual partículas permanecem à pequena distância

(mínimo secundário da DLVO);(mínimo secundário da DLVO);- Teoria D (Derjaguin) L (Landau) V (Verwey) O Teoria D (Derjaguin) L (Landau) V (Verwey) O

(Overbeek) (Overbeek) partículas que formam sóis estão em partículas que formam sóis estão em

movimento contante e sujeitas à 2 forças:movimento contante e sujeitas à 2 forças:

interações eletrostáticas (repulsão) e interação de interações eletrostáticas (repulsão) e interação de

van der Waals (atração);van der Waals (atração);

Formulação – Sistemas Formulação – Sistemas coloidaiscoloidais



Teoria:Teoria:

- Teoria DLVO Teoria DLVO explica a instabilidade dos explica a instabilidade dos

agregados;agregados;

Se o máximo de energia potencial for grande em Se o máximo de energia potencial for grande em

comparação com a energia térmica das comparação com a energia térmica das

partículas, o sistema deverá ser estável, caso partículas, o sistema deverá ser estável, caso

contrário, passa a gel.contrário, passa a gel.

Formulação – Sistemas Formulação – Sistemas coloidaiscoloidais

FloculaçãFloculação o

controladcontroladaa



Principais problemas das EMULSÕES:Principais problemas das EMULSÕES:

- CreamingCreaming cremagem. Reversível sob cremagem. Reversível sob

agitação mas agitação mas possibilidade de coalescência: possibilidade de coalescência:

uso de colóides hidrofílicos e agentes de uso de colóides hidrofílicos e agentes de e e

homogeneização;homogeneização;

- Boa estabilidade quando fase interna Boa estabilidade quando fase interna

compreende-se entre 20 e 60% da formulação;compreende-se entre 20 e 60% da formulação;

- Floculação Floculação agregação em aglomerados agregação em aglomerados

frouxos. Gotículas conservam identidade mas frouxos. Gotículas conservam identidade mas

comportam-se como unidade física. Precede comportam-se como unidade física. Precede

coalescência; coalescência;

- Coalescência Coalescência achatameto das gotículas, achatameto das gotículas,

perda de forma esférica e perda de forma esférica e da área superficial. da área superficial.

Produção – SemissólidosProdução – Semissólidos




- Tipo e quantidade de tensoativos;Tipo e quantidade de tensoativos;

- Aumento indesejado na consistência de Aumento indesejado na consistência de

emulsões emulsões alto grau de divisão das alto grau de divisão das

gotículas. gotículas. velocidade de agitação; velocidade de agitação;

- Boa textura e estabilidade Boa textura e estabilidade 0.5 e 2.5 0.5 e 2.5 m;m;

- Arrefecimento Arrefecimento lento; lento;

- Incorporação de ar Incorporação de ar degradação, degradação,

enchimento e UC. enchimento e UC. velocidade de agitação e velocidade de agitação e

trabalho trabalho in linein line, sob vácuo;, sob vácuo;




- Homogeneização - Homogeneização ao final do processo ao final do processo

(moinhos) e/ou durante (misturador-(moinhos) e/ou durante (misturador-

homogeneizador = homogeneizador = in linein line););

- Força mecânica que causa redução por - Força mecânica que causa redução por

cisalhamento, turbulência, impacto e formação cisalhamento, turbulência, impacto e formação

de bolhas (implosão); de bolhas (implosão);

- Homogeneizadores Homogeneizadores alta pressão, rotor- alta pressão, rotor-

estator, microfluidizador e por ultrassom.estator, microfluidizador e por ultrassom.





- Grau de hidratação do gel Grau de hidratação do gel pH, PM do pH, PM do

polímero, concentração e tempopolímero, concentração e tempo

- Equipamentos Equipamentos designdesign com raspagem nas com raspagem nas

paredes;paredes;

- Incorporação de sólidos insolúveis Incorporação de sólidos insolúveis

micronizados;micronizados;

- Transferência Transferência bombeamento à vácuo ou bombeamento à vácuo ou

gravidade.gravidade.

- Enchimento Enchimento gravidade ou pressão; gravidade ou pressão;

- Esterilização Esterilização método compatível.método compatível.




Sistema fluido e translúcidoSistema fluido e translúcido obtido pela titulação de obtido pela titulação de

uma emulsão simples até clarificação. Dispersões uma emulsão simples até clarificação. Dispersões

de A e O estabilizadas por um emulsionante + co-de A e O estabilizadas por um emulsionante + co-

emulsionante. Sistema transparente, emulsionante. Sistema transparente,

termodinamicamente estável, com partículas de termodinamicamente estável, com partículas de

tamanho menor que 1,0 μm. Adição de quantidades tamanho menor que 1,0 μm. Adição de quantidades

elevadas de emulsionantes para estabilizar a elevadas de emulsionantes para estabilizar a

grande área interfacial criada pelos nanoglóbulos e grande área interfacial criada pelos nanoglóbulos e

a adição de co-emulsionantes para garantir a adição de co-emulsionantes para garantir

adequada. adequada.

Vantagens Vantagens intensidade, duração da agitação, intensidade, duração da agitação,

temperatura e tempo de emulsificação temperatura e tempo de emulsificação ou ou

eliminados. É possível esterilização por filtração. eliminados. É possível esterilização por filtração.

Boa biodisponibilidade.Boa biodisponibilidade.

Desvantagens Desvantagens grante quantidade de tensoativos, grante quantidade de tensoativos,

scale up e caracterização (CQ).scale up e caracterização (CQ).

MicroemulsãoMicroemulsão

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