LINFOMA 81424122 – M-MX-00000450 – 13 de abril del 2020 ......Un linfoma es un tipo de cáncer...

Preguntas clave en

LINFOMAFOLICULARLINFOMAFOLICULARA U T O R E S :A U T O R E S :

ÁLVARO HERNÁNDEZ CABALLEROANA FLORENCIA RAMÍREZ IBARGUEN JUAN MANUEL PÉREZ ZÚÑIGA


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A U T O R E S :


LINFOMAFOLICULARLINFOMAFOLICULAR

Preguntas clave en

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Álvaro HernÁndez CaballeroServicio de HematologíaHospital de EspecialidadesCentro Médico La Raza, IMSSCiudad de México

Juan Manuel Pérez zúñigaCentro Médico Nacional 20 de NoviembreInstituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE)Ciudad de México

ana FlorenCia raMírez ibarguenServicio de HematologíaInstituto Nacional de Cancerología (INCan)Ciudad de México

Autores

50 Preguntas clave en linfoma folicular III

Abreviaturas

B bendamustina en monoterapiaBAG biopsia punción con aguja gruesa BCL2 gen 2 del linfoma de las células B BCL6 gen 6 del linfoma de las células B BOB1 factor de unión a Oct 1 CCL20 ligando 20 de quimiocina

motivo CCCCND1 gen de la ciclina D1 CD cúmulos de diferenciación CGA campo de gran aumento CREBBP proteína de unión a elementos

de respuesta a adenosina-monofosfato cíclico

CVRS calidad de vida relacionada con la salud

EA evento adverso ECOG Eastern Cooperative Oncology

Group EMR enfermedad mínima residual EPHA7 receptor 7 de efrina tipo AEZH2 potenciador del homólogo

zeste 2 FACS separación de células activadas

por fluorescenciaFACT-Lym Cuestionario de Evaluación

Funcional de la Terapia del Cáncer-Linfoma

18F-FDG 18F-fluorodesoxiglucosa FISH hibridación por fluorescencia

in situ FLIPI Índice Pronóstico Internacional

del Linfoma Folicular FLIPI2 Índice Pronóstico Internacional

del Linfoma Folicular 2G-B obinutuzumab más bendamustinaGCET1 gen de transcripción 2 expresado

en el centro germinal GCET2 gen de transcripción 2 expresado

en el centro germinal

GELF Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires

H&E hematoxilina-eosina HGAL proteína del linfoma asociado

al centro germinal humanoHR hazard ratio IC intervalo de confianza IGH inmunoglobulina de cadena

pesada IgM inmunoglobulina MIHC inmunohistoquímica INCan Instituto Nacional

de Cancerología IRF4 factor 4 regulador del interferón ISSSTE Instituto de Seguridad y Servicios

Sociales de los Trabajadores del Estado

KM Kaplan-MeierKM Est estimador de Kaplan-MeierKMT2D histona-lisina N-metiltransferasa 2D LDCBG linfoma difuso de células B

grandes LDH lactato deshidrogenasaLF linfoma folicular LNH linfoma no Hodgkin LYSA Lymphoma Study Association LZM linfoma de la zona marginal MAdCAM-1 molécula de adhesión celular

de adresina mucosal 1 MALT linfoma del tejido linfoide

asociado a la mucosa MAP2K1 proteína cinasa activada

por la mitógeno-cinasa 1 MUM1 antígeno mutado asociado

al melanoma 1 MYC gen del virus aviar

de la mielocitomatosisNCCN National Comprehensive Cancer

Network

IV 50 Preguntas clave en linfoma folicular

NCI Instituto Nacional del Cáncer NE no estimadoNFIS neoplasia folicular in situ NK natural killerOMS Organización Mundial de la Salud OR odds ratio PAAF biopsia por aspiración con aguja

fina PAX5 proteína de caja apareada 5PCR reacción en cadena de la

polimerasa PET tomografía por emisión

de positrones PET/CT tomografía por emisión

de positrones/tomografía computarizada

PI3K fosfoinositida 3 cinasa POD progresión de la enfermedad POD24 progresión de la enfermedad

dentro de los 24 meses PRDM1 dominio regulador positivo I

de unión al factor 1

R/R refractario o recidivante R-CHOP rituximab más ciclofosfamida,

doxorubicina, vincristina y prednisona

R-CVP rituximab más ciclofosfamida, vencristina y prednisona

R-FM rituximab más fludarabina y mitoxantrona

SEER Programa de Seguimiento, Epidemiología y Resultados Finales

SG supervivencia globalSLP supervivencia libre de progresión SSF supervivencia sin fracaso STAT6 transductor de señal y activador

de la transcripción 6 TC tomografía computarizada TMTV volumen metabólico tumoral total TNFRSF14 miembro 14 de la superfamilia

del receptor del factor de necrosis tumoral

TP53 gen de la proteína tumoral 53

50 Preguntas clave en linfoma folicular V

Índice

Capítulo 1

Identificación y diagnóstico 1Á. Hernández Caballero

Capítulo 2

Diagnóstico diferencial 14A.F. Ramírez Ibarguen

Capítulo 3

Alto riesgo 26J.M. Pérez Zúñiga

50 Preguntas clave en linfoma folicular 1

¿Qué es el linfoma folicular?

El sistema linfático se encuentra distribuido por todo el cuerpo y está compuesto por los vasos linfáticos, los ganglios linfáticos, el bazo, las amígdalas, el timo y la médula ósea (Fig. 1). Debido a que el sistema linfático tiene múl-tiples localizaciones por todo el cuerpo, los linfomas se pueden presentar en casi cualquier parte del organismo y afectar a los distintos órganos linfáticos1.

Un linfoma es un tipo de cáncer del sistema linfático que tiene lugar cuando hay un creci-miento descontrolado de los linfocitos. Los dos principales tipos de linfomas son el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin. A su vez, los linfomas no Hodgkin pueden ser de bajo gra-do, con crecimiento lento, o de alto grado, con crecimiento rápido, y se pueden desarrollar a partir de células T o B anómalas. El linfoma folicular (LF) es un subtipo bien definido de linfoma no Hodgkin que se desarrolla a partir de las células B del centro germinal en los ganglios linfáticos y que tiene un patrón de crecimiento folicular. El LF es una neoplasia de crecimiento lento con un bajo grado de agre-sividad.

identificación y diagnóstico

Á. Hernández Caballero

¿cuál es la epidemiología del linfoma folicular?

En 2018 se diagnosticaron más de 500,000 nuevos casos de linfoma no Hodgkin y se registra-ron cerca de 250,000 muertes en todo el mundo2.

El LF es el segundo tipo de linfoma no Hodg-kin más frecuentemente diagnosticado, con cerca del 20% de los casos. Se estima que cada año se diagnostican unos 2.7 nuevos casos de LF por cada 100,000 habitantes en todo el mundo, con 0.5 muertes por cada 100,000 personas. Según los datos del Programa de Seguimiento, Epide-miología y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), la tasa de superviven-cia a los cinco años, basada en las muertes entre 2009 y 2015, es del 88.4%. La edad mediana en el momento del diagnóstico es de 63 años y el grupo de edad más frecuentemente diagnostica-do se encuentra entre los 55 y los 64 años, con el 27.4% de los casos nuevos (Fig. 2)3-5.

En 2018 se estimaron 5,174 nuevos casos de linfoma no Hodgkin en México, y de éstos el 20% correspondieron a LF, con una relación de 1 hom-bre por cada 1.7 mujeres diagnosticadas2,4.

Un análisis de 5,772 casos provenientes de cinco hospitales de la Ciudad de México encontró que el 73% de los linfomas fueron no Hodgkin

Capítulo 1

Á. Hernández

2 50 Preguntas clave en linfoma folicular

de células B maduras; el 15%, linfomas de Hod-gkin, y el 9%, linfomas de células T/natural killer (NK) maduras. El 51% de los casos fueron del género masculino. El LF correspondió al 20% de los casos de neoplasias de células B maduras6.

Según el informe publicado por el Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica de México, los tumores del sistema hematopoyético han au-mentado su incidencia de forma paulatina a lo largo del tiempo, incluido el LF7. Este aumento de la incidencia también se detectó en EE.UU. entre los años 2001 y 2004, aunque los años siguientes, hasta 2012, la tendencia se invirtió y se observó un leve declive5.

¿existen factores de riesgo?

En la actualidad no está claro qué produce el LF, pero se han podido identificar varios factores

de riesgo relacionados con su aparición que inclu-yen el estilo de vida (alimentación o consumo de tabaco), factores ambientales y algunos trastor-nos o enfermedades relacionados con el sistema inmunitario1.

factores relacionados con el estilo de vida

Algunos factores de riesgo alimentarios aso-ciados con el desarrollo de LF son el consumo de carne y leche (hazard ratio [HR]: 5.16; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.33-20.0; p = 0.03), de nitratos (odds ratio [OR]: 1.5; IC 95%: 0.8-2.7; p = 0.04) o de nitritos (OR: 2.3; IC 95%: 1.1-4.9; p = 0.008). Por el contrario, se ha sugerido que el consumo de frutas (OR: 0.4; IC 95%: 0.1-0.7; p = 0.001) y vegetales (OR: 0.4; IC 95%: 0.2-1.0; p = 0.04) o la ingesta de algunas vitaminas, como

figura 1. El sistema linfático. (Crédito de la fotografía: Bruce Blaus [Creative Commons]).

Ganglios linfáticos cervicales

Sistema linfático en la glándula mamaria

Cisterna del quilo

Ganglios linfáticos lumbares

Ganglios linfáticos pélvicos

Sistema linfático de las extremidades

inferiores

Ganglios linfáticos inguinales

Sistema linfático de las extremidades superiores

Bazo

Ganglios linfáticos axilares

Timo

Conducto torácico o gran vena linfática

Identificación y diagnóstico


la C y la D, y de antioxidantes pueden tener un efecto protector8. También se ha observado un ma yor riesgo de desarrollar LF en personas con sobrepeso (OR: 1.49; IC 95%: 1.21-1.83) u obesidad (OR: 1.46; IC 95%: 0.98-2.17), con un aumento del riesgo del 15% por cada 5 kg/m2 de incremento en el índice de masa corporal en adultos jóvenes9.

El consumo de tabaco también se ha asociado con un mayor riesgo de LF, tanto para los fuma-dores activos (OR: 1.31; IC 95%: 1.12-1.52) como para los exfumadores (OR: 1.06; IC 95%: 0.93-1.22)8. Sin embargo, un análisis combinado de 19 estudios de casos y controles con 3,530 pa-cientes con LF y 22,639 controles sólo detectó una asociación entre el consumo de tabaco y el LF en las mujeres9.

factores ambientales

Uno de los factores ambientales que se ha relacionado con el riesgo de LF es la exposición al

sol, que reduce el riesgo de LF, posiblemente debido al aumento de la vitamina D (OR para el mayor cuartil: 0.74; IC 95%: 0.65-0.86). Algu-nas profesiones como ser panadero o molinero (OR: 0.51; IC 95%: 0.28-0.93) o trabajar en la educación superior (OR: 0.58; IC 95%: 0.41-0.83) también se han asociado con un menor riesgo de LF, mientras que los pintores con aerosoles (OR: 2.66; IC 95%: 1.36-5.24) o los médicos que han ejercido durante más de 10 años (OR: 2.06; IC 95%: 1.08-3.92) presentan un mayor riesgo de LF9. Numerosos estudios han evaluado la asocia-ción entre la exposición a pesticidas y el riesgo de linfoma no Hodgkin, pero los resultados han sido inconsistentes y no son específicos del LF8.

condiciones médicas

Se ha sugerido que algunas enfermedades relacionadas con deficiencias o trastornos del sistema inmunitario, como el virus del SIDA o las enfermedades autoinmunes, pueden asociarse

figura 2. Porcentaje de nuevos casos de LF por grupos de edad3.

0.4%2.0%

6.7%

17.7%

27.4% 26.5%

14.3%

5.0%

40

35

30

25

20

15

10

5

0< 20 20-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 > 84

Edad

Porc

enta

je d

e nu

evos

cas

os

Á. Hernández


con el desarrollo de linfomas no Hodgkin; sin embargo, el LF no se ha podido asociar de forma categórica con ninguna condición médica en par-ticular8. Entre las enfermedades autoinmunes, únicamente el síndrome de Sjögren se ha asocia-do con un mayor riesgo de LF (OR: 3.37; IC 95%: 1.23-9.19; p = 0.024), mientras que haber tenido algunas afecciones atópicas (OR: 0.87; IC 95%: 0.80-0.94) o cualquier alergia (OR: 0.82-0.88), excepto el eccema, se ha asociado con una reducción en el riesgo de LF. Haber recibido transfusiones de sangre también se ha asociado con una reducción del 22% en el riesgo de LF. Por otro lado, las personas con antecedentes familiares de primer grado de linfoma no Hod-gkin presentan un riesgo un 47% mayor de LF que las personas sin esos antecedentes fa-miliares9.

¿cuál es la fisiopatología del linfoma folicular?

El modelo clásico de la patogénesis del LF considera que la fase inicial de formación del

linfoma tiene lugar en la médula ósea, durante la linfopoyesis de las células B. El 85% de los casos de LF presentan la traslocación recíproca t(14;18), que es el resultado de errores en el reordena-miento Variable (Diversity) Joining debido al mal funcionamiento del complejo enzimático de ge-nes activadores de recombinación, que causa ro-turas defectuosas en los cromosomas. En la t(14;18) están involucrados el locus 14q32.3 de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IGH) y el locus 18q21.3 del gen 2 del linfoma de las células B (BCL2), lo cual tiene como consecuencia la sobreexpresión del gen BCL2, que está impli-cado en la regulación de las vías de muerte ce-lular10.

La traslocación lleva a situar al gen BCL2 bajo la influencia inductiva de los potenciadores de la transcripción asociados con el gen de la IGH, lo que da como resultado la sobreexpresión antia-poptótica del gen BCL2, que causa una mayor supervivencia y la proliferación incontrolada de las células en los centros germinales. Sin embar-go, la traslocación también se ha observado en baja frecuencia en individuos sanos, lo que indica

figura 3. Inicio de la patogénesis del LF10.

Médula óseaGanglio linfático

Precursor célula B

Neoplasia folicular

in situ

Reentrada al centro germinal

«célula de tipo LF»t(14;18)+ célula B

Órganos linfoides secundarios

LF

Diseminación

Acumulación de acontecimientos secundarios y progresión de la enfermedad

PRECLíNiCo CLíNiCo



que se necesitan alteraciones genéticas secunda-rias, como las descritas en el gen histona-lisina N-metiltransferasa 2D (KMT2D) y la proteína de unión a elementos de respuesta a adenosina-monofosfato cíclico (CREBBP), para la transforma-ción celular a LF. Asimismo, se ha descrito que las células B t(14;18) positivas no malignas, también conocidas como células de tipo LF, vuelven a en-trar de forma repetida en los centros germinales, donde están expuestas a la actividad mutadora de la citidina deaminasa inducida por activación, lo que puede llevar al desarrollo de una neoplasia folicular in situ o a progresar hasta un LF, ya sea asintomático o manifiesto (Fig. 3)10,11.

¿Qué alteraciones genéticas se han asociado con el linfoma folicular?

La principal alteración cromosómica asociada con el LF es la t(14;18), presente en el 90% de los pacientes; sin embargo, se necesitan aberra-ciones genéticas adicionales para desarrollar el LF. El aumento de la resolución en las técnicas mo-leculares ha permitido identificar algunas anoma-lías cromosómicas recurrentes en los pacientes con LF, entre las que se encuentran pérdidas en 1p36 y 6q o ganancias en los cromosomas 7, 12, 18q y X, que se han podido relacionar con algu-nos supresores tumorales como el gen receptor 7 de efrina de tipo A (EPHA7) o el miembro 14 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFRSF14), mutados en el 70 y el 18-46% de los pacientes, respectivamente10,12.

Las técnicas de secuenciación de ADN tam-bién han permitido identificar numerosas muta-ciones somáticas importantes para el desarrollo del LF que alteran la regulación epigenética, la modulación inmune, algunas vías de señalización, la apoptosis celular, el ciclo celular o algunos factores de transcripción (Tabla 1)13.

Las alteraciones con mayores frecuencias y que están presentes en casi la totalidad de los pacien-tes son las que afectan a los reguladores epigené-ticos y causan la desregulación de la expresión génica. Los principales genes involucrados son los

que codifican para las histonas metiltransferasas, KMT2D y el potenciador del homólogo zeste 2 (EZH2), y para las histonas acetiltransferasas, CREBBP y la proteína p300 de unión a E1A (EP300)10,12,13.

¿cuáles son los síntomas del linfoma folicular?

El LF a menudo es asintomático, lo que signi-fica que puede estar presente durante años y ser diagnosticado en las fases avanzadas de la enfer-medad, cuando aparecen los síntomas.

El signo más común del LF es el incremento palpable y no doloroso de los ganglios linfáticos en el cuello, las axilas o la región inguinofemoral. Los ganglios de otras regiones del cuerpo tam-bién se pueden ver agrandados, pero no suelen ser palpables. Este engrosamiento de los ganglios linfáticos puede aparecer y desaparecer durante varios años antes del diagnóstico de LF14.

Los pacientes con LF pueden tener la médula ósea y el bazo afectados, lo que puede ocasionar la disminución de las células sanguíneas, lo cual se denomina citopenia. La anemia se manifiesta como fatiga, cansancio, falta de aire o dolor de cabeza. La pérdida de glóbulos blancos causa neutropenia, lo que aumenta el riesgo de infec-ciones, y la reducción en el recuento de plaque-tas, o trombocitopenia, aumenta la susceptibili-dad a las hemorragias.

Algunos pacientes también pueden presentar síntomas sistémicos inespecíficos del LF, denomi-nados síntomas B, que incluyen sudores noctur-nos intensos, una fiebre crónica y persistente sin causa aparente y una pérdida de peso no inten-cionada ni deseada sin causa aparente. Los sínto-mas B tienen valor pronóstico y se utilizan para determinar el grado en el que se encuentra la enfermedad14.

¿cómo se hace el diagnóstico?

El diagnóstico del LF se basa en la identificación de los síntomas característicos durante un examen físico completo, la historia detallada del paciente y

Á. Hernández


la evaluación clínica de diversas pruebas que inclu-yen análisis de sangre, biopsias, pruebas de imagen o la evaluación de la médula ósea (Tabla 2)15.

El examen físico permite que el médico detecte los ganglios linfáticos inflamados mediante palpa-ción, así como otros posibles órganos inflamados, además de hinchazón o acumulación anómala de fluidos. Cuando hay sospecha de LF, es recomenda-ble realizar varias pruebas diagnósticas. La mayoría de los LF se diagnostican mediante la evaluación morfológica y la inmunofenotipificación de una

muestra extraída durante una biopsia16. En ocasio-nes también puede ser recomendable realizar una biopsia de la médula ósea para determinar si está afectada17.

Los análisis de sangre incluyen la evaluación del número y apariencia de los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas, además de la determinación de los niveles de lactato deshidro-genasa (LDH) o la realización de pruebas seroló-gicas para determinar la presencia de otras en-fermedades como el VIH o la hepatitis B y C15.

tabla 1. Mutaciones somáticas recurrentes en el LF13

Categoría funcional

Gen Función Frecuencia Consecuencia

Regulación epigenética

KMTT2D Histona H3K4 metiltransferasa 60-90% Pérdida de función

EZH2 Histona H3K27 metiltransferasa 20-30% Ganancia de función

CREBBP Histona H3K27 y H3K18 acetiltransferasa 60-70% Pérdida de función

EP300 Histona H3K27 y H3K18 acetiltransferasa 10-20% Pérdida de función

Familia HIST1H Histonas conectoras o linker 20-40% Desconocida

ARID1A BCL7A

Remodelación de los nucleosomas; complejo SNF/SWi

10-15% Desconocida

Modulación inmune

TNFRSF14 Receptor, modula la respuesta inmune innata y adaptativa en células B y T

30-40% Pérdida de función

Vía BCR/NF-kB CARD11 Proteína scaffold; complejo CBM 10-15% Ganancia de función

TNFAIP3 Regulador negativo 5-10% Pérdida de función

CD79A CD79B

Heterodímero transmembrana; receptor BCR

5% Desconocida

BCL10 Complejo CB 5% Pérdida de función

Vía JAK-STAT SOCS1 Regulador negativo sobre cinasa JAK 10% Pérdida de función

STAT6 STAT3

Factores de transcripción citoplasmáticos

11% Ganancia de función

Apoptosis BCL2 Proteína antiapoptótica 50% Desconocida

Ciclo celular TP53 Gen supresor de tumores 5-6% Pérdida de función

Factores de transcripción

MEF2B Activador transcripcional en epigenética; activador de BCL6

10-15% Ganancia de función

FOXO1 Mantenimiento de la DZ del CG 5-10% Ganancia de función

EBF1 Desarrollo de la célula B 10% Pérdida de función



También es recomendable realizar pruebas de imagen en el cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis, que pueden incluir la tomografía por emi-sión de positrones (PET), la tomografía computa-rizada (TC) o la combinación de ambas (PET/TC).

Otras pruebas, como la hibridación por fluo-rescencia in situ (FISH) o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), permiten detectar alte-raciones cromosómicas y genéticas, lo que pue-de ayudar en el diagnóstico del LF14-17.

¿Qué indican los análisis de sangre?

Es recomendable que los pacientes que tienen síntomas de LF sean sometidos a un análisis de sangre completo.

El hemograma completo mide los niveles de las diferentes células sanguíneas. Las personas

con LF pueden tener recuentos bajos de las distin-tas células de la sangre, lo que puede indicar que la médula ósea está afectada. Los rangos normales de las diferentes células sanguíneas para hombres, mujeres y niños, respectivamente, son los siguien-tes: 4.7-6.1, 4.2-5.4 y 4.0-5.5 millones/µl para los glóbulos rojos; 5-10, 4.5-11 y 5-10 mil/µl pa ra los glóbulos blancos, y 150-400 mil/µl para las plaquetas18.

Los niveles de la enzima LDH tienen valor pro-nóstico. El rango normal se encuentra entre 105 y 333 UI/l, aunque puede variar entre los distintos laboratorios19. Los niveles elevados de LDH, mayo-res que el límite superior del rango normal, se han asociado con una progresión rápida del linfoma, aunque sólo el 25% de los pacientes con LF tienen la LDH elevada15.

Los niveles de hemoglobina también se utili-zan para determinar el pronóstico de los pacien-tes. Se consideran valores normales los siguientes: 14-18 g/dl en los hombres, 12-16 g/dl en las mujeres y 9.5-15.5 g/dl en los niños, y se consi-deran un factor pronóstico de riesgo los niveles de hemoglobina menores a los 12 g/dl16,18.

Otro factor pronóstico de riesgo es el nivel de β2-microglobulina. El rango de referencia de la β2-microglobulina en muestras de suero o plasma es de 0-3 µg/ml y en muestras de orina, de 0-0.3 µg/ml20. Los pacientes con niveles su-periores al límite superior normal presentan un mayor riesgo de LF16.

La valoración de los niveles de enzimas hepá-ticas, creatinina, urea o ácido úrico permiten valo-rar si la función de los riñones y la del hígado son adecuadas.

¿Qué procedimientos hay para realizar la biopsia?

Para poder establecer el diagnóstico de los procesos proliferativos con afectación ganglionar es necesario realizar una biopsia de tejido, la cual permite además establecer el tipo histológico para su clasificación, obtener información para determinar el pronóstico de la enfermedad y es-tablecer el tratamiento21.

tabla 2. Pruebas para el diagnóstico15

Historia del paciente

Síntomas B

Examen físico

Ganglios linfáticos periféricos, hígado, bazo

Análisis de laboratorio

Recuento sanguíneo y diferencial

opcional: FACS de la sangre periférica, PCR para detectar reordenación de BCL2

LDH, ácido úrico

Electroforesis (opcional: inmunofijación)

β2-microglobulina

Serología Hepatitis B, C y ViH

imagen TC de cuello, pecho, abdomen, pelvis

Recomendado: PET/TC

opcional: ultrasonido abdominal

Médula ósea Histología

Citología

opcional: FACS, para detectar reordenación de BCL2

Á. Hernández


El tejido extraído durante una biopsia debe per-mitir realizar análisis morfológicos de las muestras fijadas en formol e incluidas en parafina, estudios de inmunohistoquímica (IHC) de las muestras inclui-das en parafina y estudios de citometría de flujo del material fresco para determinar las características inmunofenotípicas del LF y realizar análisis FISH de las muestras de tejido y estudios moleculares a par-tir del material genético extraído de las muestras21.

Las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan realizar una biopsia incisional o excisional para los linfomas de células B. La biopsia incisional extrae una parte del tejido tumoral y la excisional extrae todo el tumor, de un ganglio linfático accesible, que posteriormente debe ser revisado por un hematopatólogo22.

Existen otros métodos para realizar biopsias que consisten en extraer pequeñas muestras con una aguja, entre las que se incluyen la biopsia por pun-ción y aspiración con aguja fina (PAAF) y la biopsia core o por punción con aguja gruesa (BAG).

La PAAF no se debe realizar para obtener el diagnóstico inicial de una adenopatía con posi-ble origen neoplásico, aunque puede servir para diagnosticar recaídas o para pacientes que es poco probable que presenten un proceso neoplá-sico. La BAG se suele utilizar cuando no es pro-bable el diagnóstico de linfoma o si hay sospe-cha de linfoma pero no se puede realizar una biopsia incisional o excisional debido a la situa-ción clínica del paciente. La BAG consiste en la obtención de 6-8 cilindros con una aguja de 14-16 Gauge21.

Aunque ni la PAAF ni la BAG solas son apro-piadas para el diagnóstico inicial de LF, cuando el ganglio linfático a biopsiar es de difícil acceso, se puede realizar una BAG, además de utilizar otras técnicas como la IHC, la citometría de flujo, la PCR o la FISH16.

¿cuáles son las características morfológicas del linfoma folicular?

El LF se caracteriza por presentar una proli-feración de folículos neoplásicos que contienen

centros germinales atípicos, zonas del manto atenuadas o ausentes, pérdida de polarización y ausencia de macrófagos con cuerpo teñible, que reemplazan la arquitectura normal del gan-glio linfático. Las células neoplásicas son una mezcla de centrocitos, las células predominan-tes, y centroblastos, que están presentes en menor número que los primeros. Los centroci-tos son células de pequeño a medio tamaño con núcleos indentados o angulados, contorno irregular, poco citoplasma y un nucleolo poco aparente, y los centroblastos son células gran-des con un núcleo ovoide y varios nucleolos periféricos (Fig. 4)13. La evaluación citológica permite establecer el grado del LF, con base en el número absoluto de centroblastos por campo de gran aumento (CGA)23.

Existen diversas variantes morfológicas del LF, entre las que se incluyen el LF con diferenciación de la zona marginal, presente en el 10% de los casos, y diferenciaciones plasmocíticas, que se han documentado en el 9% de los casos y que incluso pueden presentar características como pseudoinclusiones nucleares y paraproteínas acompañantes. Otras variantes menos comunes son la variante floral, que presenta folículos con apariencia similar a una flor, el LF con células si-milares a las Reed-Sternberg y a las de la enfer-medad de Hodgkin o variantes con numerosas

figura 4. Tipos celulares de un LF13.

Centroblasto Centrocito



células epitelioides y con anillo de sello que se asemejan al carcinoma metastásico23.

¿Qué características inmunofenotípicas tiene un linfoma folicular?

La caracterización inmunofenotípica del LF se puede realizar mediante la IHC de secciones de parafina y la citometría de flujo.

El LF típicamente presenta la expresión de marcadores B como los cúmulos de diferencia-ción (CD) 20, 79a y 19, el factor de transcrip-ción-2 de unión a octámeros (OCT2) y la proteí-na de caja emparejada 5 (PAX5), los marcadores de centro folicular BCL6 y CD10, y es mayorita-riamente positivo para BCL2; BCL2 es un marca-dor que permite distinguir el folículo neoplásico del normal; sin embargo, su ausencia no permi-te excluir el LF, ya que puede ser negativo o débilmente positivo, y en particular en los LF de grado III sólo se expresa en el 50% de los casos. Además, el LF es positivo para los marcadores CD21 y CD23 en las células dendríticas folicula-res acompañantes, lo que permite distinguir en-tre folículos confluentes y áreas difusas, aunque en algunas ocasiones las células neoplásicas también presentan una sobreexpresión de CD23. Generalmente, la expresión del índice de proli-feración (Ki67) en los LF de bajo grado es menor al 20%, mientras que en los de grado alto es superior al 20%21.

Por el contrario, el LF normalmente no expre-sa CD3, CD5, antígeno mutado asociado al me-lanoma (MUM1) o ciclina D1; sin embargo, de forma ocasional se han detectado subgrupos de LF positivos para CD5 y los LF de grado IIIb pue-den ser negativos para CD10 y sobreexpresar MUM117,21.

¿cómo se clasifica el linfoma folicular?

El LF se puede clasificar por estadios y por grados. Para determinar el estadio en el que se encuentra la enfermedad se utiliza la clasificación

de Lugano, que es una modificación de los esta-dios Ann Arbor. Esta modificación se realizó en 2011 durante la 11.a Conferencia Internacional sobre Linfomas que tuvo lugar en Lugano y se revisó posteriormente en 2013 en la 12.a confe-rencia24.

La clasificación por grados está basada en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esta gradación se basa en la histo-logía del LF25.

¿Qué estadios tiene el linfoma folicular?

Los estadios informan sobre la localización y extensión del LF, aportan información sobre el pronóstico, permiten hacer comparaciones entre estudios y ofrecen una referencia sobre la que comparar la respuesta al tratamiento o la progre-sión de la enfermedad. La clasificación Ann Arbor se basa principalmente en la distribución de los ganglios linfáticos afectados respecto al diafrag-ma y en el compromiso extraganglionar, y consta de cuatro estadios (I-IV)15:

– Estadio I: afectación de una única región gan-glionar o de un único sitio extraganglionar (IE).

– Estadio II: dos o más regiones ganglionares afectadas o al menos una región ganglionar más un sitio extraganglionar (IIE) en el mismo lado del diafragma.

– Estadio III: regiones ganglionares o estructuras linfoides (como el timo o el anillo de Walde-yer) a ambos lados del diafragma con posible afectación localizada de un sitio extraganglio-nar (IIIE) o del bazo (IIIS).

– Estadio IV: afectación difusa o diseminada de órganos extraganglionares.La extensión de la enfermedad, así como la

valoración de la respuesta, se determinan median-te una PET/TC con 18F-fluordeoxiglucosa (FDG) en los linfomas con avidez por la FDG, como el LF, o mediante una TC contrastada (Tabla 3)24.

Tanto los estadios Ann Arbor como los de Lu-gano tienen una subclasificación en A (pacientes sin síntomas B) y B (presencia de fiebre mayor a 38 °C sin explicación, pérdida de peso > 10% en

Á. Hernández


seis meses o sudores nocturnos), aunque ésta es sólo para los pacientes con linfoma de Hodgkin.

¿cuáles son los grados histológicos del linfoma folicular?

El LF se puede clasificar en tres grados (I-III) según la cantidad de centroblastos observados en el microscopio por CGA, definido como una su-perficie de 0.159 mm2, con un objetivo de 40x. Si se utiliza un ocular de 18 mm, el número de centroblastos debe ser el promedio del recuento de 10 CGA en diferentes folículos en los que morfológicamente se observe mayor grado. Si el ocular utilizado es de 20 mm, se debe hacer el recuento de centroblastos de 8 CGA y dividir por 10 o hacer el recuento de 10 CGA y dividir por 12. Y en el caso de utilizar un ocular de 22 mm, hay que contar 7 CGA y dividir por 10 o contar 10 CGA y dividir por 15 para obtener el número de centroblastos16.

El 80-90% de los LF son de grado I-II o bajo grado y se definen porque presentan 0-15 cen-troblastos/CGA, mientras que el LF de grado III o alto grado presenta más de 15 centroblastos/CGA y se considera el más agresivo25:

– Grado I: 0-5 centroblastos por CGA.– Grado II: 6-15 centroblastos por CGA.

– Grado III: > 15 centroblastos por CGA.• Grado IIIA: presencia de centrocitos.• Grado IIIB: ausencia de centrocitos.Es indispensable contar con el grado histoló-

gico en el momento del diagnóstico debido a que se utiliza como referencia para la elección del tratamiento, la evaluación de la respuesta y la indicación de terapia de mantenimiento, y se ha asociado al pronóstico26.

¿cómo se determina el pronóstico de los pacientes?

El LF es una enfermedad indolente de progre-sión lenta y altas tasas de respuesta a la terapia, que se caracteriza por tener múltiples recaídas y presentar de forma gradual resistencia a los distin-tos tratamientos, lo que lleva a la progresión o transformación de la enfermedad en un subtipo agresivo que se asocia con mal pronóstico. Los tratamientos de inmunoquimioterapia han conse-guido aumentar el tiempo libre de progresión de los pacientes, y la supervivencia global (SG) se está acercando a los 20 años10. No obstante, cerca del 20% de los pacientes presentan una progresión o recaída dentro de los dos primeros años después del tratamiento27, mientras que cerca del 2-3% de los pacientes experimentan una transformación histológica a un linfoma más agresivo10.

tabla 3. Sistema de estadificación del LF de Lugano, basado en el sistema Ann Arbor24

Estadio Afectación Estado extraganglional

Limitado

i Un ganglio* o grupo de ganglios adyacente Una sola lesión extraganglionar sin afectación ganglionar

ii Dos o más grupos ganglionares en el mismo lado del diafragma

Estadio i o ii por afectación ganglionar con afectación extraganglionar contigua

Avanzado

iii Ganglios a ambos lados del diafragma; ganglios supradiafragmáticos con implicación esplénica

No aplicable

iV Afectación extraganglionar no contigua No aplicable

*Las amígdalas, el anillo de Waldeyer y el bazo se consideran tejido ganglionar.



Los resultados clínicos de los pacientes son altamente variables, lo que dificulta la elección del tratamiento. Con el objetivo de identificar a aquellos pacientes que presentan mejor pronós-tico y que pueden recibir terapias menos tóxicas e intensivas, o a los que presentan mal pronósti-co y van a presentar recaídas, resistencia o pro-gresión, se han desarrollado diversos modelos pronóstico del LF como los criterios del Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF)28, el Índice Pronóstico Internacional del Linfoma Foli-cular (FLIPI)29 o el Índice Pronóstico Internacional del Linfoma Folicular 2 (FLIPI2)30.

¿Qué características consideran los criterios del Groupe d’etude des Lymphomes FoLLicuLaires?

Los criterios GELF clasifican a los pacientes según la carga tumoral y se suelen utilizar para determinar la necesidad de iniciar el tratamiento, ya que los pacientes con baja carga tumoral pue-den ser candidatos para seguir la estrategia de «observar y esperar». Se consideran pacientes con baja carga tumoral los que no presentan ninguno de los criterios GELF, mientras que los pacientes que presentan uno o más criterios GELF es más probable que requieran iniciar el trata-miento de inmediato. Los criterios GELF son los siguientes28:

– Cualquier masa ganglionar o extraganglionar ≥ 7 cm.

– Afectación ≥ 3 regiones ganglionares, cada una con un diámetro ≥ 3 cm.

– Presencia de síntomas B.– Esplenomegalia.– Síndrome compresivo.– Derrame pleural o ascitis.– Leucemización (> 5 × 109/l células tumorales

circulantes). – Citopenia de la sangre periférica (< 1 × 109/l

neutrófilos o < 100 × 109/l plaquetas).

¿Qué factores incluyen el índice pronóstico internacional del linfoma folicular y el índice pronóstico internacional del linfoma folicular 2?

El índice FLIPI se desarrolló en 2004 a partir del análisis retrospectivo de los datos de supervi-vencia de 4,167 pacientes con LF diagnosticados entre 1985 y 1992 de un estudio internacional. Mediante análisis univariantes y multivariantes de los parámetros disponibles se eligieron cinco fac-tores pronóstico para definir el índice pronóstico, que posteriormente se evaluó en 919 pacientes. La presencia de estos factores pronóstico permite clasificar a los pacientes en tres grupos de riesgo predictores de SG (Tabla 4)29.

tabla 4. Factores de riesgo que integran el FLIPI y grupos de riesgo y tasas de supervivencia estimadas29

Factores de riesgo FLIPI

Edad > 60 añosNivel de LDH > límite superior del rango normalHemoglobina < 12 g/dlEstadio Ann Arbor iii o iVNúmero de áreas ganglionares afectadas > 4

Grupo de riesgo Número de factores de riesgo

Porcentaje de pacientes

Tasa de SG a 5 años Tasa de SG a 10 años

Bajo 0-1 36% 90.6% 70.7%

intermedio 2 37% 77.6% 50.9%

Alto 3-5 27% 52.5% 35.5%

Á. Hernández


No obstante, el índice FLIPI se basó en análisis retrospectivos de pacientes tratados durante la era previa a los tratamientos con anticuerpos anti-CD20 y además había limitaciones en la se-lección de pacientes y en los datos disponibles. Por otra parte, aunque la SG se podría considerar un objetivo final óptimo, se consideró que era más adecuado utilizar la supervivencia libre de progresión (SLP). En consecuencia, se realizó el estudio F2, una recopilación prospectiva de datos para desarrollar un índice pronóstico más preciso que el FLIPI para el LF, con la inclusión de pará-metros que no se habían podido incluir en el estudio retrospectivo previo. El F2 analizó 1,093 pacientes con LF diagnosticados entre 2003 y 2005, y en base a los resultados se desarrolló el índice FLIPI230.

El índice FLIPI2 tiene cierto solapamiento con el FLIPI. Los factores pronóstico «edad > 60 años» y «nivel de hemoglobina < 12 g/dl» se mantuvie-ron, mientras que se eliminaron los factores «ni-vel de LDH > límite superior del rango normal», «estadio Ann Arbor III o IV» y «número de áreas ganglionares afectadas > 4», que fueron sustitui-dos por «diámetro máximo del ganglio con mayor afectación > 6 cm», «nivel de β2-microglobulina en suero > límite superior del rango normal» y «afectación de la médula ósea». En el índice FLI-PI2 los pacientes también se pueden clasificar según la presencia de los factores pronóstico en

grupos de riesgo, aunque en este nuevo índice estos grupos son predictores de SLP (Tabla 5)30.

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tabla 5. Factores de riesgo que integran el FLIPI2 y grupos de riesgo y tasas de supervivencia estimadas30

Factores de riesgo FLIPI

Edad > 60 añosHemoglobina < 12 g/dlNivel de β2-microglobulina en suero > límite superior del rango normalDiámetro máximo del ganglio con mayor afectación > 6 cm Afectación de la médula ósea

Grupo de riesgo Número de factores de riesgo

Porcentaje de pacientes

Tasa de SLP a 3 años

Tasa de SLP a 5 años

Bajo 0 20% 90.9% 79.5%

intermedio 1-2 53% 69.3% 51.2%

Alto 3-5 27% 51.3% 18.8%



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¿Qué dificultades tiene el diagnóstico?

El linfoma folicular (LF) es muy variable, tanto morfológica como inmunofenotípicamente, y pue-de tener múltiples presentaciones, con una expre-sión variable de los distintos marcadores y una presencia también variable de mutaciones y altera-ciones cromosómicas, lo que en algunos casos di-ficulta su diagnóstico. En la actualidad, la Organi-zación Mundial de la Salud (OMS) reconoce cuatro variantes de LF, además de la presentación ganglio-nar clásica, cada una de las cuales presenta carac-terísticas distintivas; no obstante, podemos encon-trar presentaciones morfológicas atípicas con características comunes o similares a otros tipos de linfoma no Hodgkin (LNH) que pueden llevar a una clasificación equivocada1.

¿Qué pruebas pueden ayudar en el diagnóstico diferencial?

Para conseguir un diagnóstico adecuado es esencial tener en cuenta las características clínicas, morfológicas, inmunohistoquímicas y genéticas, además de ser conscientes de las posibles variaciones que éstas pueden presentar (Tabla 1)1. Para la co-rrecta caracterización morfológica es necesario tener

diagnóstico diferencial

A.F. Ramírez Ibarguen

una cantidad suficiente de tejido que sea represen-tativa del tumor y permita observar sus característi-cas citológicas, por lo cual se recomienda la biopsia escisional del ganglio afectado si es accesible.

El inmunofenotipo típico del LF se caracteriza por la coexpresión del cúmulo de diferenciación (CD) 10, el gen 2 del linfoma de las células B (BCL2) y el gen 6 del linfoma de las células B (BCL6). Sin embargo, a pesar de que el marcador BCL2 suele ser característico del LF, su expresión es variable en función del grado histológico de la enfermedad, y su falta de expresión no excluye el diagnóstico de LF. Los LF de grado I-II presentan tinción positiva BCL2 en el 85-90% de los casos, mientras que los de grado III sólo son positivos en el 50-70% de los casos. Los marcadores de los centros germinales como el CD10 y el BCL6 pueden ayudar a identifi-car al LF, aunque en algunas ocasiones pueden ser negativos o difíciles de interpretar. El CD10 presen-ta una mayor expresión en los LF de grado I-II que en los de grado III, y ésta puede verse reducida o ausente en las áreas interfoliculares1. Otros marca-dores de centro germinal alternativos como el gen de transcripción 2 expresado en el centro germinal (GCET1), la proteína del linfoma asociado al centro germinal humano (HGAL) y la proteína 2 de domi-nio IM único (LMO2) han mostrado ser altamente sensibles y específicos para el LF y permiten dife-renciarlo de otros tipos de linfomas2.

Capítulo 2

Diagnóstico diferencial


Las características citogenéticas y moleculares suelen incluir la traslocación t(14;18), que lleva a la sobreexpresión de BCL2. Asimismo, el LF también puede presentar reordenamientos de BCL6. Estos últimos son más frecuentes en los LF de grado IIIA y IIIB, mientras que los reordenamientos de BCL2 son más comunes en los LF de grado I-II. También se puede observar el reordenamiento en el gen del virus aviar de la mielocitomatosis (MYC) en el LF, mayormente en casos de transformación, lo que

puede llevar a clasificarlo como un linfoma de célu-las B de alto grado. Los análisis de hibridación por fluorescencia in situ (FISH) pueden ayudar a identifi-car estos reordenamientos y facilitar el diagnóstico1.

¿Qué variantes de linfoma folicular existen?

Según la revisión de la cuarta edición de la cla-sificación de tumores hematopoyéticos de la OMS3,

tabla 1. Consideraciones a tener en cuenta en el diagnóstico del LF1

Pruebas diagnósticas Consideraciones

Morfología

Gradación Las biopsias core pequeñas pueden no tener los 10 folículos necesarios para establecer el grado

Ki-67 La variación en el umbral para la significación clínica sólo se usa junto al grado

Patrón Las biopsias core pequeñas pueden estar sujetas a error en la muestra. El patrón difuso puede representar en realidad una implicación interfolicular

Inmunohistoquímica

CD3 Las células T dentro de los folículos se pueden teñir con BCL2 y no se deben confundir con células B neoplásicas

CD20 Puede ser negativo en el contexto de la terapia con rituximab, pero se puede sustituir por PAX5 o CD79a

CD5 Raramente positivo en el LF, lo que permite excluir otros linfomas CD5 positivos

CD10 Muestra una tinción reducida en las áreas interfoliculares y en la médula ósea

BCL6 Útil en casos de CD10 negativo para establecer el origen del centro germinal. Otros marcadores del centro germinal incluyen HGAL, LMO2 y GCET2

BCL2 Frecuencia de expresión variable según el grado del LF

CD21 o CD23 Puede ayudar a distinguir áreas difusas y foliculares

CD43 Casi siempre negativo en el LF. Puede ayudar en el diagnóstico diferencial con otros linfomas de células B pequeñas

Ciclina D1 Negativo en el LF, aunque los histiocitos y las células endoteliales pueden teñirse

FISH

t(14;18) Elevada frecuencia de detección en el LF de bajo grado

BCL6 Baja frecuencia de detección en el LF de bajo grado

MYC Se puede observar en casos de LF convencional y transformación linfoblástica. Estos casos no se deben clasificar como linfoma de células B de alto grado con reordenamientos MYC y BLC2 o BCL6

A.F. Ramírez


hay cuatro variantes de LF aceptadas: la neoplasia folicular in situ (NFIS) (anteriormente denominado LF in situ), el LF de tipo duodenal, el LF testicular y la variante difusa de LF.

El LF prácticamente se considera una enfer-medad de adultos, ya que raramente la pre-sentan pacientes menores de 18 años. El LF de tipo pediátrico es un linfoma ganglionar que se presenta en niños y adultos jóvenes; sin embar-go, en la actualidad se considera una entidad distinta3.

¿cómo se define la neoplasia folicular in situ y Qué características tiene?

La NFIS se define como una proliferación mo-noclonal de células B con características inmu-nofenotípicas y genéticas del LF, pero que se en-cuentra confinada a los centros germinales de los ganglios linfáticos u otros órganos4.

A pesar de que no se conoce la incidencia real de la NFIS, varios estudios que han evaluado su

figura 1. Neoplasia folicular in situ. A: la arquitectura ganglionar se mantiene intacta, con folículos de tamaño normal (tinción con hematoxilina-eosina [H&E] 40x); B: folículos atípicos ocasionales compuestos en su mayoría por centrocitos (H&E 400x); C: folículos reactivos adyacentes con numerosos centroblastos mezclados con macrófagos con cuerpo tingible (H&E 400x); D: expresión de los folículos para CD20; E: CD10; F: BCL6; G: fuertemente positiva para BCL2 en algunos folículos atípicos; H: Ki-67 menor en los folículos atípicos que en los folículos reactivos adyacentes4.

A B C

D E F

G H



presencia en ganglios linfáticos no reactivos extraí-dos quirúrgicamente han detectado NFIS en el 2.3-3.2% de los casos. Esta incidencia es mayor a la observada para el LF y, aunque los datos obtenidos a partir de ganglios linfáticos resecados pueden no ser representativos de la población general, están en consonancia con el hecho que la NFIS no siem-pre progresa a LF. La edad promedio de los pacien-tes con NFIS es la década de los 50 y se considera rara en pacientes menores de 40 años4.

A diferencia del LF, que se puede reconocer con la observación morfológica, la NFIS requiere un análisis inmunohistoquímico para su diagnósti-co. Los ganglios linfáticos con NFIS presentan folí-culos linfoides a menudo hiperplásicos, pero con la arquitectura global bien preservada. La mayoría de los folículos que contienen células neoplásicas están bien definidos, parecen normales o reacti-vos, y suelen estar dispersos por el ganglio linfá-tico (Fig. 1). Por el contrario, de forma poco usual los folículos neoplásicos secundarios pueden pre-sentar centrocitos monótonos y ausencia de ma-crófagos con cuerpo tingible y asemejarse al LF de grado I. La apariencia de las zonas del manto suele ser normal, aunque en ocasiones puede estar dilatada y raramente atenuada4.

Las células B del centro germinal neoplásico de la NFIS presentan las mismas características inmu-nohistoquímicas que el LF, con la expresión de marcadores como CD20, CD79a, CD10 y BCL6. Además, las células B de los centros germinales neoplásicos de la NFIS presentan la traslocación t(14;18) característica del LF; por lo tanto, presen-tan la proteína BCL2 sobreexpresada de forma uniforme. Esta sobreexpresión de BCL2 es más intensa en los centros germinales que en la zona del manto y las áreas interfoliculares (Fig. 1)3,4.

La principal alteración genética de la NFIS es la t(14;18), que causa la expresión aberrante de la proteína antiapoptótica BCL2, y, como re-sultado, las células que tienen la traslocación tienen una mayor supervivencia. Las personas sanas también pueden presentar t(14;18) en la sangre periférica; la prevalencia aumenta con la edad, el tabaquismo y la exposición a los pestici-das, y varía entre países de origen. La frecuencia

de t(14;18) en las células de la sangre periférica se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar FL. Asimismo, se ha observado la misma reorde-nación de los genes BCL2/inmunoglobulina de cadena pesada (IGH) en las células de la NFIS que en las células circulantes de la sangre periférica del mismo paciente, lo que indica que la NFIS puede tener su origen en las células circulantes t(14;18) positivas. La NFIS también puede presen-tar otras alteraciones cromosómicas como varia-ciones en el número de copias, aunque éstas se producen en menor número y longitud que en el LF, lo que indica que la NFIS tiene menor comple-jidad genómica y, por lo tanto, puede ser una lesión temprana en el curso del LF4.

También se han identificado otras alteraciones genéticas como las mutaciones en el potenciador del homólogo zeste 2 (EZH2) o el miembro 14 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFRSF14) en algunos casos de NFIS, pero son poco frecuentes, lo que nuevamente indica que la NFIS puede ser una fase inicial de la linfomagénesis3,5.

¿Qué características tiene el linfoma folicular de tipo duodenal?

El LF es principalmente una enfermedad gan-glionar que puede afectar a localizaciones extra-ganglionares no hematopoyéticas de forma tanto primaria como secundaria. El 10% de todos los LF son primarios extraganglionares; los sitios de afec-ción suelen ser el tracto gastrointestinal, la piel, los anexos oculares, la glándula mamaria y los testícu-los. La mayoría de los LF primarios en el tracto gastrointestinal tienen lugar en el intestino delga-do y en particular suelen afectar al duodeno6,7.

Los hallazgos endoscópicos del LF en su varian-te duodenal son variables: presentación de múltiples pólipos pequeños en la segunda porción del duo-deno, patrón de linitis plástica o nódulos que dan la apariencia de una mucosa empedrada; estos ha-llazgos suelen encontrarse de forma accidental cuando se realiza una endoscopia por otros moti-vos. En el 80-85% de los casos el LF duodenal

A.F. Ramírez


afecta a la parte más distal del intestino delgado. La mayoría de los pacientes presentan la enferme-dad localizada e indolente, y ésta suele tener muy buen pronóstico, incluso sin tratamiento3. Algunos de los síntomas detectados en pacientes con LF duodenal incluyen dolor abdominal, malestar abdo-minal, obstrucción intestinal o diarrea, aunque la mayoría de los pacientes son asintomáticos7.

Desde el punto de vista histopatológico, el LF duodenal se caracteriza por presentar folículos neoplásicos en la mucosa o submucosa que están compuestos de forma prácticamente uniforme por centrocitos y sólo algún centroblasto, lo que le confiere el grado histológico I o II en más del 95% de los casos. De forma típica el LF duodenal presenta células linfoides de tamaño pequeño a mediano que forman los folículos tumorales y células del tumor que afectan a las vellosidades duodenales, lo que se puede observar con una tinción inmunohistoquímica7.

El inmunofenotipo de las células del LF duo-denal es similar al LF ganglionar: son positivas

para CD20, BCL2, CD10 y BCL6, y tienen una tasa de reactividad para el índice de prolifera-ción (Ki-67) baja, de alrededor del 15%, mien-tras que son negativas para CD3, CD5, CD43 y ciclina D1 (Fig. 2). Las células dendríticas foli-culares, identificadas por la expresión de CD21, se suelen encontrar restringidas a la periferia del folículo3,6,7.

Las células del LF duodenal presentan la trasloca-ción t(14;18)(q32;q21) y se cree que pueden ser células B de memoria que presentan el gen IGH hi-permutado. En los estudios de expresión génica se han encontrado similitudes con el linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT). Tanto el LF duodenal como el MALT presentan alteraciones en los genes ligando 20 de quimiocina motivo CC (CCL20) y molécula de adhesión celular de adresina mucosal 1 (MAdCAM-1), que están sobreexpresados, mientras que en el LF ganglionar su expresión es reducida8. Por otra parte, la frecuencia de otras alte-raciones genéticas, entre las que se encuentran mu-taciones en el gen TNFRSF14, entre otras, es menor

figura 2. Linfoma folicular de tipo duodenal. A: folículos neoplásicos observados en las vellosidades del duodeno (tinción con H&E 10x). B: células del linfoma de tamaño pequeño a mediano (H&E 40x). C: células negativas para CD3. D: células positivas para CD20. E: células positivas para CD10. F: células positivas para BCL27.

A B C

D E F

HE CD3

CD20 CD10 BCL2



a la observada en el LF ganglionar, lo que puede explicar el curso indolente de la enfermedad y la baja tasa de progresión5.

¿cómo se caracteriza el linfoma folicular testicular?

El LF testicular es una variante del LF poco común que representa < 10% de todos los tu-mores testiculares y el 1% de los LNH9, y tiene una mayor incidencia en niños que en adultos. En adultos, el LNH primario testicular corresponde en la mayoría de los casos (80-90%) al linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) con enfer-medad localizada y en adultos mayores9; sin em-bargo, en pacientes jóvenes se han descrito va-riedades como el linfoma de Burkitt, el linfoma linfoblástico y el LF10.

Las características morfológicas e inmunofe-notípicas del LF primario testicular se han des-crito en series de casos, principalmente en pa-cientes pediátricos. En los casos descritos el LF primario en los testículos se presenta como una masa testicular unilateral con folículos neoplási-cos compuestos principalmente por centroblas-tos. Aunque suele presentar un grado histológi-co IIIA, el pronóstico suele ser bueno incluso sin tratamiento adicional después de la cirugía. La morfología del LF testicular suele presentar fo-lículos pequeños atípicos, en los que hay un borramiento de la estructura del tejido o la in-filtración de centroblastos y algunos centrocitos entre los túbulos seminíferos en un patrón gan-glionar o folicular10-12.

La inmunohistoquímica muestra que las célu-las neoplásicas son positivas para CD20, CD10 y BCL6, pero negativas para BCL2, ya que carecen de la traslocación t(14;18). La tinción para CD21 y CD23 permite observar el patrón de crecimien-to folicular del linfoma12.

A pesar de que el LF testicular es muy raro en adultos, sus características clinicopatológicas son similares a las de los pacientes pediátricos2. Es importante que en los pacientes adultos con afec-tación primaria testicular se diferencie el LF del LDCBG, ya que su pronóstico es muy distinto9.

¿Qué características tiene la variante difusa de linfoma folicular?

La variante difusa del LF se caracteriza por presentar un patrón de crecimiento predominan-temente difuso con una mezcla de centrocitos y centroblastos que expresan CD20 y CD23, ade-más de coexpresar al menos un marcador de centro germinal. A diferencia de la mayoría de LF ganglionares, esta variante carece de la trasloca-ción t(14;18)(q32;q21), y, por consiguiente, las células neoplásicas tienen una tinción débil o au-sente de BCL2. El LF difuso se encuentra princi-palmente en la zona inguinal y forma tumores grandes, sin tendencia a diseminarse. Una de las características que ayudan a la clasificación de la variante difusa como LF es la presencia de folícu-los atípicos focales y un fenotipo del centro ger-minal positivos para CD10 y BCL6, además de presentar expresión de CD23 en la mayoría de los casos2,3. Genéticamente, se caracteriza por pre-sentar una alta incidencia de mutación en los genes transductores de señal y activadores de la transcripción 6 (STAT6) y la proteína de unión a elementos de respuesta a adenosina-monofosfa-to cíclico (CREBBP), y la deleción en 1p36 o la mutación del gen TNFRSF14. Por otro lado, el LF difuso presenta una menor frecuencia de muta-ciones en los genes histona-lisina N-metiltransfe-rasa 2D (KMT2D) y BCL2 y de reordenamientos t(14;18) que el LF ganglionar típico, y carece de ganancias de 18q y mutaciones del gen de la proteína tumoral 53 (TP53)13.

¿Qué características tiene el linfoma folicular pediátrico?

El LF de tipo pediátrico actualmente se consi-dera una variante rara del LF ganglionar que se presenta principalmente en niños y adultos jóve-nes de 18 a 30 años, con una edad mediana de inicio a los 15-18 años, aunque también se ha detectado en pacientes mayores. Es una enferme-dad predominantemente del género masculino, con una relación ≥ 10:1 hombre:mujer3.

A.F. Ramírez


El LF de tipo pediátrico no incluye el LF testi-cular o el linfoma de células B grandes con el reordenamiento del factor 4 regulador del inter-ferón (IRF4), que a menudo presentan un patrón de crecimiento folicular o parcialmente folicular. El LF pediátrico suele afectar a los ganglios linfá-ticos de la cabeza y el cuello, como los cervicales, submentonianos, submandibulares, postauricula-res o periparotídeos, y normalmente se presenta en el estadio I. Se considera una enfermedad con un comportamiento benigno a pesar de que a menudo tiene un grado histológico elevado3,14.

La morfología del LF pediátrico se caracteriza por presentar una arquitectura folicular sin com-ponentes del LDCBG. Los folículos suelen pre-sentar una forma serpentina o irregular, y las células neoplásicas que los componen suelen tener apariencia blastoide y ser de tamaño me-diano, con un núcleo redondo u ovalado, cro-matina fina, nucleolo pequeño y escaso citoplas-ma (Tabla 2)2,3,12.

Las células del LF pediátrico son fuertemente positivas para CD10, lo que permite resaltar los centros foliculares irregulares. Además, son positivas para CD20, CD79a, proteína de caja apareada 5 (PAX5) y BCL6, mientras que la mayoría de los casos no expresan la proteína BCL2 o su expresión es débil (Tabla 2). La tin-ción con el marcador Ki-67 suele revelar un

Ki-67 de moderado a alto, con más del 30% de las células foliculares positivas, y la ausencia de polarización en los folículos neoplásicos, lo que permite descartar la hiperplasia folicular reactiva. Los marcadores CD21 y CD23 permi-ten observar el entramado de células dendríti-cas foliculares3.

Genéticamente, el LF pediátrico se caracteri-za por no presentar aberraciones que afecten a los genes BCL2, BCL6 o IRF4. Además, no suelen presentar mutaciones en los genes modificado-res epigenéticos normalmente mutados en el LF, como EP300, KMT2D, CREBBP y EZH2. Las prin-cipales alteraciones genéticas son la deleción en 1p35 y deleciones o mutaciones que afectan el gen TNFRSF14, y el 40-50% de los casos presen-tan mutaciones en el gen de la proteína cinasa activada por la mitógeno-cinasa 1 (MAP2K1)14.

¿Qué variantes morfológicas tiene el linfoma folicular?

Entre las variantes morfológicas del LF descri-tas se encuentra el patrón floral o el hialino vas-cular y los que presentan diferenciación divergen-te como el LF con diferenciación en la zona marginal y el LF plasmacítico. Asimismo, hay LF que presentan células similares a las lacunares y Reed-Sternberg del linfoma de Hodgkin.

tabla 2. Criterios para el diagnóstico primario del LF de tipo pediátrico3

Morfología Como mínimo, borramiento parcial de la arquitectura ganglionar (necesario)Proliferación folicular pura (necesaria)*Folículos expandidos†Células de tamaño intermedio denominadas blastoides (no centrocitos)†

Inmunohistoquímica (necesaria) Positiva para BCL6Negativa o levemente positiva para BCL2Elevada tasa de proliferación (> 30%)

Genómica (necesaria) Sin reordenamientos en BCL2, BCL6, IRF4 o IGH aberranteSin amplificación de BCL2

Características clínicas Enfermedad ganglionar (necesaria)Enfermedad en estadio I-II (necesaria)Paciente < 40 años†Marcado predominio masculino

*La presencia de cualquier componente del LDCBG o estadios avanzados de la enfermedad excluyen el LF pediátrico.†Son características habituales en el LF pediátrico, pero no son necesarias para el diagnóstico.



Cerca del 10% de los LF presentan cambios citológicos y en la arquitectura similares al linfoma de la zona marginal (LZM), como la presencia de células neoplásicas monocitoides con una cantidad moderada de citoplasma ligeramente basofílico más prominente en las zonas interfoliculares. Los casos descritos de LF con diferenciación de la zona mar-ginal han permitido identificar dos componentes morfológicos que consisten en agregados folicula-res de centroblastos y centrocitos, y linfocitos de tamaño medio con núcleo redondo o partido con abundante citoplasma ligeramente teñido, mezcla-dos con un número variable de blastos y rodeado por componentes foliculares en un patrón de zona marginal15. La inmunohistoquímica y la citogenética pueden ayudar a distinguir entre el LF con diferen-ciación de la zona marginal y el LZM. Las células monocitoides del LF suelen ser positivas para los marcadores CD10, BCL6 y BCL2, aunque éstos tam-bién pueden ser negativos. Los marcadores de cen-tro germinal HGAL y LMO2 han mostrado ser alta-mente sensibles y específicos para el LF y permiten diferenciar el LF con diferenciación de la zona mar-ginal del LZM2. Las pruebas FISH permiten detectar la traslocación t(14;18), además de otras alteracio-nes cromosómicas como la trisomía del cromosoma 3 o anomalías de la región q27-29 del cromosoma 3 descritas en varios casos de LF con diferenciación de la zona marginal. Es posible que estas alteracio-nes en el cromosoma 3 sean las responsables de desarrollar la diferenciación de la zona marginal. Esta variante morfológica se considera de alto ries-go y clínicamente más agresiva, con una menor supervivencia libre de progresión y supervivencia global que el LF típico, debido posiblemente a la adquisición de alteraciones adicionales en estadios iniciales de la linfomagénesis15.

El LF también puede presentar un patrón de diferenciación plasmacítica clonal interfolicular con reordenamiento de BCL2. También hay una proliferación intrafolicular o perifolicular de célu-las plasmáticas clonalmente relacionadas que sue-len presentarse en los casos sin reordenamiento de BCL2. Ambos tipos de células neoplásicas sue-len mantener los marcadores de centros germina-les CD10 y BCL62.

El patrón morfológico floral se caracteriza por la invaginación de los linfocitos de la zona del manto en los folículos neoplásicos, lo que crea una apariencia irregular dentada que recuerda los centros germinales progresivamente transforma-dos. Además, la presencia de células del manto positivas para CD5 también puede llevar a un diagnóstico equivocado2.

La variante vascular hialina tiene características típicas de la variante hialinovascular de la enferme-dad de Castleman (una hiperplasia angiofolicular), como la hialinización de los vasos sanguíneos den-tro de los centros germinales, la zona del manto con apariencia de «capas de cebolla», áreas inter-foliculares con más estroma vascular y la presencia de dos o más centros germinales en un folículo, denominados «centros germinales gemelos». El LF hialino vascular presenta las zonas del manto me-nos definidas que los folículos de la enfermedad de Castleman, mientras que los folículos neoplási-cos contienen más linfocitos2,16.

El LF puede presentar células grandes con ca-racterísticas morfológicas de las células Hodgkiny Reed-Sternberg, que pueden ser pocas o numero-sas y se suelen encontrar rodeando los ganglios del LF o dentro de ellos. Las células similares a las Hodgkin y Reed-Sternberg suelen ser positivas para CD30 y sin expresión de CD15, y, como los centrocitos y centroblastos del LF, pueden expresar CD20 y CD10, así como otros marcadores como el transportador 2 de cationes orgánicos (OCT2) y el factor de unión a Oct 1 (BOB1). El análisis de los reordenamientos del gen IGH permite determi-nar si el origen de las distintas células es común y reforzar el diagnóstico cuando hay casos de LF con células similares a Hodgkin y Reed-Sternberg17.

¿cuál es el riesgo de transformación de un linfoma folicular a un linfoma más agresivo?

En la mayoría de los pacientes el LF sigue un curso crónico y recidivante. No obstante, alrededor del 30% de los pacientes presentan una transfor-mación histológica del LF a un linfoma más

A.F. Ramírez


agresivo, con un riesgo de transformación del 3% por año2. Desde el punto de vista histológico, en el 80% de los casos, el LF se transforma a LDCGB, mientras que en el 14% lo hace en forma de lin-foma compuesto y en el 6% restante suele ser mas parecido a un linfoma de alto grado.

La transformación histológica del LF se ha asociado con la presencia de alteraciones en los genes MYC y TP53. Además, las células transfor-madas suelen presentar las mutaciones típicas del LF como KMT2D, BCL2 o CREBBP, lo que indica que tienen el mismo origen celular. El pronóstico con estas alteraciones suele ser pobre2,18.

¿cuál es el diagnóstico diferencial del linfoma folicular?

El diagnóstico diferencial del LF debe incluir otros tipos de linfomas de células B pequeñas como la leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños, el linfoma de células del man-to, el linfoma linfoplasmacítico y los LZM, además del LDCBG con reordenamiento de IRF4 y la hiper-plasia folicular reactiva. Además de las caracterís-ticas clínicas, el análisis de inmunohistoquímica es esencial para establecer el diagnóstico correcto.

¿Qué características tiene la leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico peQueño?

La leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocí-tico pequeño es un neoplasia compuesto por cé-lulas B pequeñas maduras monomórficas que coexpresan CD5 y CD23. El recuento de células B monoclonales debe ser ≥ 5 × 109/l, con la mor-fología y el fenotipo característicos de la leucemia linfocítica crónica en la sangre periférica. En el microscopio los ganglios linfáticos engrosados muestran un borramiento difuso de la arquitec-tura debido a la proliferación de linfocitos peque-ños con pseudofolículos. En ocasiones sólo hay una afectación parcial del ganglio con patrón de crecimiento perifolicular o interfolicular. Las

células predominantes son linfocitos pequeños con poco citoplasma, núcleo redondeado que en ocasiones puede ser moderadamente irregular, con cromatina aglomerada y a veces nucleolos pequeños. Los centros de proliferación están for-mados por un continuo de linfocitos pequeños, prolinfocitos y parainmunoblastos3.

En el diagnóstico diferencial del LF con la leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño se debe tener en cuenta que mientras que el LF presenta un patrón ganglionar diferen-ciado, con los ganglios compuestos por células con núcleo hendido y a menudo con células in-terfoliculares hendidas, el linfoma linfocítico pe-queño presenta centros de proliferación poco claros, ganglios compuestos por prolinfocitos y parainmunoblastos y linfocitos pequeños con pseudofolículos19.

Sin embargo, debido a la dificultad de sub-categorizar los linfomas de células B pequeñas según las características morfológicas de las cé-lulas neoplásicas, a menudo es necesario realizar una tinción inmunohistoquímica (Tabla 3)19.

¿Qué características tiene el linfoma de células del manto?

El linfoma de células del manto es una neo-plasia de las células B maduras que suele estar compuesta por células linfoides de tamaño pe-queño a mediano monomórficas que tienen un contorno nuclear irregular y que en más del 95% de los casos presentan una traslocación en el gen de la ciclina D1 (CCND1). El linfoma de células del manto presenta un patrón de crecimiento vaga-mente ganglionar y difuso en la zona del manto o raramente folicular3.

La principal diferencia del LF con el linfoma de células del manto es que el primero presenta gan-glios diferenciados compuestos por células con núcleo hendido en el que es raro que haya un patrón de crecimiento en la zona del manto alre-dedor de los centros germinales, mientras que el segundo presenta centros germinales residuales que pueden parecer ganglios y el patrón de



crecimiento en la zona del manto es frecuente. La tinción inmunohistoquímica puede ayudar a dife-renciar el linfoma de células del manto del LF, ya que el linfoma de células del manto es positivo para la ciclina D1 mientras que el LF es negativo (Tabla 3)19.

¿Qué características tiene el linfoma linfoplasmacítico?

El linfoma linfoplasmacítico es una neoplasia de los linfocitos B pequeños, los linfocitos plasma-citoides y las células del plasma que no cumple los criterios de otros linfomas B de células pequeñas que pueden presentar diferenciación plasmacítica. Suele afectar a la médula ósea, el bazo y a veces los ganglios linfáticos. A nivel morfológico, presen-ta células linfoplasmacitoides monomórficas con un patrón de crecimiento interfolicular, sinusoide o difuso que mantiene la arquitectura normal gan-glionar. Más del 90% de los pacientes presentan una paraproteína (normalmente de tipo inmunog-lobulina M [IgM]) en sangre que causa la macrog-lobulinemia de Waldenström3.

A diferencia del linfoma linfoplasmacítico, el LF tiene su principal afectación en los ganglios linfáticos, en el 85% de los casos afecta a la médula ósea y ocasionalmente al bazo, y presen-ta folículos uniformes densamente agrupados que eliminan la arquitectura ganglionar. Además, las células neoplásicas del LF suelen ser positivas

para CD10, mientras que las del linfoma linfo-plasmacítico suele ser negativas y expresas mar-cadores de diferenciación plasmocitoide como CD138 (Tabla 3)19.

¿Qué características tienen los linfomas de la zona marginal?

Existen tres tipos de LZM: el LZM esplénico afecta al bazo; el LZM ganglionar, a los ganglios linfáticos, y el MALT tiene una afectación extra-ganglionar a nivel de las mucosas. La caracterís-tica común de los tres tipos de LZM es la prolife-ración perifolicular de centrocitos o células B irregulares pequeñas similares a monocitos, mez-cladas con centroblastos y células similares a los inmunoblastos3,20.

En el diagnóstico diferencial del LF y los LZM se debe tener en cuenta que el LZM suele presen-tar una población celular polimórfica, con los cen-tros germinales residuales de los centros ganglio-nares negativos para BCL2, con diferenciación plasmacitoide frecuente y posibles lesiones lin-foepiteliales. En cambio, el LF suele presentar una población uniforme de linfocitos pequeños atípicos que suelen ser BCL2 positivos, con diferenciación plasmacitoide rara y sin lesiones linfoepiteliales. Además, los LZM suelen ser negativos para CD10, mientras que las células neoplásicas del LF son mayoritariamente positivas (Tabla 3)19.

tabla 3. Diferencias en la tinción inmunohistoquímica de los diferentes linfomas de células B pequeñas19

Leucemia linfocítica crónica

o linfoma linfocítico pequeño

Linfoma de células del manto

Linfoma linfoplasmacitoide

LZM LF

CD23 85% 2% 0-30% 8% 0-25%

CD5 80% 80% 5% 0% 0%

CCND1 2% 85% 0% 0% 0%

CD10 0% 2% 3% 2% 85%

CD43 80% 85% 10-30% 35% 7%

BCL2 95% 95% > 50% 65-90% 90%

A.F. Ramírez


¿Qué características tiene el linfoma difuso de células b grandes con reordenamiento de factor 4 regulador del interferón?

El LDCBG con reordenamiento de IRF4 es un subtipo poco común de LDCBG que se presen-ta principalmente en niños y adultos jóvenes. Suele afectar al anillo de Waldeyer o los gan-glios linfáticos de cabeza y cuello, y se caracte-riza por presentar una fuerte expresión de IRF4/antígeno mutado asociado al melanoma 1 (MUM1), normalmente con un reordenamiento del gen IRF4. Este reordenamiento se ha asocia-do con la aparición de linfomas en edad tem-prana (infancia o edad adulta joven) y tiene un pronóstico favorable21.

Las células neoplásicas tienen un tamaño me-diano a grande con la cromatina más abierta que la que suelen presentar los centrocitos y un nu-cleolo pequeño basofílico. El patrón de crecimien-to puede ser totalmente difuso, folicular y difuso o totalmente folicular. Cuando presenta un pa-trón de crecimiento folicular, los folículos neoplá-sicos son grandes, con un crecimiento «espalda

contra espalda» con la zona del manto atenuada o ausente. A diferencia del LF de tipo pediátrico, los folículos del LDCBG con reordenamiento de IRF4 normalmente no presentan la configuración serpentina o de cielo estrellado3.

El inmunofenotipo típico de las células neoplá-sicas del LDCBG con reordenamiento de IRF4 es el de las células B maduras, que son positivas para CD20, CD79a y PAX5. Además, las células neoplásicas suelen ser fuertemente positivas para IRF4/MUM1 y positivas para BCL6, mientras que suelen ser negativas para el dominio regulador positivo I de unión al factor 1 (PRDM1). Los mar-cadores CD10 y BCL2 se expresan en el 66% de los casos y la tasa de Ki-67 suele ser alta3,22.

¿Qué características tiene una hiperplasia folicular reactiva?

Una hiperplasia folicular reactiva es una proli-feración benigna de las células de los folículos linfáticos y es un importante diagnóstico diferen-cial del LF. Las células presentan un tamaño y for-ma variables debido a que se encuentran en dife-rentes estadios de transformación plasmacítica,

tabla 4. Características morfológicas para diferenciar el LF de la hiperplasia folicular reactiva23,19

LF Hiperplasia folicular reactiva

Folículos Alta densidad por unidad de área Baja densidad por unidad de área

Arquitectura normal destruida Arquitectura normal conservada

Zonas del manto poco definidas Zonas del manto bien definidas

Macrófagos con cuerpo tingible infrecuentes

Numerosos macrófagos con cuerpo tingible

Ausencia de polaridad Presencia de polaridad

Monoclonal Policlonal

Normalmente BCL2 positivo BCL2 negativo

Fracción Ki-67 baja Fracción Ki-67 alta

Áreas interfoliculares Presencia de células CD10 positivas Ausencia de células CD10 positivas

Presencia de células BCL6 positivas Ausencia de células BCL6 positivas



tanto dentro como fuera de los centros germina-les, y están rodeadas por zonas del manto bien definidas. Los folículos se encuentran en las zonas cortical, paracortical y en ocasiones medular, pero suelen estar separados entre ellos por tejido linfoi-de interfolicular. Los centros germinales presentan numerosos macrófagos con cuerpo tingible mez-clados con centrocitos y centroblastos, y se carac-terizan por ser negativos para BCL2 y presentar una red de células dendríticas positivas para CD21. Las áreas interfoliculares suelen presentar prolife-ración vascular junto con una mezcla de linfocitos pequeños, células del plasma e inmunoblastos23.

Algunas de las características que permiten diferenciar la hiperplasia folicular del LF son que la primera conserva la arquitectura del ganglio, está formada por células policlonales y presenta macró-fagos con cuerpo tingible (Tabla 4)23,19. Además, hay diferencias en los patrones de expresión de BCL2 y CD20 en la tinción inmunohistoquímica que permiten distinguir entre la hiperplasia folicu-lar y el LF. Las células neoplásicas del LF presentan una expresión uniforme de CD20 y la expresión de BCL2 es mayor en las células B neoplásicas que en la población de células T, mientras que la hiperpla-sia folicular presenta tres niveles de expresión de CD20 (alta en los centros germinales, media en las células del manto y negativa en las células T) y la expresión de BCL2 es similar entre las células T y las del manto y prácticamente ausente en los cen-tros germinales24.

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LINFOMA 81424122 – M-MX-00000450 – 13 de abril del 2020 ......Un linfoma es un tipo de cáncer...

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