Linffgomas no Hodgkin T : Alternativas de tratamiento HEMATOLOGIA-Dra... · Neoplasias de células...
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Linfomas no Hodgkin T : Alternativas de f gtratamiento
Servicio de Hematología, Hospital Universitario Salamancag , p
Dra D Caballero ,Salamanca 24 de febrero 2010
Linfomas no Hodgkin T : Alternativas de tratamiento
Introducción• Es un grupo heterogéneo de linfomas con características
bi ló i lí i dif t
Introducciónbiológicas y clínicas diferentes.
Suponen el 10 % de los LNH en adultos.Heterogeneidad incluyo dentro del mismo tipo histológico ( Linfoma T periférico NOS)
N i á d l Li f T ifé i• No tratamiento estándar para los Linfomas T periféricos.Los regímenes quimioterápicos convencionales ( tipo CHOP ) para los linfomas agresivos B son menos activos en los linfomas T agresivos (Controversia en cuanto al
l d l d i i i li f T)papel de la adriamicina en linfomas T)
Neoplasias de células T/NK Maduras. Cl ifi ió d l OMSClasificación de la OMS
Formas Le cémicasFormas Leucémicas L. Prolinfocítica- T, LLGC- T, L Agresiva de Célula NK , S. Sézary, L/L T del Adulto (HTLV1 +) L. Hepatoesplénico Gamma/delta.L. Hepatoesplénico Gamma/delta.
Formas Primariamente ExtranodalesMicosis Fungoide/SS, g ,Enf Linfoproliferativas Cutáneas Primarias T CD30+ (Variante Papulosis, Variante LACG Cutáneo Primario),L. Extranodal T/NK tipo Nasal ( local, diseminado) L tipo Enteropático,L Ti P i lí i b áL.Tipo Paniculítis subcutánea.
Formas Predominantemente GanglionaresLi f T P ifé i N C t i d d t dLinfoma T Periférico- No Caracterizado de otro modo-, Linfoma T Angioinmunoblástico, Linfoma Anaplásico de Célula Grande (ALK+/-), tipo Sistémico Primario, Neoplasia Linfoide T Inclasificablep f f
Linfomas T maduros. Clasificación de la OMS.*
• Linfoma T periférico -NOS- 35 %• Linfoma de célula grande Anaplásico (ALK+/-) 28 %• Linfoma T Angioinmunoblástico 13 %• Linfoma T Angioinmunoblástico 13 %• Leucemia/linfoma T 7,2%• Linfoma Extranodal T/NK nasal 6,4%
i Cél l G l 3 2%• Leucemia Células Granulares 3,2%• Linfoma T hepato-esplénico 3,2 %• Linfoma T tipo Enteropático 1,6%• Linfoma T paniculítico 1,6%• Leucemia de células NK agresivas 0,8%• Linfoma de células NK blásticas 0,8% ,
* Registro Español de Linfomas, 2005
1314 p
J Clin Oncol 2009
Linfomas T Maduros
• Factores pronósticos• Tratamiento estándar.Trasplante autólogo• Trasplante alogénico• Trasplante alogénico• Nuevos fármacos
LNH B vs T: Supervivencia GlobalLNH- B vs T: Supervivencia Global
Gisselbrecht y col. Blood,1998
Supervivencia Global: LNH-B de célula grande vs LNH-T: LCG Anaplásico y no anaplásico
Gisselbrecht y col. Blood,1998 * International T-cell Non-Hodgkin´s Lymphoma SBlood 1997
Linfomas T maduros.Supervivencia
• Cutaneous ALCL 90%
S. Global 5 años• Cutaneous ALCL 90%• ALCL, ALK+ 71%• Panniculitis-like 64%
• ALCL, ALK– 49%• Nasal NK/T 41%• Nasal NK/T 41% • PTCL-US 32% • Angioimmunoblastic 32%
• Enteropathy-type 20% • ATLL 14%ATLL 14% • Extranasal NK/T 9% • Hepatosplenic 7%
Weisenburger DD, Haematologica Reports 2006
J Clin Oncol 2009
J Clin Oncol 2009
Comparación entre el LNHTALK- y el LNHTP NE
• 181p (13,6% de todos los LNHTP)
Savage KJ Blood 2009
LNHT ALK+ cutáneo (1,7 % de los 1314 p con LNH T )
Linfomas T Maduros. Índices pronósticos
Factores pronósticos: IPIÍndice pronóstico internacional (IPI)p ( )(Ansell, 1997; Ascani, 1997; ILSP, 1997; Melnyk, 1997; López-Guillermo, 1998; Gisselbrecht, 1998; Kim, 2002; Rüdiguer, 2002; Gallamini, 2004, Savage,2009)
Savage, 2009Gisselbrecht, 1998,
Índice Pronóstico Linfomas T (PIT) MadurosÍndice Pronóstico Linfomas T (PIT) Maduros
SG(% 10 años)
SG (% 5 años)
Grupo-ScoreVariables
5562I-0Edad>59
(% 10 años)(% 5 años)
1833III 2LDH l d
3953II-1PS>1
1318IV-3 y4MO+
1833III-2LDH elevada
y
Gallamini et al Blood 2004; 103: 2474-9Gallamini et al. Blood 2004; 103: 2474-9
Índice pronóstico pretrasplantep p pGELTAMO (IPG)
1,0 Factores IPG:P < 0 0001
,8 IPG=0; SG 5 años: 60% ( 46)
• a-IPI >1• B2M alta
P < 0.0001
%)
,6
(n=46)Grupo de rescate
SG 5 años SLP 5 años
cia
glob
al (
,4 IPG=1; SG 5 años: 28%(n=34) Score 0
(52%)60% 43%
Score 1 28% 22%
Supe
rviv
en ,2
0,0
IPG=2; SG 5 años: 0% (n=8)
Score 1(39%)
28% 22%
Score 2(9%)
0% 0%
Seguimiento postrasplante (meses)
200180160140120100806040200
Rodriguez J Lugano 2005
Influencia de la histología y del IPIenInfluencia de la histología y del IPIen la SG
International T cell lymphoma project .J clin Oncol 2008
Linfoma TAngioinmunoblástico.Influencia del IPI y
d l PIT ( 157)del PIT (n=157)
IPIIPI PIT
Mourad Blood 2009
Linfoma NK nasal y extranasaly
Factores desfavorables:• No Antraciclinas y RT en y
nasal localizda• Ki 67 >50% celKi 67 >50%, cel
transformadas > 40%• PCR alta anemia o• PCR alta, anemia o
trombopenia
Wing-yan Au, Blood 2009 Int L P, 136 p (68% nasal,
36% extranasal y 8% No Clasif
IPI en ALK +/-181 p (13,8%)
• 181p (13,6% de todos los LNHTP)
Savage KJ Blood 2009
Comentarios
Factores Pronósticos en Linfomas T MadurosFactores Pronósticos en Linfomas T Maduros
Subtipo histológico
Í di P ó i I i l (IPI)Índice Pronóstico Internacional (IPI)Edad >60, , Estadio III-IV, ECOG >2 , LDH, A. extraganglionares >2
Índice Pronóstico Linfomas T (PIT)Edad >60, ECOG>2, LDH, MO +
Índice Pronóstico GELTAMO (IPG)Índice Pronóstico GELTAMO (IPG)IPI-a >1, β2-microglobulina
Otros Factores: Enfermedad voluminosa, EBER-ISH , Fase de Síntesis,% células grandes transformadas,
Linfomas no Hodgkin T : Alternativas de f gtratamiento
Tratamiento Estándar:Quimioterapia convencional, Trasplante Autólogo.
Nuevas Alternativas terapéuticas:Nuevas Alternativas terapéuticas:Analogos Purinas Inhib. de Histonas deacetilasas.Anticuerpos Monoclonales
Terapia celular (Alo trasplante)Agentes Pro-apoptóticos
Drogas Immunomoduladoras Inhibidores de Proteasomas.
Inmunotoxinas
g
Inhibidores de mTOR
J Clin Oncol 2008
T. Autólogo en LNH T periférico.ASH 2008
401 CHOP 14 x6 99 (NO 27 meses 30/39(79%) en RC Poco seguimiento
Nº Abtr Tratamiento Nº Pts Med Seg SLP/SG Comentario
D‘AmoreNordic Group1ªlínea, Prosp.
+TASPE ALK+ )58(75%) TASPE
al menos 1 año 75% llegan al TASPE pero probablemente 25% recaeran
578(co)SieniawskiRetrosp
CHOP x1+3IVE/MTX+TASPE vs
18
36
5,3 años
10 años
56%vs 20%/67% vs 22%
Mejoría frente a controles históricos
Retrosp.LNHT asociado a enteropatía
CHOP-like36 10 años
774(co) TASPE 424 36 meses 49% (3años)/ Mejor si :774(co)NickelsenEBMT, Retrosp.
TASPE 42435% en RC1
36 meses 49% (3años)/62%(3años)
Mejor si :RC1, Quimiosensible, Edad <=60 años dad 60 a osECOG <1
3060Nademanee
TASPE 5712 en RC1
22meses RC1:83%>RC1:35% /45%
Mejor RC1NademaneeCity of Hope Retrosp.
12 en RC1 RC1:35% /45%
Linfomas T Maduros : TAPH en 1ª Línea
Reimer P. Haematologica Reports,2006
AUTOLOGOUS TEM CELL TANSPLANT IN PTCLTASPE en LNHT
Author Nº CR at Trasp. NRM Mfu PFS OS
Rodriguez 29 38 13 7 43 32(3y) 39Rodriguez 29 38 13.7 43 32(3y) 39
Blystad 40 27 CCR1 7.5 25 48(3y) 5842>CR2
Rodriguez 115 32CR1 8 37 49(5y) 5624>CR2
Song 36 42 17 42 37(3y) 48
Reimer 30 Up-front 3.3 15 na 80(1y)
Rodriguez 74 Up-front 4 67 63(5y) 68
Corradini 62 Up-front 56 4.8 76 30(12y) 34
Mercadar 41 41 % were traspl. 7.5 38 30 3951% in CR
R d i 26 73% t l 3 35 42 69Rodriguez 26 73% were traspl. 3 35 42 6984% in CR
E t di t tiEstudio retrospectivoExperiencia de GELTAMOp
Linfomas T Maduros: TAPH en 1ª LíLínea
J Rodríguez et al,Lugano, 2005
Características clínicas de 74 pacientes trasplantados en 1ª CR
92%EDAD <60 años
53%Síntomas B88%AA III/IV42%ECOG >1
37%Masa Bulky22%MO +30%>1 áreas extraganglionares
65%IPI-a >134%B2m elevada (56 pacientes)52%LDH elevada
y
14%PIT >2
58%TS >265%IPI-a >1
J Rodríguez et al, Hematologica 2003,Lugano, 2005
Supervivencia tras TAPHpGrupo Linfomas T Maduros en 1ª RC
1,0 1,0
sión
(%)
,9
,8
,7
,9
,8
,7 SG 5 años: 68%SLP 5 años: 63%
bre
de p
rogr
es ,6
,5
,4
loba
l (%
)
,6
,5
,4
uper
vive
ncia
lib
,3
,2
,1
perv
iven
cia
gl ,3
,2
,1
Seguimiento postrasplante (meses)
3002001000
Su 0,0
Seguimiento postrasplante (meses)
3002001000
Su 0,0
J Rodríguez et al,Lugano, 2005
Supervivencia en función de PITSupervivencia en función de PIT1,0
,9
,8
,7
OS at 5 years: 74% vs 31%
PIT 0 2
Índice Pronóstico para Linfomas T (PIT)(Gallamini et al, Blood, 2004):
Ed d 59 ñ
urvi
val (
%)
,6
,5
,4
,3
2
PIT score 0-2
PIT score 3-4
• Edad > 59 años• ECOG > 1• LDH alta
Months from transplantation
250200150100500
Ove
rall
su
,2
,1
0,0
PIT score 3 4• MO afectadap=0.01
1,0
,8
6
Variables para SG HR p
PIT score > 2 3.12 (1.21-8.08) 0.019
PFS at 5 years: 69% vs 27%
sion
-free
sur
viva
l (%
) ,6
,4
,2
Variables para SLP HR p
PIT score > 2 2.65 (1.11-6.3) 0.028PIT score 3-4
PIT score 0-2
0 02
Months from transplantation
250200150100500
Prog
ress
0,0
PIT score 3 4
J Rodríguez et al,Lugano, 2005
p=0.02
Autotransplantation – 1ª Line Treatment Prospective Phase II Trials
Corradini(Leukemia 2006)
Mercadal(Ann Oncol 2008)
Reimer(JCO 2008)
D`Amore (ASH 2006)
Rodriguez(Eur J Hematol 07)(Leukemia 2006) (Ann Oncol 2008) (JCO 2008) (ASH 2006) 07)
N: 62(incl.19 ALK+ ALCL)
41 (no ALK+ ALCL)
83 (no ALK+ ALCL)
121 (no ALK+ ALCL)
26(no ALK+ALCL)
Regimen *
1) 2xAPO>2xDHAPHD Mito./Mel
2) MACOP-B>HD AraC/Mito BEAM
3xmaxiCHOP + 3xESHAP altern.
4-6xCHOP-21 + DexaBEAM
HD Cy + TBI
6xCHOEP-14 BEAM
MegaCHOP/IFE-BEAM
AraC/Mito BEAM y
ASCT (%) 74 40 66 73 77
CR/PR(%) T 56 /16 49 /10 39 / 40 50 /35 61 /16CR/PR(%) preTx 56 /16 49 /10 39 / 40 50 /35 61 /16
OS (%) 34 (12y) 39 (4y) 48 (3y) 67 (3y) 75 (3y)
EFS / FFS/PFS 30% (12y) 18%* 30 (4y) 56/36 n.d. 53 /63
Follow-up 76mo 3,9 yrs (survivors) 33 mo med. 24mo 24m after Tx
* TRM: 3-4,8%
Megachop+/- IFE en pacientes con LNH T ( 26)LNH-T (n=26)
J Rodríguez et al Eur J Hemat 2007
Trasplante como terapia de 1ªTrasplante como terapia de 1ª línea.Estudio prospectivop p
Reimer J CO 2008
Linfomas T Maduros: TAPH en 1ª LíneaLinfomas T Maduros: TAPH en 1ª Línea
Comentarios• La consolidación con trasplante en 1ª línea es eficaz con toxicidad aceptable.
• Entre un 30 60% de los pacientes con LTP agresivos progresan de su enfermedad• Entre un 30 - 60% de los pacientes con LTP agresivos progresan de su enfermedad antes de llegar al trasplante cuando son tratados con regímenes quimioterápicos convencionales.Si llegan al trasplante, 60-70% permanecen libres de enfermedad
• Utilidad superior al tratamiento convencional ?.SI: Vose et al ( International PTCL Projet), Blood, ASH,2005NO: Escalón et al. (MDACC), Cancer, 2005.NO: Escalón et al. (MDACC), Cancer, 2005.
Conclusión: Necesidad de estudios randomizados multicéntricos ???
Linfomas T Maduros: TAPH como Tratamiento de Rescate
SG (%)SLP (%)Nº pacientesAutor-año
58 (4a)48 (4a)40Blystad et al
36 (3a)28 (3a)36Rodríguez et alMDACC-2001
34 (4a)22 (4a)21Kewaralmini et alMSKCC 2002
58 (4a)48 (4a)40Blystad et alNorway-2001
48 (4a)37 (3a)36Song et alToronto 2002
MSKCC-2002
NR48 (3a)26Jagasia et alVanderbilt-2002
Toronto-2002
45 (5a)39 (5a)78GELTAMO-2003
E t di t tiEstudio retrospectivoExperiencia de GELTAMOp
Linfomas T Maduros: TAPH comoLinfomas T Maduros: TAPH como terapia de rescatep
J Rodríguez et al,Hematologica 2005
Linfomas T Maduros sin RC tras 1ª línea de Tratamiento. R t TAPH E i i GELTAMORescate con TAPH.Experiencia GELTAMO
1,0
9
1,0
9,9
,8
,7
6
,9
,8
,7
6
ng
,6
,5
,4
3 sion
-fre
e
,6
,5
,4
3
% su
rviv
in ,3
,2
,1
0,0 % p
rogr
ess ,3
,2
,1
0,0
Months from transplant
120100806040200
Months from transplant
120100806040200
J Rodríguez et al, Haematologica,2003
i f d i C lí d iLinfomas T Maduros sin RC tras 1ª línea de Tratamiento. Rescate con TAPH. Experiencia GELTAMO
• Pacientes: 123 enfermos íd f i len recaída o refractarios al
tratamiento referidos a la b d d d lbase de datos del GELTAMO.
• Se excluyeron pacientes con linfoma T cutáneo, linfoblástico y NK-T like.
J Rodríguez et al Lugano 2005
Linfomas T Maduros sin RC tras 1ª línea de Tratamiento. R t TAPH E i i GELTAMORescate con TAPH. Experiencia GELTAMO
1,0 1 0
,8
1,0
,8
(%)
,6 SG a 5 años: 46%
N=123,6 SLP a 5 años: 33%
N=123
venc
ia g
loba
l
,4
,2
,4
,2
200180160140120100806040200
Supe
rvi
0,0
160140120100806040200
SLP
(%)
0,0
Seguimiento postrasplante (meses) Seguimiento postrasplante (meses)
Resultados similares a TAPH en LNH B i
J Rodríguez et al, Lugano, 2005LNH-B agresivos
Análisis Multivariable
P 0 03P 0 003IPI a > 1
SLPSGVariable
P=0.008P<0.0001B2M alta
P=0.03P=0.003IPI-a > 1
P=NSP<0.0001> 1 área extranodal
J Rodríguez et al, Lugano, 2005
Índice pronóstico pGELTAMO (IPG)
1,0 Factores IPG:P < 0 0001
,8 IPG=0; SG 5 años: 60% ( 46)
• a-IPI >1• B2M alta
P < 0.0001
%)
,6
(n=46)Grupo de rescate
SG 5 años SLP 5 años
cia
glob
al (
,4 IPG=1; SG 5 años: 28%(n=34) Score 0
(52%)60% 43%
Score 1 28% 22%
Supe
rviv
en ,2
0,0
IPG=2; SG 5 años: 0% (n=8)
Score 1(39%)
28% 22%
Score 2(9%)
0% 0%
Seguimiento postrasplante (meses)
200180160140120100806040200
J Rodríguez et al, Lugano, 2005
Linfomas T Maduros sin RC tras 1ª línea de T i R TASP E i iTratamiento. Rescate con TASP. Experiencia
GELTAMO
Conclusiones• El TAPH como terapia de rescate : Eficacia similar en
LNH B i Li f T ifé iLNH-B agresivos y Linfomas T periféricos
• Un IPI ajustado >1 y una B2m elevada al trasplante identifica un grupo de pacientes que no se beneficia del g p p qtrasplante en terapia de rescate.
J Rodríguez et al,Lugano, 2005
Trasplante autólogo en Linfoma TTrasplante autólogo en Linfoma T Angioinmunoblástico.EBMT (n=146)Angioinmunoblástico.EBMT (n 146)
Kyriakou ,J Clin Oncol 2008
Trasplante autólogo en LNH NKTrasplante autólogo en LNH-NK (n=18)(n 18)
Au W, Ann Oncol 2003
C i l l ólComentarios al trasplante autólogo
• Puede ser útil• Mejor en primera línea • Mejor si no factores pronósticos desfavorables• Mejor si no factores pronósticos desfavorables• Mejor en RC
Nuevas drogas para los LNH-T Maduros.
Tipo Drogas Representativas
• Análogos de los Nucleótidos Deoxicoformicina, 2-CDA, Fludarabina, Gemcitabina,
Nelarabina (Ara-G).
• Anticuerpos Monoclonales Alemtuzumab, Anti-CD30
• Immunotoxinas Denileukin diftitox (OntakR) (Interleucina-2 +Toxina diftérica)
• Inhibidores de Proteasomas Bortezomib
• Inhib. de Histonas deacetilasas Depsipeptide ( romidepsin), SAHA.
• Analogos MTX Pralatrexate
• Terapia celular: Trasplante alógenico no mieloablativo.
• Agentes Pro-apoptóticos Oblimersen, GX15070, AT-101, APO2L/TRAIL,
BT-737, anti-TRAIL.
• Drogas Immunomoduladoras Thalidomide, lenalidomide
• Inhibidores de mTOR Temsirolimus (Análogo de rapamicina)
ÁANÁLOGOS DE LAS PURINAS
• Pentostatina: respuestas entre 32-71% según las Pentostatina: respuestas entre 32 71% según las series. Mediana de duración de la respuesta inferior a 6 m (Cummings et al Greiner et al Iannitto et al Kurzrock et al)a 6 m (Cummings et al, Greiner et al, Iannitto et al, Kurzrock et al)
• Fludarabina• 2-Clorodeoxiadenosina• GEMCITABINA ( Zi i t l)• GEMCITABINA ( Zinzani et al)
• NELARABINA ( Ara-G)
Gemcitabina en Linfomas T refractarios/recaída
Serie Régimen Pacientes Respuesta(n) RC (%) RP (%)( ) ( ) ( )
Zinzani et al Gemcitabina L. cutáneos 11 59J Clin Oncol, 2000 n: 44
Sallah et al Gemcitabina L T Periféricos 20 40Sallah et al Gemcitabina L.T. Periféricos 20 40Br J Haematol, 2001 n: 10
Arkenau et al Gemcitabina + L.T. Periféricos 19 50
H l 2007 Ci l ti + MP 16Haematologica, 2007 Cisplatino + MP n: 16
Nuevas drogas para los LNH-T Maduros.
Tipo Drogas Representativas
• Análogos de los Nucleótidos Deoxicoformicina, 2-CDA, Fludarabina, Gemcitabina,
Nelarabina (Ara-G).
• Anticuerpos Monoclonales Alemtuzumab (anti-CD52), Anti-CD30
• Immunotoxinas Denileukin diftitox (OntakR) (Interleucina-2 +Toxina diftérica)
• Inhibidores de Proteasomas Bortezomib
• Inhib. de Histonas deacetilasas Depsipeptide ( romidepsin), SAHA.
• Terapia celular: Trasplante alógenico no mieloablativo.
• Agentes Pro-apoptóticos Oblimersen, GX15070, AT-101, APO2L/TRAIL,
BT-737, anti-TRAIL.
• Drogas Immunomoduladoras Thalidomide, lenalidomide
• Inhibidores de mTOR Temsirolimus (Análogo de rapamicina)
LTP tí diLinfomas T Periféricos: Antígenos Diana
Histological subtype CD52 CD4 CD30
LTP: antígenos diana
ALCL pos pos pos
PTCLunspecified
pos mostly posin nodal cases
neg
AIL-type pos pos negAIL typePTCL
pos pos neg
Subcutaneouspanniculitis like
pos neg negpanniculitis-like
T/NK nasal-typePTCL
pos neg neg
Hepatosplenic PTCL pos neg neg
Enteropathy-type pos neg negEnteropathy typePTCL
pos neg neg
AC MONOCLONALES: Campath-1H (anti-CD52) en PTCL refractario o recaída
• 14 pacientes en estadios III-IV. (1-3 líneas previas de tratamiento)
• RG:36% (5 casos : 3 RC y 2 RP) • 5 pacientes murieron de causas relacionadas con el
tratamiento• Reactivación CMV en 6 pacientes• El estudio se cerró con 14 pacientes de 25 planeados por p p p
toxicidad inaceptable
Enblad y col, Blood,2004
Resultados con dosis reducida de Campath 1-H en linfomas T
• 10 pacientes (micosis fungoide=4 y periférico T: 6 i )pacientes)
• Campath 1H 10mg/3 veces por semana durante 4 semanas.
• Respuesta Global: 60% con 20% RC y 40%RP.p y• Sólo reactivación CMV en un paciente.• Mínima toxicidad• Mínima toxicidad
Zinzani y col. Haematologica,2005
Nuevas drogas para los LNH-T Maduros.
Tipo Drogas Representativas
• Análogos de los Nucleótidos Deoxicoformicina, 2-CDA, Fludarabina, Gemcitabina,
Nelarabina (Ara-G).
• Anticuerpos Monoclonales Alemtuzumab, Anti-CD30
• Immunotoxinas Denileukin diftitox (OntakR) (Interleucina-2 +Toxina diftérica)
• Inhibidores de Proteasomas Bortezomib
• Inhib. de Histonas deacetilasas Depsipeptide ( romidepsin), SAHA.
• Terapia celular: Trasplante alógenico no mieloablativo.
• Agentes Pro-apoptóticos Oblimersen, GX15070, AT-101, APO2L/TRAIL,
BT-737, anti-TRAIL.
• Drogas Immunomoduladoras Thalidomide, lenalidomide
• Inhibidores de mTOR Temsirolimus (Análogo de rapamicina)
Linfomas T Periféricos f i / íd D il ki dif irefractarios/recaídas: Denileukin diftitox
(OntakR)(Ontak )=27
Dang et al, Br J Haematol, 2006
Linfomas T Periféricos: Denileukin diftitox (OntakR)
Dang et al, Br J Haematol, 2006
FUTURO
• Fármacos y Regímenes específicos de linfomas T.y g p• Sinergismo de Agentes terapéuticos .
A l l• Ac. monoclonales• DIANAS TERAPEUTICASN S U C S
Identificación de genes diferenciales según el g gsubtipo histológico
C e l l c y c l e s i g n a t u r e
T C e l l D i f f e r e n t i a t i o n s i g n a t u r e
El perfil de expresión genómica es diferente p p gen linfomas T linfoblásticos y periféricos.
• Genes relacionados con la vía NF-κB están característicamente sobre-expresados en los linfomas T periféricos: NIK, VCAM1, MMP9…y no lo están p , , yen linfoma linfoblástico T
• Fármacos que actúan en la vía NF-κB, deberían ser ensayados en este tipo de linfomas (Bortezomib)ensayados en este tipo de linfomas. (Bortezomib)
Martínez-Delgado y col, Clin Cancer Res,2004
Phase II Study of Proteasome Inhibitor Bortezomib (Velcade®) in Patients with
Relapsed/RefractoryRelapsed/RefractoryT-Cell Lymphoma: Preliminary Results.
Pier Luigi Zinzani Monica Tani* Gerardo Musuraca* Vittorio Stefoni*Pier Luigi Zinzani, Monica Tani , Gerardo Musuraca , Vittorio Stefoni , Enrica Marchi*, Mariapaola Fina*, Michele Baccarani.
Unit of Cardiology and Hematology Institute of Hematology and Medical Oncology “L & AUnit of Cardiology and Hematology, Institute of Hematology and Medical Oncology L. & A. Seràgnoli”, University of Bologna, Bologna, Italy.
ASH, 2006, Abstract, Nº: 2462
Phase II Study of Bortezomib in Rel/ Ref T C ll L h P li i R lt
• Trial Design: Ph II t i l t d t i th ffi d t i it f
T-Cell Lymphoma: Preliminary Results• Trial Design: Phase II trial to determine the efficacy and toxicity of
bortezomib in previously treated pts with peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCLU) with only skin involvement and cutaneous T-cell lymphomas (CTCL)( ) y y p ( )
• Patients: 15 pts with relapsed or refractory disease after ≥2 prior therapies, 12 evaluable for response (10 CTCL, 2 PTCL)ev u b e o espo se ( 0 C C , C )
– Any stage, IPI, or bone marrow statusMedian age 62 yr (range 48 80)– Median age 62 yr (range 48-80)
– Median 3 prior regimens (range 1-5)
• Dose and Schedule– Bortezomib 1.3 mg/m2 IV days 1,4,8 & 11 every 21 days for up to 6
lcycles
Zinzani et al. ASH 2006, abs #2462
Phase II Study of Bortezomib in Rel/ Ref T Cell Lymphoma: Preliminary Results
• Efficacy T-Cell Lymphoma: Preliminary Results
– Response (assessed by NCI-Sponsored Working Group criteria)• ORR 67%, with 2 CR (17%) and 6 PR(50%)
R di t i l d d 7 ith CTCL d 1 PTCL ( ith CR)• Responding pts included 7 with CTCL and 1 PTCL (with CR)
– Median time to treatment failure 9 mos in responding pts (range 3-10 mos)
• SafetyGr 3 AE included thrombocytopenia (17%) neutropenia (17%) and sensoryGr 3 AE included thrombocytopenia (17%), neutropenia (17%), and sensory neuropathy (8%)
• Conclusions• Conclusions– Bortezomib active as a single agent, with manageable toxicity, for relapsed
f t CTCL d PTCL ith ki i l tor refractory CTCL and PTCL with skin involvement
Zinzani et al. ASH 2006, abs #2462
Nuevas drogas para los LNH-T Maduros.
Tipo Drogas Representativas
• Análogos de los Nucleótidos Deoxicoformicina, 2-CDA, Fludarabina, Gemcitabina,
Nelarabina (Ara-G).
• Anticuerpos Monoclonales Alemtuzumab, Anti-CD30
• Immunotoxinas Denileukin diftitox (OntakR) (Interleucina-2 +Toxina diftérica)
• Inhibidores de Proteasomas Bortezomib
• Inhib. de Histonas deacetilasas Depsipeptide ( romidepsin), SAHA.
• Terapia celular: Trasplante alógenico no mieloablativo.
• Agentes Pro-apoptóticos Oblimersen, GX15070, AT-101, APO2L/TRAIL,
BT-737, anti-TRAIL.
• Drogas Immunomoduladoras Thalidomide, lenalidomide
• Inhibidores de mTOR Temsirolimus (Análogo de rapamicina)
POTENCIAL DIANA TERAPEUTICA ENPOTENCIAL DIANA TERAPEUTICA EN LINFOMAS T PERIFERICOS
T-cell lymphoma as a model for the use of histone deacetylase inhibitors in cancer therapy: impact of depsipeptide on molecular markers, therapeutic p p p , ptargets, and mechanisms of resistance
Richard L. Piekarz et al, Blood, 2004
INHIBIDOR HISTONA-DEACETILASANVP-LBH589
Grupo acetilo
X ADNA (-)XHISTONA
A Cola de Lys (+)
I hib l d il ió A il T i ióInhibe la deacetilación Acetila Transcripción
Mecanismos de acción de los inhibidores de las acetilasas de Histonas
• Inhibe la desacetilación de histonas. ( la acetilación juega un papel fundamental en la transcripción y en la remodelación de la cromatina preparándola para dicha transcripciónpreparándola para dicha transcripción
• La inhibición de las deacetilasas produce apoptósis por diferentes mecanismos no bien conocidos todavía
• Aumenta la expresión de IL-2R con lo que potencialmente puede haber• Aumenta la expresión de IL-2R con lo que potencialmente puede haber sinergismo con ONTAK
• Induce la expresión de p21, potenciando la apoptosis
• Sinergismo con Campath 1H?• Sinergismo con Campath-1H?
Linfomas no Hodgkin T : Alternativas de f gtratamiento
Tratamiento Estándar:Quimioterapia convencional, Trasplante Autólogo.
Nuevas Alternativas terapéuticas:Nuevas Alternativas terapéuticas:Analogos Purinas Inhib. de Histonas deacetilasas.Anticuerpos Monoclonales
Terapia celular(Alo trasplante)Agentes Pro-apoptóticos
D I d l dInhibidores de Proteasomas.
Inmunotoxinas
Drogas Immunomoduladoras
Inhibidores de mTOR
Trasplante alogénico en Linfomas TTrasplante alogénico en Linfomas T Periféricos
• 17 pts. Mediana de edad=41a. Seguimiento =28m• 8 pts habían recibido un TAPH• Al trasplante 12 en PR, 2 en CR.p ,• SG a 3a=81% , SLP=64%• 2 muertes de progresión y 1 de EICH• 2 muertes de progresión y 1 de EICH
Corradini et al., JCO 2004
T alogénico en LNHTAIT alogénico en LNHTAI• 45 p• 45 p• 48 a (23-68)• 25 mieloablativo y 20 NM25 mieloablativo y 20 NM• NRM 25 % al año
Kyriakou ,J Clin Oncol 2009
TRASPLANTE ALOGÉNICO EN LNH NK (n=11)
Mourashige ,BJH 2006
T .alogénico en LNH T (n=77)T .alogénico en LNH T (n 77)
Le Gouiil J Clin Oncol,2008
TRASPLANTE ALOGÉNICO CON AIR EN LNH T periférico (n=19)
Edad :47(26-58) Sexo V/M(26/11)
+>2 lineas 59%
+Auto previo 46%
E f i i i ibl 43%+Enf activa quimiosensible 43%
+ENF quimiorrefractaria 18%+ENF quimiorrefractaria 18%
NM allogeneic transplant in PTCL (n=19) Patient characteristicsPatient characteristics
NM allogeneic transplant in PTCLNM allogeneic transplant in PTCL.MFU 43 m (29-53m)( )
Non relapse MortalityOverall Survival Influence of response Non relapse MortalityOverall Survival.Influence of response
FUTURO
• Fármacos y Regímenes eficaces en linfomas T.y g• Sinergismo de Agentes terapéuticos .
A l l• Ac. monoclonales• Nuevas dianas terapéuticas Nuevas d a as te apéut cas
Comentarios finales
• Los LNH T son un grupo muy heterogéneo de f d denfermedades
• El TASPE debe considerarse como una opción en pprimera respuesta completa
• El T alogénico debe considerarse en pacientesEl T .alogénico debe considerarse en pacientes que recaen tras TASPE o que no alcanzan RC
• Son necesarios nuevos fármacos para mejorar la• Son necesarios nuevos fármacos para mejorar la terapia de inducción
LINFOMA NO HODKIN T PERIFERICOLINFOMA NO HODKIN T PERIFERICO
SI ALK POSITIVO: CHOP 14 X 6, si no RC:terapia de rescate con ESHAP, y si no RC:GEMCITAB-oxiplatino + dexametasona días 1
SI ALK NEGATIVO: MEGACHOP X 3, Seguido de reevaluación con galio oPET:1. Si galio o PET negativa: TASPE tras 4to ciclo.GEMCITAB oxiplatino + dexametasona días 1
y 2 de la QT.g g
2. Si galio o PET positiva: ESHAP X 2 y TASPE (si ya es negativa).3. Si no RC tras MEGACHOP o tras CHOP 14 seguido de terapia de rescate:
trasplante alogenico con acondicionamiento no mieloablativo si donante.