Lígia Camera Pierrotti Comissão de Infecção em Transplante - COINT/ ABTO HCFMUSP - DMIP/...
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Poliomavírus - Avaliação dos Métodos Diagnósticos Disponíveis
Lígia Camera PierrottiComissão de Infecção em Transplante - COINT/ ABTOHCFMUSP - DMIP/ Serviço de Transplante [email protected]
I SIMPOSIO DE INFECCAO EM TRANSPLANTES DA ABTO
I SIMPOSIO IBEROAMERICANO DE INFECCAO EM TRANSPLANTES
Conflito de Interesse
Não há conflito de interesse.
Polyoma Virus
Familia Polyomaviridae - principais vírus JCV - associado a leucoencefalopatia multifocal
progressiva nos pacientes com aids BKV - associado a cistite hemorrágica (TCTH),
estenose ureteral e nefropatia (transplantados)
Ambos são adquiridos na infância (infecção assintomática) e permanecem latente
Alta prevalência na população adulta (>80%)
Replicação Poliomavírus
Replicação do BKV e JCV na população
geral: Virúria (intermitente) = 5 - 10%
Idosos, gestantes, imunossuprimidos,...
Ausência de viremia
Ausência nefropatia
1. Polo et al. Clin Microbiol Infect 2004;10:640. 2. Egli A. et al. JInfect Dis 2009;
199: 837–846. 3. Drachenberg CB et al. Hum Pathol 2005; 36: 1245.
BKV Nephropathy
Enxerto renal:
microambiente
favorável para a
replicação viral
Relatos de casos após outros tipos de tx Etienne et al. Transplant Proc 2000;
Limaye et al. Am J Transplant 2005;
Menahem et al. Translanation 2005;
Masuda et al. Acta Cytol 1998;
Barber et al. Transpl Infect Dis 2006;
Milstone et al. Transplantation 2004;
Haririan et al. Translantation 2002;
Egli et al. Am J Transplant 2010;
Razonable et al. J Infect Dis 2005.
VIREMIA (DNA)
Nefropatia associada ao poliomavírus (NAPV)
Transplante Renal:
Incidência: 1 - 10%
Perda função renal: 10 - > 80% of patients
Nickleit et al. J Am Soc Nephrol 1999.
Fatores de Risco para NAPV: Replicação BKV Outros FR associados:
Intensidade da IS Tratamento de RA - corticóide, terapia anti-linfocítica (ATG)
Stent ureteral 2
Idoso, sexo masculino, caucasiano D+/ R – : aumento risco pós-tx?? Transmissão BKV pelo enxerto é possível.2
Decoy cell urine positive pré-tx 3
1. Hirsh et al. Transplantation 2005;79:1277. 2. Brennan et al. Am J Transplant 2005;5:582-594. 3. Hayat et al. Nephrol 2008;13:157-63.
BK e NAPV - história natural
Hirsch HH. et al. N Engl J Med 2002;347:488. (Figura)Brennan DC. et al. Am J Transplant 2005;5:582-594.
Bressollette-Bodin C et al. Am J Transplant 5: 1926–1933, 2005Limaye AP et al. J Infect Dis 183: 1669–1672, 2001
Nickeleit V et al. N Engl J Med 342: 1309– 1315, 2000
Viruria Decoy cell: 20 - 30%; DNA
urina: 30 - 40% Viremia (DNA): 10 - 20% NAPV: 0 - 10% Perda Enxerto: 0 - 100%
Protocolos de Vigilância Intervenção clínica baseada na monitorização da replicação viral: redução da incidência da NAPV
redução da perda de enxerto renal
Redução da IS resulta no clareamento da
viremia e estabilização da função renal: Brenann DC et al, AM J Transplant 2005. Vasudev et al. Kidney Int 2005;68:1834-39. Alméras C et al. Transplantation 2008;85:1099-1104. Saad ER et al. Transplantation 2008;85: 850–854. Alméras C et al. Transplant Infect Dis 2011; 13:101-108.
Drachenberg et al. Am J Transplant 2004; 4:2082.
Padrão a – alterações
citopáticas virais/ nenhuma ou
pouca inflamação
Padrão b – alterações
citopáticas virias + inflamação
intersticial e atrofia tubulos
renais
b1 - b2 - b3: grau de
acometimento renal
Padrão c – pouco efeito
citopático, atrofia/
fibrose tubular e
inflamação crônica
(estágio final)
Univ. Maryland, Baltimore, USA; Univ. Basel, Switzerland; 1997 - 2003
NAPV confirmada por bx = 90 pacientes
NAPV: padrão histológico e evolução para perda enxerto renal
11
Hardinger KL, Koch MJ, Bohl DJ, Storch GA and Brennan DC. Am J Transplant 2010; 10:407-15.
Figure 1: Patient survival at 5 years: Sustained viremia compared to no sustained viremia was associated with worse patient survival (72.7 vs. 91.5%, p = 0.044).
In cases of BK viremia, the antimetabolite was withdrawn and for sustained viremia, the calcineurin inhibitor was minimized.
Imunidade específica BKV
Comoli P. et al. Transplantation 2004;78: 1229 –1232.
Secreção de IFN-gama por células mononucleares do sg periférico estimuladas por BKV
Redução da IS com
aumento da
imunidade
específica (celular e
humoral)
Protocolos de Vigilância - estratégias
Foco pacientes de risco- quem??
Período de Vigilância
Freqüência de coleta dos exames
Exames de vigilância
Diferentes protocolos...
Painel Internacional de experts, Basel, Switzerland, 2003: 1
Baseado na investigação de virúria - por decoy cell ou PCR
1) a cada 3 m durante 1os 2 anos pós-tx; 2) quando piora da função renal; e 3) quando bx renal realizada.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group., 2009: 2-4
Baseado na investigação de viremia (PCR no plasma)
1) mensal durante durante 1os 3 m pós-tx; 2) a cada 3 m até 12º m pós-tx; 3) após o tratamento de rejeição aguda
1. Hirsch HH. et al. Transplantation 2005;79: 1277–1286. 2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9(Suppl 3): S1–S157. 3. Bia M et al. Am J Kidney Dis
56:189-218. 4. Heemann U et al. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 2099–2106.
Período de vigilância Replicação Viral
Após as primeiras semanas pós-tx NAPV
▪ Maioria dos casos ocorre no 1o ano pós-tx; < 25% ocorre tardiamente (Hirsh et al. Transplantation 2005;79:1277)
Exames de vigilância
Chung BH. et al. Transplant International 2012; 25:687–695.
Análise retrospectiva 376 tx renal - 12 casos NAPV - todos com os três exames +.
Exames no momento da bx renal.
Cutoff: Virúria: > 1 X 1010; viremia: > 1 X 104.
Urine cytology screening: fortnightly from 0 to 3 mo, monthly from 3 to 6 mo, then every 2 mo from 6 to 12 mo. Sustained decoy cell positivity had
plasma sent for BKV qPCR analysis.
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• median time until decoy cell positivity was 78 days• median time until detection of viremia was 105 days (range, 48 –
360)
viremiawww.nature.com/bmt/journal/v41/n1/fig_tab/1705886f1.html
Chakera et al. Transplantation 2011; 92.
Decoy cell X PCR (DNA) na urina
Análise da decoy cell: - Sedimento urinário: após 2-3 horas da última micção (e não a
primeira urina do dia);- Utilização de urina fresca, processada até 3 horas da coleta;
idealmente coletada no hospital.
Real-time PCR
neg pos TOTAL
Decoy cell
neg 9 34 43
pos 3 45 48
TOTAL 12 79 91
Kappa index = 0,153
(baixo grau de
concordância)
Decoy cells
Dados STR/ HC FMUSP
Replicação BKV
Dadhania D, Snopkowski C, Ding R, et al. Transplantation 2010;90(2):189-97.Cornel Medical Center, New York, NY.
• PCR baseado na detecção do RNA
• 6,5×105 BKV- VP1 mRNA/ng RNA
• S 100%, E 97%
• VPN 100% e VPP 86%
• Técnica mais difícil, menos utilizada.
PCR - BKV
Difícil comparação entre os métodos - in house
Henry Ford Hospital Detroit, MI Estudo retrospectivo, 2008 - 2011 Biópsia renal quando aumento creat (> 0,5 mg) N = 413 pacientes (≥ 1 ano seguimento) 248 bx realizadas
31 com diagnóstico de NAPV
11/31 (35%) com viremia < 4 log10/ml
3 evoluíram com perda enxerto renal
Cutoff viremia ≥ 4 log10/ml (AST) - S 64,5%, E 98%, VPP 87% e VPN 95,5%.
Oral Abstract Session (1299). IDWEEK 2012, San Diego, CA.
Protocolo Vigilância Replicação - HC FMUSP N = 246 pacientes em seguimento (tx ago/10 a out/12) NAPV: 6 casos - bx com SV40+ (2,4%) Todos com viremia sustentada > 10.000 cópias/ml Diagnóstico NAPV: 2º ao 12º mês pós-tx Um caso de perda enxerto renal (16%)
Dados de Viremia N pacientes Máximo Minimo Media MedianaViremia Coletadas Sem Nefropatia 67 94.000 0 1.751 0Viremia Coletadadas Com NAPV 6 3.062.221 0 139.710 13.050
Projeto FAPESP
Valor prognóstico do perfil RNAm em células urinárias
GB e PI-9: elevado nos casos de NAPV /perda função, semelhante aos casos de RA (e superior em relação aos casos de NAPV/ sem perda de função
Co-existência infecção ou processo inflamatório ao BKV - ?
Dadhania D, Snopkowski C, Ding R, et al. Transplantation 2010;90(2):189-97.
GB: granzyme BPI-9: proteinase inhibitor-9
Poliomavírus
O melhor diagnóstico é a vigilância. Risco para NAPV
Replicação BKV
Outros FR?? - IS Manejo replicação viral:
Reduz risco de NAPV
Reduz risco de perda do enxerto renal Estratégias de vigilância - considerar:
Incidência replicação BKV e NAPV no serviço
Intensidade IS (primeiros meses pós-tx, após tto de rejeição)
Recursos disponíveis
Crédito da Foto: Cláudio Bonesso.
Agradecimento:
Camila da S. Bicalho
Renato dos Reis Oliveira
Cristina Fink
Cláudio Sérgio Pannuti
Daisa Ribeiro David
Elias David Neto
STR - HCFMUSP
LIM - Virologia - USP
Obrigada.