Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B
-
Upload
mauricio-lema -
Category
Health & Medicine
-
view
532 -
download
0
Transcript of Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B
![Page 1: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/1.jpg)
Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B
Mauricio Lema Medina
![Page 2: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/2.jpg)
Inspirado en conferencia impartida por Ari Melnick
en Weill Cornell, NY, 03/2016
![Page 3: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/3.jpg)
Epigenética• La secuencia de DNA es el código genético.• Todas las células del cuerpo tienen el
mismo DNA• Qué programas de ese código ejecuta cada
célula es establecido por mecanismos epigenéticos
![Page 4: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/4.jpg)
–Ari Melnick
“La epigenética determina el programa que va a ejecutar una célula específica,
que la diferencia de todas las otras”
![Page 5: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/5.jpg)
El silenciamiento epigenético de la inmensa mayoría de los genes, con la
activación específica de los genes determinantes es la clave para que una célula diferenciada pueda ejecutar su
función
![Page 6: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/6.jpg)
Mecanismos epigenéticos
• Existen muchos mecanismos epigenéticos• Metilación de los CpG• Metilación de histonas• Acetilación de histonas• Otros
![Page 7: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/7.jpg)
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
![Page 8: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/8.jpg)
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
La activación de la transcripción de genes,
INHIBE la proliferación celular en los linfocitos B
![Page 9: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/9.jpg)
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
La activación de la transcripción de genes,
INHIBE la proliferación celular en los linfocitos B
La inactivación de la transcripción de genes,
ESTIMULA la proliferación celular en los linfocitos B
![Page 10: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/10.jpg)
Metilación de las CpG
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
Metilación de las CpGpor las DNMTs (1 y 3a)
La metilación de promotores silencia los genes…
![Page 11: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/11.jpg)
Metilación de histonas en el promotor…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
La trimetilación de la lisina 27 de la Histona 3, silencia el promotor (H3K27me3)
La H3K27me3 silencia los genes…
![Page 12: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/12.jpg)
Metilación de histonas en el promotor…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
La trimetilación de la lisina 4 de la Histona 3, estimula el promotor el promotor (H3K4me3)
La H3K4me3 estimula la transcripción de genes…
![Page 13: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/13.jpg)
Metilación de histonas en el promotor…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
Las timetilaciones de H3K27 (inhibitoria) y H3K4 (estimulatorias) establecen un delicado
equilibrio…
El balance entre H3K27me3 y K3K4me3 determina si hay actividad transcripciones (poised)…
![Page 14: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/14.jpg)
Metilación de histonas en el promotor…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
La trimetilación de la lisina 27 de la Histona 3, silencia el promotor (H3K27me3)
La EZH2 metila metila la H3K27
![Page 15: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/15.jpg)
Acetilación de histonas en el enhancer…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
Los enhancers activan la transcripción cuando se acetilan los residuos de lisina en la posición 27 de
la histona H3 (H3K27ac)
Los enhancers se caracterizan por la mono y dimetilación, pero no la trimetilación, de las H3K4. Estimulan la transcripción si hay acetilación de los H3K27…
H3K4me1/2
![Page 16: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/16.jpg)
Metilación de histonas en el enhancer…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
La proteína KMT2D es una Histona Metil Transferasa que se encarga de la mono-metilación del H3K4, esencial para la función del enhancer.
La H3K4me1 es esencial para que el enhancer estimule la transcripción.
H3K4me1/2
![Page 17: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/17.jpg)
Acetilación de histonas en el enhancer…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
Las proteínas EP300 y la CREBBP son HATs (Histone Acetyl Transferases) que acetilan
residuos de Lysina en H3K27 y otros (en histonas, y otros cientos de targets)
Las acetilasas de histonas (HATs) como la EP300 y la CREBBP estimulan la transcripción de genes
H3K4me1/2
![Page 18: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/18.jpg)
Acetilación de histonas en el enhancer…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
El complejo BCL6+SMRT/HiDAC3 desacetilan la H3K27
El BCL6 (con la HiDAC3) inhiben la transcripción de genes por inactivación de los enhancers
H3K4me1/2
![Page 19: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/19.jpg)
Los linfocitos B deben mutarse para construir las inmunoglobulinas
C:G U:GMis-match
AICDA
AICDA es “activation-induced cytidine deamninase”
![Page 20: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/20.jpg)
Los linfocitos B deben proliferar para responder a los estímulos
inmunológicos
Centroblastos
Centrocitos (en el Centro Germinal, GC)
Linfocito B mutado (con inmunoglobulinas)
AICDA Prolifera
![Page 21: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/21.jpg)
Los linfocitos B deben proliferar para responder a los estímulos
inmunológicos
Centroblastos
Centrocitos (en el Centro Germinal, GC)
Linfocito B mutado (con inmunoglobulinas)
AICDA Prolifera
EZH2BCL6
KMT2DEP300
CREBBP
![Page 22: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/22.jpg)
Alteraciones epigenéticas en DLBCL
• Mutaciones del EZH2
• Ocurren en 21% de los DLBCL del tipo Centro Germinal
• La mitad son activantes (ie, Y641)• Aumentan la metilación del H3K27 de los
promotores
![Page 23: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/23.jpg)
Alteraciones epigenéticas en DLBCL
• Mutaciones del EP300 y CREBBP
• Ocurren en 5-10% y 18-23% de los DLBCL, respectivamente
• Son inactivantes• Normalmente funcionan como HATs que
activan los enhancers por la acetilación de la H3K27
• También aceitan a muchas otras proteínas como p53 y BCL6
![Page 24: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/24.jpg)
Alteraciones epigenéticas en DLBCL
• Mutaciones del KMT2D
• Ocurren en 23-27% de los DLBCL • Son inactivantes• Normalmente funcionan activando los
enhancers por la monometilación de los H3K4
![Page 25: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/25.jpg)
Conclusiones• El control epigenético de los linfocitos es
fundamental para su función normal.• La desregulación epigenética es clave para
el fenotipo oncológico de los linfomas B del centro germinal que se derivan de los centroblastos.
• Las mutaciones del EZH2, CREBBP, EP300, y KMT2D son muy frecuentes, y pueden explicar el fenotipo tumoral.
![Page 26: Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022062412/58f206e21a28abcb448b4577/html5/thumbnails/26.jpg)
Lectura recomendada
Jiang Y, Melnick A. The Epigenetic Basis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Semin
Hematol. 2015;52:86-96.