La Ten Ciao 2006
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LATENCIAO
FRMACO
+
UNIDADE DE TRANSPORTE TEMPORRIA
Sntese qumica regenerao in vivo
FRMACOUNIDADE DE TRANSPORTE TEMPORRIA PR-FRMACO
FASES DE AO DE UM FRMACODOSE
DESINTEGRAO DA FORMA FARMACUTICA DISSOLUO DA SUBSTNCIA ATIVA
FASE FARMACUTICAFRMACO DISPONVEL PARA ABSORO
ABSORO DISTRIBUIO BIOTRANSFORMAO EXCREO
FASE FARMACOCINTICAFRMACO DISPONVEL PARA A AO
INTERAO FRMACO-RECEPTOR
FASE FARMACODINMICAEFEITO
CONCEITO DE LATENCIAOHARPER, 1959 Transformao qumica de um frmaco em forma inativa de transporte, a qual pode ser convertida, qumica ou enzimaticamente, ao frmaco de origem, dentro do organismo onde exercer seu efeito teraputico. BUNDGAARD, 1991 Necessidade de biotransformao para liberao do frmaco ativo.
OH HO NH HO
A N LO G ANLOGO O i s o pr e na l i na
OH HO NH HO e pi ne f r i na O OH O NH O O di pi v e f r i na PR -F R M A C O PR-FRMACO
PROBLEMAS RESOLVIDOS PELA LATENCIAOBaixa especificidade No atravessa a barreira hematoenceflica Insolvel em gua no absorvido no pode ser injetado Altamente txico como tal Instabilidade Dificuldade de aceitao pelo paciente (odor ou sabor desagradveis) Durao de ao muito curta Metabolismo prsistmico
FRMACO
Absoro incompleta atravs da pele ou pelo trato GI
OBJETIVOS DA LATENCIAOAumento da biodisponibilidade Prolongamento da ao Diminuio da toxicidade Seletividade de ao Melhoria das propriedades organolpticas Resoluo de problemas de formulao
CONSIDERAES NO PLANEJAMENTO DE FORMAS LATENTES 1- Conhecer o problema que o frmaco apresenta e que compromete sua eficcia 2 - Funes qumicas disponveis na estrutura do frmaco, OH, NH2, COOH que permitem ligao ao transportador 3 - O tipo de ligao entre frmaco e transportador 4 - O transportador mais adequado ao objetivo pressuposto 5 - O processo de reverso que est intimamente relacionado ao tipo de ligao empregada
FRMACO F-COOH
FORMA DE TRANSPORTE F-CO ORF-CO OCHOOCRF-CO NHRsteres steres alfa-aciloxialqulicos amidas steres ster carbonato ster fosfato
F-OH
F-O OCRF-O OCOROH
F-O POF-O R
OH
teres teres alfa-aciloxialqulicos
F-O-CHOOCR RF-SH F-S CORF-S- CHOOCR RF-S SR
tiosteres tiosteres
dissulfetos
FRMACO F-NH2
FORMA DE TRANSPORTE F-NH COR
amidas carbamatos iminas
F-NH
F-N
COOR R
R'
RF-NH CH=C
enaminas N-bases de Mannich
R'F-NH CH2N-COR
RF-NH COOCHOCOR
derivados N-aciloxialcoxicarbonlicos
RF-N R
F-N
R'
R CHCHOCOR R' R"
derivados N-aciloxialqulicos
F-SO 2NH2
F-SO 2N
R
O
N-sulfonilimidatos
R
F-SO 2NH
CH2OR
derivados N-alcoximetlicos
F-NH cido
F-CONR
CH2NR1R2
N-bases de Mannich
F-CON CH2OHR
N-metilis
F-CONR
CHOCOR2
derivados N-aciloxialqulicos
R1
FRMACO O
FORMA DE TRANSPORTE F F F F F F F F F F N OR OR cetais
F
NR
iminas
O OCR
steres enlicos
O oxazolidinas N S
tiazolidinas
CLASSIFICAO DAS FORMAS LATENTES (Wermuth, 1983)PR-FRMACOS pr-frmacos clssicos pr-frmacos recprocos pr-frmacos duplos ou triplos bioprecursores
FRMACOS DIRIGIDOS
PR-FRMACOS CLSSICOS (Bundgaard, 1991) Os processos de liberao compreendem reaes hidrolticas e enzimticasO OH O O CH3
H2NO2S
N
N
SO2NH2
Prontosil
cido acetilsaliclico
PR-FRMACO PARA MELHORAR A BIODISPONIBILIDADE ORALO OCH3 N F O O NH in vivo H N F O O NH
Carbamato - maior lipofilicidade - mais rapidamente absorvido por via oral - liberado no plasma
Fluoruracila agente antitumoral baixa biodisponibilidade oral
PR-FRMACO PARA MELHORAR A BIODISPONIBILIDADE ORALNH2 H N O O O H S N O CH3 O Et esterase H2O O NH2 H N O H2O O NH2 H N O O O H S N OH H S N O CH3 OH
O
instvel
Bacampacilina
- Lipofilicidade adequada para melhor absoro oral (100%) - Labilidade enzimtica suficiente
ampicilina
- Pobremente absorvida por via oral (30 a 40%) - Relativamente estvel em meio cido
PR-FRMACOS PARA MELHORAR BIODISPONIBILIDADE ORALCH3 N N N O O O CH3 OH in vivo H2N N
N H2N
N
O
N OH N
fanciclovir- Pr-frmaco - mais lipoflico - melhor biodisponibilidade oral
penciclovir- Frmaco - Anlogo de nucleosdeo - muito polar - e muito pouco lipoflico - Antiviral herpesvirus
PR-FRMACOS PARA MELHORAR BIODISPONIBILIDADE ORALO F N H O O N H N R2 O F HO N OH H NOH
+ R1 NHR2
F
R1
F
NH
+
+ R1 NR2 OH-
NH2 HO N R2
R1
N O R1
O
OH OH Orolitetraciclina
O H
+OH
NH R2
N-BASES DE MANNICH
PR-FRMACOS PARA MELHORAR BIODISPONIBILIDADE ORALPR-FRMACOS DA ARTEMISININAH O O O O O Hartemisinina (Artemisia annua )
H O O O OOlipossolvel
H O O O
H
H OO O O OHhidrossolvel
PR-FRMACO PARA AUMENTAR A DURAO DE AO
NH O O
H S-
H H N O O+
N
+
H
H
2
benzilpenicilina benzatinaBenzilpenicilina G Meia-vida muito curta Necessita de doses constantes Sais com aminas de alto PM Muito lipossolveis Via IM formam depsitos Absorvidos lentamente para a corrente sangunea
PR-FRMACO PARA AUMENTAR A DUAO DE AO
COO H 2N N Cl N + N2
-
COMPLEXO DE AO PROLONGADA
OH NH2 CH2 OH COO-
embonato de cicloguanila
HN O
SO2
NH O
acedapsona
PR-FRMACO PARA AUMENTAR A DUAO DE AOO ( )5 O O O O
O enantato de noretisterona
O acetato de medroxiprogesterona
ESTERIDES DE AO PROLONGADA
o OH O O O EBCO
O
pentagestrona
PR-FRMACO PARA MELHORAR A FARMACOCINTICANO2
NO2 in vivo
HOCH CHNHCOCHCl2 CH2OCO(CH2)14CH3
HOCH CHNHCOCHCl2 CH2OH
palmitato de cloranfenicol pr-frmaco inspido
cloranfenicol frmaco gosto amargo
PR-FRMACOS DE ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDESCOMPOSTO CIDO ACETILSALICLICO Triglicerdio n = 8 Triglicerdio n = 16 Triglicerdio cclico INDOMETACINA Triglicerdio CH3 Triglicerdio nC9H19 SULINDACO DOSE ULCEROGNICA UD50 (MOL/KG) 84 ED25 = 368 >2562 ED25 = 190 >1690 ED25 = 402 10 ED25 = 5 67 ED25 = 14 78 ED25 = 13 76(G) 194(I) 20(G) 103(I) 1826 NDICE TERAPUTICO (UD50/EDX) 0,17O O R R F O O O O R CH3 n-C9H19
13,5 4,2 2,0
pr-frmacos triglicerdicos da indometacina
S
5,0 6,0 12,9OOO
O
O
( )n
n= 8 n = 16
O
SULFITO SUXIBUZONA
3,3 17,2 8,0
O
( )nO
pr-frmacos triglicerdicos do cido acetilsaliclico
FENILBUTAZONA
272
1,7
PR-FRMACOS RECPROCOS (Singh, Sharma, 1994)
O transportador tambm apresenta atividade farmacolgica, sinrgica ou complementar ao frmaco principal.
F
cefalosporinaN O NH S N O OH O O O N
fluorquinolonaF N F N
N H2N SO
O transpeptidase
Ro 23-9424
OR
H Nd e r iv a d o s d o p a r a c e ta m o l
OO
RO c id o a c e tils a li c lic o
Oto lm e tin a
NOOO
O
c id o a c e til s a lic lic o c c lic o
OOb is fe n ila c tic o
PR-FRMACOS RECPROCOS COM MELHOR TOLERNCIA GSTRICA
OO
O
N H
2
d e r iv a d o d e s a lic ila m id a
O
OOg u a ia c o l ib u p r o fe n o
N
c i d o n ic o tn ic o
O
O
O
C lc lo fib r a to
O
OOO
N
PR- FRMACOS DUPLOS OU TRIPLOS (Bodor, 1987) A liberao dos frmacos, dessas formas latentes realizada em duas ou trs etapas, permitindo, no raro, a resoluo de problemas observados com o uso de pr-frmacos simples.OF
R1O
OO
OR2
R1O
OO
F
H
++
R2
OH
H
OF
R1
O_O
OOH
O
F
+
R1
H
NH2 H N
S N
O
O
OO
O
STERES -ACILOXIALQULICOS
Op ivam picilina
PENICILINAS DE MAIOR LIPOSSOLUBILIDADENH2 NH2 H N N O O O Opivampicilina
S O
H N N O
S
O
O
O O
O
bacampicilina
O
in vivo
in vivo
NH2 O OH H H
H N N O
S
+
+H OH
O
O
+OH
+ampicilina
O
O
+CO2
R O
NH N O
S
p e ni ci li naO O
-
-
PR-FRMACO PARA RESOLVER PROBLEMA DE INSTABILIDADE QUMICA
+ NH2
+ NH2
p e ni ci li na 2
-
b e nza ti na
+ NH2NH2 +
p e ni ci li na 2
-
hi d ra b a m i na
O H2N O
+ NH
p e ni ci li na
-
p ro ca i na
O+ HN
O
SO3
-
na p si la to d e p ro p o xi fe no
R
O NH
O Cl
PR-FRMACO PARA DIMIUIR GOSTO AMARGO
O 2N OH
Cl
p a lm it a to d e c lo ra n fe n ic o l
ONH Cl
R =NHHO
( )1 4
O
H OOHS
O
R
p a lm ita to d e clin d a m i cin a
O O_
N N + NC H2
OH OH_
O2 e mb o na to d e pi rv ni o
O
BIOPRECURSORES (Wermuth, 1996) Formas latentes biotransformadas por via quase que exclusivamente enzimtica, no hidroltica, ou, mais especificamente, por sistemas de oxi-reduo celular.
Objetivos: 1 - Diminuir toxicidade ou efeitos colaterais 2 - Melhorar biodisponibilidade oral
BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADEO O O H5C6 NH O ACO. N+-
O O OH H5C6 O O O O CH3 in vivo O O NH OH C6H5 O O OH O O O O O OH
C6H5 O O H5C6 O OH
H5C6
O CH3
Acetato de 2-metilpiridinio taxol - mais solvel em gua - estvel temperatura ambiente
taxol Antitumoral no cncer ovariano - baixa hidrossolubilidade - via parenteral (leo de rcino/etanol) - reaes de hipersensibilidade
BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE
CH2O CHO CH2O
COCH3 COCH3 COCH3 in vivo
CH2OH CHOH CH2OH+
3 CH3COOH
Triacetina fungicida tpico no irritante
cido actico liberado na pele
BIOPRECUSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE
CH3O
O oxidao metablica
CH3O
O OH CH3 O
N O Cl
CH3
Cl
Anlogo aldedo menos irritante biotransformado no plasma
Indometacina - antiinflamatrio - irritao gstrica - propriedades cidas
NH2NH NH NH Cl NH NH
N N N
NH2
proguanil
Cl
cicloguanil
BIOPRECURSORESHO O O O O O O HO COOH OH
lovastatina
composto ativo
D IF E R E N A S E N T R E B IO P R E C U R S O R E S E P R -F R M A C O SC a r a c t e r s t ic a s P r -f r m a c o s c l s s ic o s B io p r e c u r s o r e s
Constituio
transportador + frmaco
sem transportador
Lipofilicidade
fortemente modificada hidroltica
pouco modificada oxidativa ou redutiva somente enzimtica
Bioativao
Catlise
qumica ou enzimtica
SELETIVIDADE DE AO - MENOR TOXICIDADEDISTRIBUIO AO EXCREO
TECIDO ALVORPIDA LENTA
F-T
F ------
F-T
LIGAO A PROTENAS
TECIDO NO-ALVOLENTA
F-T
---
---
F
RPIDA
RPIDA
FRMACOS DIRIGIDOS (Schacht, 1996) Formas de transporte inativas em que a substncia ativa unida a um transportador de caracterstica peculiar, dependendo da seletividade por determinado grupo celular, tecido ou rgo. Receptores na superfcie das clulas reconheceriam e se ligariam oa transportador, permitindo, por endocitose, que o conjunto frmaco-transportador fosse levado ao interior da clula e ali dissociado, sendo o frmaco liberado mediante ao de enzimas lisossmicas para agir no alvo especfico. Minimizar os efeitos colaterais
SULFAS DE AO INTESTINALO
HOON
O
N H
S
O
N H
s u c c in ils u lfa tia z o l
S
O
HOON H
OS
N
O
N H
fta lils u lfa tia z o l
S
O
HOO
ON HS
ON Hfta lils u lfa c e ta m id a
O
HO
HONN
OS
NN Hs a la z o s s u lfa p irid in a
O
O
LIBERAO COM BASE EM ESPECIFICIDADE ENZIMTICAANTIINFLAMATRIO DE AO ESPECFICA NO CLONOO
O
R
OH
Rp r -f rm a c o d a c o rtis o n a
HOO
O
G L IC O S ID A S E S B A C T E R IA N A SOO
OH OH
OH
OHe o u tro s g lic o s d io s
OH
O
c o rtis o n a
BIOATIVAO ESPECFICAOO
H
+
N
N+SO
N NHO
N
N
Ss u lfe n a m id a
o m e p ra z o l
OO
H S-E N ZIM A
N+
H S-E N ZIM A -H +, K +-A T PaseNHS
N
S-E N ZIM A
O
TRANSPORTE ESPECFICO PARA O STIO ALVO - SISTEMA CDSO
HNOR
O
Nz id o v u d in a(A Z T)
ON3
R =
O
Nlo g P = 1 ,6 4 + - 0 ,2 2
Nlo g P = 2 ,3 4 + - 0 ,1 5
OO
O
O
(O)(AZ T)NO
(AZ T)N+
O
(A Z T)
N
(AZ T)
+BHEOOH
N+
FRMACOS DIRIGIDOS
m em brana
f r m a c o
r e c e p to r lis o s s o m a
tr a n sp o r ta d o r
ADEPT - ANTIBODY DIRECTED ENZYME PRODRUG THERAPYativao
enzima pr-frmaco
antgeno
frmaco
LIBERAO DO FRMACO DIRETAMENTE NO TUMOR VIA ADEPT
USO DE ADEPT NO DIRECIONAMENTO DE MOSTARDA PARA CLULA TUMORALCl Cl
Cl N
Cl N
R O
NH N O
S
O O
N
Beta-lactamase RH
NH O O O ACEnz N
S+
COOH
ligada a um anticorpo (AC) na superfcie da clulatumoral
CO2
+
N H2
COOH
Derivado fracamente citotxico ligado a uma cefalosporina
Beta-lactamase ligada a cefalosporina
Mostarda nitrogenada altamente citotxica