LA LEUCEMIAMIELOMONOCITICA

CRONICA….PIU’ ASPETTI

IN UN‘ UNICA ENTITA’

DOTT.SSA CATERINABUQUICCHIO

S.C. di EMATOLOGIA,OSPEDALE di TRANI

Classificazione FAB 1982

WHO 2001

WHO 2008

FAB 1994

LINEA TEMPORALE DELLA LEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA

Leucemia mielomonocitica cronica

Leucemia mieloide cronica atipicabcr/abl-

Leucemia mielomonocitica giovanile

Anemia refrattaria con sideroblastiad anello e trombocitosi

NEOPLASIEMIELODISPLASTICHE/MIELOPROLIFERATIVE

Cumulative risk of AML evolution (p=0.001) and cumulative survival(CMML I vs. CMMLII)

Germing U et al. Haematologica 2007;92:974-977©2007 by Ferrata Storti Foundation

IMMUNOFENOTIPO

Side scatter

CD56

CD 45

SSC

Haematologica 2007

STRATIFICAZIONE DIRISCHIO CITOGENETICO

ALTO: trisomia 8, alterazioni delcromosoma 7, cariotipo complesso

INTERMEDIO:tutte le altre anomalie

BASSO:cariotipo normale o perditaisolata cromosoma Y

Haematologica 2011 Such et al

bloodjournal.hematologylibrary.org by guest on November 19, 2011.

TET2 (Ten eleventraslocation 2)

BLOOD, 11 NOVEMBER 2010 , VOLUME 116, NUMBER 19 NEXT-GENERATION SEQUENCING OF THE TET2 GENE

TET 2

• Tumor suppressor genepresente sul cromosoma 4

• Catalizza la metilazione della5 metilcitosina in 5idrossimetil citosina

TET2Tefferi et al Leukemia 2009: colonie di cellule emopoietiche di ratti TET2

mutate “self renewal”Moran-Crusio K et al Cancer Cell 2011: cellule

staminali TET2 mutate murine induconoemopoiesi extramidollare splenica emonocitosi

Jankowska et al.Blood 2011, Kosmider etalHaematologica 2009 : Mutazione 50% CMML

MUTAZIONE TET2 ePROGNOSI CMML

Kosmider et al, Leukemia 2009:Ridotta sopravvivenza

Smith et al , Blood 2011:Nessuna correlazione con l’evoluzione in

AML e prognosiMutazione di TET2 crea un ambiente

permissivo per successive mutazionigeniche

JAK2

ASLX1• Polycomb gene family• Azione attivatrice e soppressiva

trascrizione acido retinoico• Mutato in circa 43% CMML variante

mieloproliferativa• Minore sopravvivenza e più alto rischio

di evoluzione in LA(Boyer et al Br JHaematology 2010 e Jankowska et alBlood 2011)

PCRcharacterization of RUNX1

fusions in CMML.

RUNX1

• Runt related trascription factor 1• Presente sul cromosoma 21• Mutazione nel 37% CMML• Nei pazienti CMML mutati a livello

C terminale più alta frequenza erapida evoluzione in AML

(Leukemia 2009 Kuo et al)

TIF1gamma

• Transcription intermediary factor 1• Mutazione in 35% CMML• Ipermetilazione del promoter• Coopera con mutazione K-RAS (40%

CMML –MP)• Sintesi di proteine “ costitutivamente

attivate”• Espansione precursori monocitari

Aucagne et al. Journl of Clinical Investigation 2011

L’espressione del TIF1gamma è ristabilita dagli agentiipometilanti ed inibitori della farnesil trasferasi

CBL

• Localizzato sul cromosoma 11• Azione regolatrice di una tirosin kinasi• Mutazione in circa 11% CMML• Produce maggiore sensibilità delle

cellule staminali emopoietiche murine aifattori di crescita, splenomegalia, overespressione FLT3

AGENTI IPOMETILANTI

• Inibizione DNA metil trasferasi• Attivazione genica di geni

“silenti”• Induzione differenziazione

cellulare• Apoptosi

TRIALS CLINICI IN CORSO• Fase II multicentrico Decitabina• Fase I-II lenalidomide dose escalation• Fase I-II multicentrico

5AZA+Panobinostat(inibitore istonedeacetilasi)

• Fase I-II clofarabina orale• Fase II 5-AZA+Entinostat (inibitore

istone deacetilasi)• Fase II doxecalciferolo• Fase II Gentuzumab+ 5AZA

TRAPIANTO ALLOGENICO AD“INTENSITA’ RIDOTTA”

• Cheng et al,Bone Marrow Transplant2011 : 40% “long term relapse-freesurvival” in 2 decadi esperienza nel

Fred Hutchinson Cancer and ResearchCenter group

• Eissa et al,Biol Blood Marrow Transplant2011: “Relapse incidence” in 10 anni 27%

GRAZIE PER L’ATTENZIONE