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Franchini KG Rev Bras Hipertens vol 8(1): janeiro/março de 2001

Resumo

A hipertrofia cardíaca é, na maioria dos casos, umprocesso adaptativo do miocárdio a sobrecargashemodinâmicas crônicas e, paradoxalmente, constitui-seem fator de risco de morbi-mortalidade cardiovascular.Basicamente a hipertrofia cardíaca decorre do aumentodas dimensões dos cardiomiócitos, no entanto, proliferaçãode tecido conjuntivo intersticial também é observada,dependendo da intensidade do processo hipertrófico. Ocrescimento hipertrófico dos cardiomiócitos decorre deaumento quantitativo das proteínas estruturais e contráteis,mas durante o estabelecimento da hipertrofia são tambémre-expressos genes característicos da vida fetal comoalgumas isoformas de proteínas contráteis, o fatornatriurético atrial e a enzima conversora da angiotensina I,o que confere características fenotípicas de imaturidade à

célula hipertrófica. Múltiplos mecanimos podem contribuirpara o desenvolvimento da hipertrofia, mas sua estreitarelação com a carga hemodinâmica imposta ao coraçãoindica a predominância de fatores mecânicos, como tensãoe deformação, como os principais estímulos para odesenvolvimento e a manutenção da hipertrofia doscardiomiócitos. Mecanismos associados ao citoesqueletoe canais iônicos sensíveis ao estiramento são propostoscomo responsáveis pela transdução mecano-bioquímicaem miócitos cardíacos. Mútiplas vias intracelulares queenvolvem GTPases, quinases ativadas por mitógenos efatores de transcrição como o MEF2, NFAT3 e GATA4estão envolvidas no desenvolvimento da hipertrofia cardíaca.Portanto, a hipertrofia cardíaca é um fenômeno adaptativocomplexo do miocárdio que depende, para sua instalação,da mobilização de múltiplos mecanismos de sinalizaçãoenvolvidos no crescimento celular.

Palavras-chave: Hipertrofia cardíaca; Crescimento celular; Hipertensão arterial; Insuficiência cardíaca; Sistema cardiovascular.

Recebido: 17/09/00 – Aceito: 23/01/01 Rev Bras Hipertens 8: 125-42, 2001

Correspondência:Departamento de Clínica Médica – Faculdade de Ciências Médicas,Universidade Estadual de Campinas – Cidade Universitária “Zefferino Vaz” – CEP 13081-970 Campinas - SP, Brasil.Tel.: (0xx19) 3788-8951 – Fax: (0xx19) 3788-8950 – E–mail: [email protected] estudos do laboratório referenciados nesta revisão foram financiados por auxílios da FAPESP – Fundação de Auxílio à Pesquisa doEstado de São Paulo (Proc. 98/11403-7 e CNPq – Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (Proc. 521098/97-1).

Hipertrofia cardíaca: mecanismos molecularesKleber G. Franchini

IntroduçãoA maior parte das doenças cardía-

cas acompanha-se de aumento damassa miocárdica. Como os miócitos

cardíacos são células com possibilidadeextremamente restrita de se dividiremna vida adulta, o processo de aumentode massa miocárdica nas doenças car-díacas se dá por hipertrofia. A hiper-

trofia se manifesta por espessamentoabsoluto ou relativo das paredes dascâmaras devido ao aumento nas dimen-sões dos cardiomiócitos1,2. Em algumassituações, a proliferação do tecido

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de hipertrofia mais facilmentedetectável. Quando provocada porsobrecarga pressora, em modelosexperimentais ou em seres humanos,se caracteriza por aumento naespessura da parede e reduçãodiscreta ou manutenção do diâmetroda cavidade ventricular esquerda,determinando o que se conhece porhipertrofia concêntrica5,6. Estudos emcorações obtidos de necrópsias indi-cam que a massa do ventrículoesquerdo em humanos é ≤ 175 g emindivíduos adultos de porte médio, nãoultrapassando 215 g em indivíduos degrande porte físico7. Estudos comecocardiografia demonstraram que amassa do ventrículo esquerdo é ≤ 134g/m2 em homens e ≤ 109 g/m2 emmulheres, sendo valores superiores aestes indicativos de hipertrofiacardíaca8-10. Já estudos que utilizaramressonância nuclear magnéticadetectaram valores da massa doventrículo esquerdo de 113 g/m2 emhomens e 95 g/m2 em mulheres11.

Em modelos experimentais pode-se avaliar, além da massa miocárdica,a estrutura e ultraestrutura histológica,o que possibilita a avaliação dasdimensões e números dos miócitos eoutras células miocárdicas, bem comode suas organelas12. O padrão decrescimento dos cardiomiócitos emcondições de sobrecarga pressora éconsistente com o conceito de hiper-trofia concêntrica do ventrículo es-querdo, ocorrendo aumento signi-ficativo da área transversal, sem varia-ção significativa do número de car-diomiócitos12. No entanto, tanto emmodelos experimentais quanto emcorações hipertrofiados de humanos,principalmente nas situações dehipertrofia intensa, os cardiomiócitosapresentam poliploidia, o que indicamultiplicação do material genético13.Em cardiomiócitos hipertróficos, arazão entre a área de superfície e ovolume celular é menor que onormal12. Ocorre aumento acentuado

do número de miofibrilas por sarcô-mero (em paralelo) e de sarcômerosem série. A área das estruturasmembranosas como as mitocôndriase o retículo sarcoplasmático aumentaproporcionalmente ao crescimento domiócito, mas o volume e o númerodas mitocôndrias não aumentamproporcionalmente ao aumento doscardiomiócitos. Assim, ocorre redu-ção da razão entre o volume mito-condrial e o volume de miofibrilaspor cardiomiócito. Nas hipertrofiascompensadas, no entanto, o aumentodo número de cristas mitocondriaisimpede um desequilíbrio entre acapacidade de produção de energia ea massa dos miócitos hipertróficos. Éinteressante ressaltar que nas pri-meiras 24 horas após o estabele-cimento de sobrecarga pressora ocrescimento mitocondrial excede omiofibrilar levando a uma elevaçãotransitória da razão do volumemitocondrial pelo volume de miofi-brilas. Esse fenômeno está associadocom a síntese de proteínas da mem-brana mitocondrial interna, envolvidasnos processos de fosforilação oxida-tiva12,14.

Em situações experimentais ondea carga pressora é aumentada subi-tamente por constrição da aorta ocrescimento da massa ventricularesquerda é relativamente rápido. Emratos submetidos a constrições de30% a 40% do diâmetro da aorta,aumentos da massa do ventrículoesquerdo são detectados após cercade 48 horas12,15. Aumentos de 30%a 40% na massa foram encontradosem períodos de 5 a 30 dias após aconstrição15,16. Estudos que utilizaramincorporação de aminoácidos mar-cados radioativamente em proteínasmiocárdicas demonstraram que aativação da síntese de proteínas emmiócitos de corações submetidos asobrecarga pressora é um fenômenorápido, homogêneo e obedece padrãosemelhante ao observado no cresci-

intersticial também contribui para asalterações estruturais em coraçõeshipertróficos. Hipertrofias conseqüen-tes a sobrecargas de pressão, de volumee devida ao treinamento físico, apresen-tam características fenotípicas efuncionais distintas, mas têm como fatorpatogenético comum o aumento dacarga hemodinâmica imposta aocoração. Assim, a hipertrofia cardíacaé, considerada um processo adaptativodo miocárdio a sobrecargas hemodinâ-micas crônicas. No entanto, paradoxal-mente, a hipertrofia miocárdicaindependentemente de sua causa estáassociada a maior morbidade e mor-talidade dos portadores3. As razõesdesse paradoxo são pouco conhecidas.É possível que o mecanismo adapta-tivo se acompanhe (dependendo daintensidade e duração do estímulo e defatores coadjuvantes como ativaçãoneuro-humoral, fatores genéticos, etc.)de alterações intrínsecas dos miócitoscardíacos ou de outras células miocár-dicas predispondo a um déficit dorelaxamento, falência contrátil einstabilidade elétrica do coração4.

Apesar de alguns mecanismos co-muns estarem envolvidos no desen-volvimento dos vários tipos decrescimento hipertrófico do miocárdio,nesta revisão serão discutidos osmecanismos envolvidos no desenvol-vimento de hipertrofia do ventrículoesquerdo por sobrecarga de pressão,restritos aos fenômenos que ocorremou afetam os cardiomiócitos. Serãoabordados 1) marcadores fenotípicosde hipertrofia cardíaca; 2) natureza doestímulo para o desenvolvimento dahipertrofia cardíaca; 3) mecanismosde mecanotransdução e 4) vias emecanismos de sinalização celularenvolvidos no crescimento hipertrófico.

Marcadores fenotípicosde hipertrofia

O aumento da massa do ventrículoesquerdo é a característica fenotípica

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mento da massa cardíaca e aumentonas dimensões dos miócitos12.

Durante o crescimento hipertróficodo miocárdio, além do aumento daexpressão de proteínas contráteis,estruturais e relacionadas às viasmetabólicas, ocorre modificação nopadrão de expressão de algumasproteínas contráteis para isoformasdo padrão fetal e também a re-expressão de proteínas do programafetal17. As razões e as possíveisvantagens ou desvantagens dessasmodificações qualitativas nas proteínasdos cardiomiócitos não são aindaadequadamente conhecidas. Noentanto, a detecção das mesmas nosdiversos modelos experimentais e nosindivíduos adultos com hipertrofiamiocárdica permite seu uso comomarcadores fenotípicos de hipertrofia.

A miosina foi a primeira proteínacontrátil com mudança de isoformadurante a hipertrofia caracterizada17.A molécula de miosina é composta deum par de cadeias pesadas (MHC –myosin heavy chain; α e β) e doisdiferentes pares de cadeias leves(MLC – myosin light chain), MLC1 eMPLC2. Três isoenzimas V1, V2 eV3 são expressas no miocárdio nasdiversas espécies, todas com osmesmos pares de MLC1 e MPLC2,diferindo apenas na composição dasMHC: αα em V1, αβ em V2 e ββ emV3. O sítio ativo da ATPase estálocalizado nas cadeias MHC. Aisoforma αα -MHC tem a maior e aββ a menor atividade ATPásica. Emresposta a sobrecargas, ocorre inibiçãoda expressão do gen que codifica aisoforma rápida (α-MHC) e ativaçãodo gen que codifica a isoforma lenta(β-MHC)18-21. A intensidade com queesta alteração é observada nahipertrofia cardíaca depende do tipode sobrecarga e da espécie estudada.Em ratos a isoforma αα predominaem corações normais enquanto emseres humanos a isoforma que predo-mina é a ββ17. Durante sobrecargas

pressoras crônicas em ratos ocorremodificação da predominância de V1para V3, enquanto em humanos estamodificação não é tão acentuada umavez que a isoforma predominante emcondições normais já é a V3. Emmodelos de sobrecarga pressora emratos, aumentos no mRNA paraisoforma ββ são detectados em cercade 2 horas a partir do início dasobrecarga, atingindo um máximoentre o segundo e o terceiro dias apósa constricção da aorta17. Em modelosexperimentais de sobrecarga pressora,além da MHC ocorre mudança depredomínio da forma adulta para aforma embrionária da MLC (nor-malmente esta isoforma é expressaapenas em átrios dos animais adultos)em ventrículo esquerdo17. A isoformade actina α, encontrada no músculoesquelético de animais adultos e nomiocárdio na fase embrionáriatambém é expressa em ventrículoesquerdo submetido a sobrecargacrônica17.

Além das isoformas fetais eembrionárias das proteínas contráteis,a sobrecarga induz à re-expressão degenes expressos no período fetal emmiocárdio ventricular tais como o ANP,a enzima conversora da angiotensinaI, a subunidade β da creatina quinasee subunidade M da lactato desi-drogenase17,22,23.

Estudos em cardiomiócitosisolados permitem uma avaliação maisespecífica dos efeitos dos estímuloshipertróficos, além de caracterizaçãodas vias de sinalização envolvidas nodesenvolvimento de hipertrofia24-26.Os modelos de cardiomiócitos isoladosincluem cardiomiócitos de ratosneonatos e adultos mantidos emmonocamada em cultura primária,segmentos de músculo papilar e maisrecentemente cardiomiócitos culti-vados em meios tridimensionaisenvoltos por matrix de colágeno24-28.Dificuldades técnicas na obtençãode miócitos de ratos adultos e a faci-

lidade de obtenção de miócitos deratos neonatos em cultura primáriadeterminaram que grande parte dosestudos fossem realizados neste tipode célula. Assim, técnica de culturaprimária de miócitos cardíacos deratos neonatos é largamente utilizada,particularmente no mapeamento devias de sinalização envolvendo ageração de fenótipos hipertróficos.Nesse caso, o fenótipo característicode hipertrofia é um aumento dovolume celular, geralmente medidocomo aumento na área, já que ascélulas são delgadas, e aumento nasíntese de proteínas, com um acúmulode proteínas contráteis e organizaçãodas mesmas em unidades sarcomé-ricas24-26. Além disso, as isoformasfetais das várias proteínas discutidasanteriormente são re-expressas pelosmiócitos hipertrofiados e podem serutilizadas como marcadores molecu-lares de hipertrofia29.

Mais recentemente, foram utiliza-dos miócitos cardíacos cultivados emestrutura tridimensional semelhanteàquela do tecido cardíaco para aavaliação do crescimento hipertróficodessas células. Essa preparaçãopermite que as células contraiam-sesincronicamente, sendo possívelavaliar o impacto de intervenções naforça de contração, na cinética e fre-qüência de contração juntamente comparâmetros morfológicos e molecu-lares na mesma amostra sob condiçõesdefinidas in vitro28. Miócitos cardíacosde ratos neonatos crescendo em meiostridimensionais sobrevivem por atécinco semanas e apresentam todas ascaracterísticas de crescimentohipertrófico quando submetidos aestiramento28.

Natureza do estímuloExistem evidências clínicas e expe-

rimentais que relacionam quantita-tivamente sobrecarga hemodinâmicacrônica com o grau de hipertrofia5,30.

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A exceção é representada pelacardiomiopatia hipertrófica familiaronde a hipertrofia é, por si, a doença,independentemente de qualquersobrecarga hemodinâmica identi-ficável. Os mecanismos responsáveispela transdução do sinal representadopela sobrecarga hemodinâmica emsinais bioquímicos que induzem ocrescimento celular não foram aindatotalmente esclarecidos. O estímulomecânico é suficiente para produzirtodas as características do fenótipo dehipertrofia. No entanto, fatores denatureza neural, autócrina/parácrina,hormonal e genética podem contribuirpara o desenvolvimento da hipertrofiacardíaca.

Estímulo mecânico: Os efeitosmecânicos da sobrecarga hemodinâ-mica se fazem sentir no miocárdioatravés de aumento de tensões sistólicae diastólica que se refletem emaumento de tensão e estiramento doscardiomiócitos, fibroblastos e matrixextracelular5,31-34. Essas variáveismecânicas podem ativar mecanismosde crescimento celular em car-diomiócitos sobrecarregados. Noentanto, aumento do trabalho cardíacoprovocado por sobrecarga tambémaumenta a demanda de energia que,por sua vez, pode governar ocrescimento celular35. No entanto, aexistência desse mecanismo aguardaconfirmação.

Evidências da relação entre oestímulo mecânico e o crescimentohipertrófico do miocárdio sãoindicadas pela correlação entre amassa do ventrículo esquerdo e osníveis de pressão em valvulopatas ehipertensos36,37. Em estudos expe-rimentais essa relação é ainda maisevidente. Dentre os estudos queindicaram a relação entre estímulomecânico e o crescimento hipertróficocardíaco merece destaque um estudorealizado em gatos submetidos abandagem da artéria pulmonar34.

Foram comparados os efeitos dasobrecarga hemodinâmica em mús-culos papilares desinseridos da paredeventricular direita em uma das extre-midades com aqueles normalmenteinseridos e, portanto, sujeitos à so-brecarga a que todo o miocárdioventricular direito estava submetido.Os efeitos do simpático foram elimi-nados por desnervação do ventrículodireito ou por bloqueio duplo α e β-adrenérgico. Constatou-se que a áreade secção transversal dos cardiomió-citos apresentou correlação estreitacom a carga mecânica no músculopapilar, efeito não influenciado peladesnervação ou bloqueio simpáticofarmacológico. Esses resultados indi-caram que o crescimento hipertróficodo miocárdio depende das condiçõesde carga local no músculo cardíaco enão da carga global imposta aocoração ou de fatores circulantesque pudessem afetar de maneiraindistinta os cardiomiócitos de todo ocoração34.

Outras evidências de que o estímulomecânico, na ausência de fatores neu-rais ou hormonais, é o principal deter-minante das respostas hipertróficasdo miocárdio foram obtidas em estudosque utilizaram corações isoladossubmetidos a aumentos na pressãointraventricular38,39, músculos papi-lares estirados in vitro40 e miócitosisolados em cultura submetidos aestiramento28,41,42. Nessas condições,o estímulo mecânico é suficiente paradeterminar o fenótipo morfológico emolecular de hipertrofia26,37,43-46.Portanto, as evidências disponíveispermitem a conclusão de que o estímulomecânico é suficiente para desenca-dear o processo de hipertrofia e areprogramação gênica associada aoprocesso de hipertrofia dos miócitoscardíacos.

Estímulo simpático: A contribui-ção do sistema nervoso simpáticopara o desenvolvimento de hipetrofia

cardíaca continua indeterminada. Oconceito de que a atividade simpáticamodula a hipertrofia miocárdica foiestabelecido a partir de estudos nosquais a administração de catecola-minas em doses subpressoras induziuao aparecimento de hipertrofiaventricular esquerda47-50. Deve-sesalientar, no entanto, que na maioriadesses estudos causas hemodinâmi-cas outras que não a pressão arterialnão foram completamente excluídascomo determinantes do crescimentohipertrófico. Fatores como contratili-dade miocárdica, freqüência cardíaca,volemia e mesmo a pressão arterialmedida em longo prazo foram alte-rados pela infusão de catecolaminasou não foram monitoradas nos váriosestudos, o que poderia justificar oaparecimento de hipertrofia. Outrasevidências para a participação dosimpático no desenvolvimento dahipertrofia cardíaca são o paralelismoentre a atividade simpática e ahipertrofia miocárdica em algumascondições experimentais51,52 e clí-nicas53 e o efeito de regressão dahipertrofia provocado por interven-ções simpatolíticas54,55. Da mesmaforma, essas intervenções afetamparâmetros hemodinâmicos quepoderiam estar envolvidos no desen-volvimento da hipertrofia cardíaca,não permitindo conclusão sobre aparticipação da atividade simpáticano desenvolvimento da hipertrofiacardíaca. Mencionam-se ainda osestudos que demonstraram desenvol-vimento de hipertrofia em modelosonde o simpático foi eliminadocirúrgica ou farmacologicamente37.Por outro lado, em pacientes comfeocromocitoma, a situação clínicaque deveria representar um modeloadequado para a avaliação da impor-tância do sistema simpático no desen-volvimento da hipertrofia cardíaca, oaumento de massa ventricularesquerda é apenas proporcional à car-ga pressora66,67.

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Investigações conduzidas emcardiomiócitos de ratos neonatos sãomais consistentes em relação à induçãode fenótipos característicos de hi-pertrofia por catecolaminas24,25,37,41,56.Essas células apresentam aumentoda síntese protéica, crescimento eexpressão de α-actina esquelética eβ-MHC após exposição ao isopro-terenol ou norepinefrina24,25,29,56.Demonstrou-se que esta resposta édependente da estimulação α -adrenérgica e mediada pelo subtipoα1A de receptor57. No entanto, a rele-vância de estudos em cardiomiócitosde animais neonatos é questionávelem virtude de suas característicasfenotípicas, diferentes das células deanimais adultos. Em estudos queutilizaram cardiomiócitos obtidos deanimais adultos58,59,61,62 os resultadossão conflitantes. Em pelo menos umdos estudos realizados com esse tipocelular não se conseguiu demonstrarefeito de crescimento após tratamentocom agente α-adrenérgico37.

Mais recentemente, o efeito daatividade simpática sobre o cresci-mento hipertrófico do miocárdio foiexplorado em modelos de camun-dongos trangênicos63. Os resultadosdesses estudos também são confli-tantes. Camundongos que expressamuma forma constitutivamente ativa dereceptor α1B especificamente nocoração apresentam aumento da razãodo peso do coração pelo peso corporal(~20%), aumento da área de secçãotransversal dos miócitos (~60%) e daquantidade de mRNA do fatornatriurético atrial. Nesses animais apressão arterial foi semelhante à doscamundongos controle. Esses resulta-dos indicam que a sinalização contínuainduzida pelo receptor α1B pode induzirà hipertrofia ventricular esquerdaindependentemente de qualquer fatorhemodinâmico. Essa situação, noentanto, também é artificial, já quesituações de hiperatividade adre-nérgica se acompanham de dessen-

sibilização dos receptores adrenérgicose não um aumento de sua atividade.Além disso, em modelo onde a formanatural do receptor α1B (tipo selva-gem) foi superexpressa não ocorreuhipertrofia cardíaca, apesar de teraumentado a produção de mRNA doANF64. Por outro lado, a expressão deGαq, o efetor imediato do receptorα1-adrenérgico, resultou também emaumento do peso do coração, área domiócito e expressão de genes típicosda resposta hipertrófica65. Essesefeitos somente foram observados emanimais com níveis bastante elevadosde Gαq. Nesses animais ocorreusimultaneamente depressão marcanteda função miocárdica ou falênciacardíaca. Esses resultados indicamque os efeitos observados na massamiocárdica, dimensões dos miócitoscardíacos e re-expressão de genesfetais poderiam dever-se à sobrecargahemodinâmica imposta pela falênciacardíaca induzida pela ativaçãopermanente de vias adrenérgicasintracelulares e não a um efeitohipertrófico direto da mesma.

Portanto, as evidências experimen-tais disponíveis ainda não permitemuma conclusão definitiva sobre aimportância do simpático no desen-volvimento de hipertrofia cardíaca porsobrecarga hemodinâmica. Deve-sesalientar que, apesar de se ter dúvidasquanto à participação do simpático noprocesso de hipertrofia, o mesmo nãopode ser dito quanto a sua importânciano processo de deterioração da funçãocardíaca em corações hipertrofiados.

Ativação do sistema renina-angiotensina: O interesse peloenvolvimento do sistema reninaangiotensina no desenvolvimento dahipertrofia ventricular iniciou-se apósestudos clínicos e experimentais quedemonstraram que o tratamento cominibidores da enzima conversora daangiotensina I (iECA) reduz ocrescimento hipertrófico e o remode-

lamento das câmaras cardíacas empacientes hipertensos e com cardio-patia isquêmica68. Apesar de esteefeito poder ser dependente deredução da carga hemodinâmicaimposta ao coração, a contribuição dosistema renina-angiotensina para ahipertrofia ventricular também éapoiada pela constatação de que aangiotensina II ativa o crescimento decardiomiócitos e que no miocárdio sãoexpressos todos os elementos dosistema, sendo possível sua produçãoe regulação local69.

Experimentalmente, tratamento deratos com coartação da aorta cominibidor da enzima conversora oubloqueador de receptor AT1 preveni-ram ou causaram regressão da hiper-trofia ventricular esquerda70-72. Noentanto, tratamento com hidralazinanos mesmos estudos também impe-diu o aparecimento de hipertrofiacardíaca, indicando que redução nacarga hemodinâmica, e não umbloqueio específico do sistema renina-angiotensina, é o responsável pelofenômeno de regressão ou impe-dimento do aparecimento da hi-pertrofia nesse modelo. Por outrolado, os vários elementos do sistemarenina-angiotensina cardíaco sãoativados durante condições desobrecarga hemodinâmica69,73-75, oque poderia indicar sua contribuiçãopara o desenvolvimento da hipertrofiacardíaca. As expressões de mRNAde angiotensinogênio, renina, ECA ereceptor de angiotensina II estãoaumentadas em modelos de so-brecarga pressora69,73,74,76, bem comoa quantidade de ECA, AT1 e aporcentagem de miócitos contendorenina, angiotensina I e angiotensinaII69,73,76.

Estudos em cardiomiócitos de ratosneonatos indicaram que o estiramentocíclico dos mesmos acelera a ex-pressão de angiotensinogênio, reninae ECA77-79 e causa aumento de cercade 100 vezes na concentração de


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angiotensina II no meio de cultura80.Assim, supõe-se que o estiramentocause liberação parácrina/autócrinade angiotensina II que, por sua vez,induziria o crescimento celular. Essaidéia é fortalecida pelos resultados deestudos que mostraram que otratamento de cardiomiócitos de ratosneonatos com inibidores do receptorAT1 inibem o aparecimento dosmarcadores de hipertrofia induzidos.Estudos em camundongos geneti-camente modificados não apresen-taram, até o momento, resultados queindiquem a participação do sistemarenina-angiotensina no desenvolvi-mento da hipertrofia cardíaca porsobrecarga hemodinâmica. Emcamundongos knock-out para oreceptor AT1 da angiotensina II82, abandagem da aorta produziu hipertro-fia ventricular esquerda semelhanteàquela observada em animais controle,indicando que estímulos provenien-tes da ativação dos receptores AT1não são fundamentais para odesenvolvimento da hipertrofia porsobrecarga pressora em animaisintactos.

Fatores parácrinos/autócrinos:Outros fatores páracrinos/autócrinosalém do sistema renina-angiotensinacardíaco são considerados importantespara o estabelecimento da hipertrofiamiocárdica. O envolvimento de fatorescomo FGF2 (fibroblast growthfactor), IGF-I (insulin growth factor-I), TNF-α (tumor necrosis factor).Interleucina 1β e endotelina têm sidoestudadas em corações e em car-diomiócitos83-89. De maneira geral, asevidências das participações dessesfatores no desenvolvimento da hipertro-fia cardíaca por sobrecarga hemodinâ-mica são baseadas em demonstraçõesde que os mesmos são produzidos nomiocárdio em situações de sobrecargae também que induzem à expressão defenótipos estruturais e moleculares dehipertrofia quando administrados aanimais ou cardiomiócitos isolados.

Aumentos do mRNA para o IGF-I eTGF-β foram observados em miócitosisolados de corações submetidos asobrecarga pressora90. Em miócitoscardíacos de ratos adultos submetidosa estímulo elétrico e a estímulomecânico, o aparecimento de fenótipode hipertrofia foi acompanhado deaumento de FGF2 no meio de cultura86.A resposta hipertrófica nesse modelofoi bloqueada por anticorpo específicocontra FGF2. Outras evidências para acontribuição do FGF para a hipertrofiacardíaca são baseadas nos efeitos dainfusão sistêmica em animais etratamento de cardiomiócitos emculturas com FGF83. A adição de FGF2em culturas de cardiomiócitos de ratosneonatos altera o perfil de expressãodas proteínas contráteis para o padrãode expressão de genes fetais83. Noentanto, a administração crônica deFGF2 em ratos com infarto do mio-cárdio não se correlacionou com odesenvolvimento de hipertrofia90,91.Portanto, apesar de ser possível aparticipação desses fatores parácrinosno desenvolvimento da hipertrofiacardíaca, sua contribuição permaneceindefinida.

Fatores genéticos: Além dosfatores extrínsecos representadospela carga hemodinâmica e ação defatores neuro-endócrinos e parácri-nos/autócrinos, considera-se quefatores genéticos podem contribuirpara o desenvolvimento da hipertrofiacardíaca. A natureza dessa contribui-ção é ainda pouco conhecida. Empelo menos uma condição, a dacardiomiopatia hipertrófica familiar,onde a hipertrofia cardíaca é a doençaem si, a herança é autossômicadominante e em anos recentes de-monstrou-se que mutações em váriosgenes codificadores de proteínassarcoméricas são responsáveis peladoença92. O mecanismo pelo qual asmutações em proteínas sarcoméricascausam a hipertrofia não está escla-recido. No entanto, poderia dever-se

a um efeito dominante negativo, istoé, as proteínas mutadas poderiam secomportar como peptídeos bloquea-dores interferindo com a função dasoutras proteínas sarcoméricas ou umdesbalanço estequiométrico das pro-teínas sarcoméricas devido à falênciado sarcômero de incorporar regular-mente as proteínas mutadas (haploin-suficiência)93.

Estudos sugerem que em indivíduoshipertensos, a hipertrofia cardíaca seja,em parte, determinada por fatoresgenéticos94,95. Por exemplo, filhosnormotensos de pais hipertensos têmmassa ventricular esquerda maior quefilhos de pais normotensos96. Re-sultados de estudos em gêmeosreforçam a influência da hereditarie-dade na massa ventricular esquerda95.Da mesma forma, a hipertrofia car-díaca é mais importante em negrosque em brancos hipertensos, o quepode refletir influências genéticas97.Em pelo menos um estudo experi-mental demonstrou-se que a hipertrofiaem decorrência de bandagem da aortadepende da massa do ventrículoesquerdo anterior à sobrecarga98.Cães com índice de massa ventricularesquerda maior apresentaram maiorhipertrofia e melhor adaptação àsobrecarga pressora que cães commenor índice de massa ventricularesquerda.

Vários estudos de ligação indi-caram a existência de influência dealguns loci na massa ventricularesquerda de ratos, dependentes eindependentes do nível da pressãoarterial99-104. Em nenhum dos casosos genes ligados ao fenótipo hipertrofiaforam identificados.

Mecanismos demecanotransdução emmiócitos cardíacos

Como discutido anteriormente, aresposta hipertrófica é dependente,


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em grande parte, do estímulo mecânicoinduzido pela sobrecarga hemodinâ-mica. São conhecidos pelo menos trêstipos de mecanismos que podem serresponsáveis pela mecanotransduçãoem miócitos cardíacos, que incluem ocomplexo integrina/citoesqueleto,canais iônicos sensíveis a estiramentoe secreção de substâncias parácrinas/autócrinas. Algumas propriedades sãonecessárias para que uma estruturaou mecanismo comporte-se comomecanotransdutor: 1) deve existiralguma interação entre essa estruturae a membrana celular de maneira quea tensão na membrana e superfíciecelular seja percebida; 2) a estruturadeve ser ativada pelo aumento detensão na membrana e ser capaz dediscriminar intensidades diferentes doestímulo mecânico e 3) estar acopladacom mecanismos intracelularescapazes de iniciar eventos em cascataque ativem vias de crescimento celulardireta ou indiretamente. Os meca-nismos discutidos a seguir preenchempelo menos parte desses critérios.

Sistema integrina/citoesque-leto: De maneira geral, as célulasaderentes são sensíveis ao seuambiente mecânico, sendo que forçasmecânicas afetam sua função eestrutura105. Sabe-se que o citoes-queleto, uma malha tridimensionalintracelular formada por biopolímerosfilamentares transmite força e tensãopara as estruturas intracelulares eimobiliza em sua estrutura muitas dasmoléculas sinalizadoras106,107. Assim,a estrutura deformável do citoes-queleto fornece a base física para atransdução do sinal mecânico em sinalbioquímico conduzido por moléculassinalizadoras intracelulares. Ocitoesqueleto apresenta acoplamentofuncional e estrutural com a matrixextracelular através de proteínastransmembrana conhecidas comointegrinas e com as demais célulasatravés de proteínas componentes dos

complexos juncionais como caderinase anexinas, por exemplo. As integrinassão proteínas sem atividade enzimáticadefinida, mas atuam como receptorescelulares para o colágeno e tambémlaminina. O estímulo mecânico geratensão na célula e inicia mecanismosde sinalização celular através deinterações entre as integrinas e ocitoesqueleto106,108. A ativação dasinalização celular por estímulomecânico via citoesqueleto dependefundamentalmente de agregações dasintegrinas (clustering) que agem comoelos entre a matrix extracelular e ocitoesqueleto109. As integrinasconectam-se a filamentos de F-actinaatravés de proteínas intermediáriascomo a vinculina, talina e α-actininaem sítios especializados da membranacelular conhecidos como complexo deadesão focal109,110. Seguindo-se aoestímulo mecânico, a agregação dasintegrinas leva a um aumento marcanteda fosforilação em tirosina de enzimascomo Src e Fak e o recrutamento devárias proteínas celulares sinalizado-ras pela malha de actina111-113. Omecanismo preciso que estabelece ovínculo entre a agregação da integrinae a ativação da Fak é ainda des-conhecido, mas sabe-se que aagregação de integrinas ativa aautofosforilação da Fak no resíduo deTyr-397114,115.

Os complexos de adesão focal sãoricos em uma variedade de moléculassinalizadoras que incluem a Src,fatores trocadores de nucleotídeos(GEF), Ras e MAP quinases109,110.Após a autofosforilação, resíduosadicionais de tirosina da Fak sãofosforilados através da ação da Srcque se liga à Fak no resíduo Tyr-397via sítio de ligação SH2114,115. A estefenômeno se segue a ligação de outrasproteínas com sítios SH2 como a PI-3-quinase116 e o complexo Grb2/Sos117. Esta ligação de Grb2/Sos naTyr-925 da Fak ativa a sinalizaçãoatravés da via de crescimento celular

Ras/Erk1/2117. Dessa forma, sãoativados mútiplos componentesassociados com a Fak que, por sua vez,têm papel fundamental nos váriosefeitos celulares desencadeados pelaativação do complexo integrina/citoesqueleto109.

Os cardiomiócitos possuemestruturas conhecidas como costâ-meros que se assemelham aos com-plexos de adesão focal detectados emculturas de fibroblastos. Os costâmerossão também estruturas ricas emvinculina, talina, integrina acopladas auma malha de actina118-120. Essasestruturas encontram-se situadas naregião de membrana próximas às linhasZ. Seu arranjo estrutural, sualocalização e sua composição bioquí-mica sugerem que estas estruturasancoram-se na matrix extracelular esão responsáveis pela ancoragemlateral da estrutura sarcomérica aosarcolema. Esses sítios, como ocomplexo de adesão focal, podem serresponsáveis pela transdução de for-ças e iniciar a ativação de mecanismosintracelulares responsáveis pelocrescimento celular121, como indicadono esquema da figura 1.

Mútiplas isoformas de integrinassão expressas no coração e participamde processos biológicos comoregulação do pH intracelular ecrescimento hipertrófico119,122,123.Estiramento pulsátil de cardiomiócitosde ratos neonatos ativam a Fak124,125.Em estudos recentes126, determinamosque o estímulo mecânico representadopor sobrecarga pressora provocadapela colocação de um clamp ajustávelna crossa da aorta produz ativaçãorápida e duradoura da Fak em mio-cárdio de ratos. Essa ativação seacompanha de ativação de vias decrescimento celular representadaspela ativação de ERK1/2 e vias deinibição da apoptose, representadapela ativação da AKT. Essesresultados indicam que a ativação daFak é um elemento central no meca-


132

nismo de mecanotransdução emmiocárdio, podendo ser um dos prin-cipais responsáveis pelo mecanismode crescimento hipertrófico do mio-cárdio durante sobrecarga pressora.

Canais sensíveis ao estira-mento: A ativação de canais iônicossensíveis a estiramento poderia ser omecanismo pelo qual estímulos mecâ-nicos são traduzidos em sinais bioquí-micos de crescimento celular em mió-citos cardíacos. De fato, inúmerasevidências indicam a presença decanais iônicos sensíveis a estiramentono miocárdio. No entanto, o vínculodesses mecanismos com vias de sinali-zação celular envolvidas no cresci-mento celular necessita confirmação.

A mecanotransdução teria assiminício na membrana com canaisativados por estiramento127-133. Adistorção do canal iônico provocadapelo estímulo mecânico pode iniciarfenômenos elétricos localizadosrepresentados por despolarização ouhiperpolarização da membrana celular.Por outro lado, fenômenos elétricos

locais poderiam também ativarenzimas, dando início à mobilização decascatas de eventos bioquímicosintracelulares.

Estudos com a técnica de “patch-clamp” detectaram vários tipos decanais iônicos sensíveis a estiramentopor pressão negativa aplicada porsucção na secção de membranaaderida à micropipeta. Esses canaisincluem canais catiônicos não-seletivos e canais seletivos de K+ comdiferentes condutâncias iônicas134-136.Por outro lado, a entrada localizada deCa+2 através de canais não-seletivospode despolarizar a membrana einduzir a ativação de mecanismoscomo a liberação de Ca+2 induzida porCa+2 e ativação enzimática através deproteínas ligantes de Ca+2 como acalmodulina, por exemplo. Por outrolado, a abertura de canais catiônicosnão-seletivos provoca uma correntede entrada, despolarização e aumentona excitabilidade da membrana137.Apesar de esses canais poderem atuarcomo elementos de mecanotrans-dução em miócitos cardíacos, o

bloqueio dos mesmos com Gd+3 nãoafeta o aumento de síntese protéicainduzidos por estiramento emcardiomiócitos, sugerindo que canaissensíveis a estiramento que são inibidospelo Gd+3 não estão envolvidos nasrespostas hipertróficas induzidas porestiramento135. No entanto, outrosestudos sugerem que o estímulomecânico pode afetar grandevariedade de canais iônicos e correntesno coração, como canais K+-ATP138,canal de K+ retificador de corrente139,canais de Cl–140, canais de Ca+2 tipoL141 e corrente gerada pela bombaNa+/K+ 142. Não existem estudosconclusivos sobre a participação des-ses canais no efeito trófico provocadopelo estímulo mecânico no coração ouem miócitos cardíacos. Por outro lado,sugere-se que canais sensíveis a estira-mento podem interagir com o citoes-queleto e, portanto, serem intrinseca-mente sensíveis ao estiramentocelular143,144. Ainda, alguns canaispodem ser ativados secundariamentepor outros segundo mensageiros eprovocar aumento na concentraçãointracelular de Ca+2 139.

Secreção de fatores parácrinos/autócrinos induzida por estira-mento: A liberação de fatoresautócrinos e parácrinos tem sidoproposta como um dos importantesmecanismos na patogênese dehipertrofia cardíaca induzida porestímulo mecânico88. Assim, oestiramento estimula a produção ousecreção de fatores de crescimentoque podem mediar o crescimentocelular induzido por estiramento, comodiscutido anteriormente. Há demons-trações de que cardiomiócitos subme-tidos a estiramento produzem angioten-sina II que teria papel fundamental nocrescimento de miócitos de ratosneonatos em cultura86,87,90. Tambémhá indicações de que a endotelina-1liberada por estiramento de miócitoscardíacos89 e FGF85 pode ser a

Figura 1 – Esquema representativo do acoplamento entre o citoesqueleto e a matrizextracelular em miócitos cardíacos através da integrina e seu comportamento duranteo estiramento e a contração.


RELAXADO

Complexo de adesão

Sarcômero

Membrana

Interstício

CONTRAÍDO

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mediadora do crescimento hipertró-fico. Os mecanismos pelos quais oestiramento induz à liberação defatores autócrinos e parácrinos sãodesconhecidos, mas algumas evi-dências experimentais apontam paraefeito mecânico direto na membranacelular aumentando a permeabilidadeaos peptídeos produzidos tanto porcardiomiócitos como por outras célulasmiocárdicas.

Vias de sinalizaçãocelular

De maneira geral, os mecanismosde membrana, ativados por estímulosde natureza mecânica, hormonal ouparácrina/autócrina, ativam vias decrescimento celular que se constituemde uma ou mais enzimas com carac-terísticas de GTPase e/ou quinaseativadas em cadeias que ativam fatoresde transcrição responsáveis, em últimainstância, pela regulação da expressãogênica (Figura 2). Outra característicaimportante das vias de sinalizaçãointracelular é sua possibilidade de

amplificação do sinal, conseqüênciade sua organização em cascata. Aespecificidade da relação estímuloresposta nesse processo é basicamentedeterminada pelos mecanismostransmembrana e pela interação entrefatores de transcrição e promotoresgênicos. Evidências da contribuiçãorelativa de diferentes vias desinalização e transcrição para odesenvolvimento da hipertrofiacardíaca são discutidas a seguir.

GTPases: As GTPases de baixopeso molecular (small GTP-bindingproteins) são um elo crítico entre osreceptores da superfície celular e ascascatas de quinase que regulam umavariedade de processos intracelula-res inclusive e, principalmente, ocrescimento celular. A enzima Ras éo protótipo dessa classe de enzimas eé reconhecidamente um regulador docrescimento celular145. Outra enzi-ma dessa família com evidências departicipação no crescimento hiper-trófico do miocárdio é a RhoA en-volvida na regulação da morfologiacelular e organização do citoes-

queleto146,147. Essas ezimas sãoativadas por fatores conhecidos comGEF (GTP exchanging factors) eGAPs (G activating proteins) que,por sua vez, foram demonstradosserem ativados por receptores demembrana, bem como por mecanis-mos associados às integrinas145-147.

A Ras ativada é suficiente parainduzir hipertrofia em cardiomiócitosde ratos neonatos e em camundongostransgênicos148,149. Por outro lado, emestudos em que cardiomiócitos de ratosneonatos foram transfectados comisoforma inativa da Ras ocorreuinibição da indução de ANF e ocrescimento celular induzidos porfenilefrina150.

A RhoA regula vias envolvidas naorganização do citoesqueleto esinergiza com a Ras nos processosde crescimento celular146,147. O papelda RhoA na hipertrofia de miócitosfoi recentemente demonstradoatravés dos efeitos das formasativadas e dominante negativa destaenzima expressas em miócitos cardía-cos151-154. No entanto, a expressãode RhoA constitutivamente ativa emcoração de camundongos não pro-duziu hipertrofia155. Ao invés disso,provocou dilatação atrial comdiminuição da freqüência cardíaca edisfunção átrio-nodal.

Quinases ativadas por mitóge-nos: As vias comandadas pelas quina-ses ativadas por mitógenos (“MitogenActivated Protein Kinases – MAPK)constituem importante conexão entreos estímulos extracelulares que ati-vam uma grande variedade de meca-nismos de sinalização celular e onúcleo156-158. Atualmente, são conhe-cidos quatro grupos diferentes deMAPK (ERK1/2, p38, JNK1/2 e bigMAPK). Estas quinases se organizamem cascatas de sinalização modularesconsistindo cada módulo de uma MAPquinase quinase quinase (MAPKKKou MEKK), uma MAP quinase

Figura 2 – Esquema representativo dos principais mecanismos de transdução mecano-bioquímicas e as vias de sinalização celular ativadas pelos mesmos em miócitos cardíacos.


INTEGRINAS FATORES DECRESCIMENTO AII / ET-1 / ααααα1 CANAIS IÔNICOS

FATORES DETRANSCRIÇÃO

HIPERTROFIAREMODELAGEM

GENES

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quinase (MAPKK ou MEK) e umaMAP quinase (MAPK). A ativaçãoda cascata inicia-se com a MAPKKKe é transmitida através do módulo viauma seqüência em cadeia defosforilações em resíduos de serina etreonina. As MAPK, os membros maisdistais da cascata, podem catalisar afosforilação de fatores de transcriçãoe ativar a expressão gênica.

Apesar de as MAPK seorganizarem e se comportarem demaneira semelhante, há indicações deque existe certa especialização emsua regulação. As ERKs sãoprimariamente ativadas por estímulosanabólicos como agonistas dereceptores acoplados a proteínas G(GPCR) e estiramento159-161. As JNKse as p38-MAPKs são consideradascomo MAPKs que respondem aestresse porque além de serem ativadaspor estímulos anabólicos, como osagonistas GPCR e estiramento, sãotambém ativadas por agentescitotóxicos162. O papel dessasdiferentes vias na modulação daresposta dos cardiomiócitos aosestímulos hipertróficos é conflitante.Não está esclarecido ainda se aativação das MAPK é necessária ousuficiente para a resposta hipertrófica.Resultados de vários estudos cominibidores farmacológicos ouconstruções de mRNA anti-sense daERK ou inibição de seu ativador aMEK1/2 indicam que ocorre reduçãoda resposta hipertrófica induzida porGPCR em cultura de cardiomió-citos163,164. No entanto, a JNK, masnão a ERK, é ativada nos ventrículosde ratos transgênicos com Rasconstitutivamente ativa165.

A expressão mediada por ade-novírus da forma constitutivamenteativa de MKK7 em cardiomiócitosativa especificamente a JNK e ésuficiente para induzir todas ascaracterísticas fenotípicas de hi-pertrofia166. A expressão da formaativada de MKK6, uma MKK

específica para a p38 em car-diomiócitos, é suficiente para induzirtodas as características de hipetrofia,enquanto a forma ativada de MKK3outra ativadora de p38, pode induzirtanto hipertrofia como apoptose,dependendo de qual isoforma de p38é co-expressa nos cardiomiócitos167.A forma dominante negativa deMKK4, uma MKK que ativa a JNK,é capaz de bloquear a hipertrofiainduzida por ET-1 em miócitos deneonatos e a hipertrofia induzida porsobrecarga pressora em corações deratos adultos quando expressa poradenovírus168-170.

Gq/G11. A ligação de agonistascomo a angiotensina II a seus recepto-res de membrana tipo hepta-hélicecausa a dissociação de proteínas Gheterotriméricas e ativação subse-qüente de vias de sinalização celular56.As subunidades Gq/G11 dissociadasdesse tipo de receptor de membranaestimulam a atividade da fosfolipaseC resultando em hidrólise de fos-folípides de membrana e produção defosfoinositídeos e diacilglicerol que,por sua vez, liga-se à PKC paraestimular a via Ras/MAPK. Ofosfoinositídeo IP3 causa a liberaçãode Ca+2 dos estoques internos levandoà ativação de várias vias de sinalizaçãodependentes desse íon. O papel dosreceptores ligados a Gq na hipertrofiafoi inicialmente sugerido pelacapacidade de ligantes como afenilefrina, AII e endotelina (ET-1)ativar a resposta hipertrófica emcultura de cardiomiócitos56,169,170. Doismodelos transgênicos demonstram asuficiência de sinais mediados por Gqem induzir hipertrofia in vivo.Hiperexpressão moderada de Gq emcorações leva à hipertrofia comatenuação da função sistólica enquantoníveis mais elevados de expressãolevam à dilatação ventricular e desen-volvimento de insuficiência cardíaca67.A expressão de forma constitu-

tivamente ativa de Gq produziuresultados similares171. Além disso,demonstrou-se através de hiperex-pressão de inibidor peptídico de Gq emcamundongos trangênicos que asproteínas Gq também participam dasrespostas hipertróficas à sobrecargapressora172.

Proteína quinase C. A proteínaquinase C (PKC) é uma serina/treonina quinase ubíqua que é ativadaem resposta a agonistas que se ligamaos receptores acoplados a Gq/G11160.Várias são as linhas de evidência querelacionam a PKC ao desenvolvimentode hipertrofia cardíaca. Esters deforbol que ativam a PKC mimetizamas ações hipetróficas de Gq e G11 emcultura de cardiomiócitos173,174.

Quinases dependentes de Ca+2/calmodulina. A enzima multifuncio-nal quinase dependente de Ca+2/calmodulina (CaMK) é reconhecida-mente um efetor das ações do Ca+2

no músculo cardíaco. Esta enzima éuma serina/treonina quinase quefosforila proteínas miocárdicasenvolvidas no transporte de Ca+2

incluindo canais tipo rianodina,ATPase Ca+2-dependente (SERCA)e fosfolamban e também modula oscanais de Ca+2 tipo L e o acoplamentoexcitação-contração nos miócitoscardíacos175. As isoformas II e IVsão encontradas nos miócitos car-díacos176-179. A CaMKII localiza-sepredominantemente no citoplasmados miócitos cardíacos, mas tambémé encontrada no núcleo180. A pre-sença de isoforma nuclear da CaMKIIno músculo cardíaco sugere que estaenzima pode regular a expressãogênica no coração. Demonstrou-seque CaMKII induz à expressão degen-repórter associado ao promotordo ANF enquanto a CaMK localizadano citoplasma não ativa esta cons-trução180. Em estudo recente181, de-monstrou-se que camundongos


135

Abstract

Cardiac hypertrophy: molecular mechanismsCardiac hypertrophy is, in most cases, an adaptive

response of the myocardium to chronic hemodynamicoverload. Characteristically, the phenotypic changes in thehypertrophic myocardium are due to an increase in thedimensions of cardiac myocytes, although it might beaccompanied by a variable degree of proliferation ofinterstitial tissue. The hypertrophic growth of cardiacmyocytes is essentially due to an increased expression ofcontractile and other structural proteins, but qualitativechanges in the expression of genes such as fetal isoformsof contractile proteins, atrial natriuretic factor andangiotensin converting enzyme genes, also occur andcontribute to the phenotypic characteristic of hypertrophiccardiac myocytes. A number of different type of stimulimay be involved in the regulation of hypertrophic growth in

Keywords: Cardiac hypertrophy; Cellular growth; Hypertension; Heart failure.

Rev Bras Hipertens 8: 125-42, 2001

transgênicos com hiperexpressão deCaMKII apresentam hipertrofiacardíaca sem déficit de função sis-tólica.

ConclusãoEstímulos de origens diversas

podem estar envolvidos no estabele-cimento de hipertrofia cardíaca porsobrecarga pressora, no entanto, as

evidências disponíveis indicam umaparticipação fundamental do estímulomecânico. Da mesma forma, diversasvias de sinalização celular são neces-sárias e algumas suficientes para aindução dos diferentes aspectos daresposta hipertrófica do miocárdio ecardiomiócito à sobrecarga hemodi-nâmica crônica. O desenvolvimentode número crescente de animais trans-gênicos e knock-out que reproduzema hipertrofia cardíaca tem permitido o

esclarecimento sobre a contribuiçãode mecanismos específicos quedeterminam o crescimento hipertróficoe a falência miocárdica. A perspectivaé de que esse conhecimento apuradodos mecanismos de adaptação edesadaptação miocárdica permita oestabelecimento de condutas preven-tivas e terapêuticas em indivíduos comafecções cardíacas que se acompa-nham de hipertrofia e insuficiênciacardíaca.


cardiac myocytes (e.g. neurotransmitters, cytokines, etc),however the straight relationship between the hemodynamicoverload and the hypertrophic growth indicates thatmechanical stimuli such as tension and elongation may playa central role in this process. Cellular signaling mechanismslinked to sarcolemmal ionic channels and the cytoskeletalmeshwork have been proposed to function as mechano-transducers in cardiac myocytes. Multiple intracellularsignaling pathways regulated by small GTPases,MAPKinases and transcription factors are activated byhypertrophic stimuli and are presumably involved in thedevelopment of adaptive cardiac hypertrophy. Therefore,cardiac hypertrophy is a complex myocardial adaptivephenomena which depends on the mobilization of multiplesignaling mechanisms involved in the cellular growth. Thisarticle review some of the molecular mechanisms involvedin the myocardial hypertrophic growth, with emphasis onthe mechanisms involved on mechano-transduction andtheir downstream-activated pathways.

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