Introdução à Farmacodinâmica Rodrigo Grazinoli Garrido.
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Introdução à Farmacodinâmica
Rodrigo Grazinoli Garrido
Introdução
• A Farmacodinâmica estuda “o que o fármaco faz com o nosso organismo”.
– Efeitos biológicos e terapêuticos das drogas ;
– Mecanismos de ação;
– Efeitos tóxicos; adversos;
– Tecidos e sistema metabólico atingidos.
Introdução
• Para que os fármacos possam influenciar em processos biológicos, faz-se necessário que a molécula interaja com áreas alvos específicas, os receptores.
Possíveis Efeitos de Drogas– Estimulação: provocam aumento da atividade das células
atingidas;
– Depressão: provoca diminuição da atividade da célula atingida pela droga;
– Irritação: atua sobre a nutrição, crescimento e morfologia dos tecidos vivos;
– Antiinfecção: destruição ou neutralização de organismos patógenos;
– Reposição: substituição de hormônios naturais ou sintéticos no tratamento de doenças de insuficiência
Receptor e Biofase
• Receptor: Componente do organismo com o qual o agente químico deve interagir para produzir seus efeitos (Proteínas, DNA ...)
• A área próxima ao receptor, onde o fármaco está disponível para a interação.
• É possível, em certas vias de administração (p.ex.
inalação de um broncodilatador), fazer a administração do fármaco diretamente na biofase.
Ligação e Afinidade Droga-Receptor• A ligação química ocorrente entre droga e receptor pode
ser:– reversível, não covalente (iônica, ligação de hidrogênio,
hidrofóbica e de van der Waals);– irreversível, covalente.
A grande maioria das ligações são reversíveis e dinâmicas.
• A força de ligação é reflexo da afinidade da droga pelo receptor e é traduzida na potência da mesma.
• As drogas que se ligam irreversivelmente só perdem a atividade após uma nova síntese do receptor.
Ligação e Afinidade Droga-Receptor
Carreadores de Transporte e Canais Iônicos• Há drogas que se ligam a proteínas
carreadoras de membrana ou a canais iônicos, alterando o transporte através desta ou
Local de ação dos fármacos
CANAIS IÔNICOSCANAIS IÔNICOS
* Ação indireta sobre o canal
ÍONS
Operados pelo Ligante
ÍONS
G
Envolvendo Proteína G
CANAIS IÔNICOSCANAIS IÔNICOS
* Ação direta sobre o canal
Bloqueadoras Moduladoras
PROTEÍNAS TRANSPORTADORASPROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
Transporte normal
Transporte bloqueado
ou
Enzimas• Algumas drogas ligam-se diretamente a
enzimas celulares alterando a função destes catalisadores e modificando diretamente uma via metabólica.
Local de ação dos fármacos
ENZIMASENZIMAS
Inibição Enzimática• Enzimas são catalisadores biológicos. É possível determinar
uma Velocidade Máxima da reação catalisada. Bem como uma constante de Michaelis (Km).
Inibição
• A comparação das curvas cinéticas permite determinar que tipo de inibição uma enzima está sofrendo. – Reversível : causam alterações momentâneas na
enzima. – Irreversível: causam modificações permanentes;.
Inibição Competitiva• Esses inibidores podem ser análogos do substrato ou
análogos do estado estacionário. • Ex: Inibição de Colinesterases por carbamatos (ligado à
hidroxila do resíduo de serina)
Inibição Competitiva
• Vmáx. Inalterada, Km aumentado.
Inibição Não Competitiva• Inibidor reage com um grupo importante da enzima, sem
danificar a interação com o substrato. Em geral, são irreversíveis.
• Ex: Inibição de Colinesterases por organofosforados (ligado à hidroxila do resíduo de serina)
Inibição Não Competitiva
• Vmáx. reduzida, Km inalterado.
Ligante específicos• Seus ligantes são hormônios, neurotransmissores
ou autacóides (e drogas que agem como agonistas ou antagonistas destas substâncias). São macromoléculas protéicas que interagem com o ligante. Podem ser receptores de membrana com sítios efetores no interior da célula ou receptores intracelulares para substâncias que acessam livremente a célula.
Local de ação dos fármacos
Local de Ação e Transdução de Sinais Após ligação ao receptor, a droga produz uma série de eventos bioquímicos e elétricos na célula. O efeito é amplificado e resulta em mudanças fisiológicas (transdução de sinais).
Transdução de Sinais
• Influência direta na permeabilidade celular, permitindo entrada de certos íons através de canais específicos. Este é o caso dos resultados obtidos pela ligação da droga a receptores denominados Ionotrópicos. A atividade é muito rápida.– Pode ocorrer a entrada de Na+ e Ca2+ que despolarizam
a membrana e geram potencial de ação ou de Cl- que hiperpolariza a membrana, inibindo o potencial de ação.
Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores
* TIPO 1:
para NT rápidos - IONOTRÓPICOS
- receptores localizados na membrana
- acoplados diretamente a um canal iônico
Ex.: Receptor Nicotínico da AChEx.: Receptor Nicotínico da ACh
Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores
* TIPO 2: LIGADOS À PROTEÍNA G - METABOTRÓPICOS
- localizados na membrana
- ligados à proteína G
- efetor: enzima ou canal (acoplados)
- para hormônios e transmissores lentos
- efeito intermediário
Ex.: Receptor Muscarínico da ACh Ex.: Receptor Muscarínico da ACh
Receptor Proteína G
Enzimas alvo
Adenilato
ciclase Fosfolipase C Fosfolipase A2
2ºs AMPc IP3 DAG AA
mensageiros
Proteínas PKA PKC
quinases
[Ca2+]i eicosanóides
Canais
iônicos
Efetores:enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis, etc
Transdução de Sinais
• Utilizando segundo mensageiro (cAMP, IP3, DAG, Ca2+), ativando proteína G. Neste caso, a atividade é um pouco mais demorada, entretanto mais duradoura, alterando todo o metabolismo celular. Receptores metabotrópicos.
GTP e GDP = nucleotídeos de guanina
Ligação de guanina a unidade α catalisa a conversão a GTP
GDP
AGONISTAAGONISTA
GTPGTP
GDPGDP
AGONISTAAGONISTA
GTPGTP
ADENILATOADENILATOCICLASECICLASE
ADENILATOADENILATOCICLASECICLASE
GTP
GGSS
(+)(+)
PKAPKAFOSFORILAÇÃOFOSFORILAÇÃOPROTEÍNAPROTEÍNA
AMPcAMPc
ATPATP
RR
SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA GSISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G* * Sistema AC/AMPcSistema AC/AMPc
OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase
cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais
FOSFOLIPASE CFOSFOLIPASE C
GDP
AGONISTAAGONISTA
CaCa2+2+
CaCa2+2+
CaCa2+2+
IPIP33
(+)(+)
GTPGTP
GDPGDP
FOSFOLIPASE CFOSFOLIPASE C
AGONISTAAGONISTA
RR GTPGTP GTP
GGSS
XX CaCa2+2+
CaCa2+2+
CaCa2+2+
CaCa2+2+
PKCPKC
IPIP33
DAGDAG
PKCPKC
* * Sistema PLC/IP3Sistema PLC/IP3
DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativação por desfosforilização
ÍONS
G
Sistemas efetores acoplados a proteína G
Regulação de canais iônicos : controlando canais de K+ e Ca2+, afetando a excitabilidade da membrana
Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores
* TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à guanilato ciclase
- localizados na membrana
- para insulina e fatores de crescimento
- efeito lento
Ex.: Fator de crescimento epidermalEx.: Fator de crescimento epidermal
Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores
* TIPO 4: regulam transcrição de DNA
- citosólicos solúveis ou proteínas intranucleares
- para hormônios esteróides, tiroideano
- efeito muito lento
Ex.:Receptor para GlicocorticóidesEx.:Receptor para Glicocorticóides
Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores
QUE REGULAM A
TRANSCRIÇÃO DE GENES
medeiam as ações de hormômios esteróides, tireóideos, vit. D, ácido retinóico
os receptores são proteínas intracelulares monoméricas
ligantes lipofílicos
atuam através da induzem ou inibição da transcrição de genes resultando em aumento ou diminuição da síntese de proteínas
R Núcleo
Síntese
Síntese de proteínas
R R
Receptores que regulam a transcrição de genes
mRNA
MEMBRANA NUCLEAR
NÚCLEO
Regulação dos receptores
1- Dessensibilização (taquifilaxia, refratariedade)
• Alteração nos receptores: doença
• Perda de receptores: por exposição prolongada a agonistas. Ex: agonistas -adrenérgicos como broncodilatadores no tratamento da asma.
2- Super-sensibilização : aumento da sensibilidade a agonistas do receptor após redução de um nível crônico de estimulação. Ex : propranolol.
Classificação da atividade celular das drogas• Agonistas: droga que provoca atividade celular máxima
(atividade intrínseca = 1). Isto é, a atividade mimetiza completamente a atividade de um ligante endógeno, inibindo ou ativando um processo biológico;
• Antagonista Competitivo: droga com atividade intrínseca = 0. Geralmente tem afinidade pelo receptor maior do que a do ligante endógeno. Ao competir com o ligante pela interação, ganha e produz efeito pelo bloqueio da ação. No caso competitivo, o bloqueio da ação pode ser revertido pelo aumento do ligante endógeno na biofase;
Classificação da atividade celular das drogas
• Antagonista Não-competitivo: atua anulando a ação do ligante endógeno.– Antagonista funcional: age em um sistema receptor
diferente do agonista, produzindo efeito contrário ao deste;
– Antagonista metafinóide: mudam a conformação do sítio de ligação do agonista, impedindo a ação deste;
Classificação da atividade celular das drogas• Antagonista Não-competitivo: atua anulando a ação do
ligante endógeno.• Antagonista químico (sem receptor): forma ligação
química com o agonista, diminuindo a ligação do agonista como receptor;
• Antagonista farmacocinético (sem receptor): aumentam a eliminação do agonista, diminuindo sua concentração na biofase.
• Dualista (Agonista parcial): não é um agonista, nem um antagonista competitivo. Possui atividade intrínseca entre 0 e 1, agindo como agonista parcial. Isto é, administrado sozinho pode ter ação agônica. Entretanto, frente a um agonista, pode atrapalhar a ação e funcionar com antagonista.
Para Pensar....
Exercícios:1.Como ocorrem e quais as possíveis formas de interação droga receptor?2.Cite e explique sucintamente os três principais tipos de receptores de droga:3.Faça uma relação entre afinidade e potência de uma droga:4.O que se entende por transdução de sinais?5.Diferencie receptores ionotrópicos dos metabotrópicos:6. Explique o que é uma droga agonista, antagonista competitivo e dualista:7.Diferencie os 4 tipos de antagonismo não competitivo: