intercambialidade farmacêutica

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Seminário de Tecnologia Farmacêutica

BELÉM2013

A Equivalência Farmacêutica no contexto da

Intercambialidade entre medicamentos genéricos e dereferência: bases técnicas e

científicas

Juliana HernandezTammy Reymão

Thiago Paixão

Equivalência farmacêutica: conjunto de avaliações in vitro realizadas para comprovar que o medicamento genérico é equivalente ao medicamento de referência, se ambos contém o mesmo fármaco, na mesma dosagem e forma farmacêutica;

Equivalência farmacêutica pode ser um indicativo da bioequivalência entre os medicamentos em estudo.

INTRODUÇÃO

Bioequivalência: demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental;Biodisponibilidade: indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina.

INTRODUÇÃO

INTRODUÇÃO

EquivalênciaFarmacêutica

Bioequivalência (Biodisponibilida

de)

Equivalência Terapêutica

Intercambialidade: possibilidade de substituição de um medicamento por outro equivalente terapêutico;

Equivalência terapêutica entre medicamento de referência e genéricos ou similares, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e segurança;

INTRODUÇÃO

MEDICAMENTOS SIMILARES • Desde 2003, com a publicação da RDC

134/2003 e RDC 133/2003, os medicamentos similares devem apresentar os testes de biodisponibilidade relativa e equivalência farmacêutica para obtenção do registro para comprovar que o medicamento similar possui o mesmo comportamento no organismo (in vivo), como possui as mesmas características de qualidade (in vitro) do medicamento de referência.

INTRODUÇÃO

INTRODUÇÃO

Quando é possível promover-se a

intercambialidade de medicamentos?- Só pode ser feita por Farmacêutico.- Só pode ocorrer quando:

O médico prescreve o medicamento pelo nome genérico, o farmacêutico pode dispensar o medicamento de referência ou o genérico.Quando o médico prescreve o medicamento de referência e não faz menção que não é para trocar pelo genérico – o farmacêutico pode dispensar, se o paciente concordar, o de referência ou o genérico.

Equivalência farmacêutica; Bioequivalência (biodisponibilidade) em relação ao medicamento de referência.Cumprimento das Boas Práticas de Fabricação e Controle de Qualidade (BPFC),

Fatores fornecem as bases técnicas e científicas para a intercambialidade entre o genérico e seu medicamento de referência,

Equivalentes terapêuticos (eficácia clínica e o efeitos adversos iguais)

INTRODUÇÃO

ANVISA estabelece que para um medicamento ser registrado como genérico é necessário comprovar:

INTRODUÇÃO

Medicamento de referência

Inovador

Desenvolvimento

Formulação e forma farm. adequadas à via de adm. e

ao obj. terapêutico

Biodisponibilidade

Ensaios Clínicos

Eficácia e segurança

Validação de processos de fabricação

Reprodutibilidade

Transferência de tecnologia para o desenvolvimento farmacotécnico do medicamento genérico (mesma especificações in vitro)

Processo de fabricação não idêntico

Diferenças em relação a características físicas e físico-químicas do fármaco e adjuvantes, nos processos de fabricação, podem gerar diferenças na biodisponibilidade que podem comprometer a bioequivalência e assim a intercambialidade.

INTRODUÇÃO

Em formas farmacêuticas sólidas a dissolução pode ser afetada significativamente:

INTRODUÇÃO

Problemas em relação à

biodisponibilidade e à

bioequivalência

Soluções aquosas injetáveis por via intravenosa (quase 100% de biodisponibilidade) a comprovação da equivalência farmacêutica e das BPFC é suficiente para garantir a intercambialidade;

Soluções aquosas de administração oral;

INTRODUÇÃO

Isenção de testes de bioequivalência para o registro de determinados medicamentos genéricos:

FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS

Processo de absorção

VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃODO FÁRMACO


Entre os fatores que podem alterar a desagregação da forma farmacêutica e a dissolução do fármaco destacam-se:

1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas:

“Define-se polimorfismo como a propriedade que certas

substâncias apresentam de cristalizar sob distintas formas

cristalinas, quimicamente idênticas, mas com diferentes

propriedades físicas (ponto de fusão, solubilidade). Tal fato

decorre das condições empregadas na síntese e

purificação da substância, dependendo, por exemplo, do tipo de solvente utilizado e da

temperatura da reação”

Polimorfismo

Biodisponibilidade

Estabilidade química e física do fármacoEstabilidade da forma farmacêutica


1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas:Dois polimorfos de um mesmo composto podem ser tão diferentes em estrutura cristalina e propriedades como dois compostos distintos.Portanto, podem ser esperadas diferenças na ação do fármaco, em termos farmacológicos e terapêuticos devido à presença de polimorfosOutro fator importante é que o polimorfo menos estável tende a se transformar no polimorfo mais estável (transição polimórfica), o que pode ocorrer em função do tempo e da temperatura de armazenamento, do tipo de processo de compressão utilizado e da redução do tamanho de partículas.A estabilidade de um polimorfo deve ser realizada durante os estudos de pré-formulação


A princípio, todos os fármacos apresentam a

capacidade de se cristalizar em estruturas cristalinas diferentes,

portanto, todos os fármacos podem apresentar o fenômeno do

polimorfismo!

Reforçando: “O polimorfismo é definido como a habilidade de uma substância existir

no estado sólido com, no mínimo,

duas estruturas cristalinas diferentes.

Por consequência, cada polimorfo é uma

fase cristalina distinta”.

Ritonavir (inibidor da protease do vírus HIV)


EXEMPLO:

Figura 1: Formas polimórficas do ritonavir: a) Forma I, forma original; b) Forma II, que começou a aparecer em 1998.

http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAPt4AI/monografia-polimorfismo

Outros exemplos: Tolbutamida (formas A e B) Mesilato de doxasozina (formas A, B, C, D, E, F, G, H e I)


1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas: Outro aspecto a ser considerado, é o comportamento

estereoquímico das moléculas.

Grande parte das moléculas biológicas é quiral!

Sendo isoladas normalmente como um único estereoisômero.

Não se sobrepõem com sua imagem

no espelho

composição química idêntica

A maior parte das rotas de síntese empregadas atualmente dá origem a racematos, ou seja, uma mistura de estereoisômeros, pelo fato de serem rotas menos complexas em termos tecnológicos.


Aparentemente, essa diferença é irrelevante. Entretanto, tais compostos podem apresentar atividades biológicas distintas ou diferenças significativas em relação à intensidade da ação farmacológica.


Se esses isômeros ópticos estiverem juntos (mistura racêmica), um pode anular o efeito biológico do outro, diminuir ou até mesmo levar a um efeito diferente do desejado, causando danos à saúde do paciente.


Exemplo: TalidomidaUsado como sedativo leve e para eliminar as náuseas em mulheres grávidas

Talidomida é um composto quiral!

A talidomida (enantiômero R) -> atividades analgésicas e sedativas, sendo inofensivo o seu consumo. Talidomida (enantiômero S) -> teratogênico, ou seja, provoca mutações graves no feto. E o medicamento que foi amplamente receitado para as grávidas era uma mistura racêmica, o que significa que continha seus dois enantiômeros, em partes iguais.

http://www.alunosonline.com.br/quimica/a-quiralidade-industria-farmaceutica.html



Tamanho das partículas

Tamanho das partículas do fármaco

maior área superficial do sólido em contato com o meio de dissolução

Maior velocidade

de dissolução

Higroscopicidade

As formas anidras dos fármacos apresentam atividade termodinâmica maior em relação aos seus hidratos correspondentes e, consequentemente, maior solubilidade e velocidade de dissolução em relação às formas hidratadas.



SolubilidadeO fármaco precisa ter certa:

Lipossolubilidade

Atravessar as membranas biológicas que são de natureza

lipoprotéica.

Hidrossolubilidade

Somente o fármaco dissolvido nos

líquidos do TGI pode ser absorvido, o que requer determinada

Hidrossolubilidade.


2. Natureza dos excipientes que compõem a formulação:


“Os excipientes presentes em uma formulação farmacêutica podem

afetar adissolução do fármaco e,

consequentemente, a velocidade e quantidade pelas quais o mesmo

estará disponível para ser absorvido”

Importância da avaliação do impacto das

alterações efetuadas naformulação, após o

registro do medicamento como genérico.

RDC 135 de 29 de maio de 2003Para o registro de medicamentos genéricos, estabelece que os

excipientes empregados na formulação desses medicamentos podem ou não ser idênticos aos empregados na formulação de seus respectivos medicamentos de referência


2. Natureza dos excipientes que compõem a formulação:

ExemploAmido e outros

Tendem a favorecer a dissolução

Talco e o estearato de magnésio

Dificultam a dissolução

Comprimidos revestidos

Grande variedade de

Polímeros empregados para distintas funções (desde a gastro-resistência até a

modulação de liberação do

fármaco)


3. Tecnologia de Fabricação:


Comprimidos obtidos por compressão direta, granulação via seca ou via úmida podem apresentar comportamentos in vitro e in vivo diferentes;

Influenciar a dissolução e a biodisponibilidade;

Secagem do granulado, tempo de mistura ou agitação, velocidade e força de compressão também podem alterar o desempenho da forma farmacêutica no organismo.

RELAÇÃO ENTRE DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO, PERFIL DEDISSOLUÇÃO E BIODISPONIBILIDADE

Medicamentos sólidos de uso oral são aqueles que podem apresentar maiores problemas em relação a biodisponibilidade;

Essencial avaliar fatores que interferem na biodisponibilidade, pois estes podem causar diferença no perfil de dissolução (in vitro); O perfil de dissolução, evidencia

diferenças na dissolução causadas por fatores ligados ao fármaco, aos excipientes e à técnica de fabricação empregada; Para obter o perfil de dissolução deve-se realizar várias coletas do meio de dissolução, em tempos adequados, determinando-se a porcentagem de fármaco dissolvido a cada tempo.

Dissolutor

A partir da curva resultante pode-se determinar a cinética do processo de dissolução, bem como calcular diversos parâmetros, tais como o tempo de latência da forma farmacêutica (tempo para o início do processo de desagregação) e a eficiência de dissolução; Características do fármaco, dos excipientes ou ainda o processo de fabricação podem provocar diferenças no perfil de dissolução;

RELAÇÃO ENTRE DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO, PERFIL DEDISSOLUÇÃO E BIODISPONIBILIDADE

Entretanto, o fato de obter a semelhança entre os perfis de dissolução (in vitro) não garante que os produtos serão bioequivalentes (in vivo).

Muitas empresas realizam um teste piloto in vivo, com menor número de voluntários, para avaliar o comportamento da formulação que está sendo desenvolvida, antes de submetê-la ao teste de bioequivalência.

NovoMedicamento

Para a utilização de determinado teste de perfil de dissolução no controle de qualidade de rotina, deve

–se otimizar e validar a técnica, descrevendo qualquer alteração possível que afete a dissolução

do fármaco.

DESENVOLVIMENTO DE ESPECIFICAÇÕES FARMACOPÉICAS PARA DISSOLUÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS

Método e especificações

do perfil de dissolução são

definidos após determinação

da biodisponibilidade

absoluta e dos ensaios

clínicos (eficácia clínica e

segurança do

medicamento).


Algumas indústrias optam por investimentos extras,

principalmente no caso de formas farmacêuticas sólidas de

liberação modificada;

Estes investimentos se referem à tentativas de se obter

correlação entre parâmetros gerados por testes de dissolução

(in vitro) e absorção (in vivo);

Se uma correlação de nível A for obtida, gerando curvas

sobrepostas, é possível justificar alteração na formulação ou no

processo de fabricação pós-registro, sem a necessidade de

realização de novo teste de bioequivalência;

É importante ressaltar que ainda que sejam encontradas

correlações deste tipo, a aprovação para isenção de novos

testes de bioequivalência fica à critério da agência reguladora

daquele país.

Farmacopéia Americana

Teste oficial de dissolução,

desenvolvido pela empresa

inovadora.

Novos testes são admitidos apenas

se o fabricante comprovar que

os existentes não são adequados para efetuar o

controle de qualidade daquele

genérico.

O novo teste deve ser

justificado e validado!


Equivalência farmacêutica

Testes físicos e físico- químicos.

Objetivo: Comprovar que o

genérico contém o mesmo fármaco, na mesma dosagem e forma farmacêutica

que o de referência.

Só tem validade se executados por

laboratórios oficiais habilitados pela

ANVISA.

TESTE DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA X LAUDO ANALÍTICO DO MEDICAMENTO TESTE

Lotes a serem testados tenham

qualidade garantida pelas BPFC vigentes.


Bases para a necessidade da realização de testes de equivalência farmacêutica:

Falta de monografia de todos os medicamentos em

publicações oficiais;

Para sanar este problema, o fabricante do genérico deve

estabelecer e validar todos os métodos analíticos que

serão utilizados ;

Caso a empresa não tenha laboratório habilitado pela

ANVISA, todas as metodologias serão covalidadas por um

laboratório habilitado;

Para medicamentos isentos de bioequivalência, as

equivalência farmacêutica é o principal requisito que

sustenta a intercambialidade.


Bases para a necessidade da realização de testes de equivalência farmacêutica:

↑ variabilidade no perfil de absorção do fármaco – Dificulta

bioequivalência entre medicamentos diferentes ou mesmo em lotes do

mesmo produto;

Neste caso, um número maior de voluntários sadios devem ser

utilizados nos testes de bioequivalência;

Para determinar o nº de voluntários sadios a serem utilizados, deve-se

fazer uso do coeficiente de variação (CV) do perfil de absorção descrito na

literatura ou em estudos prévios.

FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS

Características de absorção do fármaco:

Planejamento do estudo de bioequivalência:


Equivalência

farmacêutica

Comparar os perfis de dissolução antes do teste de

bioequivalência;

Planejar as etapas é essencial para que se

obtenham resultados seguros e confiáveis no estudo

de bioequivalência.



Devem ser planejadas as etapas clínica, analítica e

estatística para gerar bons resultados;

Cronograma de coleta das amostras.

Critérios de inclusão e exclusão que permitam selecionar voluntários

saudáveis.Método de coleta, processamento,

armazenamento e transporte das amostras.



Estabelecer analito a ser quantificado, matriz

biológica e método de quantificação.

Metodologia deve ser específica, visando

minimizar erros.Deve validar toda a

metodologia empregada, antes mesmo do início do

estudo.



Inicia antes do estudo em si.

Cálculo do nº de voluntários, lista de

randomização.

Tratamento dos dados gerados pela etapa

analítica.

A implantação dos medicamentos genéricos tem colaborado para o aprimoramento da fabricação e garantia de qualidade dos medicamentos no país, introduzindo conceitos tais como

equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioequivalência.

A qualificação profissional

Interação e o debate

envolvendo autoridades e

pesquisadores

Regularização Universidades

Na última década, a evolução dos aspectos técnicos da regulamentação brasileira na área de medicamentos, tendo

como base princípios científicos, é inquestionável.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Além disso, as perspectivas reais de consolidação dos mecanismos de

transformação do mercado farmacêutico nacional, nos próximos anos, requerem

atitudes concretas e participação de todos os segmentos envolvidos como forma de garantir

à população o acesso a medicamentos de qualidade assegurada a custos compatíveis.

Obrigado!

intercambialidade farmacêutica

Health & Medicine

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