Interação Fármaco Biofase
Transcript of Interação Fármaco Biofase
Quais os caminhos percorridos por um Quais os caminhos percorridos por um fármaco na fármaco na biofasebiofase ??
O que é O que é biofasebiofase ? ?
O que é O que é farmacocinética farmacocinética e farmacodinâmica?e farmacodinâmica?
Qual é a importância na relação fármacoQual é a importância na relação fármaco--biofasebiofase??
Absorção, Distribuição, Metabolismo e Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção ( o processo ADME)Excreção ( o processo ADME)
FármacoFármacoadministrado
FFAARRMMAACCOOCCIINNEETTIICCA
administrado
Concentração do Concentração do Fármaco na Fármaco na
Circulação sistêmicaCirculação sistêmica
FármacoFármaconos tecidosnos tecidos
FármacoFármacometabolizado metabolizado ou excretadoou excretado
DistribuiçãoDistribuição EliminaçãoEliminação
AbsorçãoAbsorção
A
Concentração do Concentração do Fármaco no sítio de ação
FFAARRMMAACCOOCCDDIINNÂÂMMIICCA
Fármaco no sítio de ação
Efeito farmacológicoEfeito farmacológico
Resposta clínicaResposta clínica
EficáciaEficáciaToxicidadeToxicidadeA
O destinodo xenobióticono organismo
Administração oralEstômago
Luzinstestinal
Piloro
MucosaInstestinal
Fígado
Veias subepáticasCoração
Pulmões CirculaçãoGeral
As diferentes etapas da absorçãoAs diferentes etapas da absorção
Dissolução do
medicamento
Ingestão doMedicamento
Desagregaçãono estômago
Absorção estomacal
parcial
EsvaziamentoEsvaziamentogástricogástrico
Passagem paraPassagem parao sangueo sangue
Absorção Intestinal
DébitoDébitoSanguíneoSanguíneointestinal
Passagem duodenal
pelo pilorointestinal
Fatores que afetam a administração oralFatores que afetam a administração oral
Administração oralEstômago
Luzinstestinal
Piloro
•• Desintegração da forma farmacêutica Desintegração da forma farmacêutica •• Dissolução das partículasDissolução das partículas•• Estabilidade química do fármacoEstabilidade química do fármaco•• Estabilidade do fármaco frente as enzimas Estabilidade do fármaco frente as enzimas •• Motilidade e mistura no trato GIMotilidade e mistura no trato GI•• Presença e tipo de alimentoPresença e tipo de alimento•• Passagem através da parede do trato GIPassagem através da parede do trato GI•• Fluxo sanguineo no trato GIFluxo sanguineo no trato GI•• Tempo de esvaziamento gástricoTempo de esvaziamento gástrico
Parâmetros fisicoParâmetros fisico--químicos importantesquímicos importantes
Administração oralEstômago
Luzinstestinal
Piloro
•• Solubilidade : hidro x lipossolubilidade Solubilidade : hidro x lipossolubilidade •• PolaridadePolaridade•• pH : sal x neutra (estômago x intestino)pH : sal x neutra (estômago x intestino)
Efeito de primeira Efeito de primeira passagempassagem
Definição:Definição:Consiste em uma perda do medicamento por Consiste em uma perda do medicamento por biotransformação biotransformação (ou metabolismo) pela ação das (ou metabolismo) pela ação das enzimas de um órgão, desde o primeiro contato da enzimas de um órgão, desde o primeiro contato da substância medicamentosa com este órgão.substância medicamentosa com este órgão.
A substância medicamentosa se encontra transformada A substância medicamentosa se encontra transformada em produtos denominados em produtos denominados metabólitosmetabólitos..
Luzinstestinal
MucosaInstestinal
Fígado
Veias subepáticasCoração
Pulmões CirculaçãoGeral
Efeito de PrimeiraPassagemintestinal
Enzimas doMetabolismo
Efeito de PrimeiraPassagemhepática
Efeito de PrimeiraPassagempulmonar
Enzimas doMetabolismo
BiodisponibilidadeBiodisponibilidade
•• Corresponde à fração ou a percentagem Corresponde à fração ou a percentagem da substância (xenobiótico) que após a da substância (xenobiótico) que após a administração atinge a circulação geraladministração atinge a circulação geral
•• A quantidade absorvidaA quantidade absorvida
•• A quantidade eliminada pelas A quantidade eliminada pelas diferentes etapas de primeira diferentes etapas de primeira passagempassagem
BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃOObjetivo:
Converter substância lipofílicas em hidrofílicas com o objetivo de facilitar o processo de excreção.
Metabolismo x Biotransformação
Onde ocorre o processo ?Onde ocorre o processo ?
Como o processo ocorre ?Como o processo ocorre ?
Dois Tipos de Reação:Dois Tipos de Reação:
Reações não sintéticasReações não sintéticasReações sintéticasReações sintéticas
Fases da Fases da BiotransformaçãoBiotransformação
Fase I: reações catalisadas pela família de Fase I: reações catalisadas pela família de enzimas citocromo Penzimas citocromo P450450 e por outras enzimas do e por outras enzimas do reticulo endoplásmaticoreticulo endoplásmaticoReações não sintéticas: Oxidação, hidrólise, Reações não sintéticas: Oxidação, hidrólise, dealquilação, desaminação, desalogenação, dealquilação, desaminação, desalogenação, formação de anéis e quebra de ligaçõesformação de anéis e quebra de ligações.
Fase II: reações de conjugação, ou seja, síntese Fase II: reações de conjugação, ou seja, síntese de substâncias através da ligação covalente entre de substâncias através da ligação covalente entre substâncias químicas absorvidas ou dos substâncias químicas absorvidas ou dos produtos obtidos na fase I, com substâncias, tais produtos obtidos na fase I, com substâncias, tais como, glutationa, ácido glucurônico, como, glutationa, ácido glucurônico,
aminoácidosaminoácidos
O sistema citocromo PO sistema citocromo P450450
CYP450 (Fe+3)
R-H
CYP450 (Fe+3)-RH
CYP450 (Fe+2)-RH
Fe+2
P450Reductase
Fe+3 FADH2
FAD
NAD(P)+
NAD(P)H
O2
CYP450 (Fe+2)-RH
O2NAD(P)H
+ H+
NAD(P)+
CYP450 (Fe+3)-RHOOH
H2O
CYP450 (Fe+3)-RHO
R-OH
Microssomas do fígado
Isoformas do citocromo PIsoformas do citocromo P450450
•• Nomenclatura do Citocromo P450; Nomenclatura do Citocromo P450; p.ex: CYP2D6•• CYP1A2CYP1A2 p.ex: CYP2D6
•• CYP = citocromo P450CYP = citocromo P450•• 2= família genética2= família genética•• D= subD= sub--família genéticafamília genética•• 6= gem específico6= gem específico•• Essa nomenclatura é baseada nos Essa nomenclatura é baseada nos
dados genéticos: não tem dados genéticos: não tem nenhuma implicação funcional
•• CYP3ACYP3A
•• CYP2C9CYP2C9
•• CYP2C19CYP2C19
•• CYP2D6CYP2D6 nenhuma implicação funcional
A especificidade de ação das isoenzimas CYP450A especificidade de ação das isoenzimas CYP450
Citocromo Citocromo P4503AP4503A
•• Responsável pelo metabolismo de:Responsável pelo metabolismo de:•• maioria dos bloqueadores do canal de cálcio; maioria dos bloqueadores do canal de cálcio;
benzodiazepínicos;a maioria dos inibidores de HIV benzodiazepínicos;a maioria dos inibidores de HIV protease; a maioria dos inibidores de HMGprotease; a maioria dos inibidores de HMG--CoACoA--reductase; clicosporina; a maioria dos antireductase; clicosporina; a maioria dos anti--histamínicos não sedativos; cisapride.histamínicos não sedativos; cisapride.
•• Presente no trato GIPresente no trato GI
Inibidores doInibidores do CitocromoCitocromo P4503AP4503A
•• Cetoconazol; itraconazol; fluconazol; cimetidina; Cetoconazol; itraconazol; fluconazol; cimetidina; claritromicina; etritromicina; troleandomicina; suco de claritromicina; etritromicina; troleandomicina; suco de grapefruit.grapefruit.
A especificidade de ação das isoenzimas CYP450A especificidade de ação das isoenzimas CYP450
CitocromoCitocromo P450 2D6P450 2D6
•• Ausente em 7% dos caucasianos e em 1Ausente em 7% dos caucasianos e em 1--2% dos não 2% dos não caucasianoscaucasianos
•• Hiperativo em mais de 30% da população da África Hiperativo em mais de 30% da população da África tal.tal.
•• Catalisa o metabolismo primário de: codeína,muitos BCatalisa o metabolismo primário de: codeína,muitos B--bloqueadores e muitos antidepressivosbloqueadores e muitos antidepressivos
Inibidores do Inibidores do CitocromoCitocromo P450 2D6P450 2D6
•• Fluoxetina, haloperidol, paroxetina e quinidinaFluoxetina, haloperidol, paroxetina e quinidina
A especificidade de ação das isoenzimas CYP450A especificidade de ação das isoenzimas CYP450
CitocromoCitocromo P450 2C9P450 2C9
•• Ausente em 1% dos caucasianos e afroAusente em 1% dos caucasianos e afro--americanosamericanos•• Catalisa o metabolismo primário de: maioria dos Catalisa o metabolismo primário de: maioria dos
NSAIDs (inclusive os COXNSAIDs (inclusive os COX--2); S2); S--warfarina (forma warfarina (forma ativa); fenitoína.ativa); fenitoína.
Inibidores do Inibidores do CitocromoCitocromo P450 2C9P450 2C9
•• FluconazolFluconazol
A especificidade de ação das isoenzimas CYP450A especificidade de ação das isoenzimas CYP450
CitocromoCitocromo P450 2C19P450 2C19
•• Ausente em 20Ausente em 20--30% dos asiáticos e 330% dos asiáticos e 3--5% dos 5% dos caucasianoscaucasianos
•• Catalisa o metabolismo primário de: diazepam; fenitoína; Catalisa o metabolismo primário de: diazepam; fenitoína; omeprazolomeprazol
Inibidores do Inibidores do CitocromoCitocromo P450 2C19P450 2C19
•• Omeprazol, isoniazida, cetoconazolOmeprazol, isoniazida, cetoconazol
A especificidade de ação das isoenzimas CYP450A especificidade de ação das isoenzimas CYP450
CitocromoCitocromo P450 1A2P450 1A2
•• Induzido pelo tabacoInduzido pelo tabaco•• Catalisa o metabolismo primário de: teofilina, imipramina, Catalisa o metabolismo primário de: teofilina, imipramina,
propanolol, clozapinapropanolol, clozapina
Inibidores do Inibidores do CitocromoCitocromo P450 1A2P450 1A2
•• Muitos antibióticos fluoroquinolonas, fluvoxamina, Muitos antibióticos fluoroquinolonas, fluvoxamina, cimetidinacimetidina
Reações Catalisadas pelo sistema Citocromo P450
• hidroxilaçõeshidroxilaçõesaromaticos, alifáticos, nitrogênioaromaticos, alifáticos, nitrogênio
•• Dealquilações (NDealquilações (N--, S, S--, P), P)• DesaminaçõesDesaminações•• Oxidações de NOxidações de N--, S, S-- e Pe P--•• Deslocamento de SDeslocamento de S•• EpoxidaçõesEpoxidações•• OutrasOutras
oxidoreductases
oxidasesmonoamine oxidasesoxidases de função mista
Oxidações
Reduções
Hidrólise
• Redução de azo• Redução de nitro• Redução de dissulfetos• Outras
oxidoreductases
reductases
esterases
amidases
peptidases
lipases
•• ÉsteresÉsteres•• AmidasAmidas
Grupos funcionais passíveis de oxidação biológica
C C OH
O
O
O
S SO
N N O
NH N OH
CONH2 CONHOH
P P O
S SO
Si Si OH
Reações deReações de
oxidação do oxidação do carbonocarbono
Hidroxilação de átomos de carbono saturado
CH2 CH3
CH2 CH2OH
CH CH3OH
CH2 CHO CH2 CO2H
C CH3Oposição
ωposiçãoω−1
O
SO2HN
NOH
CYP 450
O
SO2HN
NOH
OH
N
N
O
OH
H
O
N
N
O
OH
H
O
OH
Amobarbital
N
N
O
OH
H
O
N
N
O
OH
H
O
OH
Pentobarbital
Reações de oxidação em carbonos ativadosReações de oxidação em carbonos ativados
Regiosseletividade das oxidações em carbonos ativados
NR'
R
ataque oxidativopreferencial
NR'
R
OHNR'
R H
+
H
O
NR'
R OH NR'
R
OHoxidações secundárias
+
hidroxiaminalhidroxiaminal Desalquilação oxidativaDesalquilação oxidativa
Reações de oxidação em carbonos ativados Reações de oxidação em carbonos ativados ––desalquilação oxidativadesalquilação oxidativa
Regiosseletividade das oxidações em carbonos ativados
O
NH
O
Fenacetina
CYP 450
O
NH
O
OH
hemiacetal
OH
NH
O
H
O
acetaldeído
+
PARACETAMOL(Tylenol)
Compostos Halogenados
CHR2
XR1
CR2
R1
XOH
X= Cl ou Br
R1
R2O
HX
Reações de oxidação em carbonos ativados Reações de oxidação em carbonos ativados ––desalquilação oxidativadesalquilação oxidativa
Cl N
NH3C O
Diazepam(Valium)
Cl N
NH O
+ H H
O
Reações de oxidação em carbonos Reações de oxidação em carbonos insaturadosinsaturados
Cl
cloreto devinila
CYP450
ClO
epoxicloroetano
Metabólito tóxico
Agente alquilante
N
N N
N
O
H2N
H
R
ClO
N
N N
N
O
H2N
H
R
O
N
N N
N
H2N
H
R
OH
OH
hemiacetalresíduo de guanina
Reações de oxidação em carbonos Reações de oxidação em carbonos insaturadosinsaturados
Dupla ligaçãoDupla ligação
Dietilstilbestrol
CYP 450O
HO
OH
HO
OH
HO
HHO
O
Oxireno
HO OO HO
Expansão deciclo
Tripla ligaçãoTripla ligação
Reações de oxidação em carbonos Reações de oxidação em carbonos insaturadosinsaturados
Sistema aromáticoSistema aromático
N
N
O
O OH
H
Fenobarbital
N
N
O
O OH
H
OH
CYP 450
Cl
clorobenzeno
Cl Cl ClOH
OHOH
+ +
50% 30% 20%
NHCOCH3
acetanilida
NHCOCH3
OH
Paracetamol
Mecanismo da oxidação de sistemas aromáticosMecanismo da oxidação de sistemas aromáticos
Fe
O+4N
N N
N Fe
O+3N
N N
NH
ab
bO HH
OH
a
Ha
O
H
H
Mecanismo de adiçãoMecanismo de adição--rearranjo para a formação do oxido de rearranjo para a formação do oxido de areno areno e rearranjo e rearranjo protonproton--catalisado para a formação de fenolcatalisado para a formação de fenol