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INSTITUTO MATERNO INFANTIL PROFESSOR FERNANDO FIGUEIRA - IMIP MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL PROGRAMA DE MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL FATORES ASSOCIADOS À INFECÇÃO BACTERIANA INVASIVA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA E NEUTROPENIA FEBRIL, INTERNADOS NO SERVIÇO DE ONCOLOGIA PEDIÁTRICA DO IMIP NO PERÍODO DE JANEIRO DE 2002 A JUNHO DE 2006. KALINE MARIA MACIEL DE OLIVEIRA Recife -2007
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INSTITUTO MATERNO INFANTIL
PROFESSOR FERNANDO FIGUEIRA - IMIP MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL
PROGRAMA DE MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL
FATORES ASSOCIADOS À INFECÇÃO BACTERIANA INVASIVA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA E NEUTROPENIA FEBRIL, INTERNADOS NO SERVIÇO DE ONCOLOGIA PEDIÁTRICA DO IMIP NO PERÍODO
DE JANEIRO DE 2002 A JUNHO DE 2006.
KALINE MARIA MACIEL DE OLIVEIRA
Recife -2007
KALINE MARIA MACIEL DE OLIVEIRA
FATORES ASSOCIADOS À INFECÇÃO BACTERIANA
INVASIVA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM LEUCEMIA
LINFÓIDE AGUDA E NEUTROPENIA FEBRIL, INTERNADOS NO
SERVIÇO DE ONCOLOGIA PEDIÁTRICA DO IMIP NO PERÍODO
DE JANEIRO DE 2002 A JULHO DE 2006.
Linha da pesquisa: Saúde da criança
Dissertação apresentado ao
Colegiado do Mestrado em Saúde
Materno Infantil do IMIP como
parte dos requisitos para obtenção
do grau de Mestre em Saúde
Materno-Infantil.
Orientadores: Jailson de Barros Correia
Maria Julia Gonçalves de Mello
Recife - 2007
DEDICATÓRIAS
Aos meus pais, Severino Ribeiro e Maria das Dores e
aos meus irmãos Gustavo Henrique e Dulceana,
por representarem meu alicerce, sobre a rocha do mais verdadeiro amor e
construírem juntos comigo, o que sou hoje!
Ao meu esposo Adercio,
Pelo amor, cumplicidade, apoio e incentivo contínuos que serviram como
trampolim nas horas de indecisão.
Aos meus filhos Vinicius e Letícia
Pelo amor inocente que emana dos seus olhos e pelo sorriso aliviante nas
horas mais difíceis da minha vida
A Francisco Pedrosa,
Que através de seu exemplo me ensinou muito mais que Oncologia
Pediátrica, me ensinou a prática da “verdadeira medicina”.
A todas as crianças atendidas no Serviço de Oncologia, que através dos
seus sofrimentos e esperanças, nos ensinam os valores mais puros do ser
humano.
AGRADECIMENTOS
A minha família, exemplo de união e verdadeiros amigos, em especial a minha mãe, sempre disponível para me substituir, com amor, nas minhas tarefas de mãe. Ao CEHOPE, por todas as oportunidades oferecidas no meu enriquecimento profissional. Em especial ao Professor Francisco Pedrosa: cuja maior lição poderia ser resumida em: “Quem sabe faz a hora, não espera acontecer”! As companheiras da Oncologia que na luta diária contra o câncer infantil oferecem o melhor de si no verdadeiro sacerdócio da medicina e que assumiram minhas tarefas na rotina diária, me dando oportunidade de cursar o mestrado. Aos meus orientadores Jailson Correia e Julia Mello que apesar do fardo pesado de responsabilidades que desempenham, ainda me dedicaram atenção, orientação e me mostraram a verdadeira importância do mestrado. Aos professores do mestrado, por todo aprendizado, em especial ao professor José Natal Figueiroa pela paciência de um monge e pela arte de um artesão ao me ensinar como lidar com as estatísticas desse trabalho. Aos jovens médicos e pesquisadores Lucas e Marta que demonstraram maturidade e responsabilidade na ajuda da coleta e digitação dos dados. A Hélio Monteiro, amigo imprescindível na ajuda da construção da dissertação. As secretárias da CEHOPE: Vanessa, Kátia e Marta, pela ajuda eficiente na busca dos prontuários. Ao serviço social do CEHOPE pela ajuda na coleta dos dados sociais. Ao Laboratório geral do IMIP, em especial a Rosário e Agenor na liberação de dados fundamentais para construção dessa dissertação. Aos colegas da turma 11 pela convivência e amizades geradas e a Odimeres pela eficiência e profissionalismo. A todas as pessoas que de alguma forma contribuíram para a elaboração deste trabalho. O meu sincero obrigado!
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
AIDPI: Atenção Integrada as Doenças Prevalentes na Infância.
CEHOPE: Centro de Hematologia e Oncologia Pediátrica
IMIP: Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira.
IC: Intervalo de confiança
INCA: Instituto Nacional do Câncer
LCR: Líquido cefalorraquidiano.
LLA: Leucemia linfóide aguda
MS: Ministério da Saúde
NCHS: National Center of Heaalth Statistics
PCR: Proteína C reativa
OMS: Organização Mundial de Saúde
OR: Odds ratio
QT: Quimioterapia
RMR: Região Metropolitana do Recife.
RXT: Radioterapia
SEER: Surveillance, Epidemiology and End Results
SJRCH: Saint Jude Children’s Research Hospital. SJCRH
SBI: Infecção Bacteriana Significativa
SICs: Complicações infecciosas severas
SLE: Sobrevida livre de eventos
SM: Salário mínimo
SNC: Sistema nervoso central.
LISTA DE TABELAS Tabela 1 Características das 85 crianças e adolescentes com Leucemia
Linfóide Aguda (LLA), diagnosticados em 2002 e 2003, no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife
40
Tabela 2 Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e variáveis clínicas por ocasião dos 391 episódios de Neutropenia Febril que ocorreram em 85 crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internadas no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
42
Tabela 3 Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e as variáveis laboratoriais iniciais dos 391 episódios de Neutropenia Febril em 85 crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
43
Tabela 4 Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e as variáveis relacionadas à Leucemia Linfóide Aguda (LLA) nos 391 episódios de Neutropenia Febril apresentadas em 85 crianças e adolescentes com LLA, internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
44
Tabela 5 Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e as variáveis sócio-demográficas nos 391 episódios de Neutropenia Febril apresentadas em 85 crianças e adolescentes, com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), ), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006
45
Tabela 6 Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e a presença de cateter venoso central ao início dos 391 episódios de Neutropenia Febril apresentados em 85 crianças e adolescentes, com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
46
Tabela 7 Fatores associados à Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) em 391 episódios de Neutropenia Febril apresentados em crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
47
Tabela 8 Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e o tempo de hospitalização observado nos 391 episódios de Neutropenia Febril das crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
47
Página
Tabela 9 Freqüência dos diagnósticos topográficos das infecções em 391 episódios de neutropenia febril apresentados por 85 crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
48
Tabela 10 Positividade e freqüência das principais bactérias isoladas em hemoculturas periféricas e transcatéter colhidas durante 391 episódios de neutropenia febril apresentados por 85 crianças portadores de LLA, internadas no período de janeiro de 2002 a julho de 2006, no Serviço de Oncologia do IMIP.
49
Tabela 11 Sensibilidade aos antimicrobianos das principais bactérias isoladas em hemoculturas colhidas durante 391 episódios de neutropenia febril apresentados por 85 crianças e adolescentes com LLA internados no Serviço de Oncologia do IMIP, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
50
RESUMO INTRODUÇÃO. Crianças com câncer e neutropenia febril constituem um grupo heterogêneo quanto ao risco de infecção bacteriana invasiva (IBI). A identificação de critérios de risco para IBI possibilitaria selecionar crianças com baixo risco para uso de antibióticos orais e ou menor duração da antibioticoterapia, alta precoce e acompanhamento ambulatorial. OBJETIVOS: Determinar fatores associados à infecção bacteriana invasiva em crianças e adolescentes com leucemia linfóide aguda (LLA) e neutropenia febril, internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira (IMIP), no período de janeiro de 2002 a julho/2006. MÉTODOS: Realizou-se estudo tipo coorte retrospectivo de todas as crianças e adolescentes (n = 85), com diagnóstico de leucemia linfóide aguda e neutropenia febril, internados no IMIP (Recife-Brasil), no período de janeiro/2002 a julho/2006. Foram estudados 391 episódios de neutropenia febril apresentados ao longo do tratamento quimioterápico e determinados fatores associados à IBI. RESULTADOS: A mediana da idade das crianças foi de 4,6 anos, 61,2% (52/85) eram do sexo masculino, 61,2% (52/85) eram procedentes do interior ou de outros estados, 12,9% (11/85) tinham desnutrição moderada a grave e 51,8% (44/85) apresentavam alto risco para fracasso no tratamento da LLA. A maioria das mães (62,4%, 53/85) tinha mais de quatro anos de estudos completos e 67,2% (41/61) das famílias com renda conhecida tinham renda familiar per capita inferior a meio salário mínimo. Onze (12,9%) das crianças faleceram durante o tratamento, todas com diagnóstico de IBI. Na análise bivariada verificou-se associação com IBI nas crianças que no início do episódio de neutropenia febril apresentavam-se com temperatura maior ou igual a 39oC, hipotensão, hemoglobina menor que 7g/dl, leucócitos menor que 1.000/mm3, plaquetas menor que 50.000/mm3, monócitos menor que 100/mm3, infiltração da medula óssea pela LLA, fase de indução do protocolo quimioterápico e portadoras de cateter venoso central. Após análise multivariada, permaneceram como fatores de risco para IBI: idade menor que 5 anos (OR ajustado 2,7; IC 95% 1,5 a 5,0), infiltração medular (OR ajustado 2,7; IC 95% 1,2 a 5,9), uso de cateter venoso central (OR ajustado 4,6; IC 95% 2,3 a 9,4), leucócitos menor que 1.000/mm3 (OR ajustado 6,3; IC 95% 3,2 a 12,4), plaquetas menor que 50.000/mm3 (OR ajustado 3,3; IC 95% 1,8 a 6,1) e hipotensão (OR ajustado 33,1; IC 95% 8,1 a 135,0). Foram isoladas 73 cepas bacterianas, com predominância dos Gram positivos, sobretudo Staphylococcus coagulase negativa oxacilina resistentes e o S. aureus. Entre as bactérias Gram negativas, destacou-se a Klebsiella sp com boa sensibilidade aos aminoglicosídeos, ciprofloxacina e a meropenema e a Pseudomonas sp com boa sensibilidade à amicacina, ceftazidima, cefepime, piperacilina-tazobactama e ao meropenema. CONCLUSÕES: As crianças desta região com diagnóstico de LLA e neutropenia febril, formam um grupo heterogêneo quanto aos riscos de IBI. As características apresentadas no início do episódio de neutropenia febril como: idade menor que 5 anos , infiltração medular pela LLA, uso de cateter venoso central, leucócitos menor que 1.000/mm3, plaquetas menor que 50.000/mm3 se mantiveram associadas à IBI após a regressão logística. Palavras-chave: câncer/epidemiologia, leucemia/criança, leucemia/adolescente, infecção, neutropenia febril, fatores de risco.
ABSTRACT INTRODUCTION. Children with cancer, fever and neutropenia represent a heterogeneous group with regard to the risk of invasive bacterial infection (IBI). The identification of risk criteria for IBI allows the selection of children with low risk for oral antibiotics intake and shorter antibiotic therapy duration, early hospital discharge and outpatient follow up.OBJECTIVES. To determine factors associated with IBI in children and adolescents with acute lymphoid leukemia (ALL), fever and neutropenia in pediatric oncology inpatients at the Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira (IMIP), from January 2002 to July 2006. METHODS. A retrospective cohort study of all children and adolescents (n = 85) with ALL, fever and neutropenia who were admitted to IMIP (Recife – Brazil) from January 2002 to July 2006, was performed. Three hundred and ninety one episodes of febrile neutropenia presented throughout the chemotherapeutical treatment and associated factors to IBI were studied. RESULTS. The mean age of the children was 4.6 years old, 61.2% (52/85) were male; 61.2% (52/85) were from the countryside or from other states; 12.9% (11/85) presented with moderate to severe undernutrition and 51.8% (44/85) presented high risk ALL. The majority of the mothers, 62.4% (53/85), had over four years of study and 67.2% (41/61) of the families of known income had a household per capita income inferior to half a minimum salary. Eleven children (12.9%) died during treatment, all of them diagnosed with IBI. In the bivariate analysis it was observed the association with IBI in the children who, at the beginning of the febrile neutropenia episode, presented temperature higher or equal to 39°C, hypotension, hemoglobin less than 7g/dl, leukocytes less than 1.000/mm³, platelets less than 50.000/mm³, monocytes less than 100/mm³, bone marrow infiltration through ALL, induction phase of chemotherapeutical protocol and central venous catheter. After the multivariate analysis, the following IBI risk factors remained: age less than 5 years (adjusted OR 2,7, IC 95% 1,5 a 5,0), bone marrow infiltration (adjusted OR 2,7, IC 95% 1,2 a 5,9), central venous catheter (adjusted OR 4,6, IC 95% 2,3 a 9,4), leukocyte count less than 1.000/mm³ (adjusted OR 6,3, IC 95% 3,2 a 12,4), platelet count less than 50.000/mm³ (adjusted OR 3,3, IC 95% 1,8 a 6,1) and hypotension (adjusted OR 33,0, IC 95% 8,1 a 135,0). Seventy three bacterial strains were isolated, with Gram positive predominance, especially oxacillin resistant coagulase negative Staphylococcus and S. aureus. Among the Gram negative bacteria, the following bacteria were especially noticed: Klebsiella sp with moderate to high sensitivity to aminoglycosides, ciprofloxacin and meropenem and Pseudomonas sp with good sensitivity to amicacin, ceftazidime, cefepime, piperacillin-tazobactam and to meropenem. CONCLUSIONS. The children from this region with ALL and febrile neutropenia form a heterogeneous group as far as the IBI risks go. The characteristics presented in the beginning of the febrile neutropenia episode, like: bone marrow infiltration through ALL, central venous catheter, leukocyte count less than 1.000/mm³, platelet count less than 50.000/mm³ and age less than five years old; remained associated to IBI after the logistical regression. KEYWORDS. Cancer/epidemiology, leukemia/child, leukemia/adolescents, infection, febrile neutropenia, risk factors.
SUMÁRIO
DEDICATÓRIA.................................................................................................... i
AGRADECIMENTOS ......................................................................................... ii
LISTA DE ABREVIATURAS.............................................................................. iii
LISTA DE TABELAS........................................................................................... iv
RESUMO............................................................................................................... v
ABSTRACT........................................................................................................... vi
I. INTRODUÇÃO.................................................................................................. 01
II. JUSTIFICATIVA............................................................................................ 18
III. OBJETIVOS................................................................................................... 19
3.1. Objetivo Geral................................................................................................. 19
3.2. Objetivos Específicos....................................................................................... 19
IV. MÉTODOS..................................................................................................... 21
4.1 Local do estudo................................................................................................ 21
4.2. Desenho do Estudo.......................................................................................... 22
4.3. População do Estudo:...................................................................................... 22
4.4 . Amostra:........................................................................................................ 22
4.5. Período do estudo........................................................................................... 22
4.6. Critérios e procedimentos para seleção dos sujeitos...................................... 23
4.6.1. Critérios de Inclusão..................................................................................... 23
4.6.2. Critérios de Exclusão.................................................................................... 23
4.6.3. Procedimentos para seleção dos sujeitos...................................................... 23
4.7. Variáveis de análise.......................................................................................... 24
4.7.1. Variáveis independentes............................................................................... 24
4.7.2. Variável dependente...................................................................................... 25
4.8. Definições de termos e variáveis...................................................................... 25
4.8.1. Termos......................................................................................................... 25
4.8.2 Variáveis....................................................................................................... 27
4.9 Procedimentos para coleta de dados................................................................. 34
4.9.1. Período da coleta de dados............................................................................ 34
4.9.2. Instrumento de Coleta de Dados................................................................... 34
4.9.3. Procedimentos para Coleta de Dados........................................................... 34
V. LIMITAÇÕES METODOLÓGICAS ......................................................... 35
VI. PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS ..................................... 36
6.1. Processamento dos Dados................................................................................ 36
6.2. Análise dos Dados........................................................................................... 36
VII. ASPÉCTOS ÉTICOS................................................................................... 37
VIII. RESULTADOS ............................................................................................ 38
8.1 Caracterização da população estudada........................................................... 38
8.2 Associação entre as variáveis clínicas relacionadas ao início do episódio de
neutropenia febril e a Infecção Bacteriana Invasiva (IBI)...................................
41
8.3 Associação entre as variáveis laboratoriais relacionadas ao início do
episódio de neutropenia febril e a Infecção Bacteriana Invasiva (IBI)................
42
8.4 Associação entre as variáveis relacionadas à Leucemia Linfóide Aguda
(LLA) no início do episódio de neutropenia febril e a Infecção Bacteriana
Invasiva (IBI).....................................................................................................
43
8.5 Associação entre as variáveis sócio-demográficas relacionadas no início do
episódio de neutropenia febril e a Infecção Bacteriana Invasiva (IBI)..............
45
8.6 Associação entre a presença de catéter venoso central no início do episódio
de neutropenia febril e a Infecção Bacteriana Invasiva (IBI)..............................
46
8.7 Associação entre a Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e a duração da
hospitalização......................................................................................................
47
8.8 Frequência dos diagnósticos topográficos das infecções............................... 47
8.9 Freqüência dos agentes microbianos isolados nas Hemoculturas............... 48
8.10 Sensibilidade aos antimicrobianos das principais bactérias isoladas nas
hemoculturas........................................................................................................
50
IX. DISCUSSÃO................................................................................................ 51
X. CONCLUSÕES............................................................................................... 61
XI. REFERÊNCIAS BIBIOGRÁFICAS............................................................ 63
APÊNDICES......................................................................................................... 73
ANEXOS............................................................................................................... 77
I INTRODUÇÃO
A sobrevida das crianças com câncer, em especial com leucemia linfóide aguda, tem aumentado em paralelo com os avanços do tratamento, incluindo quimioterapia intensiva. Os maiores efeitos colaterais agudos do tratamento são a neutropenia e a infecção. Durante as duas últimas décadas, o tratamento de rotina para pacientes com câncer e neutropenia febril incluía internamento hospitalar para antibioticoterapia empírica endovenosa, resultando em importante diminuição da mortalidade por infecção.1 Porém, as evidências acumuladas nos últimos anos mostram que as crianças com câncer e neutropenia febril constituem um grupo heterogêneo para o risco de infecção bacteriana invasiva.2 A busca por critérios de risco possibilita a seleção mais acurada das crianças com baixo risco para infecção bacteriana invasiva, proporcionando benefícios como menor duração da antibioticoterapia, alta precoce, uso de antibióticos orais e acompanhamento ambulatorial.3
A cada ano, mais de onze milhões de pessoas no mundo são diagnosticadas com câncer, que é responsável por sete milhões de mortes por ano, representando 12,5% das causas de óbito, sendo apenas menos freqüente que os óbitos por doenças do aparelho cardiovascular e por doenças infecto-contagiosas.4
Nos Estados Unidos, são diagnosticados cerca de 12.400 casos novos por ano de câncer entre crianças e adolescentes, com cerca de 2.300 óbitos. É a primeira causa de morte entre a população da faixa etária compreendida entre um e 21 anos, excetuando-se as causas externas, sendo responsável por significativa perda de anos potenciais de vida.5
A situação do câncer pediátrico no Brasil tende a se aproximar daquela vivenciada nos países desenvolvidos, visto que com o controle das doenças imunopreveníveis e o evidente declínio da mortalidade por doenças diarréicas e infecções respiratórias agudas,6 as neoplasias já representam a terceira causa de morte por doença em crianças abaixo de 15 anos de idade. Na região Sudeste, no estado e município de São Paulo, o câncer é a primeira causa de morte entre crianças na faixa etária de 5 a 14 anos, excluindo-se as causas externas.7
Em Pernambuco, segundo dados da Secretaria Estadual de Saúde referentes ao
ano de 2003, o câncer infantil aparece como a segunda causa de óbito em crianças na
faixa etária de 5 a 14 anos, perdendo apenas para as causas externas.8
No entanto, o progresso observado no tratamento do câncer na infância foi
notável nas últimas quatro décadas. Atualmente cerca de 70% das crianças acometidas
de câncer podem ser curadas, se diagnosticadas precocemente e tratadas em centros
especializados.9
Leucemias agudas na infância
A leucemia aguda é a neoplasia mais freqüente na faixa etária pediátrica,
correspondendo a 30% de todas as neoplasias diagnosticadas na infância, com uma
incidência de cerca de 40 casos para cada milhão de crianças menores de 15 anos de
idade. Caracteriza-se pela proliferação de células imaturas na medula óssea, com
liberação posterior para o sangue periférico e outros órgãos.10
As causas determinantes da leucemia aguda são ainda desconhecidas. Alguns
fatores estão relacionados ao maior risco para o desenvolvimento de leucemias na
infância, como o uso de drogas, principalmente os agentes antineoplásicos e os
imunossupressores, exposições a radiações ionizantes, anormalidades cromossômicas
como as encontradas na síndrome de Down, as imunodeficiências congênitas e as
infecções por retrovírus. O mecanismo pelo qual estas condições induzem ao
aparecimento de leucemias ainda não está totalmente esclarecido, porém algumas estão
associadas a fragilidades cromossômicas e lesões do DNA.11
De acordo com a origem do clone leucêmico, a leucemia aguda pode ser
diferenciada em linfóide ou mielóide. A leucemia linfóide aguda (LLA) é a doença
maligna mais comum na criança, corresponde a um quarto de todas as neoplasias
diagnosticadas na infância e por 75% das leucemias na faixa etária pediátrica.
Aproximadamente 2.500 a 3.000 crianças são diagnosticadas com LLA a cada ano nos
EUA, o que representa três a quatro casos por 100.000 crianças. A faixa etária de maior
incidência de LLA ocorre entre os três e os cinco anos de idade, sendo um pouco mais
freqüente nos meninos e nas crianças de raça branca. 12
Entre as características laboratoriais da LLA, o elevado número de leucócitos
(maior que 10.000/mm3) ocorre em aproximadamente metade dos pacientes. Em cerca
de 20% dos casos a contagem é maior que 50.000/mm3. Neutropenia menor que 500
granulócitos/mm3 é um achado comum e está associado ao maior risco de infecções
graves.13
A identificação de determinadas características permite caracterizar as leucemias
como de melhor ou pior prognóstico. Vários são os fatores prognósticos utilizados.
Entretanto, a idade do paciente e o número de leucócitos no momento do diagnóstico,
somados à resposta terapêutica inicial, são considerados os mais importantes. Os fatores
associados a um pior prognóstico incluem: idade menor que um ano ou maior que 10
anos, hiperleucocitose, envolvimento do sistema nervoso central, má resposta ao
tratamento inicial, linhagem T e determinadas alterações citogenéticas.14,15
A experiência terapêutica da LLA transformou num período de 50 anos uma
doença fatal em uma doença com taxa de cura em torno de 80%.16
Um dos fundamentos terapêuticos mais importantes foi o reconhecimento de
que a LLA é uma doença heterogênea com muitos subtipos que necessitam tratamentos
específicos, o que deu origem aos modernos protocolos terapêuticos direcionados aos
grupos de risco. A análise cuidadosa dos fatores de risco permite classificar a LLA em
baixo ou alto risco de fracasso da terapia, direcionando o tratamento em menos
agressivo para o primeiro grupo e mais agressivo para o grupo de alto risco.17
Os modernos regimes protocolos, como o Total Therapy XIII-B Saint Jude
Children’s Research Hospital (SJCRH), dividem a terapia em quatro fases: indução da
remissão, consolidação, intensificação (reindução) e manutenção. A indução é feita nos
primeiros 30 dias de tratamento; nessa fase, o objetivo principal é induzir uma remissão
completa da população leucêmica, sendo empregados vários quimioterápicos. A
consolidação é feita imediatamente após a fase de indução, durante duas semanas com
altas doses de metotrexato; enquanto a intensificação é feita três a quatro meses após a
indução, utilizando o mesmo esquema terapêutico da indução. A manutenção, fase final
do tratamento, inicia-se após a consolidação e é feita, geralmente, por um período de
120 semanas. 18
O manejo adequado das crianças portadoras de LLA requer uma atenção
apropriada dos cuidados de suporte, incluindo o uso de hemoderivados, uma agressiva
detecção e tratamento das complicações infecciosas e metabólicas, atenção às
necessidades nutricionais, além do suporte psicológico para o paciente e sua família. 17
Infecção em crianças com câncer A febre associada à neutropenia é o evento mais comum em crianças com câncer
pós-quimioterapia.19 Apesar do considerado progresso existente atualmente no manejo
dos episódios de neutropenia febril nos pacientes com câncer, a infecção bacteriana
continua sendo a principal causa de morbi-mortalidade.20 Além das consequências
socioeconômicas dos episódios de neutropenia febril, há o retardo no tratamento do
câncer, comprometendo sua eficácia, o que exige a prevenção e tratamento de
excelência desses episódios com alta prioridade. 21
Uma série de fatores aumenta a susceptibilidade da criança portadora de LLA às
infecções. Entre eles, a própria infiltração medular compromete a produção e função dos
neutrófilos e linfócitos, afetando a imunidade celular e humoral. A neutropenia é o fator
isolado mais importante para o risco de infecção. O risco é maior quando o número de
neutrófilos cai abaixo de 500 células/mm3, e com menos de 100 células/ mm3 existe um
risco eminente de bacteremia e sepse.13,22 Em relação à duração da neutropenia, menos
de 30% dos pacientes com menos de uma semana de neutropenia tem febre ou evidência
de infecção, comparados com quase 100% dos pacientes que recebem quimioterapia e
têm neutropenia por mais de uma semana.23 Além das alterações quantitativas,
alterações qualitativas nas funções dos neutrófilos incluem: defeitos na quimiotaxia,
geração de superóxidos, fagocitose e ação bactericida.24
As drogas quimioterápicas deprimem a produção medular. Além disso, esses
medicamentos lesam a integridade do epitélio respiratório e gastrintestinal, facilitando a
penetração de microrganismos no hospedeiro. Somam-se a esses fatores o uso de
procedimentos invasivos, como sondas, cateteres e punções, comprometendo ainda mais
a integridade das barreiras mecânicas do organismo.25
Em pessoas saudáveis, a pele e mucosas são colonizadas por microbiota
bacteriana dita normal ou inócua, consistindo predominantemente por aeróbios Gram-
positivos e anaeróbios.26 Em apenas 24 horas de hospitalização, pacientes seriamente
doentes, como os portadores de câncer, sofrem mudanças na microflora endógena para
organismos aeróbios Gram-negativos27. A própria doença e a exposição aos antibióticos
podem promover alterações na aderência e na colonização bacteriana.28
Alterações nutricionais são comuns em crianças portadoras de LLA,
contribuindo para a perda da integridade da pele e mucosas e diminuindo a fagocitose, a
mobilização dos macrófagos e a função dos linfócitos.29,30,31
Para a compreensão das possíveis inter-relações entre os diversos fatores
preditivos para infecção em crianças com câncer, adaptamos o modelo causal proposto
por Pizzo et al, 2006 (Figura 1)17.
*QT/RXT – Quimioterapia - Radioterapia
INFECÇÕES
Câncer Infiltração medular Neutropenia Tratamento
QT/RXT*
Desnutrição
Tempo de hospitalização
Procedimentos invasivos -
Cateter
Lesão de pele e
mucosas
Alteração da flora
bacteriana
Antibióticos
Figura 1 – Modelo causal para fatores associados à Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) - Adaptado de Pizzo PA; Poplack DG. Principles and Practice of Pediatric Oncology, 5
a Ed.
Philadelphia: J.B. Lippincott Company, 2006. p 1270.
A abordagem inicial do paciente com neutropenia febril não sofreu mudanças significativas nas últimas três décadas. Uma história cuidadosa e um meticuloso exame físico são extremamente importantes. Os pacientes neutropênicos têm menor capacidade de manifestar resposta inflamatória, por isso, os mínimos sinais e sintomas devem ser considerados significantes. Em pacientes recebendo terapia citotóxica, atenção deve ser dada a locais como a orofaringe, trato respiratório, área perianal, sítio de cateter venoso central e ou qualquer sítio de procedimento invasivo.17
Visando isolar o agente etiológico, hemoculturas pareadas devem ser colhidas: sangue periférico e de cada um dos lumens dos cateteres venosos centrais. Outras culturas devem ser obtidas, baseadas nas suspeitas clínicas de infecção (urina, fezes, ferimentos ou líquido cefalorraquidiano).32 As funções renal e hepática devem ser investigadas, como cuidado de suporte para administração segura dos antimicrobianos e outras drogas.
Aproximadamente 10 a 30% de todos os pacientes portadores de câncer e
neutropenia febril têm bacteremia na apresentação.17,33 O espectro de patógenos
envolvidos nas infecções microbiologicamente documentadas tem sofrido alterações
através dos anos. Na década de 1970, os organismos aeróbios Gram-negativos,
especialmente Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa,
eram os patógenos mais freqüentemente isolados. Nos anos 80 predominaram as
bactérias Gram positivas, como os Staphylococcus coagulase negativa, principalmente o
Staphylococcus epidermidis e o Streptococcus alfa-hemoliticus. Outros patógenos Gram
positivos emergentes são Bacillus sp, Corynebacterium e Clostridium sp.34 Na década
de 1990, ressurgem os bacilos Gram-negativos como Enterobacter sp e Gram positivos
como enterococos resistentes a glicopeptídeos, além do aumento da prevalência das
infecções por fungos.35 Esta mudança no padrão das infecções é atribuída ao uso de
cateteres venosos centrais de longa permanência, profilaxia com quinolonas e as altas
doses de quimioterapias que induzem danos de mucosas, permitindo a translocação,
principalmente dos enterococos e cândidas, na corrente sanguínea.36.
Entre 85% e 90% dos patógenos documentados associados à febre em pacientes
neutropênicos são bactérias e o rápido início da antibioticoterapia empírica em pacientes
portadores de câncer que apresentam neutropenia febril tem sido o mais importante
avanço no manejo desses pacientes nas últimas décadas.37 Antes dessa rotina ser
instituída, a mortalidade das infecções por Gram negativos (especialmente
Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae) alcançava 80%.38
Com o amplo uso de antibióticos empíricos efetivos, a mortalidade geral tem caído para
10% a 40% nas infecções causadas por bactérias Gram negativas.39 Bactérias Gram
positivas ou Gram negativas ou ambas podem ser responsáveis por essas infecções e
qualquer tratamento empírico deve cobrir um amplo espectro, ter alto nível sérico
bactericida, menos toxicidade e ser simples na administração. Vários esquemas
terapêuticos geralmente têm associado uma cefalosporina, um aminoglicosídeo e uma
penicilina de amplo espectro.37 Na prática, várias opções são disponíveis para o
tratamento empírico dos pacientes neutropênicos febris. A última escolha dependerá dos
organismos predominantes, do padrão de sensibilidade aos antibióticos, custos e a
experiência do centro especializado no qual o paciente está sendo tratado.17
Tradicionalmente, o tratamento empírico para pacientes oncológicos com
neutropenia febril envolve internamento hospitalar e administração de antibióticos
endovenosos de largo espectro.32 Mais recentemente tem se tornado evidente que nem
todos os pacientes com neutropenia febril tem risco igual de morbidade ou mortalidade
devido à infecção. A identificação de um subgrupo de pacientes com baixo risco tem
permitido modificações no tratamento desse grupo, com o objetivo de menor toxicidade
relacionada ao tratamento e melhora da qualidade de vida, além da diminuição dos
custos e da indução de resistência bacteriana.40, 41
Em 1988 foi publicado um dos primeiros estudos retrospectivos realizados para
avaliação dos fatores de risco para complicações graves e morte durante episódios de
neutropenia febril, envolvendo pacientes oncológicos adultos. Foi considerado de alto
risco o grupo de pacientes que estavam internados no momento que apresentaram
neutropenia febril ou pacientes ambulatoriais que tinham comorbidades ou câncer em
progressão. O grupo de baixo risco, por exclusão, foram os pacientes ambulatoriais que
não apresentavam comorbidades ou câncer em atividade. A evolução médica entre os
dois grupos de pacientes foi significantemente diferente. O percentual de infecções
graves foi de 31% a 55% no grupo de alto risco, comparado com 2% no grupo de baixo
risco. A letalidade variou entre 14% a 23% no grupo dito de alto risco e nenhum
paciente morreu no grupo de baixo risco.40
Neutropenia prolongada associa-se a evoluções graves em pacientes com
neutropenia febril. Para avaliar as tendências à mortalidade por infecção, foram colhidos
dados em uma enfermaria oncológica entre 1986 a 1995, onde se observou que os
pacientes com neutropenia com duração superior a cinco dias tinham uma maior
incidência de febre prolongada, necessidade de modificações dos antibióticos e morte
por infecção.42
Em outro estudo com 104 crianças em tratamento quimioterápico que
desenvolveram 188 episódios de neutropenia febril foram classificados como sendo de
baixo risco para neutropenia febril aqueles que estivessem em acompanhamento
ambulatorial e tivessem menos de sete dias de duração da neutropenia quando do início
da febre; o restante dos pacientes que não preenchessem esses dois critérios foram
considerados de alto risco para neutropenia febril. Foi evidenciado persistência da
neutropenia acima de sete dias em 59% dos pacientes classificados como de alto risco e
em apenas 14% no grupo de baixo risco.43
A presença de sinais de gravidade como fator adverso tem sido demonstrada em
vários estudos. Os sinais de gravidade observados no momento do diagnóstico da
neutropenia febril incluem: hipotensão, taquipnéia, hipóxia, alterações radiográficas e
complicações da terapia antineoplásica, tais como mucosites requerendo narcóticos
endovenosos.40,19
Outros fatores também foram encontrados como preditores da evolução de pacientes com neutropenia febril. Foi realizado um estudo prospectivo sobre fatores preditivos para bacteremia, entre abril de 1994 a janeiro de 1995, no Hospital Infantil Universitário de Indiana (USA). Foram analisados 115 episódios consecutivos de febre e neutropenia em 72 crianças portadoras de câncer. Existiram 24 episódios de bacteremia (21% de todos os episódios de neutropenia febril) que foram agrupados baseados na contagem absoluta de monócitos e temperatura na admissão. Dezessete por cento dos episódios foram classificados como de baixo risco para bacteremia (monócitos > ou = 100/mm3), 65% como grupo intermediário (monócitos < 100 /mm3 e temperatura < 39o C) e 18% como de alto risco (monócitos < 100 /mm3 e temperatura > ou = 39o C). Nenhum episódio classificado como de baixo risco apresentou bacteremia, 19% do grupo de risco intermediário e 48% do grupo de alto risco foram associados à bacteremia. A classificação de risco foi validada usando dados de 57 diferentes episódios de neutropenia febril estudados retrospectivamente por um ano, antes do início do estudo prospectivo, no mesmo hospital.44.
Lucas et al, retrospectivamente, estudaram os episódios de febre e neutropenia em crianças oncológicas e encontraram que aqueles pacientes que não apresentavam sinais de sepse durante o internamento, que ficaram afebris e que tinham contagem absoluta de neutrófilos maior que 100/mm3 com 48 horas de hospitalização, foram consideradas como baixo risco de complicações graves e poderiam receber alta hospitalar precoce.19
Em 1997, um estudo realizado no Children’s Hospital of Eastern Ontario no
Canadá, envolvendo pacientes pediátricos oncológicos, analisou a relação dos fatores
preditivos para infecção bacteriana significativa (SBI), definida por qualquer cultura de
sangue ou urina positiva para bactéria, radiografia de tórax com consolidação lobar ou
intersticial ou morte inesperada por infecção documentada em 43 de 227 episódios de
neutropenia febril. Os pacientes que apresentavam o número de monócitos maior que
100 células/mm3 e ausência de comorbidades ou alterações na radiografia de tórax,
foram considerados de baixo risco para infecção bacteriana significante. Nesses
pacientes a possibilidade de apresentar SBI foi excluída com 84% de sensibilidade (IC
95%, 61% a 100%), 42% de especificidade (IC = 95%, 38% a 46%) e valor preditivo
negativo de 92% (IC 95%, 76% a 100%) 45.
Um estudo prospectivo multicêntrico em cinco hospitais de Santiago, Chile, foi
realizado para avaliar fatores de risco para Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) definida
pela presença de bacteremia; cultura positiva para bactéria em líquido geralmente
estéril: LCR, urina; síndrome séptica ou envolvimento de órgão com instabilidade
hemodinâmica. No período de 17 meses, um total de 447 episódios de neutropenia febril
ocorreram em 257 crianças portadoras de câncer. Cinco variáveis foram estatisticamente
independentes como fatores de risco para IBI: proteína C reativa igual ou superior a 90
mg/L, presença de hipotensão, recaída da leucemia, número de plaquetas inferior ou
igual a 50.000/mm3 e quimioterapia recente (igual ou inferior a sete dias).2,46 Os
mesmos autores validaram as cinco variáveis do estudo anterior analisando 263
episódios de neutropenia febril, 140 foram IBI positivas. A sensibilidade,
especificidade, e o valor preditivo positivo e negativo foram de 92%, 76%, 82% e 90%,
respectivamente.47 Com o objetivo de comparar os resultados e custos do tratamento
hospitalar “versus” ambulatorial de crianças com neutropenia febril de baixo risco para
IBI (utilizando os mesmos critérios descritos acima), os mesmos autores estudaram em
seis hospitais de Santiago, Chile, 390 episódios de neutropenia febril de junho de 2000 a
fevereiro de 2003. Desses, 161 (41%) foram classificados como de baixo risco para IBI,
dos quais 149, após 24 a 36 horas de hospitalização, foram randomizados para receber
tratamento ambulatorial (n = 78) ou internados (n = 71). Os resultados foram favoráveis
em 74 (95%) das 78 crianças tratadas ambulatorialmente e em 67 (94%) das 71 tratadas
hospitalizadas. A média de custo para cada episódio foi de US $638 e US $903 para o
grupo ambulatorial e hospitalar, respectivamente. 48
Baseados nas estratificações de risco, existem evidências que no subgrupo de
pacientes com neutropenia febril classificados como de baixo risco o tratamento com
antibiótico oral é seguro e efetivo. Em um ensaio clínico randomizado, comparando o
tratamento hospitalar com ceftazidima endovenosa e ciprofloxacino associado à
amoxacilina/sulbactama oral em crianças portadoras de câncer e neutropenia de baixo
risco, mostrou que o tratamento oral era seguro e eficiente.49
Outros estudos realizados com pacientes de baixo risco para IBI, através do
tratamento ambulatorial com antibióticos endovenosos ou orais, têm evidenciado
respostas clínicas semelhantes e eficazes, além de menor custo ao sistema de saúde.50, 51,
52
No Brasil, apesar da escassez de publicações sobre este tema, estudos realizados
em São Paulo, na década de 1980, foram baseados na estratificação de risco para
complicações infecciosas graves em crianças portadoras de câncer e neutropenia febril.
53, 54
O estudo inicial incluiu todos os pacientes com câncer menores de 15 anos com
neutropenia grave (neutrófilos menor que 500/mm3), internados no Serviço de
Oncologia do Hospital A.C. Camargo, São Paulo, durante o período de agosto de 1983 a
dezembro de 1986. Os pacientes incluídos foram divididos em dois grupos
prospectivos: o primeiro grupo foi tratado inicialmente de forma empírica com
cefotaxima, amicacina e carbenicilina (CAC) e o segundo grupo foi tratado com
ceftriaxoma e amicacina (CEA). Após 72 horas do início dos antibióticos, os pacientes
foram distribuídos em três grupos: grupo um: Infecção clinicamente documentada;
grupo dois: Infecção microbiologicamente documentada e grupo três: febre de origem
indeterminada (FOI). Estes pacientes foram estratificados em grupos de risco, segundo
o número de neutrófilos no sétimo dia de tratamento empírico, se persistia com
neutrófilos menor que 500/mm3 ou alcançara número superior (alto ou baixo risco,
respectivamente). O esquema empírico foi suspenso ao sétimo dia nos pacientes com
FOI de baixo risco, desde que afebris por no mínimo 48 h; caso contrário continuou-se
o esquema antibiótico inicial até que o número de neutrófilos estivesse maior que
1.000/mm3. Para os pacientes com FOI de alto risco a conduta variou de acordo com a
ausência ou presença de febre ao sétimo dia. No primeiro caso, se continuou com o
tratamento até completar duas semanas, no segundo caso a terapia inicial foi
modificada, sendo adicionada anfotericina B. Durante o período de estudo, foram
tratadas 120 crianças (que apresentaram 148 episódios de neutropenia febril) com
esquema antibiótico CAC e 106 crianças (que apresentaram 151 episódios de
neutropenia febril) com esquema CEA. A análise estatística mostrou que a
probabilidade de um paciente com o câncer em atividade evoluir para óbito foi 9 vezes
maior que quando o câncer estava em remissão. Nenhum dos pacientes de baixo risco
morreu, enquanto que 30% dos pacientes de alto risco do grupo CAC e 4,4% dos
pacientes do grupo CEA faleceram. Controlando a variável tipo de neoplasia, verificou-
se que um paciente do grupo CAC tinha probabilidade 1,8 vezes maior de fracasso
terapêutico que um paciente do grupo CEA.53
O segundo trabalho realizado no hospital A C. Camargo (São Paulo), incluiu
todos os pacientes com câncer menores de 15 anos, registrados no período de outubro
de 1988 a novembro de 1989. Foram selecionados dois diferentes regimes empíricos:
ceftriaxona (1 vez ao dia) para o grupo de pacientes de baixo risco (BR): tumores
sólidos e linfomas estádios I e II, e imipenem para o grupo de alto risco (AR): leucemias
e linfomas estádios III e IV. Foram estudados 121 episódios de neutropenia febril em
pacientes de BR e 119 em pacientes de AR. A frequência de hemoculturas positivas foi
21% para o grupo AR e 8,3% para o grupo BR. O tempo médio de neutropenia foi 11,5
dias no grupo AR e 6,7 dias no grupo BR. As modificações do esquema antibiótico
inicial (associação de anfotericina B, vancomicina e amicacina) ocorreram em 45,4%
(AR) e 14,5% (BR). Os índices de sucesso terapêutico foram de 97,6% (BR) e 94,2%
(AR). O estudo reforçou a possibilidade de se utilizarem esquemas antibióticos distintos
de acordo com o risco de infecção grave, o que permite oferecer vantagens em termos
de eficácia, diminuição da indução de resistência às drogas, custo do tratamento e
conforto para os pacientes.54
O mesmo autor realizou um estudo na Escola Paulista de Medicina, envolvendo
70 crianças entre 3 a 20 anos, portadoras de tumores sólidos ou linfoma não-Hodgkin
estádios I/II, admitidas com neutropenia febril de novembro de 1993 a dezembro de
1995. Foram estudados 138 episódios de neutropenia febril e, em cada um desses, os
pacientes foram randomizados para receber ciprofloxacina oral ou ceftriaxona
endovenosa. A terapia foi considerada de sucesso (sem modificação do esquema
antibiótico inicial) em 83% e 75% dos episódios, respectivamente. Nenhum efeito
colateral foi observado nos ossos ou articulações e todos os pacientes sobreviveram,
evidenciando que terapia ambulatorial com ciprofloxacina em pacientes portadores de
tumores sólidos ou linfomas estádios I/II é efetiva e segura.55
Apesar de todo o sucesso no tratamento da LLA, os países em desenvolvimento,
onde vivem cerca de 80% das crianças do mundo, vivenciam uma realidade à parte
daquela encontrada nos países desenvolvidos. No Instituto Materno Infantil Fernando
Figueira (Recife-Brasil), apesar da melhora nos cuidados de suporte e sobrevida livre de
eventos na última década, a sobrevida livre de doença em cinco anos para pacientes com
LLA é de 63% comparados a 81% no hospital St Jude (Memphis-EUA), com o mesmo
regime quimioterápico (Total XIIIB). As causas de fracasso do tratamento da LLA em
países de recursos limitados incluem: recaída, abandono do tratamento e morte por
toxicidade.56
Grande parte das mortes por toxicidade em pacientes de Recife se deve às
infecções, sendo essas responsáveis por longos períodos de hospitalização que retardam
a terapia direcionada ao câncer e conseqüentemente comprometem a sobrevida geral. O
presente estudo torna-se particularmente importante pela necessidade de conhecermos o
perfil epidemiológico, clínico e laboratorial das crianças com leucemia linfóide aguda e
neutropenia febril, além da descrição dos fatores associados à infecção bacteriana
invasiva e sua letalidade em crianças com LLA, de uma região com recursos limitados.
O presente estudo pretende servir também como estímulo para estudos prospectivos
com proposta da separação de dois diferentes grupos de pacientes para
antibioticoterapia mais direcionada ao risco, proporcionando boa efetividade,
diminuição da indução de resistência bacteriana, menor toxicidade e melhor qualidade
de vida as estas crianças, além da diminuição dos custos ao sistema de saúde.
II. JUSTIFICATIVA
As infecções bacterianas continuam sendo as complicações mais freqüentes,
figurando entre as causas de óbito na LLA infantil, embora os pacientes com câncer e
neutropenia febril representem um grupo heterogêneo. Vários fatores de risco para
infecção bacteriana invasiva (IBI) em crianças com câncer têm sido apontados na
literatura mundial, contribuindo para o uso mais criterioso da antibioticoterapia
empírica e seleção de pacientes para tratamento ambulatorial ou hospitalar. Entretanto,
poucos estudos enfocam o grupo específico de crianças com LLA. Por outro lado, há
escassez de estudos que incluam crianças de regiões com recursos limitados, onde a
morbimortalidade por infecção é potencialmente maior. Este é o primeiro estudo a
enfocar os fatores associados à IBI na criança com LLA e neutropenia febril no Brasil.
III. OBJETIVOS
3.1. Objetivo Geral:
Determinar fatores associados à Infecção Bacteriana Invasiva em crianças e
adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA) e neutropenia febril, internados no
Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP, no período de janeiro de 2002 a julho de
2006.
3.2. Objetivos Específicos:
Em crianças e adolescentes com diagnóstico de leucemia linfóide aguda e
neutropenia febril:
1. Descrever as características biológicas (idade, sexo, estado nutricional,
estadiamento da LLA) e sócio-demográficas (procedência, escolaridade
materna, renda familiar per capita)
2. Determinar a associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e as
características relacionadas ao início do episódio de neutropenia febril como:
- Características clínicas (estado nutricional, temperatura, hipotensão, episódio
prévio de neutropenia febril e episódio prévio de infecção bacteriana
invasiva).
- Características laboratoriais (duração da neutropenia, níveis de hemoglobina e
contagem de leucócitos, neutrófilos, monócitos e plaquetas).
- Características relacionadas à LLA (infiltração leucêmica da medula óssea,
estadiamento, fase do tratamento, dias desde a última QT e origem-
acompanhamento prévio do paciente)
- Características sócio-demográficas (idade, sexo, procedência, escolaridade da
mãe e renda familiar per capita).
- Presença de cateter venoso central
- Tempo de hospitalização
3. Determinar a freqüência dos diagnósticos topográficos das infecções (febre de
origem obscura, mucosite, lesões de pele infectadas, infecção respiratória alta
e/ou baixa, infecção gastrintestinal, infecção urinária, meningite, sepse e outras).
4. Descrever a freqüência dos agentes microbianos isolados nas hemoculturas e a
susceptibilidade desses aos antimicrobianos.
IV. MÉTODOS
4.1 Local do estudo:
O estudo foi realizado na unidade de oncologia pediátrica do Instituto Materno
Infantil Prof. Fernando Figueira (IMIP).
IMIP O IMIP é uma entidade não-governamental, sem fins lucrativos e de utilidade
pública, que desenvolve ações em assistência médico-social, ensino, pesquisa e
extensão comunitária, totalizando 500.000 atendimentos por ano em todos os
departamentos.
Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP O serviço de oncologia pediátrica do IMIP foi fundado em 1994 e atende
crianças e adolescentes com suspeita ou diagnóstico de câncer. A equipe é formada por
pediatras onco-hematologistas, psicólogos, enfermeiros e outros profissionais com
especialização e treinamento no atendimento de doenças oncológicas. O serviço de
oncologia pediátrica admite cerca de 180 novos casos de câncer por ano. Destes, cerca
de 30% tem diagnóstico de leucemia aguda. O Serviço possui 35 leitos de enfermaria e
6 leitos na unidade de terapia intensiva. O atendimento ambulatorial e de hospital-dia é
realizado no Centro de Hematologia e Oncologia Pediátrica (CEHOPE), cuja equipe é
constituída pelos mesmos profissionais do serviço de oncologia pediátrica do IMIP, e
realiza cerca de 1.100 atendimentos por mês.
4.2. Desenho do Estudo
Foi realizado um estudo do tipo coorte com coleta de dados retrospectiva.
4.3. População do Estudo
Foram incluídos todos os pacientes admitidos no serviço de oncologia
pediátrica do IMIP em 2002 e 2003, com diagnóstico de Leucemia Linfóide Aguda
(LLA). Esses foram acompanhados durante todo tratamento quimioterápico,
correspondendo a cerca de 2 anos e 6 meses. Foram incluídos todos os internamentos
por neutropenia febril apresentadoS por esses pacientes de janeiro de 2002 a julho de
2006.
4.5 . Amostra
Pacientes com idade entre um mês e 19 anos incompletos, admitidos no serviço de
oncologia pediátrica do IMIP, diagnosticados com Leucemia Linfóide Aguda no
período de janeiro de 2002 a dezembro de 2003. Foram registrados todos os
internamentos por neutropenia febril apresentados por esses pacientes, de janeiro de
2002 a dezembro de 2006, correspondendo a todo período do protocolo quimioterápico
Total XIII-B (SJCRH).
4.5. Período do estudo:
O estudo compreendeu o período entre janeiro de 2002 a julho de 2006.
4.6. Critérios e procedimentos para seleção dos sujeitos
4.6.1. Critérios de Inclusão
• Diagnóstico confirmado de Leucemia Linfóide Aguda admitido inicialmente no
serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP no período de janeiro de 2002 a dezembro
de 2003;
• Idade entre um mês e 19 anos incompletos.
• Internamentos por neutropenia febril durante o período de tratamento com o
protocolo Total XIII-B (SJCRH). Neste estudo, neutropenia febril foi definida como
presença de febre acompanhada da contagem de neutrófilos inferior a 500/mm3 ou
número total de leucócitos menor que 1.000/ mm3.
4.6.2. Critérios de Exclusão
• Leucemias congênitas (diagnosticadas nas primeiras quatro semanas de vida).
• Internamento por febre, sem neutropenia acompanhada.
4.6.3. Procedimentos para seleção dos sujeitos
A seleção foi realizada a partir de um banco de dados existente no serviço de oncologia pediátrica, identificando-se os registros dos pacientes com leucemias linfóides agudas atendidos no serviço no período do estudo. Com os números de registro, foram selecionados os prontuários, que foram então revisados pela pesquisadora, e cada internamento por neutropenia febril foi registrado.
Esses prontuários fazem parte do arquivo específico do serviço de Oncologia Pediátrica.
4.7. Variáveis de análise
4.7.1. Variáveis independentes
a) Características biológicas
• Idade
• Sexo
• Estado nutricional
b) Características sócio-demográficas
• Procedência
• Escolaridade materna
• Renda familiar per capita
c) Características da LLA
• Infiltração leucêmica da medula óssea
• Fase de tratamento – Protocolo Total XIII-B (SJCRH)
• Estadiamento.
d) Características do episódio de neutropenia febril
• Acompanhamento prévio hospitalar ou ambulatorial
• Dias desde a última quimioterapia
• Uso de cateter venoso central
• Temperatura máxima
• Hipotensão
• Concentração de hemoglobina
• Grau e duração da neutropenia
• Contagem de leucócitos, neutrófilos, monócitos e plaquetas.
• Diagnósticos topográficos das infecções.
• Tempo de hospitalização
• Episódio de neutropenia febril prévio.
• Episódio de infecção bacteriana invasiva prévia.
4.7.2. Variável dependente
• Infecção Bacteriana Invasiva (IBI)
4.8. Definições de termos e variáveis
4.8.1. Termos
• Leucemia Linfóide aguda:17
Caracterizadas pela proliferação de precursores imaturos (blastos) de origem
linfóide em percentual maior ou igual a 25% da celularidade da medula óssea,
detectado através do mielograma.
• Leucopenia:17
Contagem absoluta de leucócitos menor ou igual a 1000/mm3
• Neutropenia:17
Contagem absoluta de neutrófilos menor ou igual a 500/mm3
• Febre:17
Temperatura axilar igual ou maior que 38o C em uma aferição, ou igual ou maior
que 37,8oC em duas aferições consecutivas em um intervalo mínimo de uma
hora.
• Infecção Bacteriana Invasiva (IBI):2
a) IBI – Demonstrada: Se um ou ambos dos seguintes critérios abaixo foram
encontrados:
1- Bacteremia: definida por uma ou mais hemoculturas positivas para bactéria.
2- Cultura positiva para bactéria obtida de um sítio geralmente estéril (urina,
líquido cefalorraquidiano).
b) IBI – Provável: Na ausência de cultura positiva, um ou ambos dos seguintes
critérios foram encontrados:
1- Achados clínicos e laboratoriais de síndrome séptica.
2- Disfunção de órgão em uma criança com instabilidade hemodinâmica.
• Instabilidade hemodinâmica:57
Considerada como hipotensão definida por pressão sanguínea sistólica abaixo do
percentil cinco para idade:
< 60 mmHg em recém-nascidos (0 a 28 dias)
< 70 mmHg em crianças (um mês a 12 meses)
< 70 mmHg + (2 x idade em anos) em crianças de um a 10 anos
< 90 mmHg em crianças > 10 anos de idade
• SIRS (Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica): 57
Presença de no mínimo dois dos seguintes critérios (sendo que um deles deve ser
alteração da temperatura ou da contagem de leucócitos).
1- Temperatura axilar > 38o C ou < 36o C.
2- Taquicardia: freqüência cardíaca acima de dois desvios-padrões do normal
para idade.
3- Taquipnéia: freqüência respiratória acima de dois desvios-padrões do normal
para idade.
4- Leucocitose (> 12.000) ou leucopenia (<4.000) ou presença de mais de 10%
de neutrófilos imaturos.
• Síndrome séptica:57
Sepse (SIRS na presença infecção suspeitada ou comprovada) + um dos
seguintes critérios: Disfunção cardiovascular ou síndrome do desconforto
respiratório ou duas ou + disfunções de órgão (Organ dysfuction criteria –
consenso 2005 – Anexo 4)
4.8.2 Variáveis
• Idade – idade da criança em anos completos no início de cada episódio de
neutropenia febril. Variável quantitativa, contínua, recodificada para análise em
menor que 2 anos e maior ou igual a 2 anos.
• Sexo – variável categórica, dicotômica: masculino ou feminino.
• Estado nutricional – estado nutricional da criança, avaliado no início de cada
episódio de neutropenia febril, através dos seguintes indicadores de escore z de:
peso/idade, altura/idade e peso/altura, utilizando como padrão à curva do National
Center of Health Statistics (NCHS). Para análise, o estado nutricional foi codificado
em duas categorias: desnutrição moderada ou grave (< -2 escore z) e eutrófico ou
desnutrição leve (> -1 escore z).
• Procedência – estado e município de residência da família no momento do
diagnóstico da LLA. Variável categórica policotômica incluindo as diversas cidades
de Pernambuco e outros estados. Esta variável foi recategorizada para análise como
Recife e Região Metropolitana do Recife (RMR) e outras localidades.
• Escolaridade materna – corresponde a anos concluídos e aprovados de estudo
no momento do diagnóstico da leucemia, conforme informação do responsável pela
criança. Variável quantitativa, discreta, categorizada para análise em período de
estudo menor ou igual a quatro anos e maior que quatro anos.
• Renda familiar per capita – corresponde à renda total da família dividida pelo
número de pessoas vivendo no mesmo domicílio, conforme informação dos pais
(registrada em prontuário), no momento do diagnóstico da LLA. Variável
quantitativa, contínua, expressa em reais, categorizada para análise em menor que ½
salário mínimo per capita e maior ou igual a ½ salário mínimo per capita.
• Protocolo terapêutico Total XIIIB SJCRH: (Anexo 2)
Protocolo do Saint Jude Children’s Research Hospital (SJCRH) para tratamento
do paciente portador de LLA.
- Fases do protocolo:
1- Indução: Período inicial do tratamento, composto por várias drogas
quimioterápicas e corticóides, com duração de 60 dias.
2- Manutenção: Período do tratamento, iniciando após a consolidação, com
quimioterapias semanais e duração de 120 semanas.
3- Reindução ou Intensificação: Período do tratamento, semelhante à fase de
Indução, iniciando na semana 16 da fase de manutenção, com duração de seis
semanas.
• Infiltração leucêmica da medula óssea17:
Avaliada através do último mielograma realizado antes do episódio de neutropenia
febril e definida pela presença de mais de 5% de blastos infiltrando a medula óssea.
Variável categórica dicotômica (sim ou não).
• Estadiamento: (Anexo 2)
Variável categórica dicotômica, definida ao diagnóstico da LLA como:
1- Alto Risco: Presença de qualquer um ou mais dos critérios abaixo:
- Idade menor que um ano e maior que 10 anos.
- Presença de infiltração leucêmica no sistema nervoso central (SNC)
- Presença da translocação (9;22): através da Biologia molecular.
- Número de leucócitos total maior que 25.000/mm3
2- Baixo Risco:
Todos os outros pacientes, exceto os que tiverem qualquer um dos critérios
de alto risco (acima).
• Acompanhamento prévio hospitalar ou ambulatorial (origem):
Variável categórica dicotômica definida por:
1- Acompanhamento hospitalar: o paciente já estava internado quando
iniciou o episódio de neutropenia febril ou até 72 horas após alta hospitalar.
2- Acompanhamento ambulatorial: o paciente estava sendo acompanhado a
nível ambulatorial quando iniciou o episódio de neutropenia febril.
• Dias desde a última quimioterapia:
Variável quantitativa, contínua, em dias. Compreendida entre o intervalo
transcorrido desde a última administração de quimioterapia e o início do episódio
de neutropenia febril. Categorizada para análise em menor ou igual a sete dias e
maior que 7 dias.
• Uso cateter venoso central:
Variável categórica, dicotômica (sim ou não). Definida pelo uso de cateter venoso
central quando iniciou o episódio de neutropenia febril.
• Temperatura máxima:
Definida como a mais alta temperatura axilar aferida em casa ou na admissão
hospitalar. Variável quantitativa contínua, em graus Celsius, categorizada em menor que
39oC e maior ou igual a 39oC.
• Hipotensão:57
Considerada como hipotensão definida como pressão sanguínea abaixo do percentil 5
para idade, aferida na admissão hospitalar. Variável categórica dicotômica (sim e não).
• Concentração de hemoglobina:
Variável quantitativa contínua em g/dl, categorizada para análise em menor que 7
g/dl e maior ou igual a 7 g/dl, na admissão hospitalar.
• Contagem de leucócitos:
Variável quantitativa contínua em células/mm3, categorizada para análise em menor
que 1.000/mm3 e maior ou igual a 1.000/mm3.
• Contagem absoluta neutrófilos:
Variável quantitativa contínua em células/mm3, categorizada para análise em menor
que 100/mm3 e maior ou igual a 100/mm3.
• Contagem absoluta monócitos:
Variável quantitativa contínua em células/mm3, categorizada para análise em menor
que 100/mm3 e maior ou igual a 100/mm3.
• Contagem de plaquetas:
Variável quantitativa contínua em células/mm3, categorizada para análise em
menor que 50.000/mm3 e maior ou igual a 50.000/mm3.
• Dias de neutropenia:
Intervalo de tempo compreendido entre o dia quando foi realizado o hemograma
e detectada a neutropenia até o dia do início do episódio de neutropenia febril. Variável
quantitativa contínua em dias, categorizada para análise em menor ou igual a sete dias e
maior que sete dias.
• Diagnósticos topográficos das infecções:
Febre sem localização: Definida pela presença de febre sem comprovação de processo
infeccioso.
Infecção da cavidade oral (boca, língua ou gengiva): Definida pela presença de cultura
positiva de secreção purulenta de tecido da cavidade oral ou evidência de abscesso
ou outra infecção ao exame direto ou histopatológico.
Lesão infectada de pele ou tecido mole: Definida pela presença de drenagem purulenta,
pústula ou vesícula ou bolha, ou 2 dos seguintes critérios clínicos: dor, calor, rubor
ou edema local mais 1 dos seguintes critérios laboratoriais: hemocultura positiva
e/ou cultura positiva de secreção.
Infecção respiratória:
- Sinusite: Definida por exame de imagem positivo mais a presença de um dos
seguintes critérios clínicos: febre, dor nas cavidades para-nasais, cefaléia, obstrução
nasal e/ou drenagem purulenta do seio.
- Otite: Definida pela presença de cultura positiva de secreção do canal auditivo ou
2 dos seguintes sinais/sintomas: febre, otalgia, rubor ou opacificação da membrana
timpânica.
- Pneumonia: Definida pela presença na radiografia de tórax de infiltrado,
consolidação, cavitação ou pneumatocele mais três dos seguintes critérios clínicos
ou laboratoriais: febre, leucopenia (< 4.000 leucócitos/mm3); tosse, dispnéia, apnéia
ou taquipnéia; aparecimento de escarro purulento ou mudanças nas características
do escarro ou aumento das secreções respiratórias; roncos ou estertores brônquicos;
aumento da necessidade de O2 ou dos parâmetros de ventilação do respirador.
5 Gastroenterite: Definida pela presença de diarréia aguda com fezes líquidas por mais de 12 horas com ou sem vômitos e sem provável causa não-infecciosa.
6 Infecção urinária: Definida pela presença de urocultura com 100.000 ou mais
colônias/dl.
7 Meningite: Definida pela presença de cultura de líquido cefalorraquidiano (LCR)
positiva ou 1 dos seguintes critérios clínicos: febre, cefaléia, rigidez de nuca e sinal
meningeo, mais 1 dos seguintes critérios laboratoriais: microrganismos na
coloração de Gram no LCR, perfil citoquímico (aumento da proteína e/ou
diminuição da glicose e celularidade do LCR compatível com infecção) e
hemocultura positiva.
Sepse: Definida pela presença de SIRS na presença de infecção comprovada ou
suspeita.
• Tempo de hospitalização:
Variável quantitativa, contínua, em dias. Compreendida entre o intervalo
transcorrido desde o primeiro dia do internamento por neutropenia febril até o último
dia desse internamento.
• Episódio prévio de neutropenia febril:
Existência de episódio prévio de neutropenia febril antecedendo o episódio atual.
Variável categórica (sim e não).
• Episódio prévio de Infecção bacteriana invasiva:
Existência de episódio prévio de infecção bacteriana invasiva antecedendo o
episódio atual. Variável categórica (sim e não).
4.9 Procedimentos para coleta de dados
4.9.1. Período da coleta de dados:
A coleta de dados foi realizada no período de outubro de 2005 a julho de 2006.
4.9.2. Instrumento de Coleta de Dados:
Os dados foram coletados utilizando-se formulários pré-codificados para entrada dos dados em computador (Apêndices 1 e 2). O banco de dados utilizado foi o prontuário médico do paciente, o qual é informatizado, contendo as informações da história, exame físico e laboratoriais do paciente, tanto na admissão na Oncologia (após a confirmação diagnóstica da leucemia), como também em cada internamento por neutropenia febril, durante a evolução de todo protocolo quimioterápico (Total XIII-B). Também foram coletadas informações sociais dos pacientes, através de consulta das fichas preenchidas pelo serviço social do setor (Anexo 3), assim como os resultados de culturas, através dos livros de registros do laboratório de microbiologia do IMIP.
4.9.3. Procedimentos para Coleta de Dados:
A coleta de dados foi realizada pela mestranda, que consultou os prontuários e fichas sociais dos pacientes e anotou as informações disponíveis nos formulários da pesquisa. Todos os prontuários foram identificados com etiquetas autocolantes coloridas com o nome da pesquisa, facilitando o acesso às informações em qualquer momento.
Após o preenchimento dos formulários, esses foram cuidadosamente revisados pela mestranda e arquivados em pasta específica da pesquisa, dentro do serviço de Oncologia Pediátrica.
V. LIMITAÇÕES METODOLÓGICAS
Em se tratando de um estudo retrospectivo, os dados foram extraídos de
prontuários, não sendo possível o resgate de algumas informações. Por exemplo, o
leucograma através de leitura automática, com o aparelho utilizado, não realizava a
contagem diferencial quando o número de leucócitos era igual ou menor que 1000/
mm3. No entanto, a contagem total de neutrófilos poderia ser feita através da leitura
manual por pessoa treinada. Outros dados laboratoriais analisados por outros
pesquisadores, como a proteína C reativa, não fazia parte da rotina do serviço.
Sendo um estudo retrospectivo, não foi possível identificar o momento em que
ocorreu a infecção bacteriana invasiva (IBI) com relação à admissão por neutropenia
febril; não permitindo, portanto, saber se o tempo de hospitalização neste episódio foi
determinante de maior risco para IBI. Esta associação deve ser estudada em estudo
prospectivo com especial cuidado em determinar o momento de surgimento dos sinais e
sintomas de IBI. Ainda outras associações podem ser verificadas com infecções graves,
entre elas a dosagem da proteína C reativa (PCR) e da interleucina 8 e a contagem
absoluta dos neutrófilos e monócitos.
Como todo estudo de base hospitalar apresenta limitações relacionadas à
influência externa pelas características inerentes à população e a forma de atendimento
próprias do Serviço.
VI. PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS
6.1. Processamento dos Dados
A digitação foi realizada em dupla entrada, em planilha “microsoft” excel 2003,
na medida em que foram sendo preenchidos os formulários.
Uma vez terminada a digitação de todos os formulários nos dois bancos de
dados, esses foram comparados, obtendo-se uma versão definitiva após correção das
diferenças encontradas. A seguir, obteve-se a listagem de todas as variáveis e foram
realizados testes de consistência, checando-se e corrigindo eventuais erros e
incongruências. Em seguida, o banco de dados revisado foi utilizado para análise
estatística.
6.2. Análise dos Dados
Os dados numéricos foram resumidos através de medidas de tendência central e
de dispersão. Os dados categóricos foram resumidos através de freqüências absolutas e
relativas. O teste qui-quadrado foi utilizado para testar a associação entre cada variável
preditora e Infecção Bacteriana Invasiva (IBI). A intensidade da associação foi avaliada
através do “odds-ratio”. Em seguida realizou-se uma análise multivariada para avaliar o
efeito independente das variáveis explanatórias. Para isso foi usado o método da
regressão logística. No modelo inicial foram envolvidas aquelas variáveis explanatórias
que na análise bivariada apresentaram valor p menor ou igual a 0,20. Através do método
“stepwise” foram retiradas as variáveis que não apresentavam associação significante
com a IBI. No modelo final ficaram as variáveis explanatórias significantes ao nível de
0,05 ou que apresentaram efeito de confundimento com as variáveis significantes. Foi
adotado o nível de significância de 5% para os testes de hipóteses realizados ao longo
da análise. A análise dos dados foi realizada com “software” Stata 9.2.
VII. ASPÉCTOS ÉTICOS
O presente estudo obedeceu aos postulados da Declaração de Helsinque
emendada em Hong-Kong (1989), bem como às normas da resolução 196/96 do
Conselho Nacional de Saúde, sendo aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do
IMIP. Em se tratando de um estudo observacional, não houve interferência às condutas
adotadas pela Instituição, não se verificando danos ou agravos à saúde dos participantes.
Solicitou-se a dispensa do termo de consentimento livre e esclarecido, em virtude de se
tratar de pesquisa retrospectiva em prontuários, que não envolveu o contato com os
pacientes. Em todas as etapas foi mantida a confidencialidade das fontes de dados, sem
identificação dos pacientes.
VIII RESULTADOS
8.1 - Caracterização da população estudada:
Foram identificadas 91 crianças registradas no Serviço de Oncologia Pediátrica
do IMIP nos anos de 2002 e 2003, com diagnóstico confirmado de LLA. Dessas, 85
crianças preencheram os critérios de elegibilidade. Seis crianças não foram incluídas
porque três delas foram a óbito no primeiro mês de tratamento por outras causas, tais
como: hemorragias, fenômenos de leucostase ou síndrome de lise tumoral, antes mesmo
de apresentarem episódio de neutropenia febril. As outras três crianças tiveram
excelente tolerância ao tratamento quimioterápico e não apresentaram nenhum episódio
de neutropenia febril. (Fig. 2)
Onze (12,9%) dos 85 pacientes que participaram do estudo foram a óbito durante
o tratamento quimioterápico. Todos morreram durante episódio de neutropenia febril e
tiveram diagnóstico de IBI.
Registro de diagnósticos da LLA
Listagem de 91 crianças com diagnóstico de LLA (janeiro 2002 a dezembro 2003)
Prontuários localizados e revisados durante toda quimioterapia
Não preencheram os critérios de
inclusão = 6 crianças Preencheram os
critérios de inclusão = 85
crianças
Participantes da pesquisa = 85 crianças
(391 episódios de neutropenia febril)
Fig. 2 – Fluxograma de relação dos sujeitos de pesquisa.
Os 85 pacientes do estudo apresentaram 391 episódios de neutropenia febril
durante o curso da quimioterapia, variando entre um a 17 episódios por paciente, com
mediana de 4,6.
Entre as 85 crianças acompanhadas, 33 não apresentaram infecção bacteriana
invasiva (IBI) e as 52 crianças restantes apresentaram 90 episódios IBI, sendo 31 (34%)
episódios de IBI provável e 59 (66%) episódios de IBI demonstrada.
A idade das crianças ao diagnóstico variou de 10 meses a 15 anos, com média de
5,5 + 3,2 anos e mediana de 4,6 anos. A maior parte delas (54,1%) era menor de cinco
anos. Observou-se predominância (61,2%) do sexo masculino. (Tabela 1).
O estado nutricional foi avaliado através dos três índices: peso/altura, peso/idade
e altura/idade; considerando-se como desnutridos os pacientes com escore Z <-2 em
qualquer um dos três índices, 11 pacientes eram desnutridos, o que correspondeu a
12,9% da população do estudo. De acordo com o estadiamento da LLA, 41 (48,2%)
crianças foram consideradas de baixo risco, sendo 44 (51,8%) de alto risco. Trinta e
três pacientes (38,8%) eram procedentes do Recife e região metropolitana e 52 (61,8%)
pacientes eram do interior ou de outros estados. Observou-se que 32 (37,7%) mães
tinham até 4 anos de estudo, 13 (15,3%) eram analfabetas e apenas 3 (3,53%)
apresentavam curso superior. A renda familiar per capita não pôde ser avaliada em 24
pacientes, cujas famílias tinham apenas renda eventual. Em relação aos 61 pacientes
restantes, cujas famílias tinham renda regular, verificou-se que 41 (67,2%) tinham renda
familiar per capita inferior a meio salário mínimo.
Tabela 1 - Características das 85 crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), diagnosticados em 2002 e 2003, no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife. Variável n % Idade < 5 anos 46 54,1 ≥ 5 anos 39 45,9 Sexo Masculino 52 61,2 Feminino 33 38,8 Desnutrição moderada a grave
Sim 11 12,9 Não 74 87,1 Estadiamento da LLA Baixo risco 41 48,2 Alto risco 44 51,8 Procedência Recife/RMR 33 38,8 Outras localidades 52 61,2 Escolaridade da mãe ≤ 4 anos 32 37,7 > 4 anos 53 62,4 Renda familiar per capita (pc) < ½ SM*/ pc 41 67,2
≥ 1/2 SM*/ pc 20 32,8
SM = Salário mínimo
8.2 - Associação entre as variáveis clínicas relacionadas ao início do
episódio de neutropenia febril e à Infecção Bacteriana Invasiva (IBI).
Em relação às características clínicas dos episódios de neutropenia febril dos pacientes estudados, não houve associação estatisticamente significante entre o estado nutricional (conceituando desnutridos aqueles com escore Z < -2) com IBI (Tabela 2).
Foi encontrado um risco 70% maior de IBI nos episódios em que as crianças apresentavam temperatura maior ou igual a 39º C, tendo sido também verificada uma forte associação da hipotensão no início do episódio de neutropenia febril com a presença de IBI. A IBI estava presente em 80% dos 16 episódios com hipotensão e em apenas 20% daqueles com pressão arterial normal (p < 0,001) (Tabela 2).
Não foi verificada associação estatisticamente significativa em relação à ocorrência de infecção bacteriana invasiva (IBI) quando havia antecedente de pelo menos um episódio de neutropenia febril ou de IBI prévia em relação ao episódio estudado.
Tabela 2 - Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e variáveis clínicas por ocasião dos 391 episódios de Neutropenia Febril que ocorreram em 85 crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internadas no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
IBI Variáveis
Sim Não
Total OR IC 95% p
Desnutrição moderada a grave
Sim 14 (28,0%) 36 (72,0%) 50 1,4 0,7 a 2,8
Não 76 (22,3%) 265 (77,7%) 341 1,0 0,37
Temperatura
> 39º C 37 (29,4%) 89 (70,6%) 126 1,7 1,0 a 2,7
< 39º C 53 (20,0%) 212 (80,0%) 265 1,0 0,041
Hipotensão
Sim 16 (80,0%) 4 (20,0%) 20 16,0 5,2 a 49,4
Não 74 (20,0%) 297 (80,0%) 371 1,0 < 0,001
Episódio prévio de NF*
Sim 69 (22,5%) 237 (77,5%) 306 0,9 0,49 a 1,62
Não 21 (24,7%) 64 (75,3%) 85 1,0 0,676
Episódio prévio de IBI**
Sim 39 (24,4%) 121 (75,6%) 160 1,1 0,69 a 1,88
Não 51 (22,1%) 180 (77,9%) 231 1,0 0,596
* Neutropenia Febril, **Infecção Bacteriana Invasiva. 8.3 - Associação entre as variáveis laboratoriais relacionadas ao início
do episódio de neutropenia febril e à Infecção Bacteriana Invasiva
(IBI).
Quando foram analisadas as características laboratoriais no início dos episódios
de neutropenia febril e IBI, encontrou-se associação estatisticamente significante em
relação à hemoglobina e monócitos, sendo essa associação mais forte quanto ao número
de leucócitos (<1.000/mm3) e plaquetas (<50.000/mm3) com p < 0,001, demonstrada na
Tabela 3.
Tabela 3 - Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e as variáveis laboratoriais iniciais dos 391 episódios de Neutropenia Febril em 85 crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), ), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
IBI
Variáveis
Laboratoriais
Sim Não
Total
OR
IC 95%
p
Hemoglobina < 7 g/dl 12 (38,7%) 19 (61,3%) 31 2,3 1,1 a 4,9 > 7 g/dl 78 (21,7%) 282 (78,3%) 360 1,0 0,032
Leucócitos
< 1000/dl 62 (35,8%) 111 (64,2%) 173 3,8 2,3 a 6,3
> 1000/dl 28 (12,8%) 190 (87,2%) 218 1,0 < 0,001
Neutrófilos*
< 100/mm3 10 (15,4%) 55 (84,6%) 65 1,5 0,6 a 3,6
>100/mm3 17 (12,0%) 125 (88,0%) 142 1,0 0,499
Duração da neutropenia
< 7 dias 46 (20%) 184 (80%) 230 1,5 0,9 a 2,4
> 7 dias 44 (27,3%) 117 (72,7%) 161 1,0 0,091
Monócitos*
< 100/mm3 14 (17,7%) 65 (82,3%) 79 1,3 0,9 a 5,9
>100/mm3 7 (7,6%) 85 (92,4%) 92 1,0 0,045
Plaquetas
< 50,000/mm3 55 (36,9%) 94 (63,1%) 149 3,5 2,1 a 5,6
> 50,000/mm3 35 (14,5%) 207 (85,5%) 242 1,0 < 0,001
*A contagem de neutrófilos e monócitos estava disponível em 207 e 171 episódios, respectivamente.
8.4 - Associação entre as variáveis relacionadas à Leucemia Linfóide
Aguda (LLA) no início do episódio de neutropenia febril e à Infecção
Bacteriana Invasiva (IBI).
Na tabela 4, analisaram-se as associações das características da LLA em relação
à IBI. Observou-se presença de IBI em 35,5% dos episódios de neutropenia febril em
pacientes com medula óssea infiltrada e em apenas 20% dos episódios em que os
pacientes não tinham essa infiltração. Também foi encontrada uma associação
significante quanto à fase do tratamento, sendo o maior risco de IBI na fase de indução
e reindução (p = 0,017).
As crianças que estavam em acompanhamento hospitalar apresentaram IBI com
maior freqüência em relação às que estavam em acompanhamento ambulatorial, porém
esta diferença não foi estatisticamente significativa.
O estadiamento da LLA, o intervalo de dias entre a última QT e o início do
episódio de neutropenia febril não apresentaram uma associação estatística significante
com a presença de IBI.
Tabela 4 - Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e as variáveis relacionadas à LLA nos 391 episódios de Neutropenia Febril apresentadas em 85 crianças e adolescentes com
Leucemia Linfóide Aguda (LLA), ), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
IBI Variáveis relacionadas à LLA
Sim Não
Total
OR
IC 95%
p
Infiltração da medula
Sim 27 (35,5%) 49 (64,5%) 76 2,2 1,3 a 1,8
Não 63 (20,0%) 252 (80,0%) 315 1,0 0,004
Estadiamento da LLA
Alto risco 51 (26,4%) 142 (73,6%) 193 1,5 0,9 a 2,3 0,120
Baixo risco 39 (19,7%) 159 (80,3%) 198 1,0
Fase do tratamento
Indução/Reindução 43 (29,7%) 102 (70,3%) 145 1,8 1,1 a 2,9
Manutenção 47 (19,1%) 199 (80,9%) 246 1,0 0,017
Dias desde a última QT
< 7 dias 75 (22,3%) 262 (77,7%) 337 1,3 0,7 a 2,6
> 7 dias 15 (27,9%) 39 (72,1%) 54 1,0 0,371
Origem
Hospital 21 (30,9%) 47 (69,1%) 68 1,6 0,9 a 2,9
Ambulatório 69 (21,4%) 254 (78,6%) 323 1,0 0,090
8.5 - Associação entre as variáveis sócio-demográficas relacionadas no
início do episódio de neutropenia febril e a Infecção Bacteriana
Invasiva (IBI).
Quando se analisaram as características sócio-demográficas apresentadas pelas
crianças durante os episódios de neutropenia febril, como idade, sexo, procedência,
escolaridade materna e renda familiar per capita, não foram encontradas associações
estatisticamente significantes com a IBI (tabela 5).
Tabela 5 - Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e as variáveis sócio-demográficas nos 391 episódios de Neutropenia Febril apresentadas em 85 crianças e adolescentes, com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), ), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
IBI Variáveis Sócio-demográficas
Sim Não
Total
OR
IC 95%
P
Idade
< 5 anos 38 (28,0%) 98 (72,0%) 136 1,5 0,9 a 2,4
≥ 5 anos 52 (20,4%) 203 (79,6%) 255 1,0 0,091
Sexo
Masculino 49 (20,8%) 187 (79,2%) 236 1,3 0,8 a 2,2
Feminino 41 (26,4%) 114 (73,6%) 155 1,0 0,191
Procedência
Recife e RMR* 35 (21,6%) 127 (78,4%) 162 1,0
Outras localidades 55 (24,0%) 174 (76%) 229 1,1 0,7 a 1,8 0,577
Escolaridade da mãe
≤ 4 anos 37 (25%) 111 (75%) 148 1,2 0,7 a 1,9
> 4 anos 53 (21,8%) 190 (78,2%) 243 1,0 0,467
Renda familiar per capita
< 1/2 SM**/ pc 46 (22,8%) 156 (77,2%) 202 0,9 0,5 a 1,8
≥ 1/2 SM** /pc 17 (23,6%) 55 (76,4%) 72 1,0 0,885
*RMR = Região metropolitana do Recife **SM = Salário mínimo
8.6 - Associação entre a presença de cateter venoso central no início do
episódio de neutropenia febril e a Infecção Bacteriana Invasiva (IBI).
Outra análise realizada neste estudo foi a associação da presença de cateter
venoso central no início do episódio da neutropenia febril e a IBI. Encontrou-se IBI em
35,5% das 27 crianças portadoras de cateter e em apenas 20% das que não tinham
cateter (tabela 6).
Tabela 6 - Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e a presença de cateter venoso central ao início dos 391 episódios de Neutropenia Febril apresentados em 85 crianças e adolescentes, com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
IBI Variável
Sim Não
Total
OR
IC 95%
P
Cateter venoso central
Sim 27 (35,5%) 49 (64,5%) 76 2,1 1,3 a 3,4
Não 63 (20,0%) 252 (80,0%) 315 1,0 0,004
Após a realização da análise multivariada, as variáveis que apresentaram efeito
independente estatisticamente significante foram: idade menor que cinco anos,
infiltração da medula óssea pela LLA, uso de cateter venoso central, leucócitos abaixo
de 1.000/mm3, plaquetas abaixo de 50.000/mm3 e hipotensão. Além destas, foram
acrescentadas à interação de catéter e leucócitos, por apresentar associação significante.
(Tabela 7).
Tabela 7 - Fatores associados à Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) em 391 episódios de Neutropenia Febril apresentados em crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
Variável
aOR
IC 95%
bOR
IC 95%
P
Infiltração medular 2,2 1,3 a 1,8 2,7 1,2 a 5,9 0,012
Cateter 2,1 1,3 a 3,4 4,6 2,3 a 9,4 <0,001
Leucócitos < 1.000/mm3 3,8 2,3 a 6,3 6,3 3,2 a 12,4 <0,001
Plaquetas <50.000/mm3 3,5 2,1 a 5,6 3,3 1,8 a 6,1 0,001
Hipotensão 16,0 5,2 a 49,4 33,1 8,1 a 135,0 <0,001
Idade < 5 anos 1,5 0,9 a 2,4 2,7 1,5 a 5,0 0,002
Cateter*leucócitos 2,5 1,3 a 4,8 0,005
Ho: OR ajustado= 1; aOR = Odds ratio bruto; bOR = Odds ratio ajustado
8.7 Associação entre a Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e a duração
da hospitalização.
Observou-se que em 84,4% dos 76 episódios com diagnóstico de IBI as crianças
permaneceram mais de sete dias de internadas (OR = 13,4).
Tabela 8 - Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e o tempo de hospitalização observado nos 391 episódios de Neutropenia Febril das crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006.
Tempo de hospitalização
Variável
> 7 dias < 7 dias
Total
OR
IC 95%
P
IBI
Sim 76 (84,4%) 14 (15,6%) 90 13,4 7,2 a 24,9
Não 87 (28,9%) 214 (71,1%) 301 1,0 <0,001
8.8 - Freqüência dos diagnósticos topográficos das infecções.
A tabela 9 sumariza a freqüência dos principais diagnósticos topográficos das
infecções apresentadas pelas 85 crianças nos 391 episódios de neutropenia febril,
durante todo o curso da quimioterapia. Destacaram-se como os mais freqüentes: febre
sem localização de infecção, pneumonia, infecção de pele ou tecido mole e
gastrenterites e sepse.
Tabela 9 - Freqüência dos diagnósticos topográficos das infecções em 391 episódios de neutropenia febril apresentados por 85 crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP – Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006. Diagnóstico
n
%1
Febre sem localização de infecção Pneumonia
190 61
48,6 15,6
Infecção de pele ou tecido mole 55 14,0 Gastroenterite 48 12,3 Sepse 34 8,7 Infecção respiratória alta 28 7,2 Infecção da cavidade oral 20 5,1 Infecção trato urinário 1 0,26 Outros* 31 7,93 * Infecções virais (inclusive varicela zoster) ou infecções fúngicas.
8.9 - Freqüência dos agentes microbianos isolados nas hemoculturas
Dos 391 episódios de neutropenia febril foram colhidas 387 hemoculturas em
veia periférica com positividade em torno de 14%. Entre as 55 cepas bacterianas
isoladas, 40% eram Gram-negativas predominando a Klebsiella sp. e 60% Gram-
positivas, com predomínio de estafilococos coagulase negativa. (Tabela 11).
Em 200 episódios de neutropenia febril os pacientes não tinham cateter venoso
central e em três pacientes a hemocultura transcateter não foi colhida por dificuldade
técnica. No total foram colhidas 184 hemoculturas transcateter com positividade em
torno de 18,5%. Entre as 34 cepas bacterianas isoladas, 47,1% eram Gram-negativas
predominando a Klebsiella sp. e Pseudomonas sp. e 52,9% Gram-positivas, com
predomínio de estafilococos coagulase negativa.
Considerando os resultados positivos das 184 hemoculturas pareadas (periférica
e transcateter) houve concordância no isolamento da mesma bactéria em 14 desses
resultados. No total foram isoladas 73 cepas bacterianas nas hemoculturas colhidas nos
391 episódios de neutropenia febril. Em 8 episódios de neutropenia febril o
estafilococos coagulase negativa foi isolado em amostra única de sangue periférico em
pacientes sem cateter venoso central, não sendo possível determinar se era o agente
etiológico responsável pela infecção, já que classicamente seria necessário o isolamento
em duas hemoculturas em momentos diferentes.
Tabela 10 - Positividade e freqüência das principais bactérias isoladas em hemoculturas periféricas e transcateter colhidas durante 391 episódios de neutropenia febril apresentados por 85 crianças portadores de LLA, internadas no período de janeiro de 2002 a julho de 2006, no Serviço de Oncologia do IMIP. Hemocultura
Periférica Transcateter
Periférica + transcateter
N % n % N % Negativa 332 85,8 150 81,5 482 84,4 Positiva 55 14,2% 34 18,5 73* 15,6** Bactérias Gram-negativas 22 40,0 16 47,1 30 41,1
� BGN não fermentador 0 2 2 2,7 � Acinetobacter baumanni 1 0 1 1,4 � Acinetobacter ewoffii 1 0 1 1,4 � Escherichia coli 4 2 5 6,8 � Klebsiella sp 11 6 13 17,8 � Pseudomonas aeruginosa 5 6 8 11,0
Bactérias Gram-positivas 33 60,0 18 52,9 43 58,9 � Gaffyka tetragena 0 1 1 1,4 � micrococcus sp 1 1 2 2,7 � Staphylococcus aureus 7 1 7 9,6 � Staphylococcus coag. neg. 20 14 27 37,0 � Streptococcus alfa hemolitico 3 1 4 5,5 � Streptococcus do grupo B 1 0 1 1,4 � S. pneumoniae 1 0 1 1,4
Total 387 184 571
* 89 bactérias isoladas, porém 14 hemoculturas pareadas isolaram a mesma bactéria, 2 hemoculturas positivas com crescimento de 2 bactérias **Corresponde soma da positividade das hemoculturas periféricas + transcateter.
8.10 - Sensibilidade aos antimicrobianos das principais bactérias
isoladas nas hemoculturas.
Em relação ao antibiograma pelo método de difusão em disco dos principais
agentes microbianos isolados, observamos que cerca de 65% dos estafilococos
coagulase negativa foram resistentes à oxacilina. A Klebsiella sp apresentou resistência
às cefalosporinas de terceira geração, porém com sensibilidade acima de 80% aos
aminoglicosídeos e à ciprofloxacina e de 100% ao meropenem. Embora com apenas 6
isolados, a Pseudomonas sp não demonstrou ser multi-resistente com perfil de
sensibilidades, chegando a 100% em relação à amicacina, ceftazidima, cefepima,
piperacilina/tazobactama e meropenemo.
Tabela 11 - Sensibilidade aos antimicrobianos das principais bactérias isoladas em hemoculturas colhidas durante 391 episódios de neutropenia febril apresentados por 85 crianças e adolescentes com LLA internados no Serviço de Oncologia do IMIP, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006. ANTIMICROBIANOS
BACTÉRIAS
AM
ICA
CIN
A
CE
FO
XIT
INA
CE
FT
AZ
IDIM
A
CE
FO
TA
XIM
A
CE
FE
PIM
A
CIP
RO
FL
OX
AC
INO
CL
IND
AM
ICIN
A
GE
NT
AM
ICIN
A
ME
RO
PE
NE
MA
OX
AC
ILIN
A
PIP
ER
AC
ILIN
A
+
TA
ZO
BA
CT
AN
PE
NIC
ILIN
A
�� ��S
UL
FA
TR
IM
VA
NC
OM
ICIN
A
Gram- negativas
Klebsiella sp.
84,6 (13)
61,5 (13)
16,6 (12)
15,4 (13)
15,4 (13)
92,3 (13)
---
61,5 (13)
100 (10)
----
30 (10)
-----
23,1 (13)
---
Pseudomonas sp.
100 (6)
---
100 (5)
---
100 (5)
83,3 (6)
---
66,7 (6)
100 (6)
---
100 (4)
-----
-----
----
Gram- positivas
Staphylococcus coagulase negativa
78,5 (14)
---
----
------
------
85,7 (14)
90,1 (11)
69,2 (13)
-----
35,7 (14)
----
21,4 (14)
42,8 (14)
100 (14)
�SULFATRIM = SULFAMETOXAZOL + TRIMETROPIM Os números apresentados na tabela são em percentuais ( ) Número de amostras testadas
IX. DISCUSSÃO
A neutropenia febril é uma complicação freqüente e grave durante o tratamento
quimioterápico em pacientes com câncer. Tradicionalmente, a terapia antimicrobiana
empírica tem implicado em internamento hospitalar de urgência e administração de
antibióticos de largo espectro por via intravenosa.32
Entretanto, assim como neste estudo, os mais recentes artigos têm evidenciado
que os pacientes com neutropenia febril não formam um grupo homogêneo em relação
aos riscos para complicações infecciosas graves e óbito.2, 37, 46- 48, 58
A primeira fase do presente estudo teve como objetivo descrever características
clínicas e sócio-demográficas dos pacientes com LLA. Observou-se que a faixa etária
mais acometida foi abaixo dos 5 anos de idade, havendo predominância do sexo
masculino, concordando com os conhecimentos prévios da literatura.12
Evidenciou-se um percentual de crianças desnutridas (12,9%), já relatado em
estudos anteriores sobre esta região, como também em outros países com recursos
limitados.31, 59 Reflexo também, da pobre condição socioeconômica encontrada em
67,2% de nossos pacientes, com renda familiar per capita abaixo de meio salário
mínimo, ou seja, abaixo da linha da pobreza. 61.
Cerca de 60% das crianças procediam do interior de Pernambuco e até de outros
estados, o que pode ser entendido como reflexo de ser o IMIP um centro de referência
para o tratamento do câncer infantil.
Para estudar fatores associados à infecção bacteriana invasiva (IBI), foi realizado
um seguimento desde o diagnóstico inicial da LLA, até um mês após a conclusão do
protocolo quimioterápico, que compreendeu um período de cerca de dois anos e seis
meses a três anos de acompanhamento para cada criança.
Entre as variáveis clínicas estudadas, verificou-se uma forte associação da
ocorrência da IBI quando se identificou hipotensão no início do episódio de neutropenia
febril, assim como, temperatura maior ou igual a 39ºC. A importância dessas variáveis
clínicas como fatores preditores para o diagnóstico de IBI foram anteriormente referidas
em estudos multicêntricos prospectivos.2, 46,62 No entanto, a forte associação com
hipotensão pode ser atribuída a um sinal associado ao diagnóstico de IBI,
principalmente nas crianças com choque séptico descompensado, implicando em
urgência terapêutica57.
A desnutrição em crianças com câncer tem sido associada ao maior risco de
morbi-mortalidade durante o tratamento quimioterápico.29-31,60 Neste estudo, a
desnutrição moderada e grave não esteve associada ao maior risco de infecção
bacteriana grave em crianças com câncer. Vale ressaltar que a partir do momento em
que se faz o diagnóstico de LLA, o serviço social da oncologia, através do NACC
(Núcleo de Assistência à Criança com Câncer), se ocupa com as condições de moradia
do paciente tentando melhorá-las, principalmente em relação às condições de higiene
pessoal e alimentar, como também fornecendo cestas alimentares básicas. É certamente
uma das razões para esse achado.
Quando analisamos a presença de ao menos um episódio prévio de neutropenia
febril ou de IBI em relação ao episódio estudado, não encontramos associação quanto a
maior risco para IBI. Estudos prospectivos devem ser realizados na tentativa de uma
melhor análise e caracterização dessa associação.
Quanto às características laboratoriais encontradas no início do episódio de
neutropenia febril, observou-se que os pacientes com leucopenia grave (<1.000
leucócitos/mm3) e plaquetopenia abaixo de 50.000/mm3 foram mais susceptíveis à IBI.
A associação com leucopenia grave foi estabelecida desde os primeiros estudos
realizados sobre fatores de risco em pacientes com câncer e confirmada nos mais
recentes trabalhos.2,13, 46, 65
Outras variáveis foram associadas à IBI, como o nível de hemoglobina abaixo de
7 g/dl e o número de monócitos abaixo de 100/mm3, confirmando achados
anteriores2,45,46, podendo significar um maior acometimento da medula óssea pela
doença de base (LLA) ou ser secundária à maior toxicidade do tratamento
quimioterápico, influenciando em uma deficiente resposta orgânica às infecções.
Nos últimos anos, confirmaram-se as evidências sobre o grau e a duração da
neutropenia como fatores principais no desenvolvimento de infecção em pacientes com
câncer. Sabe-se que o risco de infecção é grande quando o número de neutrófilos cai
abaixo de 500/mm3, e com menos de 100/mm3 existe um risco alto e iminente de
bacteremia e sepse.20,59,66 No entanto, no presente estudo essa associação não foi
significante (p = 0,499), provavelmente porque em 184 episódios de neutropenia febril
não foi determinado o número exato de neutrófilos, devido à limitação técnica do
aparelho contador de células automático, que não conseguiu realizar a contagem
diferencial dos leucócitos, quando esta era inferior a 1000/mm3. Compreende-se que nos
episódios em que os leucócitos estavam abaixo de 1000/mm3 eram também aqueles em
que o número de neutrófilos deveria estar inferior a 500/mm3. Não se pode deixar de
relatar que, em se tratando de um estudo retrospectivo, os dados foram extraídos de
prontuários, não sendo possível o resgate dessas informações através da leitura manual
dos leucócitos por pessoa treinada.
Uma das características laboratoriais associada ao risco de IBI, encontrada em
nosso estudo, foi a duração da neutropenia acima de sete dias, embora essa associação
não tenha sido estatisticamente significativa. Implicando em uma maior duração da
susceptibilidade dos pacientes aos agentes patógenos, como as bactérias e fungos.
Conforme evidenciado em estudo prévio, onde após classificação dos pacientes com
neutropenia febril em alto e baixo risco de infecções graves, observou-se a persistência
da neutropenia acima de sete dias em 59% dos pacientes classificados como de alto
risco e em apenas 14% no grupo de baixo risco. 43
Em nosso estudo, evidenciou-se alta associação da infiltração medular por
células leucêmicas e o maior risco de IBI, característica esta encontrada naqueles
pacientes que ainda não tinham atingido a remissão da LLA. Sabemos que a infiltração
medular por blastos pode refletir um maior comprometimento da medula óssea, o que
dificulta a formação das células normais do sangue, como as hemácias, plaquetas e os
leucócitos, levando a um estado de imunossupressão, facilitando o surgimento de
infecções graves12.
Ocorreram mais IBI nos pacientes com episódios de neutropenia febril durante
as fases de indução da remissão e reindução, o que se pode explicar devido a maior
intensidade dos quimioterápicos utilizados nessas fases24. Em estudo recente,
envolvendo 610 episódios de infecção em pacientes com LLA, observou-se que a
maioria das infecções ocorreu na fase de manutenção (57%)67. Este difere do nosso
estudo, onde o objetivo foi analisar a fase do tratamento mais associada ao risco para
infecções graves como a IBI e não apenas a maior freqüência de infecções de modo
geral.
O acompanhamento hospitalar ou ambulatorial do paciente, não mostrou
associação significativa com risco para IBI, em comparação com estudo anterior onde
os pacientes que estavam internados no momento que apresentavam neutropenia febril
foram classificados como de alto risco, apresentando alto percentual (de 31% a 55%) de
infecções graves em relação a apenas 2% do grupo de baixo risco, acompanhados
ambulatorialmente.40 Nossos resultados podem ser explicados devido à rotina
empregada no serviço de oncologia pediátrica do IMIP, na qual os pacientes com
neutropenia são acompanhados diariamente a nível ambulatorial, sendo semelhante a
um sistema de hospital dia com coleta de sangue, punções de cateteres, administração
de medicações e hemotransfusões.
Não se observou associação significante em relação ao estadiamento da LLA
(baixo ou alto risco de fracasso do tratamento da LLA), como também em relação ao
intervalo menor de sete dias da última QT até o início da neutropenia febril. Essa
observação difere da literatura, que relata um maior risco de IBI em pacientes
submetidos à QT com intervalo menor que sete dias. O presente estudo reforça o
conhecimento prévio que a maioria das drogas antineoplásicas tem seu maior efeito
imunossupressor após sete dias, o que corrobora com o maior risco para infecções. 46
A idade foi estratificada em abaixo e acima de cinco anos, tendo como base a
mediana das idades de 4,6 anos e a comparação a estudos prévios quando se verificou a
associação da idade com a presença infecções graves e óbitos.63,67 Em nosso estudo,
não se encontrou associação estatisticamente significativa dessa variável com IBI na
análise bivariada. No entanto, após o modelo final de regressão logística, a força da
associação de IBI com idade menor que cincos anos foi demonstrada, coincidindo com
achados recentes da literatura, onde foram observados fatores de risco para
complicações infecciosas severas (SICs), definidas como septicemia ou choque séptico,
bacteremia ou funguemia, sendo encontrado um risco 2,2 vezes maior para SICs em
crianças abaixo de 5 anos de idade.67
Apesar de haver maior incidência de meninos com LLA, não houve diferença
estatisticamente significante para o risco de IBI quando se analisou o sexo, conforme
relatos anteriores. 46, 64
Nesse estudo não se encontrou associação entre IBI e baixa escolaridade
materna, apesar de ter sido encontrado um percentual alto (37,7%) de mães com menos
de quatro anos de estudos completos. Achados prévios, descritos por Santolaya et al,
encontraram na análise bivariada uma diferença estatisticamente significativa, que não
foi, porém, confirmada na análise multivariada.46
Confirmando as nossas observações, cerca de 60% dos nossos pacientes eram
procedentes do interior e de outros estados e a grande maioria (67,2%) tinha renda
familiar per capita abaixo de meio salário mínimo e, no entanto, essas variáveis não
influenciaram o risco maior de IBI. Para explicar isso, ressaltamos o importante trabalho
informativo, realizado pela equipe da oncologia (médicos, enfermeiras, psicólogos e o
serviço social) já na ocasião do diagnóstico da LLA, levando a conscientização sobre a
doença de base, quanto aos riscos da neutropenia e às complicações do tratamento.
Além disso, temos a participação ativa do NACC, que oferece suporte aos pacientes e
seus acompanhantes procedentes de interior, disponibilizando estadia, alimentação e
transporte, facilitando assim o encaminhamento imediato ao hospital quando do
surgimento da neutropenia febril. Vale salientar que os pacientes com neutropenia pós-
QT não são liberados, pela equipe médica, para viajar a interiores com distância
superior a cem quilômetros do Recife, ficando a maioria desses pacientes hospedados
no NACC.
O uso de cateter venoso central de demora tem sido de grande importância para
o melhor tratamento de pacientes com leucemia, tendo em vista os mais agressivos
regimes quimioterápicos vigentes. No entanto, infecções severas são as complicações
mais freqüentemente associadas à presença dos cateteres venosos centrais em portadores
de câncer, pois a sua presença implica em quebra da barreira da pele e maior
susceptibilidade à penetração de microrganismos potencialmente patógenos para estas
crianças.69,70 Alguns estudos demonstraram uma baixa incidência de infecção em
cateteres venosos semi ou totalmente implantados.68 Rotineiramente, no nosso serviço,
são usados os cateteres totalmente implantados, porém nesse estudo a presença desses
cateteres teve associação significativa com IBI, inclusive confirmada como fator
independente na análise multivariada. Observamos a ocorrência de IBI em 35,5% dos
pacientes portadores de cateter e em apenas 20% dos que não o possuíam, o que se
assemelha a dados já relatados em outros estudos prévios.69,70 Esses resultados devem
implicar em uma análise e certamente modificação de algumas condutas, como evitar os
implantes destes cateteres em pacientes com neutropenia, ter maiores cuidados com a
anti-sepsia, assim como o uso de antibioticoterapia profilática.
Após a análise multivariada, as variáveis que permaneceram com associação
estatisticamente significante com maior risco de IBI foram: idade menor que cinco anos,
infiltração medular pela LLA, presença de cateter venoso central, leucócitos abaixo de
1.000/mm3, plaquetas abaixo de 50.000/ mm3 e a presença de hipotensão.
Em estudo realizado em Toronto, Canadá, foi constatado que a neutropenia
febril é a principal causa de internamento hospitalar em pacientes oncológicos
pediátricos, perdendo apenas para as admissões por quimioterapias. Esse fato reflete não
só no aumento dos custos hospitalares, mas principalmente na qualidade de vida dessas
crianças.45. No presente estudo, verificou-se que 84,4% dos pacientes com IBI tiveram
tempo de hospitalização acima de sete dias e apenas 28,9% dos pacientes sem IBI. Esta
associação foi bem relatada em um estudo realizado de 1995 a 2002, envolvendo 12.446
pacientes menores que 21 anos portadores de câncer, quando se determinou como fator
de risco para período de hospitalização prolongada, as complicações infecciosas como:
bacteremia, pneumonia e infecções fúngicas.63
Em nosso estudo encontrou-se um maior percentual de febre sem localização de
infecção (48,6%), como o principal diagnóstico nos 391 episódios de neutropenia febril,
seguido por infecções respiratórias altas (sinusite, amigdalite e otite), infecção de pele
ou tecidos moles e pneumonia. Esses achados já foram descritos não só na literatura
estrangeira47, 71, como também no nosso país.72,73
Observou-se que apesar da alta morbidade relacionada à neutropenia febril, a
mesma teve baixa mortalidade, em torno de 2,8%, que aumenta para 12,2% na presença
de IBI. Reflexo também das complicações oriundas das infecções como septicemia e
hipotensão, já bem descritos como fatores de risco para o óbito em crianças com
câncer.63
A busca pelo diagnóstico etiológico, através de culturas de sangue, urina e outras
fontes, segue como rotina no atendimento das nossas crianças com câncer e neutropenia
febril. Foram realizadas 387 hemoculturas periféricas e 184 hemoculturas transcateter,
sendo encontrada positividade de 14,2% e 18,5%, respectivamente. Essa baixa
positividade coincide com dados de trabalhos prévios,2,46,74,75 o que pode refletir a
necessidade de maior investimento para o diagnóstico laboratorial, através de
treinamento de pessoal para coleta de espécimes, manipulação das mesmas, meios de
semeio específicos e aparelhagem de melhor tecnologia.
Entre as bactérias Gram-positivas, a maior freqüência de isolados foi
Staphylococcus coagulase negativa e o S. aureus, enquanto entre as Gram-negativas foi
a Klebsiella sp., Pseudomonas e E. coli. Observou-se, conforme achados de outros
autores, que a etiologia da bacteremia em pacientes com neutropenia febril tem mudado
nas últimas décadas, levando a maior incidência de bactérias Gram-positivas. Entre as
razões para tal mudança assinala-se o maior uso de cateteres venosos centrais de
demora, uso de quimioterapias mais agressivas, levando a maior toxicidade para pele e
mucosas e uso de antibióticos profiláticos.72, 74
Em paralelo às mudanças na freqüência das principais bactérias isoladas nos
últimos anos, os padrões de resistência aos antimicrobianos também tem sido alterado.
Pesquisas anteriores mostram prevalência dos Staphylococcus coagulase negativa
meticilina-resistentes, que foi também confirmado por nosso estudo, onde essa
resistência foi aproximadamente de 65%. No entanto, prevalece a sensibilidade das
bactérias Gram-positivas à vancomicina, não tendo sido possível estabelecer os de
sensibilidade intermediária. Já existe uma preocupação sobre os riscos no surgimento
enterococos resistentes, sendo o uso de vancomicina como antibiótico de primeira linha,
indicada apenas nos casos de pacientes com suspeita de infecção por bactérias Gram-
positivas76,77.
Entre as bactérias Gram-negativas, a Klebsiella sp apresentou resistência às
cefalosporinas de terceira geração, porém com sensibilidade acima de 80% aos
aminoglicosídeos e à ciprofloxacina e de 100% ao meropenem, fato que corrobora com
estudos mais recentes.74,75 Observou-se, assim, que o padrão epidemiológico das
infecções bacterianas, corresponde não só a tendência mundial, mas principalmente a
realidade local, que se considerada, levará a um melhor uso dos recursos terapêuticos
vigentes, diminuindo o surgimento de resistências e consequentemente maior benefício
global.
Finalmente, esse estudo possibilitou a identificação de fatores independentes
associados ao risco de IBI em crianças com LLA e neutropenia febril. Baseando-se nos
conhecimentos adquiridos, sugere-se que estudos prospectivos sejam realizados em
nossa região, na tentativa de uma melhor estratificação das crianças com câncer e
neutropenia febril quanto ao risco de infecções graves; quando poderão ser incluídas
como parâmetros de risco a dosagem da proteína C reativa (PCR) e da interleucina 8, já
relatadas em estudos mais recentes.46,47,58 Desta forma, com a utilização da
antibioticoterapia mais direcionada ao risco de IBI, as crianças selecionadas como de
baixo risco seriam beneficiadas com menor duração da antibioticoterapia, alta precoce,
uso de antibióticos orais e acompanhamento ambulatorial; proporcionando menor custo
para o sistema de saúde, diminuição da indução de resistência bacteriana, além da
melhora na qualidade de vida dessas crianças, já tão sofridas pela enfermidade de base.
X. CONCLUSÕES
Em crianças e adolescentes com diagnóstico de leucemia linfóide aguda e
neutropenia febril internadas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP:
1- A idade variou de 10 meses a 15 anos, com mediana de 4,6 anos, sendo 12,9%
desnutridas, 61,2% do sexo masculino e a maioria procedente do interior ou de outros
estados. De acordo com o estadiamento da LLA, 51,8% eram de alto risco. Cerca de um
terço das genitoras tinham menos de quatro anos de estudos completos e 67,2% das
crianças tinham renda familiar per capita inferior a meio salário mínimo.
2- Na análise bivariada não houve associação com a infecção bacteriana invasiva (IBI)
quanto à idade, sexo, procedência da criança (Recife/RMR ou outros locais),
escolaridade materna, renda familiar per capita, origem do acompanhamento do
paciente (ambulatorial ou hospitalar), dias desde a última QT, estadiamento da LLA,
episódios prévio de neutropenia febril ou de IBI, quanto ao número de neutrófilos ou à
duração da neutropenia.
3- Verificou-se maior risco de infecção bacteriana invasiva (IBI) quando, no início do
episódio de neutropenia febril, as crianças apresentavam infiltração da medula óssea
pela LLA, estavam na fase de indução do protocolo quimioterápico, a temperatura era
maior ou igual a 39oC, havia presença de hipotensão, o nível de hemoglobina era menor
que 7g/dl, leucócitos menor que 1.000/mm3, monócitos menor que 100/mm3 e plaquetas
abaixo de 50.000/mm3 e presença de cateter venoso central.
4- A análise multivariada demonstrou que idade menor a cinco anos, infiltração
medular, uso de cateter venoso central, leucócitos menor que 1.000/mm3, plaquetas
menor que 50.000/mm3 e presença de hipotensão foram fatores de risco independentes
para a IBI.
5- Das 85 crianças acompanhadas, 33 não tiveram IBI e as 52 crianças restantes
apresentaram 90 episódios de IBI, sendo 31 episódios de IBI provável e 59 episódios de
IBI demonstrada.
6- A Letalidade dos episódios de neutropenia febril foi de 2,8% (11/391) e a letalidade
dos episódios de IBI foi de 12,2% (11/90).
6- Observou-se que o tempo de hospitalização foi maior quando era diagnosticada a IBI.
7- Entre os diagnósticos topográficos das infecções, destacou-se por ordem de
freqüência: febre sem localização de infecção, pneumonia, infecções de pele ou tecido
mole, gastrenterites e sepses.
8- Foram isoladas 73 cepas bacterianas nos 391 episódios de neutropenia febril, com
predominância dos Gram-positivos, entre eles o Staphylococcus coagulase negativa e o
Staphylococcus aureus. Entre as bactérias Gram-negativas, destacou-se a Klebsiella e
Pseudomonas sp.
9- Observou-se que mais de 65% dos Staphylococcus coagulase negativa são oxacilina-
resistentes. A Klebsiella sp. apresentou resistência às cefalosporinas, porém com boa
sensibilidade aos aminoglicosídeos, à ciprofloxacina e ao meropenem. As
pseudomonas apresentaram boa sensibilidade à amicacina, ceftazidima, cefepime,
piperacilina-tazobactama e ao meropenema.
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APÊNDICE 1
FORMULÁRIO GERAL
(1a admissão na Oncologia = Diagnóstico da LLA)
PESQUISA:
Fatores associados à infecção bacteriana invasiva em crianças portadoras de Leucemia Linfóide Aguda e neutropenia febril, admitidas no Serviço de Oncologia Pediátricas do IMIP, no período de janeiro/2000 a janeiro/2003.
Pesquisadora: Kaline Maciel
Formulário-Geral Número: __ __ __ Data da coleta: _____________ Data da digitação: ___________________
Identificação:
Nome do paciente: ______________________________________________ Registro CEHOPE: __________________ Data de nascimento: _________________ Data do diagnóstico (LLA): _________________ Características biológicas: Sexo: 1. masculino 2. feminino Estado nutricional: Peso __________ Kg Estatura: _________ cm Estadiamento da LLA: 1. Baixo risco 2. Alto risco Características sócio-demográficas: Procedência: 1. Recife 2. RMR 3. Interior 4. Outros estados (especificar: ______________________ Distância ___________km) Escolaridade materna (por série máxima estudada e aprovada): 1. analfabeta 2. alfabetizada 3. 1a a 4a série 4. 5a a 8a série 5. 1o ao 3o ano 6. nível superior Renda Familiar: R$ __________ /mês No habitantes no domicílio: ______ (-9 = renda eventual) Port cath – inclusão: __________ retirada: ___________ Número de episódios de NF: _____________
APÊNDICE 2
FORMULÁRIO ADICIONAL (Internamentos por neutropenia febril)
PESQUISA:
Fatores associados à infecção bacteriana invasiva em crianças portadoras de Leucemia Linfóide Aguda (LLA) e neutropenia febril, admitidas no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP, no período de janeiro/2000 a janeiro/2003.
Pesquisadora: Kaline Maciel
Formulário-Adicional Número:_____ - ______
Data da coleta: _________________ Data da digitação: _______________ Identificação:
Iniciais do paciente: __________________ Registro CEHOPE: _____________ Data do internamento atual: : ____________ Características biológicas: Estado nutricional: Peso _____________ Kg Estatura: _______ cm Características relacionadas a LLA: Infiltração leucêmica da medula óssea: 1. Sim 2. Não Dias desde a última quimioterapia: _______ dias Acompanhamento prévio (origem): 1. Hospitalar 2. Ambulatorial Fase do tratamento: 1. Indução 2. Manuteção (Semana _____) 3. Reindução Características clínico-laboratoriais: Temperatura: ________o Celsius Hipotensão: 1. Sim 2. Não Uso de cateter venoso central: 1. Sim 2. Não 3. Não informado Hemoglobina: _______ g% Leucócitos: ________________ / mm3 Neutrófilos: ______________ / mm3
Monócitos: _________ /mm3
Plaquetas: __________________ / mm3
Duração da neutropenia - admissão: _______ dias Durante internamento: ________
RX tórax : 1. Normal 2. Pneumonia Topografia da infecção: (na alta)
1- Febre de origem obscura e/ou 2- Infecção da cavidade oral e/ou
3- Lesões infectadas de pele ou tecido mole e/ou 4- Infecção respiratória alta (sinusite/otite) e/ou 5- Pneumonia e/ou 6- Gastroenterite e/ou 7- Infecção urinária e/ou 8- Meningite e/ou 9- Sepse e/ou
10- outras (especificar: _____________________________)
Infecção bacteriana Invasiva: 1. Sim 2. Não Se sim, 1. Demonstrada 2. Provável
Desfecho: 1. Alta 2. Óbito Data: : ____________ Tempo de permanência hospitalar: ________ dias. Culturas resgatadas ___________
APÊNDICE 3
DISPENSA DO TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Ao Comitê de ética em Pesquisa Venho, através desta, solicitar dispensa do consentimento livre e esclarecido para a pesquisa “Fatores associados à infecção bacteriana invasiva em crianças portadoras de Leucemia Linfóide Aguda e neutropenia febril, admitidas no Serviço de Oncologia Pediátricas do IMIP, no período de janeiro/2000 a janeiro/2003, pelos seguintes motivos: 1- Trata-se de um estudo observacional, retrospectivo com consultas em prontuários. 2- O estudo incluiu o período de jan/2002 a dez/2003, tento todos os pacientes finalizados o tratamento, só retornando ao Serviço periodicamente para consultas de revisão e outros foram a óbito. Desta forma, teremos grande dificuldade para localização destas famílias pelo fato de a maioria residir no interior e mesmos os pacientes que residem na cidade apresentarem grande mobilidade, o que dificulta a obtenção do termo. Recife, ____/ ____/ _____ ______________________________________ Responsável pela pesquisa
ANEXO 1 ���� CENTRO DE HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA PEDIÁTRICA ���� SERVIÇO DE ONCOLOGIA PEDIÁTRICA - IMIP LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA - LLA PESO: Nome: Registro: ALT: Sexo: SC: Cor: Idade: Data Nascimento: Procedencia: Estado: Data Diagnóstico: Tipo Citológico: Avaliacao Prognóstico: Apresentação Inicial da Doença: Mielograma= Leucocitos= /mm3 Blastos = % Hemoglobina= /g% Plaquetas= /mm3 Albumina: Citoquimica: Imunofenotipagem: Índice DNA: Biologia Molecular: Citogenética: LCR= Baço= /cm do RCE Figado= /cm do RCD Mediastino= Esqueleto= SNC= Varicela: Linfonodos= DHL= Rx Torax= USG Abdominal= Mielograma 14 dia= Mielograma final indução( Dia 43): Esquema Terapêutico= Data Inicio= Data Fim= Data RC: OBS:
ANEXO 2 ���� CENTRO DE HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA PEDIÁTRICA - CEHOPE ���� SERVIÇO DE ONCOLOGIA PEDIÁTRICA - IMIP ESTUDO XIIIB – SJCRH/IMIP - LLA As leucemias linfoides agudas (LLA), são classificadas em dois grandes subgrupos: RISCO STANDARD (RS) ALTO RISCO (AR) São considerados de RS todos os pacientes com as seguintes características: Idade: > 1 ano < 10 anos Leucocitos:< 25.000 /mm3 Linhagem B SNC: Ausência de paralisias, LCR normal tipo (1) São considerados de AR, todos os demais pacientes que apresentem uma ou mais das características acima citadas, e que não apresentem uma boa resposta terapêutica com mais de 5% de blastos na medula do dia 15. São considerado de maior Risco de desenvolverem neuroleucemia os pacientes com as seguintes características: Leucocitos > 50.000 /mm3 Cromossomo Ph+
Células T LCR: O exame do citocentrifugado classifica os pacientes de acordo com o número de células e blastos em: SNC (1) = Ausência de blastos SNC (2) = Presença de blastos e contagem de células < 5 SNC (3) = Presença de blastos e contagem de células > 5 Punções limpas (não traumáticas) são consideradas aquelas com < 10 hemacias.
ESQUEMA TRATAMENTO
INDUÇÃO/CONSOLIDAÇÃO = 8 SEMANAS MANUTENÇÃO = 120 SEMANAS RE-INDUÇÃO = NAS SEMANAS 16 à 21 TRATAMENTO: INDUÇAO RE-INDUÇÃO MANUT LLA-RS: SNC (1) LLAIND1 LLAREIN1 LLAMAN1 LLA-AR: LEUC<50.000 e SNC (1) LLAIND1 LLAREIN1 LLAMAN2 LLA-AR: LEUC>50.000, ou Cels T, ou SNC (2) LLAIND2 LLAREIN2 LLAMAN3 LLA-AR: SNC (3) LLAIND2 LLAREIN2 LLAMAN4
ESQUEMA TERAPÊTICO: LLAIND1 DROGAS DOSAGENS/VIA DOSES ESQUEMA Prednisona 40 mg/m2/Dia em 3 doses 29 Dias 1 à 29 Oncovin 1.5 mg/m2/IV/Sem 4 Dias 1-8-15-22 Daunoblastina 25 mg/m2/IV/Sem 2 Dias 1-8 Asparaginase 10000 U/m2/IM 9 Dias 2-4-6-8-10-12 Vepeside 300 mg/m2/IV em 1 hora 3 Dias 22-25-29 Aracytin 300 mg/m2/IV em 2 horas 3 Dias 22-25-29 HDMTX 2 G/m2/IV (Vide Administ) 2 Dias 44-51 Purinetol 75 mg/m2/Oral 14 Diariamente MADIT De acordo c/idade 4 Dias 1-22-43-51 LLAIND2
DROGAS DOSAGENS/VIA DOSES ESQUEMA Prednisona 40 mg/m2/Dia em 3 doses 29 Dias 1 à 29 Oncovin 1.5 mg/m2/IV/Sem 4 Dias 1-8-15-22 Daunoblastina 25 mg/m2/IV/Sem 2 Dias 1-8 Asparaginase 10000 U/m2/IM 9 Dias 2-4-6-8-10-12 Vepeside 300 mg/m2/IV em 1 hora 3 Dias 22-25-29 Aracytin 300 mg/m2/IV em 2 horas 3 Dias 22-25-29 HDMTX 2 G/m2/IV (Vide Administ) 2 Dias 44-51 Purinetol 75 mg/m2/Oral 14 Diariamente MADIT De acordo c/idade 6 Dias 1-8-15-22-43-51 LLAREIND1 Será feita entre as semanas 16-21, mesmo esquema da indução (1) exceto: VP-16 e Aracytin dias 25 e 29 (Doses 2 e 3). Fará MADIT dia 36 LLAREIND2 Igual ao LLAREIND1 com MADIT dia 1 e 36 MANUTENÇÃO: Duração 120 semanas LLAMAN1: HDMTX (8) MADIT (9) LLAMAN2: HDMTX (8) MADIT (11) LLAMAN3: HDMTX (8) MADIT (16) + RADIOTERAPIA 1800 cGY LLAMAN4: HDMTX (8) MADIT (16) + RADIOTERAPIA 2400 CGY Manutenção1 - MP+MTX, com pulsos a cada 4 semanas com DEXA+VCR. HDMTX 8 doses e 9 MADIT. Manutenção2 - Quatro pares de drogas alternados semanalmente: VP+CICLO, MP+MTX, MTX+ARAC, DEXA+VCR. HDMTX 8 doses e 11 MADIT Manutenção3 - Mesmos pares de drogas, mais 8 HDMTX, 16 MADIT e radioterapia do crânio com 1800 cGY na semana 56. Manutenção4 - Igual a manutenção3 porem a radioterapia é 2400 cGY. DROGAS: Dosagens - Esquemas - Vias de Administração Prednisona 40 mg/m2 /Oral em três tomadas
Vincristine 1.5 mg/m2 /IV - < 1 ano ou menos de 10 Kg fazer 0.05 mg/kg. Dose máxima 2 mg Daunoblastina 25 mg/m2 /IV em 2 horas Asparaginase 10000 U/m2 /IM Vepeside 300 mg/m2 /IV em 1 hora Aracytin 300 mg/m2 /IV em 2 horas HDMTX 2 G/m2 /IV em 2 horas (Ver esquema aplicação} MADIT De acordo com idade (Ver esquema) Ciclofosfamida 300 mg/m2/ IV em 2 horas MTX 40 mg/m2 /IM ou IV Purinetol 75 mg/m2/Oral Dexametasona 8 mg/m2 /Oral em três tomadas Para pacientes menores de 1 ano o Vincristine será feito na dose de
0.05 mg/kg
ANEXO 3
Ficha de Identificação Social
I. DADOS DE IDENTIFICAÇÃO
Prontuário: _____________ IMIP:______________ Convênio ______________
A. Criança/Adolescente
Nome ___________________________________________________________________ Data de Nascimento _____ / _____ / _____ CPF : ______________________ RG : ____________________ Nº da Certidão de Nascimento _________________ Livro nº ___________ Fls _________ Sexo: ( ) Feminino ( ) Masculino Endereço _________________________________________________________________ Ponto de referência _________________________________________________________ Telefones de Contato: _______________________________________________________ Religião: _________________________________________________________________ Escolaridade: _____________________________________________________________ Estuda Sim ( ) Não ( ) Série _____________________________________ Colégio: __________________________ Telefone do colégio: ____________________ Repetência: ( ) Sim, série: _____________ ( ) Não
B. Filiação
Pai _____________________________________________________________________ CPF: _____________________ RG : ____________________ Estado civil atual: Solteiro ( ) Casado ( ) Viúvo ( ) Separado/Divorciado ( ) Escolaridade (anos concluídos) : __________________ Idade: _____________________ Estuda Sim ( ) Não ( ) Série _______________________________ Lê e escreve Sim ( ) Não ( ) Endereço do trabalho ________________________________________________________
FOTO
3x4
Profissão: __________________________ Atividade atual: _________________________ Vínculo previdenciário Sim ( ) Não ( ) Mãe _____________________________________________________________________ CPF: __________________ RG : ____________________ Estado civil atual: Solteira ( ) Casada ( ) Viúva ( ) Separada/Divorciada ( ) Escolaridade (anos concluídos) : __________________ Idade: _____________________ Estuda: Sim ( ) Não ( ) Série _____________________________________ Lê e escreve Sim ( ) Não ( ) Endereço do trabalho ________________________________________________________ Profissão: __________________________ Atividade atual: _________________________ Vínculo previdenciário Sim ( ) Não ( ) Programas do Governo: (colocar se está cadastrado em algum programa e o valor que recebe) Bolsa Escola: ______________________________________________________________ Bolsa Alimentação: _________________________________________________________ Vale Gás: _________________________________________________________________ Outros: ___________________________________________________________________
II. DADOS RELATIVOS À SAÚDE DA CRIANÇA / ADOLESCENTE
Hospital: IMIP Diagnóstico _______________________________________________________________ CID: _________________ Início do Tratamento:_____/_____/_____ Abandonou o tratamento: Sim ( ) Não ( X ) Justificativa: ------------------------------------------------------------------------------------ Data ---- /--- / ---- Quantas pessoas estão disponíveis para acompanhar a criança / adolescente durante o tratamento? _____ Nome e grau de parentesco __________________________________________________ CARACTERIZAÇÃO SÓCIO-ECONÔMICO
Nome Parentesco Idade Instrução Profissão Renda
Renda familiar ( ) Sem renda ( ) Até 1 salário ( ) De 1 a 3 salários ( ) De 4 a 7 salários ( ) De 8 a 11 salários ( ) Renda Esporádica Responsável financeiro pela família: ___________________________________________ Possui parente(s) residente(s) no Recife? Sim ( ) Não ( ) Nome: ___________________________________________________________________ Parentesco: ______________________________________________________________ Endereço: _________________________________________________________________
Fone ____________________________________________________________________
IV. HABITAÇÃO
A. Imóvel
( ) Próprio ( ) Alugada valor R$ ________ ( ) Cedida Por quem? _________ ( ) Invasão Estrutura: ( ) Alvenaria concluída ( ) Alvenaria em fase de acabamento ( ) Taipa ( ) Outros _____________________ Possui banheiro: ( ) Sim ( ) Não ( ) Interno ( ) Externo ( ) com vaso sanitário Número de cômodo(s): ( ) quarto ( ) sala ( ) cozinha ( ) outros Fácil acesso: ( ) Sim ( ) Não Infra-Estrutura básica: Instalação elétrica: ( ) Sim ( ) Não ( ) Clandestina ( ) Outros __________ Instalação sanitária: Dejetos ( ) Esgoto ( ) Limpeza pública ( ) Fossa ( ) Incinerado ( ) Saneamento ( ) Enterrado ( ) Outros Instalação hidráulica: ( ) Encanada ( ) Poço ( ) Outros: ___________________ Piso: ( ) Chão batido ( ) Cimento liso ( ) Cerâmica ( ) Outros _________ Teto: ( ) Telha comum ( ) Telha brasilit ( ) Laje ( ) Outros__________ Mobília: Sofá ( ) Sim ( ) Não Mesa de Jantar ( ) Sim ( ) Não
Cadeiras ( ) Unidades Camas ( ) Unidades Guarda-roupas ( ) Unidades _____
Mobília Completa ( ) Sim
Eletrodomésticos: ( ) Geladeira ( ) Liquidificador ( ) Fogão ( ) Ferro de passar ( ) Ar condicionado ( ) Som ( ) Ventilador ( ) Televisão ( ) Vídeo Cassete ( ) Rádio ( ) DVD ( ) Celular ( ) Telefone Convencional
Eletrodomésticos Completo ( ) Sim
Roupagem de Cama e Banho: ( ) Lençóis ( ) Toalhas ( ) Travesseiro ( ) Mosquiteiros ( ) Fronhas
Roupagem Completa ( ) Sim ( ) Não
B. Condições de salubridade e localização
Água p/ beber: ( ) filtro ( ) mineral ( ) compesa ( ) outros ___________ Vizinho próximo: ( ) Sim ( ) Não Próximo a terreno baldio: ( ) Sim ( ) Não Próximo a depósito de lixo: ( ) Sim ( ) Não Próximo a depósito de fábricas: ( ) Sim ( ) Não ____________________________ Terreno Alagado: ( ) Sim ( )Não
Programa fornecido pelo município de origem:
TFD : ( ) Sim ( ) Não Meio de Transporte para Recife: ( ) Transporte da Prefeitura ( ) Ônibus comercial
V. CARACTERIZAÇÃO PSICO-SOCIAL DA FAMÍLIA
( ) Uso de bebida Alcoólica ( ) Uso de drogas ( ) Uso de cigarro ( ) Pais Falecidos ( ) casos de doença crônica na família / Quais? __________________________________________________________________________________
Situação Conjugal dos Genitores: ( ) Casados _____ anos ( ) Convivem Maritalmente _____ anos ( ) Separados: Tempo de convivência ___________, tempo de separação __________ ( ) Bom relacionamento entre os membros da família OBS:_____________________________________________________________________________ OBS: As informações acima foram fornecidas pelo responsável do paciente à assistente social na ocasião de sua admissão na Oncologia Pediátrica do IMIP.
Recife, _____/_____/_____ _____________________________ Assistente Social da Oncologia Pediátrica do IMIP CONDUTA DO SERVIÇO SOCIAL ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ CADASTRO DE BENEFÍCIOS DO NACC: ( ) CESTA BÁSICA ( ) SUPLEMENTO ALIMENTAR ( ) VALE TRANSPORTE ( ) ALBERGUE ( ) AUXÍLIO TRANSPORTE ( ) TRATAMENTO ODONTOLÓGICO ( ) FISIOTERAPIA ( ) FONOAUDIOLOGIA ( )CLASSE HOSPITALAR
EVOLUÇÃO DO CASO ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
____ Certidão de Nascimento do Paciente ____/____
____ Resumo Social ____/____
____ Ficha Social NACC ____/____
____ Encaminhamento TFD ____/____
____ Encaminhamento para o Benefício de Prestação Continuada ____/____
____ Encaminhamento ao HEMOPE ______/______ (_____) encaminhamentos
Acompanhantes do Paciente
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
Data da admissão multidisciplinar: ____/____/_____ Familiares presentes na admissão multidisciplinar : ________________________________________ __________________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________________
ANEXO 4
Tabela – Critérios de disfunção orgânica – Consenso 2005
