INFLAMACIÓN

FARM 212

Prof. Marcos Moreira Espinoza Prof. Rafael A. Burgos Instituto de Farmacología y Morfofisiología Universidad Austral de Chile

• LA INFLAMACIÓN A PERMITIDO LA SUPERVIVENCIA DE LAS ESPECIES,

• ES UNA RESPUESTA PROTECTORA INESPECIFICA

• CORRESPONDE A LA SEGUNDA LINEA DE DEFENSA DEL ORGANISMO .

• LA INFLAMACIÓN ESTA ASOCIADA A TRAUMA E INFECCIÓN

INFLAMACIÓN

NOXA

EXÓGENOS:

FÍSICO: TRAUMA O QUEMADURAS

BIOLÓGICO: VIRUS, BACTERIAS, HONGOS, PARÁSITOS

QUÍMICOS

ENDÓGENOS: OXIDANTES, ISQUEMIA,

COMPLEJO INMUNE,

Causas:

ES UNA RESPUESTA LOCALIZADA, DEFENSIVA INESPECIFICA DEL TEJIDO CONECTIVO VASCULARIZADO FRENTE A LA ACCION DE UN AGENTE NOCIVO (NOXA) ENDOGENO O EXOGENO.

FUNCIÓN DE LA INFLAMACIÓN

1.DESTRUYE Y REMUEVE AL AGENTE NOCIVO (NOXA)

2.LIMITA EL TAMAÑO DE LA LESIÓN, EVITANDO LA DESIMINACIÓN DEL AGENTE NOCIVO. LIMITA LOS EFECTOS DE LA NOXA Y SUS PRODUCTOS.

3.REPARA Y REMPLAZA EL TEJIDO DAÑADO POR LA NOXA Y SUS PRODUCTOS.

LA INFLAMACION SE CARACTERIZA POR PRESENTAR:

1. EXUDACION: AGUA Y MEDIADORES QUIMICOS 2. INFILTRACION: COMPONENTES CELULARES3. PROLIFERACION: GRANULACION Y FIBROSIS

INFLAMACIÓN

• NORMALMENTE ES UNA RESPUESTA PROTECTORA QUE MANTIENE LA SALUD E INTEGRIDAD DEL ORGANISMO

• INFLAMACIÓN EXCESIVA PUEDE CAUSAR ENFERMEDAD:

– ARTRITIS REUMATOÍDEA– LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO – DIABETES MELLITUS– ATEROESCLEROSIS– OTRAS

ARTRITIS REUMATOÍDEA

FASES DE LA INFLAMACION

1. DAÑO TISULAR: PRODUCE LIBERACIÓN DE SUSTANCIAS QUÍMICAS (MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACION).

2. VASODILATACIÓN Y AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD: PRODUCIDA POR MEDIADORES QUIMICOS LIBERADOS

POR EL DAÑO TISULAR: HISTAMINA, CININAS, PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS.

3. MARGINACIÓN Y MIGRACIÓN DE LEUCOCITOS

MARGINACIÓN.

MIGRACIÓN (DIAPEDESIS) LOS FAGOCITOS SE MUEVEN ENTRE LAS CELULAS ENDOTELIALES DE LOS VASOS SANGUINEOS HACIA EL ESPACIO INTERSTICIAL.

FASES DE LA INFLAMACION (2)

4. QUIMIOTAXIS: LOS LEUCOCITOS SON ATRAIDOS HACIA EL LUGAR DEL DAÑO TISULAR

5. FAGOCITOSIS: LEUCOCITOS DESTRUYEN MICROBIOS, Y CELULAS DAÑADAS Y MUERTAS.

6. REPARACIÓN: REEMPLAZO DE CELULAS MUERTAS Y DAÑADAS

FASES DE LA INFLAMACION

DAÑO TISULAR

VASODILATACION Y AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR

LEUCOCITOS :MIGRACION Y FAGOCITOSIS

REPARACION TISULAR

1. Noxa, daño tisular

2. Plaquetas liberan proteínas.

3. Mastocitos liberan histamina y serotonina. Vasodilatación y aumento de la permeabilidad

4. Neutrófilos secretan factores que degradan o destruyen la noxa.

5. Neutrófilos s y macrófagos fagocitan los patógenos

6. macrófagos secretan citoquinas que generan quimiotaxis

7. La respuesta inflamatoria continua hasta eliminar la noxa y repara el daño

ROS COX-2

iNOS

Selectinas Integrinas

Phagocytes are Attracted to Site of Infection by Chemotaxis

INFLAMACIÓN AGUDA• MANIFESTACIONES CLINICAS LOCALES CELSUS (30 AC-38 DC):

– CALOR– RUBOR– TUMOR– DOLOR

CONSECUENCIAS SISTEMICAS

• FIEBRE– TNF, IL-1,IL-6

• LEUCOCITOSIS:– BACTERIA : NEUTROFILOS– PARASITOS : EOSINOFILOS– VIRUS: LINFOCITOS

• LEUCOPENIA– INFECCIONES VIRALES, SALMONELLA, RICKETTSIA

• REACCION IMMUNOLOGICA – AUMENTA EL NIVEL DE ALGUNAS SUSTANCIAS (PROTEINA C-REACTIVA)

INFLAMACIÓN

A. INFLAMACION AGUDA1. INICIACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA2. RESPUESTA FÍSICA AL DAÑO AGUDO3. MEDIADORES QUIMICOS DE LA RESPUESTA

INFLAMATORIA. 4. MEDIADORES CELULARES DE LA RESPUESTA

INFLAMATORIA 5.RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

B. INFLAMACIÓN CRÓNICA

A. INFLAMACION AGUDA

1. INICIACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA (DAÑO TISULAR)

• PRODUCTOS DE LA DEGRADACIÓN DE LA PARED CELULAR

BACTERIANA O TOXINAS LIBERADAS ACTIVACIÓN SISTEMA PROTEASAS

• CÉLULAS DAÑADAS ACTIVACION SISTEMA PROTEASAS

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS

A. INFLAMACION AGUDA

2. RESPUESTA FÍSICA AL DAÑO AGUDO

a) VASODILATACIÓN

b) PERMEABILIDAD VASCULAR AUMENTADA

c) ACTIVACIÓN Y RECLUTAMIENTO DE NEUTRÓFILOS

d) FIEBRE

a) VASODILATION

• INICIALMENTE VASOCONSTRICCION ARTERIOLAR SEGUIDA POR VASODILATION

– PRODUCE RUBOR Y CALOR– AUMENTA LA IRRIGACION CAPILAR– AUMENTA LA PHC GENERANDO EDEMA

INTERSTICIAL (TRANSUDADO)

Dilatación Arteriolar-------Apertura ----------------Dilatación lechos capilares venular

b) PERMEABILIDAD VASCULAR AUMENTADA

• AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR POR : - CONTRACCION DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES (HISTAMINA, BRADICININA, LEUCOTRIENOS) EN 15 A 30 min. - AUMENTO DEL ESPACIO ENTRE CÉLULAS (CITOQUINAS (TNF, IL-1)) 4-6 HRS POS INJURIA HASTA 24 O MAS HRS.

- LESION ENDOTELIAL DIRECTA- LESION ENDOTELIAL MEDIADA POR LEUCOCITOS- FILTRACIÓN A TRAVÉS DE CAPILARES EN REGENERACIÓN

• AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR PRODUCE:

– 1° EDEMA (TRANSUDADO)– 2° EXUDADO (RICO EN PROTEINAS)– AUMENTO DE LA PRESION OSMOTICA INTERSTICIAL CONTRIBUYE

A LA FORMACION DE EDEMA

c) ACTIVACIÓN Y RECLUTAMIENTO DE NEUTRÓFILOS

1. MARGINACIÓN DE LEUCOCITOS 2. ROLLING (rodar)3. ADHESION (PAVIMENTACION)4. MIGRACION• MIGRACION DE:

– NEUTROFILOS (1-2 DAYS)– MONOCITOS (2-3 DAYS)

5. QUIMIOTAXIS – MOLECULAS DE SEÑAL ENDOGENAS -

LINFOQUINAS– TOXINAS EXOGENAS

6. FAGOCITOSIS – ENZIMAS LISOSOMALES, RADICALES LIBRES.

MARGINACION Y PAVIMENTACION

• CUANDO AUMENTA LA PERMEABILIDAD VASCULAR , LOS FLUIDOS ABANDONAN LOS VASOS Y LOS LEUCOCITOS ABANDONA EL CENTRO DEL FLUJO SE “MARGINAN” HACIA LA SUPERFICIE DEL ENDOTELIO.

• PAVIMENTACION: LOS LEUCOCITOS SE EDHIEREN A LAS CELULAS ENDOTELIALES A TRAVES MOLECULAS DE ADHESION SELECTINAS:– E-SELECTINA (ENDOTELIO),– P-SELECTINA (PLAQUETAS Y ENDOTELIO), – L-SELECTIN (LEUCOCITOS)

ADHESION

• ROLLING PERMITE LA ADHESION• LAS INTEGRINAS SON MOLECULAS DE ADHESION

PRODUCIDAS POR EL ENDOTELIO: ICAM-1, VCAM-1 ENDOTELIO LEUCOCITO ICAM-1, SE UNA A LFA-1, MAC-1 VCAM-1 SE UNE A VLA-4Inmunoglobulinas Integrinas

• NORMALMENTE ESTAS MOLECULAS DE ADHESION SE MANTIENEN INACTIVAS – Redistribución P-selectina (histamina, trombina, PAF)– Inducción de moleculas de adhesión: E-selectina, ICAM-1 VCAM-

1 se induce la síntesis y expresión en endotelio por TNF-a e IL-1– Aumento de la intensidad de fijación. Aumento del estado de

alta afinidad de LFA-1 por ICAM-1 (inducido por subtancias quimiotácticas)

MIGRACION (DIAPEDESIS)

• OCURRE DESPUES DE LA ADHESION EN LAS VENULAS SISTEMICAS VIA VCAM –1

• CRUZAN LA MEMBRANA BASAL – COLALAGENASAS– INTEGRINAS

QUIMIOTAXIS

• LEUCOCITOS SIGUEN UN GRADIENTE QUIMICO HACIA EL SITIO DE INJURIA – PRODUCTOS BACTERIANOS SOLUBLES– COMPLEMENTO (C5A)– CITOQUINAS (QUIMIOSINAS, IL-8)

– LTB4

• AGENTES QUIMIOTACTICOS SE UNE A RECEPTORES DE MEMBRANA E INDUCEN MOBILIZACION DE CALCIO Y ACTIVIDAD DE ELEMENTOS CONTRACTILES DEL CITOESQUELETO.

FAGOCITOSIS Y DEGRANULACION

• LEUCOCITOS LLEGA AL SITIO DE INJURIA :– RECONOCE Y ATACA– ENGLOBA (FORMA VACUOLAS FAGOCITICAS)– DESTRUYE – GRANULOS SON DESCARGADO DENTRO DEL

FAGOLISOSOMA Y EXTRACELULARMENTE (DEGRANULACION)

Process of Phagocytosis

FAGOCITOSIS

• ADHESION Y INVAGINACION DENTRO DEL CITOPLASMA

• ENGLOBAMIENTO• DESTRUCCION DE LISOSOMA• LOS MICRORGANISMOS ALTAMENTE VIRULENTOS

PUEDEN DESTRUIR LOS LEUCOCITOS• LOS MICROORGANISMOS ALTAMENTE RESISTENTES

PUEDEN PERMANECER DENTRO DEL MACROFAGO.

Nathan Nature Reviews Immunology 6, 173-182 (March 2006) | doi:10.1038/nri1785

MEDIADORES QUMICOS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

a) PROTEASAS PLASMÁTICAS (FIJACION DE COMPLEMENTO, CININAS, PROT DE COAGULACION Y FIBRINOLITICAS)

b) MEDIADORES LIPÍDICOS (PG, LEUCOTRIENOS, PAF)

c) PÉPTIDOS Y AMINAS (HISTAMINA, SEROTONINA, NEUROPEPTIDOS)

d) OXIDO NÍTRICO (iNOS) ROS (radicales derivados del oxígeno)

e) CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS (IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IL-8, INF, IL-12

MEDIADORES QUMICOS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

a) PROTEASAS PLASMÁTICAS

FIJACION DE COMPLEMENTO: opsonizacion , quimiotaxis

CININAS: vasodilatación , aumento permeabilidad

PROT DE COAGULACION Y FIBRINOLITICAS: amplifican la inflamación

b) MEDIADORES LIPÍDICOS

PG: aumento permeabilidad

LEUCOTRIENOS: aumentan permeabilidad, adhesión , quimiotaxis, activación de leucocitos

PAF)

MEDIADORES QUMICOS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

c) PÉPTIDOS Y AMINAS :

HISTAMINA y SEROTONINA: vasodilatacion y aumento de la permeabilidad.

d)CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS

IL-1: aumenta flujo sanguieno local

TNF: aumenta las moleculas de adhesion

IL-6: diferenciacion de monocitos, aumenta plaquetas,

IL-4: anti inflamatoria

IL-8: quimiotaxis

INFgama: inmunidad celular

IL-12:

The steps leading to neutrophil extracellular trap (NET) formation.

a | Fluorescent micrographs showing the steps involved in NET formation. b | A schematic representation of these events. Activation leads to the formation of reactive oxygen species (step 1). The nuclear membranes then begin to disintegrate into a chain of vesicles and the integrity of the granules is gradually lost (step 2). Nuclei then lose their lobules and the nuclear material fills most of the cell, mixing with the contents of the granules (step 3). During the final stage, nuclear and granular integrity is completely lost. This is shown in the homogenous overlap of the fluorescence channels at step 3 in a. The cells round up, contract and finally release NETs (step 4). c | A transmission electron micrograph of a neutrophil at step 2 in the process. The arrows indicate the disintegration of the nuclear membrane, which allows the karyoplasms to mix with the cytoplasm. This is also shown in the partial homogeneous staining pattern at step 2 in a.

Nature Reviews Microbiology 5, 577-582 (August 2007)

MEDIADORES CELULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

• Neutrófilos

• Monocitos y macrófagos

• Eosinófilos

• Plaquetas y linfocitos

• Células endoteliales

RESULTADOS DE LA INFLAMACION AGUDA

• 1. RESOLUCION : RESTAURACION DE LA NORMALIDAD CONTROL DEL DAÑO

– NEUTRALIZACION DE SUSTANCIAS QUIMICAS– NORMALIZACIÓN DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR– APOPTOSIS DE CELULAS INFLAMATORIAS– DRENAJE LINFATICO

• REPARACIÓN Y ANGIOGÉNESIS

– NEUTRÓFILOS Y MACRÓFAGOS.– FIBROBLASTOS, CÉL. EPITELIALES Y ENDOTELIALES

– ANGIOGÉNESIS– FACTORES DE CRECIMIENTO PROMUEVEN ESTOS

EVENTOS (FGF, VEGF)

RESULTADOS DE LA INFLAMACION AGUDA

• 2. REPARACION POR CICATRIZACIONCURACIÓN MEDIANTE SUSTITUCIÓN POR TEJIDO CONJUNTIVO

(FIBROSIS)– DESTRUCCION DE TEJIDO AMPLIA EN TEJIDOS QUE NO

SE REGENERAN O DONDE SE PRODUCEN UNA ALTA CANTIDAD DE FIBRINA

3 INFLAMACION PURULENTA :FORMACIÓN DE ABSCESOS (PUS, MEMBRANA PIOGENA, RESORCIÓN

• 4. PROGRESION HACIA INFLAMACION CRONICA

LESION INFL.AGUDA

RESOLUCIÓN

FORMACION DEABSCESO

CURACIÓN -regeneración-cicatrización

INFL.CRÓNICA

MEDIADORES

MED

IADO

RES

Infección persistentePersistencia de las toxinasEnf. Autoinmunes

• POR RESOLUCIÓN INCOMPLETA DEL FOCO INFLAMATORIO INICIAL O EPISODIOS MÚLTIPLES EN MISMO SITIO.

• ACUMULACIÓN DE MACRÓFAGOS Y LINFOCITOS, DESARROLLO DE FIBROBLASTOS Y TEJIDO VASCULAR.

• DESTRUCCIÓN TISULAR INDUCIDA PPALMENTE POR LAS CÉLULAS INFLAMATORIAS

• INTENTOS DE REPARACIÓN MEDIANTES SUSTITUCIÓN CON TEJIDO CONECTIVO CON PROLIFERACIÓN DE VASOS DE PEQUEÑO CALIBRE (ANGEOGENESIS) Y EN ESPECIAL FIBROSIS

• FORMACIÓN DE GRANULOMAS, CON CÉLULAS EPITELOÍDEAS Y CÉLULAS MULTINUCLEADAS.

INFLAMACIÓN CRÓNICA

CEL-T

Ag

CEL-T activada

INF

MONOCITOMACROGAFO ACTIVADO

MACRÓFAGO ACTIVADO

LESION TISULAR

Metabolitos tóxicos del oxigeno

Proteasas

Factores quimiotácticos

Factores de coagulación

Metabolismo del ácido araquidónico

Óxido nítrico

FIBROSIS

Factores de crecimiento (PDGF, FGF, TGF)

Citoquinas fibrogénicas

Factores de angiogénesis

colagenasas

Acumulación de macrófagos

• Mediadores quimiotácticos C5a, IL-8, PDGF y TGF

• División celular• Inmovilización de los macrófagos en la zona

de inflamación

Patógeno Material inorgánico

Agresión física

DAÑO TISULAR

Proteasas plasmáticas

PéptidosMediadores lipídicos

Citoquinas proinflamatorias

NEUTROFILOSplaquetas

linfocitosMacrófagos

Células endoteliales

MATERIAL EXTRAÑO ELIMINADO?si no

RESOLUCIÓN INFLAMACIÓN CRÓNICA

reparación tisular apoptósis granuloma

citoquinas antiinflamatorias angiogenesis