Inflamação e Aterosclerose Integração de Novas Teorias e Valorização Dos Novos Marcadores
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14CasellaFilhoA,ArajoRG,GalvoTG,ChagasACP.InflamaoeAterosclerose:IntegraodeNovasTeoriaseValorizaodosNovosMarcadores.RevBrasCardiolInvas2003;11(3):14-19.InflamaoeAterosclerose:IntegraodeNovasTeoriaseValorizaodosNovosMarcadoresRevBrasCardiolInvas200311(3):14-19.ArtigodeRevisoAntonioCasellaFilho1,RenataGomesdeArajo1,TatianaGonalvesGalvo1,Antonio Carlos Palandri Chagas2InstitutodoCorao-InCor-HCFMUSP,SoPaulo-SP1Ps-graduandosemDoutoradopeloInstitutodoCorao-InCor-HCFMUSP; 2ProfessorLivreDocentedaFMUSP.Correspondncia:Prof.Dr.AntonioCarlosPalandriChagas.InstitutodoCoraodoHospitaldasClnicasdaFaculdadedeMedicinadaUniversidadedeSoPaulo.Av.EnasdeCarvalhoAguiar,44-CEP:05403-000-SoPaulo-SPTel:(11)3069-5352/Fax:(11)3069-5447e-mail:[email protected]:10/01/2005Aceitoem:17/01/2005SUMMARYInflammationandAtherosclerosis:IntegrationofNewTheoriesandValorizationoftheNewMarkersCardiovasculardiseasesarearesultofacomplexseriesofeventsthataretriggeredbythehomeostaticunbalancecausedbymilieuabnormalinteractionsandaccompaniedbygeneticchanges.Inourdays,theatherosclerosisprocessisunderstoodnotonlyasaresultoftheaccumulationoflipids on vessel walls, but also as a consequence of endothelialdysfunction,andinflammatorysystemactivation.Theassocia-tionatherosclerosis-inflammationleadsustolookforthemarkersinvolvedintheinflammatoryprocessthatcanpredicttheriskofcoronaryheartdisease(CHD).Amarkermaymirrorthepathophysiologyunderlyingadisease,maypredictfutureevents,orindicatethepresenceofaffectionorimpairmenttoanorgan,inadditiontoassessingtreatmentevolution.RecentevidencehasindicatedthatbloodlevelsofCreactiveprotein(CRP)maypredictfuturecardiovasculardisease.ExceptforhighsensitivityCRPandInterleukin-6(IL-6),otherinflammatorymarkerssuchasintercellularadehesionmolecules(ICAM-andICAM-2),andvascularcelladhesionmolecule(VCAM-1)othercytokinessuchastumornecrosisfactor(TNF-),ClusterofDifferentiation40(CD40)andacutephaseproteins(Fibrinogen,SerumAmyloidA)donotaddhigherorsamepredictivevaluewhencomparedtotheriskfactorsinFraminghamstudytableforthedevelopmentofcardiovasculardisease.Thatcouldbeexplainedbythefactthateasilyapplicable,lowcostlaboratoryexamsarenotyetavailablefortheaccura-tedeterminationofproperlevelsinclinicaluse.However,manyofthosebiomarkersareofsignificantvalueforatheros-clerosispathophysiology,andactaskeyresearchtools.DESCRIPTORS:Arteriosclerosis,physiopathology.Inflamma-tion.Biologicalmarkers.RESUMOAdoenacardiovascularocorreemconseqnciadeumasriecomplexadeeventosquecomeacomdesequilbriohomeostticocausadoporinteraesanormaisdoambientecom alteraes genticas. Atualmente, entende-se o processoaterosclerticonoapenascomodecorrnciadoacmulodelpidesnasparedesdosvasos,mastambmcomoconse-qnciadadisfunoendotelialedaativaodosistemainflamatrio.Aassociaodaaterosclerosecominflamaonoslevaaprocurarmarcadoresenvolvidosnoprocessoinflamatrioquepossampredizeroriscodedoenaarte-rialcoronariana(DAC).Ummarcadorpoderefletirafisiopatologiasubjacentedoena,predizereventosfutu-ros,indicarapresenadaafecooudanosaumrgo,almdeavaliaroprogressodotratamento.EvidnciarecenteindicaqueosnveissangneosdaprotenaCreativa(PCR)podempredizerdoenacardiovascularfutura.exceodaPCRdealtasensibilidadeedaInterleucina-6(IL-6),outrosmarcadoresinflamatrios,comomolculasdeadesointercelular(ICAM-1eICAM-2)eamolculadeadesodaclulavascular(VCAM-1),outrascitocinascomoofatordenecrosetumoralalfa(TNF-),oClusterofDifferentiation40(CD40)eprotenasdefaseaguda(Fibrinognio,SoroAmilideA)noacrescentamvalorpreditivomaiorouigualqueosfatoresderiscopelaTabeladeFraminghamparadesenvolvimentodedoenacardiovascular. Tal fato pode ser justificado por no existiremaindaexameslaboratoriais,defcilaplicabilidadeebaixocusto,quedeterminemcomexatidonveisapropriadosparaousoclnico.Entretanto,muitosdestesbiomarcadoressoimportantesnafisiopatologiadaateroscleroseeservemcomoferramentasfundamentaisparaapesquisa.DESCRITORES:Arteriosclerose,fisiopatologia.Inflamao.Marcadoresbiolgicos.Chagas.p65 28/4/2005, 10:43 1415CasellaFilhoA,ArajoRG,GalvoTG,ChagasACP.InflamaoeAterosclerose:IntegraodeNovasTeoriaseValorizaodosNovosMarcadores.RevBrasCardiolInvas2003;11(3):14-19.ATEROGNESEEINFLAMAOAaterosclerose,doenaprogressivacaracterizadapeloacmulodelpidesecomponentefibrosoemgrandesartrias,acausaprimriadedoenaarterialcoronria(DAC)eacidentevascularcerebral(AVC),sendo responsvel por aproximadamente 50% das mor-tesempasesocidentais1,2.Porestemotivo,hgrandeinteresse na elucidao da etiopatogenia da aterosclerose.Halgunsanos,umdesnudamentodoendotlioeraconsideradooresponsvelporocasionaraadesoplaquetria,degranulaoeliberaodemediadorestrombognicos, tal como o fator de crescimento deriva-dodeplaquetas(PDGF)3,4.Oendotlioeraconsidera-dosimplesmenteumabarreirano-trombognica,quepermitiaadifusodesubstnciasequeseparavaosangue do msculo liso vascular, cujo controle vascularera atribudo primordialmente ao sistema nervoso simp-ticoeahormniosvasoativoscirculantes. Atualmente,sabe-sequeaformaodoateromapodeocorrersemdescamaoendotelial,massimnapresenadeumadisfunodoendotlio5,6.A descoberta de que o endotlio sintetiza importan-tes vasodilatadores, tais como o fator relaxante derivadodo endotlio e a prostaciclina, despertou enorme interes-se na funo endotelial e no seu papel sobre o contro-levascular,tantoemsituaesfisiolgicasquantoemprocessos patolgicos, como as sndromes coronarianasagudas7,8.O conceito clssico de aterosclerose como somentepartedeumadesordemdometabolismoedadeposi-olipdicaobteve,nopassado,grandeaceitao.Entretanto,ahistrianaturaldaaterogneseestende-sealmdadislipidemia.Almdisto,aligaodade-sordemlipdicaaoenvolvimentovascularduranteaaterognese e subseqentes manifestaes clnicas porsi s j indicam uma fisiopatologia bem mais complexadoquemeradeposiolipdica.Recentemente, emergiu o conceito de aterosclerosecomo uma doena inflamatria, multifatorial, que envol-veprocessosinflamatriosdoincioatumeventofinal, como por exemplo, a rotura de uma placa ateros-clertica. Alm disto, o endotlio influencia no somenteotnusvascular,atravsdaproduodesubstnciaspromotoras e inibidoras do seu crescimento, bem comoobalanoentrefatorespr-trombticoseantitrombo-gnicosnainterfacelmen-parededovaso,mastema importante funo de regular o processo inflamatrionaparededeste9,10.Sabe-se que as leses aterosclerticas caracteriza-dascomoplacassurgem,namaioriadoscasos,apartir da segunda dcada de vida, aps vrios anos deevoluodadoena.Soformadasporumncleoacelular de lpides e substncias necrticas, circundadopelas chamadas clulas espumosas (clulas que englo-baram grandes quantidades de lpides, correspondendoamacrfagos)e,maisexternamente,porumacapafibrosacompostadefibrasmusculareslisasetecidoconjuntivofibroso11.Podehaveraindavasosneofor-mados, infiltrado inflamatrio linfo-histiocitrio e depo-sio de clcio no centro lipdico-necrtico, em quanti-dadevariveldeplacaparaplacaedeindivduoparaindivduo11.Trabalhosrealizadosnosltimosanosde-monstraram que na fase inicial do processo aterognicoh expresso de vrias molculas de adeso na superfciedeclulasendoteliais,sendoqueestasmolculasmo-dulamainteraodoendotliovascularcomosleu-ccitosequeesterecrutamentodeleuccitosmono-nucleares para a camada ntima dos vasos um eventocelularprecocequeocorrenoateromaemformao.Assim, aps a ativao leucocitria, molculas endote-liais, tais como as de adeso intercelular (ICAM-1 e ICAM-2) e a de adeso da clula vascular (VCAM-1), comeama participar do processo de ativao inflamatria, poden-doinclusiveseremutilizadascomomarcadorasdopro-cesso inflamatrio. Estas molculas permitem adeso estveldosleuccitosesuasubseqentepassagempelacama-da de clulas endoteliais12. Tambm, em casos de estresseoxidativo,amodificaodelipoprotenasnaparedevascularpodegerarcitocinasqueinduzemaexpressodemolculasdeadeso,incluindoaVCAM-113,14.Osleuccitosmononuclearesapsentraremnoateroma nascente, por meio de adeso s clulas endo-teliaisepenetraonacamadantimapordiapedeseentreasjunesintercelulares,iniciamacaptaodelpides modificados, principalmente o LDL-oxidado pelasespciesreativasdeoxignio(EROS),produzidopeloestresseoxidativo,esetransformamemclulasespu-mosas15,16. Entretanto, este acmulo de macrfagos den-trodacamadantimasignificaumprimeiroestgio,quepredispeprogressodoateromaeevoluoparaumaplacamaisfibrosae,eventualmente,maiscomplicada, que pode ocasionar conseqncias clnicas.Asestriasgordurosasobservadasnosestgiosiniciaisdadoena,equetraduzemoacmulodeclulasespumosas,podemserreversveisenocausaremrepercussesclnicas14. Aoxidaodelipoprotenas,comooLDL-C,constituiumfatorderiscoimportanteparainflamaonoprocessoaterosclertico.Talfatopodesercomprovadoemvriosestudosclnicos,queevidenciaramnvelsignificantementeelevadodestasmolculas em casos de infarto agudo do miocrdio17,18.EntreasalteraescausadaspelapresenadeLDL-oxidado est tambm a produo de interleucina-1(IL-1),queestimulaamigraoeproliferaodasclulas musculares lisas da camada mdia arterial. Estas,aomigraremparaantima,passamaproduzirnoscitocinasefatoresdecrescimento,comotambmamatrizextracelularqueformarpartedacapafibrosadaplacaaterosclerticamadura19.Aincessantediscussosobreainiciaodalesoaterosclerticasuscitaopotencialpapeldascitocinasinflamatrias neste processo15. Estas protenas mediadorasChagas.p65 28/4/2005, 10:43 1516CasellaFilhoA,ArajoRG,GalvoTG,ChagasACP.InflamaoeAterosclerose:IntegraodeNovasTeoriaseValorizaodosNovosMarcadores.RevBrasCardiolInvas2003;11(3):14-19.tambmpodemterimportantepapelnaregulaodaexpressodefatoresdecrescimentoporclulasendo-teliaiseleuccitos.Alm do adelgaamento e fraqueza da capa fibrosadaplacaedoacmulodemacrfagoseclulasT,umadiminuiorelativadeclulasmusculareslisaspodecaracterizararoturadaplaca.Gengetal.20eIsneretal.21,apartirdeestudosdetalhados,propuse-ram que a morte de clulas musculares lisas, provavel-menteporapoptose,podecontribuircomaescassezdeste tipo de clulas nestas regies da placa, promoven-doseuenfraquecimento,poisfoievidenciadoquenaplaca ateromatosa existem clulas musculares lisas comDNAfragmentado,oquecaractersticodamortecelular programada (apoptose)20,21. Estudos in vitro tmestabelecido que citocinas inflamatrias podem dispa-raroprogramademortecelularporapoptoseemclulasmusculareslisasvasculareshumanas22.Estesachadosfornecemevidnciasconsistentespara uma possvel ligao entre a evoluo do processoinflamatriocomafisiopatologiadaroturadaplaca,aumentandoemmuitoaimportnciadeseobtermar-cadoresprecocesdesteprocesso.MARCADORESINFLAMATRIOSCOMOPREDITORESDERISCOCARDIOVASCULAROsdadosapresentadosanteriormentemostramaligaoentrevriasmolculasdeexpressoinflamat-riacomoprocessoaterosclerticoe,portanto,acenamfortemente com a possibilidade da predio de risco deeventoscardiovascularesfuturos,revelandoaimpor-tnciaqueosmecanismosinflamatriosassumemnadeterminao da vulnerabilidade da placa aterosclertica.A melhor compreenso da fisiopatologia e o desen-volvimento de tecnologias sensveis e especficas torna-ram cada vez mais atrativa a possibilidade de detecoprecoceemonitoraodasdoenascardiovasculares.Assim,oconceitodosmarcadoresfoiintroduzidonosltimos anos. Um marcador uma varivel mensurvelquepodeserumasubstnciaencontradaemumaamostrabiolgicadisponvel,talcomoosangueouaurina,oupodeserdetectadonaimagemtecidual,talcomodepsitosdeclcioarticovisualizadospelatomografia computadorizada de feixes eltricos (EBCT)23.Um marcador pode refletir a fisiopatologia da doena,predizer eventos futuros, bem como indicar a presenadaafecooudanosaumrgo.Ummarcadorpodetambmsermedidoparaavaliaroprogressodotrata-mento23.Vrios dos assim chamados marcadores inflamat-riosforamestudadoscomopreditoresdeeventoscar-diovasculares.Entreelesencontram-seasmolculasdeadesocelular(VCAMeICAM),citocinas[fatordenecrose tumoral alfa (TNF-), Cluster of Differentiation40 (CD 40), interleucina-6 (IL-6)], as chamadas prote-nas de fase aguda [fibrinognio, Soro Amilide A (SAA)e protena C reativa (PCR)] e a lipoprotena fosfolipaseA2(Lp-PLA2).1)MolculasdeAdesoCelular(CAM):VCAM-1,ICAM-1Osleuccitoscirculamnosanguecomoclulasde forma livre e no aderentes, sendo que, aps recebe-remestmulosapropriados,apresentamumfenmenode rolamento na parede vascular, aderindo-se firmemente superfcie endotelial. As molculas de adeso celularfazempartedorecrutamentodasclulasinflamatriasresponsveispelodesenvolvimentodoateromadapa-redevascular.EmalgunsestudosclnicoscomooARIC24,observou-sequenvelelevadodeICAM-1eraumpreditorindependentederiscofuturodeeventocardiovascular, ao contrrio de outra molcula de ade-so,oVCAM-1,mesmonapopulaosaudvel.Entretanto, em pacientes com coronariopatia docu-mentada, os nveis tanto de ICAM-1 quanto de VCAM-1somaiselevadosnaquelesquesubseqentementemorremdeeventoscardiovasculares25,sugerindoque,alm de haver importantes diferenas no papel biolgicodasmolculasdeadesonaaterognese,ovalorpre-ditivodoVCAM-1pareceselimitarmaisaoscasosdeateroscleroseavanada.2)Citocinas:FatordeNecroseTumoral-alfa(TNF- ),Interleucina-6(IL-6)eoClusterofDifferentiation40(CD40)As citocinas inflamatrias, conhecidas como media-dorasdesinaispr-inflamatriosdentrodaplacaate-rosclertica,tmsidoinvestigadascomomarcadoresderiscocardiovascular.NoestudoCARE,observou-sequenveiselevadosdeTNF-estavamassociadosaeventosrecorrentescoronarianosempacientesps-IAM26.EmrelaoIL-6porsuavez,foiobservadoqueospacientesquepossuamnveiselevadosdestacitocina, na realidade com valores contidos nos quartissuperiores, possuam valor preditivo de risco na ocorrn-ciadeeventoscardiovascularesat2vezesmaiordoqueospacientescomnveisemquartisinferiores.Observou-sequenestespacientesosnveissricosdeIL-6 estavam aumentados, principalmente em situaescomoinfartodomiocrdio,anginainstvelemesmoem intervenes percutneas coronarianas27, sendo poristoconsideradacomobommarcadorinflamatriodeaterosclerose. Ela tambm possui a capacidade de esti-mular a produo heptica de PCR, assim como regularaexpressodeoutrascitocinasinflamatriascomointerleucina-1(IL-1)eTNF-28.OCD40umreceptordesuperfciecelularquepertencefamliadosreceptoresdofatordenecrosetumoral(TNF)eque,apesardetersidoinicialmenteidentificadoefuncionalmentecaracterizadoemclulaslinfocitriastipoB,encontradoemoutrasclulas,entre as quais as endoteliais, desenvolvendo importantepapel na regulao de respostas imunes e inflamatrias29.Chagas.p65 28/4/2005, 10:43 1617CasellaFilhoA,ArajoRG,GalvoTG,ChagasACP.InflamaoeAterosclerose:IntegraodeNovasTeoriaseValorizaodosNovosMarcadores.RevBrasCardiolInvas2003;11(3):14-19.3)ProtenasdeFaseAguda:ProtenaCReativaDos marcadores inflamatrios, os primeiros citados(molculasdeadesocelularecitocinas)nofazemparteaindadarotinalaboratorial,sendoqueaPCR,porserfacilmentedosadapormtodoscomerciaisdealta sensibilidade, parece ser claramente o melhor mar-cadordedoenacardiovascular.AutilizaodaPCRcomomarcadorinflamatriodeutilidadeclnica,almdetodasascaractersticasanteriormenteexpostas,tambmapresentavantagens,tantopeloseuperfildemeiavidalongo,decercade18 horas, como tambm por no ser influenciada pelociclocircadiano.APCR,produzidaprincipalmentenotecidohepticoemrespostaaestmulosdaIL-6eTNF-,aresponsvelpelaativaodacascatadocomplemento que regula, em ltima anlise, os processosinflamatrios. Desta forma, a PCR um marcador sen-svel,emboradebaixaespecificidade,deinflamaoteciduale,pelasuantimainter-relaocomaIL-6eTNF-,podeinclusiveservircomomarcadordaaodestascitocinas30,31.EstasensibilidadedaPCRpdeser evidenciada por estudos clnicos prospectivos, quemostraram uma associao direta entre nveis elevadoseaumentonoriscodaocorrnciadeeventoscardio-vasculares,empessoasaparentementesaudveis,ounaquelasqueapresentamfatoresderiscoassociados,comoobesidadeetabagismo32.J outro grande estudo clnico prospectivo33, ondese comparou a eficcia preditiva de quatro marcadoresinflamatrios (PCR, SAA, Contagem Leucocitria e Albu-mina),apsosajustesnecessrios,revelouqueospacientesnosquintissuperioresapresentavamODDSRATIO, isto , probabilidade aumentada para ocorrn-ciadeeventoscardiovasculares,de2,13vezesmaiorparaaPCR,1,65paraSAA,1,12paracontagemdeleuccitose0,67paranveldealbuminaplasmtica.AFigura1apresentaumacomparaodoriscorela-tivodeeventoscardiovascularesfuturosassociadosaosnveislipdicosedefatoresderiscoinflamatrio,ondeseobservaamaiorespecificidadedoPCR34.Existem,hojeemdia,fortesindciosqueaPCRtemumaparticipaomaisdiretanoprocessoatero-gnico por sua atuao muito prxima com as citocinas,IL-1, IL-6 e TNF-, assim como a influncia que exercemediando a captao do LDL-oxidado pelos macrfagoseaexpressodasmolculasdeadesocelular35-38.A PCR demonstrou tambm ser um importante mar-cadorindependentededoenacardiovascularnoestu-doqueutilizouamostrasangneademulheresdoTheNursesHealthStudyehomensparticipantesdoTheHealth Professionals Follow-up Study. O estudo investi-gou simultaneamente o papel do TNF- e seus subtipos(TNF-1eTNF-2),PCReIL-6comopreditoresdeeventoscardiovasculares39.Entreosparticipantesqueno possuam doena cardiovascular no incio da anlise,239mulherese265homensapresentaraminfartoagu-dodomiocrdionofataloudoenacoronarianafataldurante oito anos e seis anos de seguimento, respectiva-mente.Osresultadosdemonstraramquenveiseleva-dos de IL-6 e a PCR (acima de 3mg/l) foram relacionadossignificativamenteariscoaumentadodadoenacoro-narianaemambosossexos,eosnveiselevadosdeTNF-foramsignificativossomenteentremulheres39.Recentemente,acontinuaodoestudoARIC40tambmcomprovouqueoriscocardiovascularestaumentadoparavaloresdePCRacimade3mg/ledeLp-PLA2acimade422g/l.Destaca-sequeaLp-PLA2tem grande importncia por ser uma lipoprotena asso-ciadafosfolipase2,queumaenzimaderivadademacrfagosquecatalizamolculaspr-inflamatriasdoLDL-oxidadoquecontribuemdiretamenteparaoprocessoaterognico40.Alm disto, a PCR parece ser um fator de equilbriovascular,poisestimplicadatantonaexpressodoinibidordoativadordoplasminognio(PAI-1),comotambminfluenciaaproduodoxidontricopelasclulasendoteliais41,42.OPAI-1ummembrodafamliadosinibidoresdasproteases,derivadodediversos locais incluindo o fgado, o endotlio vasculare o tecido adiposo, tem sua importncia por contribuirdiretamentenatrombosearterial42.Diversosestudosligaramanormalidadesdafibrinliseaoriscoaumen-tado de trombose arterial futura. Os nveis elevados dePAI-1predizemoriscocardiovascularnoshomensdemeiaidade43easconcentraesdePAI-1circulanteselevadaspredizemriscoaumentadoparaoinfartore-corrente,emhomensjovens44.Figura1- Relaoentreosvriosmarcadoresinflamatrios.Compa-raodiretadoriscorelativodoseventoscardiovascularesfuturosassociadoaosnveislipdicosedefatoresderiscoinflamatrios,noestudoWHS.Osriscoseosintervalosrelativosdeconfianasode95%.IL-6:interleucina-6;TC:colesteroltotal;LDL-C:colesteroldelipoprotenadebaixadensidade;S-ICAM-1:molculasdeadesointercelularsoluto-1;SAA:soroamilideAsrico;ApoB:apolipoprotenaB-100;HDLC:colesterollipoprotenadealtadensidade;PCR:protenaCreativa.AdaptadodeRidkeretal.34.LipoprotenaHemocistenaIL-6TCLDL-CS-ICAMSAAApoBTC:HDLPCRPCR+TC:HDLCRiscoRelativoparaeventosCardiovascularesChagas.p65 28/4/2005, 10:43 1718CasellaFilhoA,ArajoRG,GalvoTG,ChagasACP.InflamaoeAterosclerose:IntegraodeNovasTeoriaseValorizaodosNovosMarcadores.RevBrasCardiolInvas2003;11(3):14-19.RELEVNCIACLNICAPelofatodoprocessofisiopatolgicodaateros-clerose envolver oxidao e inflamao, os marcadoresinflamatriosassumemumpapelmuitoimportantenaprediodosriscosdedoenascoronarianas.Algunsmarcadores,comoaPCRultra-sensvel,semostraramteiscomoadjuntosaosfatoresderiscotradicionaisparadeterminaodaintensidadedeinterveno.exceodaPCRdealtasensibilidadeedaIL-6,ospesquisadores no conseguiram demonstrar que outrosmarcadoresinflamatrioscomomolculasdeadesocelular(VCAMeICAM),citocinas(TNF-,CD40)eoutras protenas de fase aguda (Fibrinognio, Soro Ami-lideA)acrescentamvalorpreditivomaiorouigualque os fatores risco de Framingham para desenvolvimen-todedoenacardiovascular.Talfatopodeserjustifi-cadopornoexistiremaindaexameslaboratoriaisdefcil aplicabilidade e custo baixo que determinem nveisapropriados de exatido para o uso clnico. Entretanto,muitosdestesbiomarcadoressoimportantesnafisio-patologiadaateroscleroseeservemcomoferramentasfundamentaisdepesquisa.Apesardedeterminadasteraputicasserembemsucedidasnareduodosmarcadoresinflamatrios,ainda no podemos precisar os reais benefcios clnicosdestasintervenes.Nopodemosdesconsiderarqueosdadosadvindosdosestudosclnicosrepresentam,narealidade,nossosmelhoresemaisconfiveisguiaspara uma estratgia teraputica bem sucedida. Entretanto,naprticaclnica,nodevemosconsiderartaismar-cadorescomofatorniconasdecisesaseremtoma-das,principalmentenoscasosiniciais.Odesenvolvimentodenovastecnologiaspropiciaosurgimentodeoutrosmarcadoresque,apesardejestaremdisponveiscomercialmente,noestosendoplenamenteutilizadosdevidoaoseuelevadocusto,entreelesoLp-PLA2.CONCLUSOOsdadosprovenientesdosdiversosestudosclni-cos demonstram a importncia dos marcadores inflama-trioscomopreditoresderiscoparadoenacardio-vascular. A plena utilizao, entretanto, limitada peloaltocustoedificuldadederealizaotcnica.REFERNCIASBIBLIOGRFICAS1. DzauVJ.Markersofmalignacrossthecardiovascularconti-nuum:interpretationandapplication.Circulation2004;109(supplement1):IV1-2.2. RobertsWC.Preventingandarrestingcoronaryatheroscle-rosis.AmHeartJ1995;130:580-600.3. RossR,GlomsetJA.ThepathogenesisofatherosclerosisI.NewEnglJMed1976;295:369-77.4. RossR,GlomsetJA.ThepathogenesisofatherosclerosisII.NewEnglJMed1976;295:420-5.5. JorisI,NunnariJJ,KrolikowskiFJ,MajnoG.Studiesonthepathogenesisofatherosclerosis.I.Adhesionandemigrationofmononuclearcellsintheaortaofhypercholesterolemicrats.AmJPathol1983;113:341-58.6. FaggiottoA,RossR,HarkerL.Studiesofhypercholester-olemiainthenonhumanprimate:changesthatleadtofattystreakformation.Arteriosclerosis1984;4:323-40.7. BhagatK.Endothelialfunctionandmyocardialinfarction.CardiovascRes1998;39:312-7.8. 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