Infecção por Zika Virus na Gestação

THE ZIKA VIRUS AND PREGNANCY:

EVIDENCE, MANAGEMENT, AND PREVENTION

Naara Alethéa A. de CastroMR2 Ginecologia e Obstetrícia

Salvador, 08 de março de 2017

SOBRE O ARTIGO

OBJETIVO Analisar exaustivamente evidências, consensos e diretrizes

disponíveis sobre gravidez e as implicações reprodutivas da infecção pelo vírus da Zika (ZIKV).

Fornecer informações pertinentes para auxiliar médicos no manejo de gravidezes em risco, expostas ou com infecção confirmada pelo ZIKV.

INTRODUÇÃO Alerta epidemiológico pela OPAS/OMS (novembro de 2015): aumento

excepcionalmente grande nos casos relatados de MICROCEFALIA.

5,7/100 mil nascidos vivos (2010)

99,7 casos / 100 mil nascidos vivos (nov/2015)

Brasil

Surto de infecção pelo ZIKV em Pernambuco

10 casos/ ano

141 casos (Jan. a nov.

2015)

INTRODUÇÃOEntre 10/2015 a 01/016: 4180 casos suspeitos de microcefalia no Brasil → 270 confirmados (seis associados com o ZIKV).

Preocupações graves quanto à associação potencial entre ZIKV e microcefalia.

Riscos fetais, taxas de transmissão ao RN e o risco associado à amamentação.

INTRODUÇÃO Informar obstetras sobre

implicações potenciais da exposição ao ZIKV na gravidez e apresentar estratégias de manejo baseadas na literatura e diretrizes atuais (CDC, Society of Maternal Fetal Medicine e do ACOG).

Epidemiologia ZIKV

Sintomatologia e diagnóstico laboratorial de infecção por ZIKV

Associações com microcefalia

Recomendações para avaliação na gravidez

Medidas de prevenção

Potencial de transmissão não-vetorial, incluindo, sexual

1

2

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5

6

MÉTODOS Revisão da literatura utilizando Pubmed: janeiro a março de 2016.

Gravidez e microcefalia em áreas de epidemias de ZIKV, modos de transmissão, recomendações para rastreio e manejo durante a gravidez, informações sobre transmissão ao RN através da amamentação.

Sites de organizações internacionais, nacionais e profissionais nomeadas: CDC, OPAS/OMS, Centro Europeu de Prevenção e Controle de Doenças (ECDC), Portal da Saúde (Ministério da Saúde – Brasil)

Estudos originais, relatos de casos, diretrizes práticas e consensos.

ZIKV: epidemiologia - incidência e trilha geográfica

ZIKV

Membro da família Flaviviridae, gênero Flavivírus → RNA de cadeia simples que usa um mosquito como vetor.

1947-1948: detectado no mosquito do gênero Aedes na Floresta Zika (Uganda). Primeiramente isolado em macacos Rhesus.

Anticorpos anti-Zika detectados em primatas não humanos e grandes mamíferos e roedores no Paquistão. Reservatório definitivo permanece desconhecido.

1954: Anticorpos identificados pela 1ª vez em humanos na Nigéria.


Antes de 2007: primatas e grandes mamíferos serviram como principais hospedeiros.

Exposições humanas documentadas ocorreram esporadicamente nas África, Paquistão e Sul da Ásia: apenas 14 casos antes de 2007.

Está relacionado a outros flavivírus, (dengue, vírus do Nilo Ocidental, febre amarela e vírus da encefalite japonesa).

Sintomas podem ser semelhantes e confundidos ou concomitantes com surtos de dengue.


2007

• 1ª epidemia documentada em humanos → MICRONÉSIA• Inicialmente identificados como dengue. RT-PCR identificou RNA do ZIKV.

2014• Surto nas ilhas do Pacífico.

Maio /2015

• 1º caso autóctone confirmado no Brasil e se espalhou para 15 estados até nov/2015.

Out a nov/1

5

• Casos autóctones em Colômbia, Paraguai, Suriname, Venezuela, El Salvador, Guatemala e México.

01/16• 1º caso de infecção por ZIKV adquirido nos EUA (Texas) – provável

transmissão sexual.

ZIKV: TRANSMISSÃO

• O ZIKV foi detectado no sêmen:• Transmissão sexual parece

ter sido potencialmente responsável por casos de infecção não vetorial de parceiros sexuais • Caso ♂ no Taiti:

• Hematospermia• Sangue e urina negativos

para RNA ZIKV. Enquanto sêmen + para RNA ZIKV.

• Nova Caledônia (2014):• Urina de 6 pacientes testada

para ZIKV por RT-PCR: duas + para RNA ZIKV.

• Transmissão através de hemotransfusão não foi documentada:• 3% dos doadores

assintomáticos na Polinésia Francesa ZIKV RT-PCR (+)

• ZIKV pode continuar a replicar no sêmen independente de viremia.

ZIKV: TRANSMISSÃO PERINATAL

TRANSMISSÃO VERTICAL:• Transplacentária• Durante trabalho de parto• Parto

Dados sobre a taxa de transmissão vertical e o período provável ainda não são conhecidos.

Transmissão através da amamentação permanece indeterminada

Sintomatologia

Período de incubação: 3 a 12 dias após a picada do mosquito.

Geralmente leve e se resolve dentro de 2-7 dias (apenas 18% dos indivíduos tornam-se sintomáticos). Grávidas apresentam sintomas concordantes com a população geral.

Manifestações clínicas: febre início agudo (38,5°C), artralgia leve-moderada (pequenas articulações mãos e pés), conjuntivite não purulenta/hiperemia conjuntival, erupções cutâneas maculopapulares (face para membros) frequentemente pruriginosas e sintomas inespecíficos (cefaleia, mialgia e astenia).

Sintomatologia

DEZ/2013: relatado 1º caso de Síndrome de Guillain–Barré (SGB) associada a infecção por ZIKV

- Febre, mialgia, erupção cutânea e conjuntivite 7 dias antes da hospitalização

- Infecção por ZIKV: IgM e IgG ZIKV e teste de neutralização por redução de placas 28 dias após início dos sintomas.

*40 casos de GBS em 3 meses em comparação com a média habitual de 5.

*Epidemia concomitante dengue e ZIKV

Sintomatologia

• Outras complicações neurológicas: parestesia, paralisia facial, encefalite, meningoencefalite e mielite.

• ZIKV é semelhante a outros flavivírus: dificuldade de diagnóstico laboratorial (reatividade cruzada de anticorpos).

• Sintomas de ZIKV, dengue e Chikungunya variam de várias maneiras → tentar distinguir ZIKV, dengue e Chikungunya.

• Sintomas clínicos isolados não são diagnósticos → testes laboratoriais.

ZIKV e anomalias cerebrais fetais

• Ministério da Saúde (nov/2015): Aumento da incidência de anormalidades cerebrais em RN de áreas com infecção pelo ZIKV.

Microcefalia, malformações intracranianas, malformações cerebrais ou síndromes poliformativas (malformações congênitas graves com gravidade variável), disfunção

do tronco encefálico, dificuldade de deglutição, achados oculares e perdas fetais.

• Anomalias cerebrais fetais parecem estar associadas à infecção materna ZIKV ocorridas no 1º ou 2º trimestre da gravidez.

ZIKV e anomalias cerebrais fetais

• OMS define microcefalia como medida de PC menor que -2 desvios-padrão abaixo da média para idade e sexo.

- Se PC menor que - 3 DP abaixo da média na biometria pré-natal: chance de 70% de deficiência intelectual (microcefalia grave)

- Difícil de detectar antes de 28 sem. de gestação.

• Sintomatologia materna negativa e história não excluem a possibilidade de uma infecção congênita ZIKV.

• Testes virais, embora imperativos, também não são definitivos.

• Avaliação para outras causas potenciais, incluindo outros agentes infecciosos.

Ministério da Saúde. Protocolo de vigilância e resposta à ocorrência de microcefalia e/ou alterações do sistema nervoso central (SNC), 2015.

Diagnóstico e tratamento na gravidez

RT-PCR: recomendada durante a 1ª semana após início dos sintomas maternos.

Regiões endêmicas: Teste de neutralização pela redução de placas (PRNT) → anticorpos neutralizantes específicos do ZIKV (diferenciar entre anticorpos de reação cruzada com outros flavivírus).

IgM ZIKV: 4 dias após início de sintomas, pode persistir por até 12 semanas.

CDC. Ferramentas de diagnóstico de zika, algoritmos de teste e orientação de interpretação. 2016

http://portugues.cdc.gov/img/cdc/PT_49919.pdf


Screen negativo para ZIKV: PCR realizada além da fase aguda (primeiros 7 dias de doença). PCR negativa mesmo se realizada 5-7 dias após o início dos sintomas.

Testes sorológicos juntamente com PRNT é aconselhado.

Maioria dos pacientes é assintomática + necessidade de procedimentos e interpretação de testes virais complexos → difícil o diagnóstico da infecção por ZIKV e, às vezes, é inconclusivo.

Grávidas devem ser questionadas sobre viagens recentes, incluindo as de parceiro sexual masculino → determinar exposição potencial a ZIKV.

Não há atualmente nenhuma evidência que uma infecção anterior de ZIKV aumente riscos para defeitos congênitos em gravidezes subsequentes.


> 2 sintomas consistentes com ZIKV durante ou dentro de 2 semanas após viagem para área ativa ou viagem do parceiro sexual

• Teste sérico para todos os 3 vírus (ZIKV, dengue, Chikungunya) por RT-PCR com início dos sintomas durante a semana anterior + IgM e PRNT > 4 d após o início dos sintomas.

*Evidência de infecção por ZIKV: • RT-PCR positivo em qualquer tipo de amostra clínica OU • 2 IgM ZIKV positivo com avaliação de PRNT com títulos de anticorpos

neutralizantes de IgM 4x mais elevados que títulos de anticorpos neutralizantes do vírus da dengue.

• Títulos de anticorpos neutralizantes de IgM <4x → inconclusivos


https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/wr/pdfs/mm6521e1.pdf


Assintomática com história de viagem para área ativa de ZIKV e/ou viagem do parceiro sexual.

• Oferecer testes.• IgM sérica + PRNT 2 semanas após a viagem se possível, mas

podem ser realizados até 12 semanas após a viagem.• IgM positivo pode ser difícil de interpretar. Pode persistir até 12 semanas após

a exposição viral e ter reação cruzada com IgM de outros flavivírus.

• PRNT podem ser difíceis de interpretar devido à exposição prévia a flavivírus.

• IgM NEGATIVO sugere que não houve infecção, MAS NÃO É DEFINITIVO.


> 2 sintomas consistentes com ZIKV e reside em área ativa ZIKV

• Teste sérico para todos os 3 vírus (ZIKV, dengue, Chikungunya) por RT-PCR dentro de 7 dias do início dos sintomas e IgM + PRNT > 4 d após o início dos sintomas.

• RT-PCR (-) dentro de 5-7 dias do início dos sintomas → não é infecção pelo ZIKV.

• IgM falso (+) pode ocorrer devido à exposição anterior a flavivírus.


Assintomática e reside em área ativa ZIKV

• IgM na consulta pré-natal inicial. • Se IgM inicial (-), re-teste em meados do 2º trimestre já que há

risco contínuo de exposição/infecção durante a gravidez.

Risco fetal para exposição à infecção por ZIKV persiste independentemente de resultado materno (+), (-) ou

inconclusivo

• Consultar especialista em Medicina Materno-Fetal• Ecografia direcionada IG 18-20 semanas


Se o resultado materno ZIKV (+) ou inconclusivo, OU microcefalia, OU calcificações intracranianas, OU outras

anomalias cerebrais presentes

• Considerar amniocentese para o teste de ZIKV por RT-PCR• USG seriado a 3-4 semanas• Considerar RNM fetal – avaliação SNC• Retestar paciente para infecção ZIKV cujo resultado anterior foi (-)

• USG seriado opcional a 3-4 semanas se teste materno ZIKV (-) e USG direcionada 18-20 sem normal

• Repetir teste ZIKV se sintomas de ZIKV se desenvolverem mais tarde na gravidez

Avaliação ultrassonográfica em infecção materna suspeita ou confirmada: uma abordagem sugerida4

• CDC, SMFM, ACOG: USG seriado para avaliar cuidadosamente cérebro fetal e detectar outras anomalias em grávidas expostas ao ZIKV, independente de sintomas ou testes laboratoriais.

• Associada ou ocorrer em condições como: (1) outras anomalias fetais como cardiopatia congênita, (2) toxoplasmose, CMV, herpes, sífilis e rubéola, encefalite do Nilo, (4) toxinas, (5) teratógenos, (6) desnutrição ou distúrbios metabólicos, ou (7) fatores de risco genéticos.

• Embora recomendado, não há diretrizes detalhadas descrevendo conteúdo completo do USG.

• Deve abordar os tipos de anomalias que até agora foram relatadas.

Avaliação ultrassonográfica em infecção materna suspeita ou confirmada: uma abordagem sugerida

Biometria da cabeça, incluindo CC → avaliar a microcefalia

Atrofia cerebral envolvendo também os lobos frontais

Medida da distância frontal-talâmica (2º trim.) → hipoplasia do lobo frontal

Diâmetro transcerebelar → hipoplasia cerebelar

Medida ventricular lateral de ambos os ventrículos → ventriculomegalia

Medição de cisterna magna → hipoplasia cerebelar e cisterna magna aumentada


Redundância do couro cabeludo (resultado da redução do crescimento da cabeça)

Calcificações cerebrais e cerebelares

Espessura nucal (2º trim.) → redundância do couro cabeludo

Padrões anormais de giros cerebrais, hipoplasia do tálamo e tronco cerebral

Catarata, microftalmia e calcificações no olho


• Atualmente, o momento de manifestação dessas anormalidades na USG não é conhecido.

• Diante de infecção materna confirmada ou fortemente suspeita, dada disponibilidade e custo relativamente baixo do USG, acompanhamento com US do crescimento da cabeça e detecção de anomalias intracranianas pode ser justificável durante a gravidez.

• Quantas vezes os exames devem ser realizados e quando a vigilância por USG deve cessar na presença de exames normais.


• Calcificação placentária

• Crescimento global, postura e movimento dos membros (artrogripose, hipertonia e espasticidade)

• Anormalidade do tronco encefálico: dificuldade fetal na deglutição → polidramnio e/ou bolha gástrica reduzida.

• “Sugerimos exames USG começando com 18-22 semanas e repetidos a cada 3-4 semanas, dependendo do status de risco ou diagnóstico de infecção”.

O alto risco e a necessidade de avaliação USG deve basear-se numa combinação de resultados, sintomas, história de viagem materna ou de parceiro e residência numa

área epidêmica.

*Avaliação fetal com base no risco de exposição materna*


• Atuais diretrizes provisórias do CDC não recomendam a continuação da vigilância USG seriada em mulheres com teste negativo no qual o

feto não tem microcefalia ou calcificações cerebrais.

• >25% dos casos de infecção congênita não têm microcefalia e >25% não têm calcificações cerebrais → resultados negativos não garantem um feto não afetado.

• Achados USG podem só se manifestar após exames seriados e mais tardiamente na gravidez.

Ressonância magnética: avaliação de malformações cerebrais fetais

• RNM fetal: complementar ao USG na suspeita ou diagnóstico de anomalias do SNC.

• Acurácia diagnóstica do USG para achados cerebrais mais sutis pode ser limitada de acordo com o examinador.

• RNM fetal: boa precisão diagnóstica para anomalias cerebrais sutis- Múltiplas alterações do SNC, anomalias corticais, ventriculomegalia, transtornos de migração neuronal, anormalidades de giros e sulcos, avaliação de anomalias da fossa posterior envolvendo o tronco encefálico ea hipoplasia pontina.

• Revisão sistemática: - 18,4% dos casos: RNM positiva com USG negativo. - 30% dos casos: RNM tão diferente que o manejo clínico foi significativamente

alterado.

• Pode ser realizada desde o 2º trimestre → precisão diagnóstica melhora com o avanço da gestação.

• Uso adjunto da RNM: casos confirmados ou fortemente suspeitos de ZIKV ou em fetos com anormalidades cranianas positivas ou suspeitas na USG pré-natal.

• Não há efeitos adversos conhecidos da RM para o feto

• CUSTO / DISPONIBILIDADE

O diagnóstico NÃO pode ser baseado apenas na sintomatologia. É necessária avaliação

laboratorial.

Manejo de sintomas na gravidez

ALÍVIO DOS SINTOMAS

• Febre com início agudo → roupa leve, panos úmidos, chuveiro morno ou banho. Acetaminofeno não excedendo 4g / dia. Evitar o uso de AAS e AINEs.

• Depleção de volume (vômitos, sudorese, ingestão reduzida devido a náuseas): Manter a hidratação com líquidos claros/sucos

• Dor: Artralgia, mialgia → Acetaminofeno. Evitar uso de AAS e AINES.

• Astenia → Repouso

• Erupção maculopapular, pode ser pruriginosa → Loção de calamina ou creme aquoso à base de mentol. Usar luvas enquanto estiver dormindo.

• Conjuntivite não-purulenta ou hiperemia conjuntival → Loratadina 5mg 12/12h ou 10mg/dia

Manejo de questões pós-parto: aleitamento materno e rastreio de infecção congênita de ZIKV no RN

• Não existem dados definitivos na literatura sobre a transmissão oral do ZIKV através da amamentação: infecção por ZIKV não é considerada um impedimento à amamentação.

Dir

etri

zes

do

CDC

Bebês de mães com resultados para ZIKV (+) ou inconclusivo durante a

gravidez

Lactentes com microcefalia ou calcificações

intracranianas de mães que viajaram/residiram em área de transmissão ZIKV

durante a gravidez

• Espécimes (RT-PCR RNA ZIKV): (1) soro coletado do cordão

umbilical ou diretamente do bebê (no prazo de 2 dias)

(2) Placenta fixada e congelada(3) Líquor (se estiver sendo

extraído para outros estudos)(4) Líquido amniótico

Manejo de questões pós-parto: aleitamento materno e rastreio de infecção congênita de ZIKV no RN

• Testes sorológicos: IgM de ZIKV e dengue (ELISA) em soro infantil e materno e, se disponível, LCR do RN. Acompanhados por TNRP (avaliação dos anticorpos neutralizantes do ZIKV e da dengue).

• Infecção congênita de ZIKV:PCR + para RNA de ZIKV em qualquer dos espécimes submetidos, incluindo LA OU Soro ou LCR infantil + para IgM ZIKV com TNRP confirmatório

• RN com microcefalia ou calcificações intracranianas: avaliações periódicas por especialistas (sequelas de longo prazo).

• Pais devem ser informados sobre as agências apropriadas que oferecem serviços de assistência social, aconselhamento e de apoio para crianças com microcefalia e outras anomalias cerebrais.

Prevenção: medidas ambientais e pessoais, evitando viagens para áreas de transmissão ativa de ZIKV

• Na ausência de vacina disponível: desenvolvimento de outras estratégias de prevenção é fundamental.

Medidas ambientais e pessoais.

Prevenção da picada de mosquitos• Controle químico de mosquitos e eliminação de

condições que favorecem reprodução

• Cobrir pele exposta com roupas

• Uso de telas em janelas e portas

• Uso de repelentes seguros (DEET, Picaridina,IR3535)

Prevenção: medidas ambientais e pessoais, evitando viagens para áreas de transmissão ativa de ZIKV

Prevenção da transmissão sexual• Homens que vivem ou viajam para áreas de

transmissão ativa do ZIKV e têm parceira grávida: abster-se de atividade sexual ou uso consistente e correto de preservativo (toda a gravidez).

• Testes em homens para avaliar risco de transmissão: imprevisível, valor questionável.

• Aconselhamento planejamento familiar: • Em caso de adiamento da gravidez: uso

concomitante de preservativo e outro método contraceptivo.

Precauções de viagem• Avisos de viagem atualizados

publicados pelo CDC: países onde a transmissão ativa do ZIKV está ocorrendo.

• Grávidas devem considerar adiar viagens.

Biossegurança

• CDC: níveis de biossegurança (BSL) como meio de identificar perigos dos agentes biológicos e proteção ambiental e pessoal adequada.

- 1 a 4 (4: envolvendo maior risco e exigindo mais alto nível de precauções)

• ZIKV e vírus da dengue: BSL 2 (risco moderado)

• Vírus da Chikungunya: BSL 3 (inclui patógenos/agentes que podem causar uma doença letal se inalado)

• CDC: risco significativo para mulheres grávidas que trabalham em laboratórios onde esses espécimes são testados.

CONCLUSÃO Qualquer país em que mosquitos do gênero Aedes esteja presente →

local potencial para surtos de ZIKV (inclui sul da Europa e EUA).

Precauções para evitar o patógeno nos bancos de sangue públicos.

Surto de ZIKV: séria ameaça potencial para o feto. Em risco grande nº de mulheres nas Américas e no Caribe.

Foco na prevenção: trabalho acelerado no desenvolvimento de vacinas

Planejamento familiar: informar população mais vulnerável - grávidas e mulheres em idade fértil - dos riscos do ZIKV para feto/RN.

OBRIGADA!

Infecção por Zika Virus na Gestação

Healthcare

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