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ndice
ndice............................................................................................................................................... 2
Abstract ........................................................................................................................................... 4
Keywords .................................................................................................................................... 4
Resumo ........................................................................................................................................... 5
Palavras-Chave ............................................................................................................................ 5
Abreviaturas .................................................................................................................................... 6
Introduo ....................................................................................................................................... 8
Materiais e Mtodos ...................................................................................................................... 11
Discusso ...................................................................................................................................... 12
1. O Incio da Teraputica Hormonal de Substituio. A Womens Health Initiative .......... 12
2. Eventos Cardiovasculares .................................................................................................. 16
a. Estudos e Subanlises da Womens Health Initiative .................................................... 16
b. Estudos de Preveno Primria ...................................................................................... 19
c. Estudos de Preveno Secundria .................................................................................. 26
d. Outros estudos ................................................................................................................ 29
e. Formulaes de THS e Eventos Cardiovasculares ......................................................... 32
3. Fatores de Risco Cardiovascular ........................................................................................ 41
a. Tenso Arterial ............................................................................................................... 41
b. Lpidos ............................................................................................................................ 44
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3
c. Peso/IMC ........................................................................................................................ 47
d. Aterosclerose .................................................................................................................. 47
4. Outros aspetos relevantes ................................................................................................... 51
a. O impacto da THS em outros rgos e sistemas ............................................................ 51
b. Relao das recomendaes clnicas atuais com a evidncia ........................................ 53
Concluso ...................................................................................................................................... 55
Agradecimentos ............................................................................................................................ 57
Referncias .................................................................................................................................... 58
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Abstract
Menopause is a consequence of permanent ovarian failure, with symptoms occurring in most
women. Considering womens current life span, it is expected that many women will live a few
decades in postmenopause, thus making it essential to provide good quality of life in those years.
Hormone replacement therapy is the most effective treatment for vasomotor menopausal
symptoms that occur in an acute phase. Chronically, bone and cardiovascular complications occur;
the role of hormone therapy regarding these complications has been somewhat controversial since
the Womens Health Initiative trials publication. Indeed, hormone replacement therapy can affect
virtually any organ or system, with potential adverse effects for its users. The cardiovascular
system is considered, simultaneously, one of the main harmed systems by hormone therapy and
one of the most likely to benefit from it. Cerebro-cardiovascular disease is the main cause of death
in Portugal. This review focuses on recent data regarding the relationship between postmenopausal
hormone therapy and the cardiovascular system. Studies addressing vascular events, as well as
known risk factors for cardiovascular disease are presented. There is an additional focus on the
role of different hormone therapy formulations. The complexity and need for individualized
treatment decisions in order to maximize benefit and reduce harm make the comprehension of this
subject of crucial importance to the General Practitioner.
Keywords: Hormone Replacement Therapy, Estrogen Replacement Therapy, Menopause,
Cardiovascular Diseases, General Practitioners, Review.
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Resumo
A menopausa ocorre como consequncia da falncia ovrica definitiva, provocando sintomas
na maioria das mulheres. Tendo em conta a esperana de vida atual, muitas mulheres vivero
algumas dcadas aps a menopausa, sendo da maior importncia garantir qualidade de vida neste
perodo. A teraputica hormonal de substituio a forma mais eficaz de combater os sintomas
vasomotores da menopausa, que surgem numa fase aguda. Na fase crnica surgem complicaes
de natureza ssea e cardiovascular; o perfil risco-benefcio da teraputica hormonal de substituio
em relao s consequncias crnicas da menopausa tem sido alvo de controvrsia desde os
estudos da Womens Health Initiative. A teraputica hormonal de substituio pode ter impacto
em virtualmente qualquer rgo e sistema, com potenciais efeitos adversos para as suas
utilizadoras. O sistema cardiovascular tido, simultaneamente, como um dos mais afetados e um
dos mais passveis de beneficiar de teraputica hormonal de substituio. A principal causa de
morte em Portugal a doena crebro-cardiovascular. Na presente reviso enumeram-se estudos
recentes dedicados relao entre a utilizao de teraputica hormonal de substituio e o impacto
no sistema cardiovascular. Aborda-se o risco de desenvolver eventos vasculares, bem como o
impacto sobre fatores de risco cardiovascular conhecidos, com um foco adicional sobre o papel de
diferentes formulaes teraputicas. A complexidade dos efeitos potenciais da teraputica
hormonal de substituio e a necessidade de um tratamento individualizado, para maximizar
benefcios e diminuir riscos, tornam a compreenso deste assunto por parte do especialista de
Medicina Geral e Familiar crucial.
Palavras-Chave: Teraputica Hormonal de Substituio, Teraputica Estrognica de
Substituio, Menopausa, Doenas Cardiovasculares, Medicina Geral e Familiar, Reviso.
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Abreviaturas
- ACOG: American College of Obstetricians and Gynecologists
- AVC: Acidente Vascular Cerebral
- CAC: Clcio das Artrias Coronrias
- CIMT: Espessura da ntima Mdia Carotdea
- DOPS: Estudo Dinamarqus de Preveno da Osteoporose
- E3N: tude Epidemiologique de lEducation Nationale
- EAM: Enfarte Agudo do Miocrdio
- EEC: Estrognios Equinos Conjugados
- ESTHER: Estrogen and Thromboembolism Risk Study
- EVTET: Estudo Estrognios em Tromboembolismo
- FDA: Food and Drug Administration
- GPRD: General Practice Research Database
- GUSTO-III: Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries III
- HR: Hazard Ratio
- HTA: Hipertenso Arterial
- KEEPS: Kronos Early Estrogen Prevention Study
- MEGA: Multiple Environmental and Genetic Assessement of Risk Factors for Venous
Thrombosis
- MPA: Acetato de Medroxiprogesterona
- MWS: Million Women Study
- NAMS: North American Menopause Society
- OR: Odds Ratio
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- RCTs: Estudos Controlados e Randomizados
- TA: Tenso Arterial
- TC: Tomografia Computorizada
- THS: Teraputica Hormonal de Substituio
- TVP: Trombose Venosa Profunda
- VTE: Tromboembolismo Venoso
- WHI: Womens Health Initiative
- WHI-OS: Estudo Observacional da Womens Health Initiative
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Introduo
O termo menopausa corresponde ltima menstruao de uma mulher, confirmada aps
12 meses sucessivos de amenorreia e correspondendo cessao definitiva da atividade folicular
ovrica. Para a maioria das mulheres dos pases ocidentais a menopausa ocorre entre os 45 e os 55
anos de idade. A reduo dos nveis de hormonas ovricas provoca o aparecimento de alteraes
fsicas e psquicas, conhecidas como sndrome de climatrio. A falncia ovrica divide-se, assim,
em acontecimentos classificados em agudos, intermdios e crnicos (1). Numa fase aguda so
comuns afrontamentos, suores noturnos, insnia, ansiedade/irritabilidade, alteraes da memria
e perturbaes da concentrao. Os sintomas vasomotores so o sintoma clssico associado
menopausa, afetando 70 a 80% das mulheres (1). Numa fase intermdia surgem alteraes do trato
urogenital e do tecido conjuntivo. As consequncias crnicas so do foro cardiovascular e sseo,
nomeadamente com o aparecimento de osteoporose e de doena cardiovascular. A teraputica
hormonal de substituio (THS) surgiu na dcada de 70 do sculo XX com o objetivo de combater
as consequncias indesejveis da falncia ovrica definitiva. Este tipo de teraputica composto
por estrognios e/ou progestagnios. Os estrognios tm como funo suprimir os sintomas
derivados da falncia ovrica. Os progestagnios transformam o endomtrio estimulado por
estrognios numa fase secretora, protegendo-o de alteraes que poderiam culminar em carcinoma
do endomtrio. Os estrognios podem ser naturais ou sintticos e, dentro dos naturais, humanos,
steres ou equinos conjugados. A maioria das formulaes utilizadas em pases europeus so
humanos ou steres, enquanto que nos Estados Unidos h preferncia pelos estrognios equinos
conjugados (EEC). A maioria dos progestagnios utilizados em THS so derivados da
progesterona natural ou da testosterona. Consoante o tipo de progestagnio, h interaes com
vrios tipos de recetores esteroides, o que implica aes e consequncias diferentes para cada um.
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A administrao de THS pode ser feita por vrias vias. A via oral , ainda, a mais utilizada. No
entanto, h um interesse crescente nas formulaes transdrmicas, por evitarem o efeito de
primeira passagem no fgado.
A THS a forma mais eficaz de tratar com sucesso os sintomas vasomotores da menopausa.
Adicionalmente, desde os primrdios da sua utilizao que tambm se pretendeu avaliar o sucesso
desta forma de teraputica nas consequncias mais tardias da menopausa. Os efeitos benficos da
THS sobre o desenvolvimento de osteoporose e fraturas osteoporticas relativamente consensual
desde h vrios anos; no entanto, a relao da THS com a doena cardiovascular tem sido alvo de
muita controvrsia, mesmo entre os peritos. De facto, surgiu a ideia, aparentemente paradoxal, de
que a THS agravaria, em vez de melhorar, a doena cardiovascular. O facto de as hormonas
esteroides terem efeitos em quase todos os rgos e sistemas, no se limitando ao trato urogenital,
torna a questo dos efeitos adversos da THS um problema complexo e abrangente. Existe muita
investigao clnica dedicada relao de THS com doena e risco cardiovascular, cancro,
osteoporose, alteraes do sono, depresso e demncia, entre outros. A abundncia de literatura
cientfica torna til e necessria a reviso dos achados mais recentes relativos aos efeitos da THS
sobre diferentes rgos e sistemas. O Mdico de Famlia surge, assim, como um dos especialistas
mais aptos a lidar com a problemtica da THS na ps-menopausa. Tal est justificado pela
complexidade, abrangncia e natureza multidisciplinar desta questo, as particularidades da
relao mdico-doente em Medicina Geral e Familiar (MGF), com a viso do indivduo como um
todo e um conhecimento mais aprofundado das morbilidades de cada doente. A atual esperana
mdia de vida e ligeira preponderncia do sexo feminino na populao portuguesa implica um
grande nmero de mulheres que, em teoria, pode viver cerca de 30 anos aps a menopausa. A
gesto adequada da sade neste perodo da vida das mulheres, do ponto de vista da atenuao dos
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efeitos da falncia ovrica nas mulheres mais afetadas por sintomas, bem como a minimizao do
risco de outras patologias, tornam a menopausa e a THS um problema importante em sade. As
doenas do aparelho circulatrio so responsveis por 30.4% das mortes em Portugal, consistindo
na primeira causa de morte no pas; as doenas cerebrovasculares afetam principalmente as
mulheres, com maior expresso nas idades avanadas (2). Pela incapacidade de abordar a relao
da THS com todos os rgos e sistemas que pode afetar com o grau de profundidade adequado a
um artigo de reviso, escolheu-se focar o presente trabalho na relao de THS com doena
cardiovascular. Sintetizam-se os principais achados de investigao clnica que relacionam THS
com eventos cardiovasculares e alguns fatores de risco conhecidos para doena cardiovascular,
com um foco adicional nas formulaes utilizadas. Pretende-se, com esta reviso, facilitar a
compreenso de um assunto complexo, muito explorado na literatura e em constante atualizao,
de forma a auxiliar o especialista de MGF a tomar decises e educar as utentes em relao THS.
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Materiais e Mtodos
Foi utilizada a base de dados da PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) para a
pesquisa de artigos relevantes. Foram privilegiados estudos mais recentes, especificamente dos
ltimos 10 anos, mas incluram-se alguns mais antigos por uma questo de enquadramento
histrico e/ou relevncia. Pesquisaram-se artigos em lngua inglesa e portuguesa, com estudos
realizados em humanos. Utilizaram-se combinaes dos seguintes termos: menopause,
menopausal, postmenopause, postmenopausal, hormone therapy, estrogen therapy, hormone
replacement, hormone replacement therapy. Foram eliminados estudos duplicados. A seleo de
artigos foi feita, sequencialmente, com base no ttulo, abstract e texto integral.
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Discusso
1. O Incio da Teraputica Hormonal de Substituio. A Womens Health Initiative
A grande popularidade da THS surgiu juntamente com as primeiras evidncias dos seus
efeitos benficos; a aprovao pela Food and Drug Administration (FDA) de THS para a
preveno de fraturas osteoporticas e vrios estudos demonstrando efeitos benficos sobre doena
coronria, doenas neurodegenerativas e mortalidade global, foram os principais impulsionadores
desta popularidade. Por outro lado, a ausncia de evidncia ou resultados inconsistentes sobre
eventuais efeitos nefastos da THS no ameaaram o seu uso disseminado em mulheres ps-
menopusicas durante muitos anos. O desejo de aprovar esta teraputica para a preveno de
doena coronria levou ao desenvolvimento de alguns estudos controlados e randomizados
(RCTs), dos quais o produzido pela Womens Health Initiative (WHI) foi um dos primeiros e,
provavelmente, o mais relevante na mudana radical de paradigma de prescrio e utilizao de
THS no mundo.
A WHI consistiu num estudo multicntrico, randomizado, controlado e duplamente cego,
de grandes dimenses, dividido em dois braos. O principal objetivo era avaliar outcomes a longo
prazo: doena coronria (incluindo enfarte do miocrdio no fatal e morte por doena coronria),
cancro da mama invasivo, acidente vascular cerebral (AVC), embolismo pulmonar, cancro
colorretal, fratura da anca e morte por outras causas; a combinao destes outcomes foi sintetizada
num ndice global de sade e utilizada em ambos os estudos. Os dois braos do estudo utilizaram
THS diferente: EEC isolados no grupo de mulheres histerectomizadas (3) e associado a acetato de
medroxiprogesterona (MPA) nas mulheres com tero (4), de forma a evitar a proliferao de
clulas endometriais causadas pelo estrognio isolado; cada um destes grupos foi emparelhado
com outro de placebo.
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Os resultados do grupo de tratamento combinado vs placebo demonstraram um aumento do
risco absoluto de tromboembolismo venoso (VTE), eventos coronrios, AVC e cancro da mama,
levando terminao antecipada do estudo aps menos de 6 anos do seu incio (3). No grupo de
tratamento com estrognios isolados no foram evidenciados efeitos cardioprotetores em termos
de enfarte agudo do miocrdio, doena coronria ou mortalidade global; demonstrou-se, ainda, um
risco aumentado de AVC e VTE e um risco diminudo de fratura da cabea do fmur e de
diagnstico de cancro da mama (4). semelhana do grupo de THS combinada, tambm neste
grupo se terminou antecipadamente a interveno.
A terminao antecipada de ambos os braos de estudo da WHI e a publicao dos seus
resultados tiveram um grande impacto na popularidade da THS. A ideia de que esta teraputica
no s no conferia a proteo inicialmente esperada e de que, adicionalmente, podia ser perigosa,
foi amplamente divulgada pela prpria WHI, por instituies estadunidenses dedicadas
investigao em sade e pelos media (5). Os achados do estudo no foram amplamente explicados
ao pblico, nem as suas limitaes evidenciadas, levando cessao abrupta do tratamento por
parte de muitas mulheres e a uma diminuio notvel da prescrio de THS. As figuras 1 e 2
mostram os resultados publicados pela WHI de risco absoluto nos braos de THS combinada e
estrognios isolados, respetivamente (6).
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Figura 1: Risco Absoluto por Idade, WHI com THS combinada. Adaptado de (6)
Figura 2: Risco Absoluto por Idade, WHI com Estrognios Isolados. Adaptado de (6)
0
5
10
15
20
25
30
50 - 59 anos 60 - 69 anos 70 - 79 anos
Nmero de eventos: THS combinada vs Placebo
(por 10 000 mulheres/ano)
Doena coronria Cancro da Mama AVC VTE
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
50 - 59 anos 60- 69 anos 70 - 79 anos
Nmero de eventos: Estrognios Isolados vs Placebo
(por 10 000 mulheres/ano)
Doena Coronria Cancro da Mama AVC VTE
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Desde a publicao dos resultados iniciais da WHI, vrias reinterpretaes e crticas foram
feitas aos estudos. A existncia de sintomas vasomotores significativos constituiu um critrio de
excluso de grande parte das potenciais participantes em ambos os braos do estudo; foi
administrada THS s mulheres nos grupos de tratamento independentemente da presena de
sintomas relacionados com deficincia hormonal. A idade tambm foi um elemento criticado:
foram estudadas e tratadas mulheres com uma mdia de 63.3 anos, distribudas entre os 50 e os 79
anos de idade, e em mdia cerca de 12 anos aps a menopausa (6). Anlises subsequentes da WHI
evidenciaram que alguns dos efeitos nefastos publicados podiam estar relacionados com o grande
nmero de participantes cuja menopausa no era recente e com idade mais avanada. Estudos
posteriores focaram-se nos efeitos em mulheres com menopausa mais recente e mais jovens, tendo
chegado a concluses, em relao a muitos aspetos, distintas das publicadas inicialmente pela WHI
e consideravelmente menos preocupantes. A figura 3 mostra o risco de eventos avaliados pela
WHI aps descontinuao de THS (6). Ainda assim os estudos da WHI, aps mais de 10 anos da
sua publicao, ainda parecem exercer alguma influncia sobre os estudos dedicados THS.
Figura 3: Risco de Eventos Aps Descontinuao de THS. Adaptado de (6)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
Doena
Coronria
Cancro da
Mama
AVC Trombose
Venosa
Profunda
Fratura da
Anca
Mortalidade
total
Taxa Anual de Eventos: THS prvia vs Placebo
THS prvia Placebo
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2. Eventos Cardiovasculares
a. Estudos e Subanlises da Womens Health Initiative
Dados de follow-up da prpria WHI ou de outros autores em relao mesma populao
evidenciaram diferenas de resposta THS em mulheres de grupos etrios distintos e com mais
ou menos tempo passado desde a menopausa.
Os resultados iniciais da WHI e algumas anlises posteriores da mesma populao
demonstraram, em relao a eventos cardiovasculares no grupo de THS combinada, um aumento
do risco absoluto por idade de VTE, AVC e eventos coronrios; no grupo de THS com estrognios
isolados no se demonstrou qualquer efeito protetor contra enfarte agudo do miocrdio, doena
coronria ou mortalidade global, e demonstrou-se um risco aumentado de AVC isqumico em
todos os grupos etrios e de VTE. O risco de VTE parecia ser mais elevado nos 2 primeiros anos
de utilizao de THS, semelhana do demonstrado no Nurses Health Study (aumento de risco
cardiovascular no primeiro ano de THS (7)), mas com um risco global menor do que no grupo de
THS combinada. Esboou-se um risco diminudo de doena coronria nas mulheres dos 50 - 59
anos deste segundo grupo que, no entanto, no atingiu significado estatstico (6). Assim, concluiu-
se que poderia haver um benefcio em termos de risco cardiovascular, mas que o risco de
tromboembolismo e AVC aumentaria com a idade (8). Um estudo subsequente feito pela prpria
WHI, o estudo observacional da WHI (WHI-OS) mostrou que o risco de eventos vasculares
baixo quando se inicia THS nos primeiros 5 anos aps a menopausa, mas que aumenta com o
tempo, at 10 vezes, quando esta comeada 20 anos depois (9); uma meta-anlise de 39 estudos
em mais de 39 000 mulheres extraiu concluses semelhantes (10). A combinao dos dados da
fase de interveno e de follow-up da populao da WHI ao fim de 10 e 13 anos mostrou, no grupo
de THS com estrognio, hazard ratios diminudos para doena coronria e enfarte do miocrdio
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no grupo de 50-59 anos (11), e no grupo de THS combinada uma ausncia de aumento de doena
coronria global em todos os grupos etrios, ao contrrio do inicialmente publicado; alis, no grupo
de mulheres mais jovens (50-59 anos) este efeito verificou-se tambm para o risco de AVC, que
tambm se demonstrou no estar aumentado (12). As tabelas 3 e 4 mostram o risco de mortalidade
e eventos medidos pela WHI com os dados cumulativos de 13 anos de observao e a consistncia
de decrscimo de mortalidade associada a THS em vrios estudos envolvendo mulheres ps-
menopusicas jovens.
Hazard Ratio Intervalo de Confiana 95%
Doena Coronria 0.65 0.44 0.96
EAM 0.60 0.39 0.91
Cancro da Mama 0.76 0.52 1.11
Todos os Cancros 0.80 0.64 0.99
ndice Global 0.82 0.82 0.98
Mortalidade Total 0.78 0.59 1.03
Figura 4: Dados cumulativos de 13 anos da WHI no estrato etrio 50-59 anos, estrognios equinos conjugados. Adaptado de (5)
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Hazard Ratio Intervalo de Confiana 95%
Meta-anlise de Estudos Observacionais 0.78 0.69 0.90
Meta-anlise de RCTs 0.73 0.52 0.96
Meta-anlise Bayesiana 0.72 0.62 0.82
WHI 50 59 Anos 0.70 0.51 0.96
WHI 10 anos com EEC, 50 59 anos 0.73 0.53 1.0
WHI 13 anos com EEC, 50 59 anos 0.78 0.59 1.03
WHI 13 anos combinada, 50 59 anos 0.88 0.70 1.1
Figura 5: Diminuio da mortalidade em mulheres jovens sob THS em vrios estudos. Adaptado de (5)
As anlises subsequentes estratificadas por idades no s puseram em evidncia limitaes
do desenho da WHI (j abordados na seco anterior) como fizeram retomar algum do entusiasmo
em relao THS nas mulheres mais jovens, j que esta no seria to perigosa como demonstrado
inicialmente. Uma das explicaes apresentadas para um risco maior de eventos vasculares nas
mulheres mais velhas a de que tero aterosclerose mais significativa que as mais jovens e que a
toma oral de estrognios possa induzir instabilidade da placa aterosclertica (5). Esta teoria de que
pode existir uma janela ideal de interveno de acordo com a idade/tempo passado desde a
menopausa foi denominada de hiptese de timing (13).
Nas seces seguintes abordam-se os principais achados de estudos recentes que
relacionam a utilizao de THS com eventos vasculares e variveis relacionadas com risco
cardiovascular em mulheres ps-menopusicas. So referidos estudos em mulheres saudveis e
com co-morbilidades, e analisam-se estudos em que foram usadas diferentes formulaes de THS.
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b. Estudos de Preveno Primria
Os estudos elaborados em populaes de mulheres saudveis tm um foco muito
significativo na procura algo extrema de efeitos francamente benficos ou nefastos. De facto,
alguns estudos ainda parecem espelhar um pouco os primeiros estudos da WHI, que surgiram no
contexto de popularizao da THS como tendo efeitos benficos, talvez, at, irrealistas, sobre
patologias to distintas como cancro, doena cardiovascular e osteoporose, e terminaram no
extremo oposto de aparente malefcio que afetou muito significativamente o uso de THS.
AVC
O estudo de THS combinada da WHI demonstrou-se um risco aumentado de AVC. Mesmo
aps a aceitao da hiptese de timing em relao a alguns aspetos relacionados com THS, a
maioria dos estudos demonstrou um aumento do risco de AVC com THS, ou um efeito neutro
sobre este risco. No entanto, como vrios destes estudos utilizaram uma mistura de mulheres
saudveis e com co-morbilidade, surgiu a necessidade de avaliar o risco de AVC em mulheres
saudveis sob THS. Eliminar a potencial influncia de diferentes estados de sade basal das
participantes poderia trazer informao mais precisa sobre os efeitos da THS sobre o risco de AVC.
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Estudo THS
Fase de Interveno
(Anos)
Durao Total
(Anos)
PEPI (1995)
EEC/Combinada
3.0 3.0
EPTH (2006) EEC/Combinada 3.4 3.43
DOPS (2012) Estradiol/Combinada 10.1 15.8
WHI (2013) EEC/Combinada 7.2/5.6 13.0/13.2
Figura 6: Caractersticas dos estudos. Adaptado de (14)
Para avaliar o risco de AVC em mulheres saudveis durante e aps THS, Gu et al
conduziram uma meta anlise de 4 RCTs, com um total de 15 423 participantes (14). A meta-
anlise demonstrou um aumento do risco durante a fase de interveno (administrao de THS) e
total (interveno e follow-up) para as mulheres sob THS; no se registou um aumento do risco na
fase de follow up. Apesar de se ter verificado um aumento do risco, o risco de AVC em mulheres
durante e aps THS, por si s, no foi considerado muito elevado pelos autores. A figura 6 resume
as caractersticas dos estudos utilizados na meta-anlise, particularmente em relao aos regimes
de THS. Na populao desta meta anlise verificaram-se diferenas entre estudos: as idades das
participantes e o momento de incio de THS no eram uniformes; em 3 dos estudos utilizou-se
placebo e no restante no se aplicou qualquer interveno no grupo sem THS; todos os estudos
foram realizados com teraputica oral, mas foram utilizados estrognios tanto equinos como
estradiol, e utilizou-se THS com estrognios isolados e THS combinada; as participantes dos 4
estudos tinham taxas de histerectomia diferentes, o que, consequentemente, implica taxas
diferentes de mulheres tratadas com progestagnios; a durao do follow-up no foi a mesma em
todos os estudos. Uma limitao importante do estudo que os seus resultados foram largamente
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influenciados pela populao de estudo da WHI, j que este foi um dos RCTs utilizado, contendo
um maior nmero de participantes do que os restantes 3 estudos combinados. A anlise dos 4
estudos combinados culminou num hazard ratio (HR) de 1.32 (P = 0.001) para a fase de
interveno, 1.00 (P = 0.958) na fase de follow-up e 1.15 global (perodo de interveno + follow-
up, P = 0.017, figura 7). Estes dados sugerem um aumento do risco, particularmente durante a
utilizao de THS, e um aumento muito modesto quando se considera o risco global. A ideia de
que o risco de AVC aumenta com o uso de THS consistente com outros estudos recentes (15,16).
Se se tiver em conta a predominncia de dados da WHI, contendo mulheres mais velhas e com
mais tempo decorrido desde a menopausa, e consequentemente com mais co-morbilidades e risco
cardiovascular mais elevado em mdia, e considerando a validade da hiptese de timing, esta meta-
anlise parece ser bastante tranquilizadora em relao ao risco de AVC em mulheres saudveis
sob THS.
Figura 7: Risco Global de AVC. Adaptado de (12).
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Eventos Coronrios e Mortalidade de Causa Cardiovascular
A estratificao posterior dos resultados da WHI por idades sugeriram um benefcio em
termos de eventos cardacos e de mortalidade cardiovascular em mulheres mais jovens. Assim, os
estudos mais recentes dedicados relao entre eventos coronrios, doena cardaca e mortalidade
cardiovascular continuam a focar-se nos efeitos distintos em grupos etrios diferentes.
Figura 8: ORs para eventos coronrios relacionados com THS, mulheres mais jovens. Adaptado de (10)
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23
Figura 9: ORs para eventos coronrios relacionados com THS, mulheres mais velhas. Adaptado de (10)
Uma meta-anlise de RCTs procurou avaliar mortalidade por eventos causados por doena
cardaca coronria em mulheres saudveis (10). Analisaram-se 23 RCTs, com um total de 39 049
participantes, considerando separadamente mulheres com mais ou menos de 10 anos aps a
menopausa ou, alternativamente, com mais ou menos de 60 anos; os eventos considerados foram
enfarte agudo do miocrdio (EAM) e morte de presumvel causa cardaca. Os resultados
demonstraram, em todas as mulheres, uma ausncia de impacto positivo ou negativo em termos
de eventos; no grupo de mulheres com menopausa mais recente/mais novas demonstrou-se uma
reduo do risco de 32% (OR 0.68, Intervalo de Confiana 0.48 - 0.96, figura 8) em relao s no
tratadas com THS e de 34% (OR 0.66, CI 0.46 - 0.95) em relao s mulheres mais afastadas da
menopausa/mais velhas. No grupo de mulheres mais velhas registou-se um aumento de eventos no
primeiro ano no grupo tratado com THS (OR 1.47, CI 1.12 - 1.92], figura 9), que diminuiu aps 2
-
24
anos (OR 0.79, CI 0.67 - 0.93). semelhana da meta-anlise referente ao risco de AVC, uma das
principais limitaes demonstrou ser a variabilidade entre estudos considerados em termos de tipo
de THS usada (estrognios isolados ou THS combinada, dose, via de administrao). Os benefcios
em termos de mortalidade tambm foram evidenciados numa anlise Bayesiana de mortalidade
em RCTs e estudos de coorte (17). Este estudo selecionou RCTs com pelo menos 6 meses de
durao e 1 morte identificada, aos quais adicionou informao de 8 estudos prospetivos sobre o
risco relativo de mortalidade associada a THS. Demonstrou-se uma reduo de mortalidade global
(RR de 0.73, CI 0.52-0.96), e RR 0.72 (CI 0.62-0.82) aps se considerarem os dados dos estudos
observacionais. Assim, registou-se uma diminuio da mortalidade em mulheres ps-
menopusicas jovens submetidas a THS num conjunto de 27 estudos com mais de 200 000
participantes no total.
O Estudo Dinamarqus de Preveno de Osteoporose (DOPS) analisou cerca de 1000
mulheres ps-menopusicas para avaliar a relao entre EAM, insuficincia cardaca (IC) e
mortalidade e o uso de THS (estrognios isolados ou THS combinada) num perodo de interveno
de 10 anos e de 16 anos de seguimento em mulheres com menopausa recente (18). Demonstrou-
se uma reduo global dos eventos definidos que se continuou a observar no perodo de
acompanhamento. No se registou um aumento do risco de cancro, trombose venosa profunda
(TVP) ou AVC.
Assim, as evidncias atuais parecem apontar para um benefcio sobre mortalidade
cardiovascular e global e uma diminuio de eventos coronrios e doena cardaca em mulheres
jovens e saudveis tratadas que utilizam THS. Estes achados esto de acordo com a hiptese de
timing.
-
25
Tendo em conta os estudos apresentados e levados a cabo em populaes de mulheres
saudveis, parece verificar-se que a THS est ligada a um ligeiro aumento do risco de AVC mesmo
em mulheres com menopausa mais recente ou mais jovens, mas que eventos coronrios, doena
cardaca, mortalidade atribuda a causas cardacas e mortalidade global esto diminudos. Estes
resultados parecem sugestivos, em relao a eventos cardiovasculares, de benefcio da THS em
mulheres jovens e saudveis. Na seco seguinte abordam-se estudos com populaes de mulheres
com co-morbilidades.
-
26
c. Estudos de Preveno Secundria
No que toca aos estudos feitos em mulheres com patologia, h dois pontos de vista
relevantes em termos de interpretao de resultados: primeiro, tem interesse verificar se a
utilizao de THS antes e aquando de um evento vascular esto associados a maior ou menor
gravidade, ou a um curso clnico mais ou menos favorvel, ou seja, se a THS tem um impacto
positivo ou negativo nestes eventos; em segundo lugar, e to ou mais importante do que classificar
a THS em termos de efeitos nefastos ou protetores, a ideia de efeito neutro em mulheres doentes.
De facto, pode considerar-se um pouco rebuscada a ideia de melhorar patologia do foro
cardiovascular com THS; por outro lado, a ideia de que o tratamento adequado de sintomas da
menopausa em mulheres com patologia pode ser executado em mulheres com patologia de base ,
talvez, a questo essencial. Apesar de, na generalidade, as mulheres que mais beneficiam com
THS, de acordo com a hiptese de timing, serem aquelas em que o risco cardiovascular e de
eventos vasculares menor, existe um nmero substancial de mulheres em que esta questo
relevante: mulheres com menopausa recente, e portanto, com maior probabilidade de sintomas,
podem ter um risco cardiovascular elevado ou j ter sofrido eventos cardiovasculares, e,
inversamente, mulheres mais velhas e, portanto, com uma maior probabilidade de j ter sofrido ou
de vir a sofrer um evento vascular podem, ainda, ter sintomas vasomotores. Assim, importante
averiguar se, mesmo na ausncia de resultados muito positivos ou negativos em relao ao uso de
THS em mulheres doentes, o efeito sobre eventos vasculares neutro, o que pode significar que
seguro mesmo numa populao considerada no ideal.
Os estudos que abordam unicamente mulheres com patologia no abundam na literatura
recente. De facto, o evento vascular mais explorado o EAM que se aborda de seguida.
-
27
Enfarte Agudo do Miocrdio
Os estudos apresentados referem tanto utilizao continuada de THS antes, durante e aps
EAM como o incio de utilizao de THS durante ou pouco aps o episdio. Assim, explora-se o
impacto do uso corrente de THS como influenciadora do curso clnico de EAM como de THS
como modificadora de determinados aspetos relacionados com este evento.
Varivel Estimativa (desvio-padro) p
Idade 0.08 (0.007)
-
28
mortalidade ps-enfarte, verificou-se variabilidade no tipo de THS utilizada. Este estudo prova
que apesar de o uso de THS no melhorar a mortalidade ps-enfarte, no tem efeitos adversos aps
este tipo de evento vascular, aparentando ser seguro. Esta ausncia de malefcio est de acordo
com um estudo mais antigo onde se demonstrou uma diminuio da mortalidade aps enfarte em
utilizadoras de THS em todos os estratos etrios (20). Estes estudos esto, em conjunto, de acordo
com a ideia j exprimida por alguns autores de que o uso de THS pode ser seguro mesmo aps um
evento vascular (8,21) apesar de no existir, de momento, evidncia de que seja til como forma
de preveno secundria.
-
29
d. Outros estudos
Alguns estudos, nomeadamente meta-anlises ou revises sistemticas, procuraram
englobar estudos com mulheres doentes e saudveis, considerando-as em conjunto ou
confrontando os resultados nas populaes separadas das mesmas variveis.
A mais recente atualizao de uma grande reviso sistemtica em termos de eventos
cardiovasculares e THS englobou estudos de preveno primria e secundria, num total de 19
RCTs com mais de 40 000 mulheres (22). Os outcomes utilizados foram mortalidade global, morte
de causa cardiovascular, EAM no fatal, angina e revascularizao. Foram analisados 9 estudos
de preveno primria usando THS vs placebo, com um total de cerca de 35 000 participantes. O
resultado da reviso sistemtica em termos de preveno primria no mostrou efeito da THS na
mortalidade global nem em qualquer um dos outcomes cardiovasculares. Notou-se um aumento
do risco de AVC (RR: 1.32, CI 1.12 - 1.56;), VTE (RR: 1.92, CI 1.24 - 2.99) e TEP (RR: 1.89, CI
1.17 - 3.04). A avaliao de estudos de preveno secundria incluiu os restantes 10 estudos, com
um total de 5766 participantes. No se verificou um efeito benfico ou nefasto sobre qualquer
outcome exceto VTE (RR: 2.02, CI 1.13 - 3.62). A avaliao conjunta dos 19 estudos, incluindo
preveno primria e secundria, no revelou impacto da THS sobre mortalidade global ou de
causa cardiovascular, EAM, angina ou procedimentos de revascularizao. de referir que entre
os estudos avaliados se encontrava o grande grupo de intervenes da WHI, com as suas
limitaes, nomeadamente a idade das participantes; de facto, a idade mdia das participantes nesta
reviso sistemtica foi de 64 anos, com 14 dos 19 estudos apresentando uma idade mdia das
participantes acima dos 60 anos, o que est necessariamente associado a mais co-morbilidade,
risco cardiovascular e eventos cardiovasculares. De forma a poder fazer alguma interpretao da
hiptese de timing, os autores executaram uma anlise de acordo com o tempo decorrido desde a
-
30
menopausa/idade de incio da THS, apesar de a avaliao de certos outcomes separadamente ter
sido limitada pelo desenho de alguns dos estudos, nomeadamente os da WHI. Observou-se um
efeito benfico nas mulheres mais jovens em termos de mortalidade e doena cardiovascular, um
efeito neutro no risco de AVC e um risco aumentado de tromboembolismo (RR: 1.74, CI 1.11 -
2.73). Estes achados esto, no geral, de acordo com os restantes estudos mencionados e constituem
um reforo importante hiptese de timing.
O VTE um dos eventos vasculares mais frequentemente associados THS. De facto,
mesmo considerando a hiptese de timing, nalguns estudos j referidos o risco de VTE mantm-
se elevado em mulheres com menopausa mais recente/mais novas. Num artigo de reviso dedicado
ao VTE (23) sintetizaram-se RCTs com um nmero significativo de VTEs observados na
populao em estudo; de facto, uma das limitaes dos estudos com o objetivo de avaliar o impacto
de THS sobre eventos vasculares a necessidade de grandes populaes, de forma a conseguir-se
obter um nmero mnimo de eventos e garantir significado e poder estatstico. Dos RCTs com
mais de 5 VTEs ocorridos, demonstrou-se em todos um risco aumentado de VTE numa populao
mista de mulheres previamente saudveis ou com patologia (por exemplo, VTE prvio). O
aumento de risco variou, nos 5 estudos referidos, entre RR= 1.33 (WHI com estrognios isolados,
mulheres classificadas como previamente saudveis, figura 11) e RR=7.80 (Estrogen in Venous
Thromboembolism Trial EVTET, mulheres com VTE prvio). A grande variabilidade de risco
obtido, para alm de se poder justificar luz de um estado de sade basal diferente entre
indivduos, tambm se pode associar a diferentes tipos de estrognios usados (equinos conjugados
ou estradiol), THS de estrognios isolados ou combinada, THS combinada com progestagnios
diferentes, durao diferente de follow-up e tempo decorrido desde a menopausa/idade das
participantes. Numa meta-anlise e reviso sistemtica de estudos observacionais e RCTs de
-
31
preveno primria e secundria (mulheres saudveis e doentes) (24) demonstrou-se um aumento
do risco de VTE de 2-3 vezes em utilizadoras de estrognios por via oral; este risco seria maior no
primeiro ano de tratamento e tambm em mulheres com risco aumentado de VTE; o risco de VTE
em antigas utilizadoras seria semelhante ao de utilizadoras antigas. Os resultados algo
desapontadores da THS em relao ao risco de VTE levaram ao interesse em estudar o tipo de
THS usada (estrognios isolados ou combinada), dose de estrognios, combinao com
progestagnio, tipo de progestagnio e via de administrao e a relao com VTE; estes aspetos
sero abordados na seco seguinte.
Estudo
Estado de
Sade de
Base
Idade
Mdia
(intervalo)
Nmero de
Participantes
Follow-
up
(anos)
Eventos
THS/Placebo
Tipo de
THS
RR
(IC
95%)
HERS
Doena
cardaca
prvia
67 (44-79) 2 763 4.1 34/12 Combinada
2.89
(1.50-
5.58)
EVTET VTE
prvio 56 (42-69) 140 1.3 8/1 Combinada
7.80
(0.99-
60.5)
WHI
Combinada
Populao
geral
Com tero
63 (50-79) 16 608 5.2 151/67 Combinada
2.06
(1.57-
2.70)
WHI EEC
Populao
geral
Sem tero
64 (50-79) 10 739 7 77/54 EEC
1.33
(0.99-
1.79)
WISDOM Populao
geral 63 (50-69) 5 692 1 22/3 Combinada
7.36
(2.20-
24.60)
Figura 11: Relao entre THS e VTE. Adaptado de (23)
-
32
e. Formulaes de THS e Eventos Cardiovasculares
Dose
Alguns estudos procuraram avaliar o impacto da utilizao de doses baixas de THS sobre
eventos vasculares. Num estudo caso-controlo nested comparando doses baixas e standard de THS
oral e transdrmica (25) concluiu-se que doses baixas de THS transdrmica no se associaram a
um aumento do risco de AVC vs no utilizadoras, enquanto que doses altas, mesmo administradas
por via transdrmica, se associaram a um aumento do risco; tanto doses baixas como standard de
THS por via oral se associaram a um aumento semelhante de risco. No estudo observacional da
WHI (figura 12), consideraes sobre tipos de THS e eventos vasculares publicadas recentemente
mostraram uma taxa mais baixa de doena coronria, doena cardiovascular e mortalidade de
causa vascular no estatisticamente significativas com doses baixas de THS oral, e nenhuma
diferena em relao a doses orais standard em relao a AVC e mortalidade global (9). Os autores
do estudo reconheceram a necessidade de estudos semelhantes adicionais, e eventualmente com
maior poder estatstico, para confirmao dos achados referidos. De facto, at data, no foi
conduzido qualquer RCT de grande escala com o objetivo de comparar diferentes formulaes de
THS. Em relao ao impacto de diferentes doses de THS e o risco de VTE, num estudo de base
populacional (26) observou-se um aumento do risco de VTE com doses mais elevadas de THS
oral, desde um aumento de risco de 19% para doses baixas de estrognios a 84% para doses
elevadas; no se registaram diferenas entre doses mais baixas ou altas de THS por via
transdrmica. Numa meta-anlise (27) concluiu-se, da mesma forma, que o risco de VTE aumenta
com a dose de THS oral; o OR para doses baixas foi de 1.6 para doses baixas e de 1.9 (p= 0.004)
para doses altas de THS; o risco encontrado foi semelhante para doses altas e baixas de THS
transdrmica. Assim, em relao ao risco de VTE, este parece ser tanto maior quanto a dose de
-
33
THS oral administrada, e no parece existir qualquer diferena de risco entre doses distintas de
THS por via transdrmica. Em relao ao risco de AVC, por outro lado, parece existir um risco
diferente consoante a dose de THS transdrmica, enquanto que em relao a eventos e mortalidade
cardiovascular, a WHI-OS no encontrou quaisquer diferenas em termos de resultados para doses
diferentes de THS para qualquer das vias de administrao testadas.
Figura 12: WHI-OS, comparao direta entre THS transdrmica/oral e THS oral de baixa dose/dose standard. Adaptado de (9)
Tipos de Estrognios
Nos EUA a maioria das mulheres usa THS contendo estrognios equinos conjugados; por
outro lado, nos pases europeus usa-se estradiol na maioria das formulaes de THS; ambos so
utilizados isoladamente ou em combinao com um progestagnio, como j se referiu
anteriormente. Num estudo em utilizadoras de estrognios orais encontrou-se um maior risco de
VTE em utilizadoras de estrognios equinos conjugados de que de estradiol (OR= 2.08, CI 1.02-
4.27, p=0.045), um risco potencialmente maior de EAM, e nenhuma diferena no risco de AVC
isqumico (28). No entanto, estes resultados carecem de replicao (23). Na avaliao dos dados
da WHI-OS relativos a diferentes formulaes e THS (9) esboou-se um risco menor de AVC para
THS com estradiol em relao aos estrognios equinos conjugados, que no atingiu significado
-
34
estatstico (figura 13); a limitao de poder estatstico deste estudo j foi referida, acrescendo-se
ainda o facto de a WHI-OS ser um estudo dos EUA, onde poucas mulheres so tratadas com
estradiol. Com exceo dos estudos referidos, a pesquisa no campo da THS parece estar pouco
dirigida para a explorao de diferenas entre os tipos de estrognios utilizados e os seus efeitos
em eventos vasculares adversos.
Figura 13: WHI-OS, comparao direta entre estradiol/estrognios equinos conjugados e THS combinada/estrognios isolados.
Adaptado de (9)
Figura 14: WHI-OS, comparao direta entre estradiol/estrognios equinos conjugados e THS combinada/estrognios isolados.
Adaptado de (9)
-
35
THS com Estrognios Isolados ou THS Combinada
Desde a publicao dos primeiros resultados da WHI que se aponta para os esquemas
combinados de THS como diminuindo as potenciais vantagens da administrao de estrognios ou
conferindo riscos ou efeitos adversos adicionais pela presena de progestagnios. A utilizao de
THS com estrognios e progestativos combinados dirige-se s mulheres com tero, em que a
administrao de estrognios isolados leva a alteraes hiperplsicas e, potencialmente,
neoplsicas das clulas endometriais; a adio de um progestagnio impede estas alteraes; nas
mulheres histerectomizadas no h qualquer necessidade de adicionar progestagnios THS,
usando-se estrognios isolados. Nas publicaes mais recentes comparando as duas formas de
THS, a publicao recente e j referida de dados da WHI-OS relativos a diferentes formulaes de
THS no encontrou diferenas em termos de eventos e mortalidade cardiovascular entre estas
(figura 13); tambm no se tornou evidente qualquer diferena entre THS com estrognios isolados
ou combinada quando se estratificou as participantes por tempo decorrido desde a menopausa,
idade, ou durao da utilizao de THS (9); no entanto, uma vez mais, o poder estatstico destas
comparaes mostrou-se limitado e carece de estudo adicional. Uma meta-anlise dedicada ao
risco de VTE demonstrou um risco semelhante para ambos os tipos de THS (tabela) (24),
semelhana dos achados de outro estudo (29), mas ao contrrio dos achados do Million Women
Study (MWS), em que a utilizao de THS combinada estava associada a um maior risco de VTE
(RR= 2.07 [95%CI, 1.86-2.31] vs 1.42 [1.21-1.66] para estrognios isolados) (30). Assim, parecem
existir, ainda, dados controversos em relao s diferenas entre THS com estrognios isolados ou
combinada. O tipo de progestagnio usado na THS combinada pode ser relevante; o papel de
diferentes progestagnios explorado na seco seguinte.
-
36
Tipos de Progestagnio
Tem-se vindo a sugerir que diferentes tipos de progestagnio possam estar associados a
riscos distintos dos efeitos nefastos atribudos a esta classe. Alguns autores tm vindo a sugerir
que os progestagnios sintticos podem estar associados a um maior risco de efeitos indesejveis
do que a progesterona natural (5). O MPA, o principal progestagnio utilizado na THS combinada
nos EUA, um composto sinttico, e est associado a maior atividade e biodisponibilidade que a
prpria progesterona, o que pode justificar diferenas de efeito entre ambas as substncias. Vrios
estudos procuraram evidenciar diferenas em termos de risco de eventos vasculares, de acordo
com o tipo de progestagnio utilizado: o estudo ESTHER relatou um risco superior de VTE para
derivados do norpregnano em relao a progesterona micronizada ou derivados do pregnano (OR=
3.9 vs 0.7 e 0.9, CI 1.5 - 10.0, 0.3 - 1.9, 0.4 - 2.3, respetivamente) (31); o estudo E3N tambm
relatou resultados semelhantes, evidenciando um risco aumentado de VTE em formulaes
contendo derivados do norpregnano; em contraste, no se registou um aumento de risco para
compostos com progesterona micronizada (32). O MWS (30) e o estudo MEGA (29) relataram um
risco superior de VTE em relao a outros progestagnios ou ao uso de estrognios isolados. No
global, apesar de no existirem, atualmente, muitos estudos em humanos dedicados a evidenciar
diferenas entre os vrios tipos de progestagnios utilizados em THS, parece verificar-se um maior
risco de VTE para derivados do norpregnano e MPA, enquanto que a progesterona micronizada
ser segura. Seriam necessrios estudos de grandes dimenses envolvendo THS com vrios tipos
de progestagnios para chegar a concluses mais slidas sobre este assunto. Deve notar-se, ainda,
que talvez no seja legtimo interpretar resultados de estudos envolvendo progestagnios de forma
geral, atribuindo-lhes um efeito de classe, j que existe alguma evidncia de que podero exercer
diferentes efeitos sobre o organismo.
-
37
Via de Adminstrao
Aps os resultados de vrios estudos terem demonstrado aumento do risco de alguns eventos
vasculares, como AVC ou VTE, nas populaes estudadas, surgiu interesse em administraes
alternativas de THS e a comparao do risco com a THS oral. De facto, as administraes de
hormonas femininas por via transdrmica evita o efeito de primeira passagem no fgado, o que
pode estar associado a um maior risco de trombose; formulaes transdrmicas de contraceo
oral combinada so uma formulao bastante utilizada pelas mulheres em idade frtil. Assim, a
investigao clnica na rea da THS tem-se dedicado mais recentemente avaliao de risco de
eventos vasculares, como AVC ou VTE, da THS transdrmica vs oral.
Num estudo caso-controlo nested que comparou 15 710 casos de AVC com 59 958
controlos procurou-se avaliar a diferena entre as vias de administrao oral e transdrmica (25).
O uso de THS transdrmica no se associou a um maior risco de AVC comparado com no-
utilizadoras, independentemente de a formulao conter ou no progestagnios (tabela). Por outro
lado, THS oral associou-se a um aumento do risco de AVC de 35% para estrognios isolados e de
24% para THS combinada. Comparao direta de TSH transdrmica vs oral mostrou um risco de
AVC mais baixo para as formulaes transdrmicas (rate ratio 0.74 CI 0.58 - 0.95)). Uso prvio
de THS transdrmica no se associou a um risco aumentado de AVC, mas uso prvio de THS oral
associou-se a um aumento de risco, sobretudo durante os primeiros meses aps cessao da
teraputica. Considerando o risco de AVC associado a doses convencionais ou baixas de
estrognios orais e transdrmicas, concluiu-se que doses baixas de THS transdrmica no se
associaram a um aumento do risco de AVC vs no utilizadoras, enquanto que doses altas, mesmo
administradas por via transdrmica, se associaram a um aumento do risco; tanto doses baixas como
standard de THS por via oral se associaram a um aumento semelhante de risco. Em termos de
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38
durao do tratamento, no se encontraram diferenas entre as formulaes transdrmicas e orais
em tratamentos de curta durao (< 1 ano), em que no se verificou um aumento do risco, enquanto
que nos tratamentos mais longos (> 1 ano) de THS por via oral se registou um aumento do risco
de AVC. Assim, THS transdrmica com baixas doses de estrognios mostraram conferir um risco
de AVC semelhante ao de no-utilizadoras, mostrando que talvez a via de administrao
transdrmica seja mais segura do que a oral em relao ao risco de AVC.
A descrio de riscos consistentemente elevados de VTE em utilizadoras de THS, mesmo
utilizando estratificaes por tempo decorrido desde a menopausa ou idade, levaram a um interesse
crescente do potencial impacto da teraputica transdrmica em relao a este evento vascular.
Scarabin, numa reviso dedicada relao entre VTE e THS, sintetizou os principais estudos em
que foi possvel tirar concluses sobre a relao entre THS transdrmica e a ocorrncia de VTE
em mulheres ps-menopusicas (23). O Estrogen and Thromboembolism Risk Study (ESTHER)
(31) foi um estudo francs de caso-controlo envolvendo 271 casos e 610 controlos. Obteve-se um
OR= 0.9 para utilizadoras de THS transdrmica em relao a no-utilizadoras; por outro lado, o
tratamento oral associou-se, de forma consistente com a evidncia atual, a um aumento do risco.
Um caso de controlo nested (26) a partir do estudo de coorte baseado na General Practice Research
Database (GPRD) evidenciou um aumento do risco de VTE em utilizadoras de THS oral mas no
transdrmica (OR= 1.4 95% CI 1.3-1.5 vs 1.0 95% CI 0.9-1.1). O tude Epidemiologique de
lEducation Nationale (E3N), um estudo francs prospetivo, tambm relatou um aumento do risco
de VTE para teraputica oral mas no para THS transdrmica (32). O Million Women Study
reportou que, em contraste com a utilizao de estrognios orais, a THS transdrmica com
estrognios isolados ou combinados com progestagnios conferiram um risco de VTE semelhante
ao de no-utilizadoras (30). O estudo caso-controlo Multiple Environmental and Genetic
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39
Assessement of Risk Factors forVenous Thrombosis (MEGA), semelhana dos restantes estudos,
tambm demonstrou que THS transdrmica no aumentou o risco de VTE em contraste com THS
oral (29). Assim, os estudos envolvendo THS transdrmica e oral em relao ao risco de VTE
mostram consistentemente que a teraputica transdrmica parece ser segura, no conferindo um
aumento do risco em relao a no-utilizadoras de THS (figura 14); por outro lado, e de acordo
com o j referido, a teraputica oral est associada a um aumento do risco de VTE. Esta forma de
THS pode, at, ser relativamente segura em mulheres com fatores de risco conhecidos para VTE:
um estudo includo numa meta-anlise relativa ao uso de estrognios, obesidade e VTE, mostrou
no haver um acrscimo do risco de VTE em mulheres obesas utilizadoras de THS transdrmica,
em contraste como acrscimo de risco conferido pelo uso de estrognios orais (24). No mesmo
estudo, mostrou-se, ainda, no existir um acrscimo de risco pela utilizao de sistemas
transdrmicos em mulheres com mutaes trombognicas: o risco calculado de VTE em mulheres
com mutao trombognica no utilizadoras de THS foi estatisticamente semelhante ao risco em
mulheres com mutao e tratadas com THS transdrmica. Estes estudos referentes via de
administrao transdrmica em mulheres com risco superior de desenvolvimento de VTE mostram
que a via transdrmica mais do que uma alternativa segura para mulheres saudveis, mas
potencialmente segura em mulheres com risco acrescido de eventos trombticos. Assim, surge
uma forma de tratar os sintomas da menopausa numa parte mais abrangente da populao, com
um perfil risco-benefcio potencialmente aceitvel.
-
40
Estudo (ano) Tipo de estudo
Casos
(nmero)
Odds Ratio
(IC 95%)
Daly (1996) Caso-controlo 5 2.0 (0.5-7.6)
Hoibraaten (1999) Caso-controlo 2 0.6 (0.0-3.1)
Perez Gutthann
(1997)
Caso-controlo 7 2.1 (0.9-4.6)
Douketis (2005) Caso-controlo 3 0.8 (0.2-2.8)
ESTHER
(2003, 2007)
Caso-controlo 67 1.1 (0.8-1.7)
E3N (2010) Coorte 174 1.3 (1.1-1.6)
Renoux (2010) Caso-controlo nested 365 1.0 (0.9-1.1)
MWS (2012) Coorte 86 -
MEGA (2013) Caso-controlo 26 1.1 (0.6-1.5)
Figura 15: VTE e THS transdrmica. Adaptado de (23)
Os dados relativos s diferentes formulaes de THS da WHI-OS no mostraram uma
diferena estatisticamente significativa em termos de doena e mortalidade cardiovascular entre a
via oral e transdrmica; o esboo de menor risco de AVC com a utilizao da via transdrmica no
atingiu significado estatstico (9). As limitaes de poder estatstico desta subanlise da WHI-OS
j foram abordadas.
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41
3. Fatores de Risco Cardiovascular
Alm do foco da investigao clnica na relao entre THS e eventos ou mortalidade
cardiovascular, ainda um pouco influenciados pelo impacto negativo da WHI sobre o seu perfil de
segurana, estudos mais recentes tm vindo a demonstrar interesse em fatores de risco
cardiovasculares. Assim, existem diversos estudos recentes que abordam a relao entre THS e o
peso corporal, a tenso arterial ou o perfil lipdico. As seces que se seguem abordam estudos
clnicos recentes em que foi avaliado o impacto de THS em vrios fatores de risco cardiovascular,
os seus achados, relevncia, e limitaes.
a. Tenso Arterial
O impacto da THS sobre a tenso arterial (TA) uma rea de interesse relativamente
recente, sobre a qual no existem muitos estudos. A avaliao deste impacto tem interesse tanto
do ponto de vista das mulheres saudveis, em que indesejvel um efeito de aumento dos valores
tensionais, como do ponto de vista das mulheres ps-menopusicas hipertensas, em que um
impacto negativo da THS sobre a tenso arterial poderia constituir uma contraindicao ao
tratamento de sintomas vasomotores.
Uma meta-anlise e reviso sistemtica de RCTs que incluiu 28 estudos analisou a relao
de THS de baixa dose vs placebo ou THS em dose standard em mulheres ps-menopusicas
saudveis (33); foram includos estudos com pelo menos 15 participantes, e foram includas
diferentes formulaes de THS, incluindo formas de administrao pouco comuns como estradiol
em gel ou intranasal. Em relao TA incluram-se dados do 9 estudos, com um total de 843
participantes, em que 7 dos estudos avaliavam THS de baixa dose vs placebo e os restantes 2 baixa
dose vs dose standard; apenas um dos estudos utilizou exclusivamente THS com estrognios
-
42
isolados. Considerando os estudos utilizados na meta-anlise, 4 destes concluram no existir
qualquer efeito da THS de baixa dose sobre a TA; 2 destes, com THS combinada contendo
noretisterona como progestagnio evidenciaram uma reduo de TA diastlica com THS de baixa
dose, sem nenhum efeito sobre a TA sistlica. A combinao dos dados dos 9 estudos no revelou
qualquer efeito benfico ou prejudicial sobre a TA (figura 15). Estudos mais antigos que no
constaram desta meta-anlise reportaram um aumento da TA sistlica em mulheres ps-
menopusicas sob THS. As diferenas entre os RCTs referidos podem dever-se a vrios fatores,
como a utilizao de doses standard nos 2 estudos no includos na meta-anlise, o tipo de THS
utilizada, nomeadamente o tipo de progestagnio utilizado e as caractersticas de base das
populaes utilizadas em cada estudo. Num estudo com THS em dose descrita como ultra-baixa,
os autores verificaram uma melhoria da rigidez arterial e um efeito neutro sobre a TA em mulheres
ps-menopusicas (34).
-
43
Figura 16: Efeito de THS de baixa dose na TA sistlica e diastlica, meta-anlise. Adaptado de (33)
O efeito da THS em mulheres j com um diagnstico de Hipertenso Arterial (HTA)
tambm pode ter interesse, j que esta uma co-morbilidade comum, e que efeitos significativos
da THS poderiam constituir uma contraindicao ao tratamento de sintomas de menopausa em
mulheres com este diagnstico. Um estudo em mulheres hipertensas, medicadas com perindopril
ou hidroclorotiazida, avaliou aes hemodinmicas e metablicas de THS combinada (35). Os
resultados evidenciaram vrios efeitos benficos da THS combinada nestas mulheres: registou-se
um decrscimo de TA medida no consultrio e a queda noturna de TA sistlica aumentou,
atingindo valores normais (>10%). Ainda, os efeitos metablicos desfavorveis tpicos da
utilizao de hidroclorotiazida foram atenuados no grupo de THS, mas no tiveram impacto no
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44
fluxo da artria renal ou nos valores plasmticos de insulina no grupo tratado com perindopril.
Assim, as evidncias atuais apontam para um efeito neutro da THS sobre a TA em mulheres
saudveis utilizadoras de THS de baixa dose; em mulheres hipertensas, a THS no s parece
exercer efeitos benficos sobre a TA (medies em consultrio e queda noturna de TA), como
pode atenuar, at, alguns dos efeitos metablicos indesejveis dos diurticos tiazdicos, mostrando-
se uma opo segura nas mulheres ps-menopusicas hipertensas.
b. Lpidos
Uma meta-anlise e reviso sistemtica de RCTs focada na influncia da THS sobre fatores
de risco cardiovascular avaliou o impacto de THS de baixa dose vs placebo/THS em dose standard
(33). Em relao aos lpidos, foram includos 17 estudos para os parmetros de colesterol total e
colesterol LDL, 18 para colesterol HDL e 15 para triglicerdeos, com mais de 2000 indivduos
includos em cada parmetro (figura 15). A THS de baixa dose associou-se a nveis mais baixos
de colesterol total e LDL comparado com placebo, mas THS em dose standard associou-se a nveis
ainda mais baixos (tabela). Em relao ao colesterol HDL, verificaram-se nveis semelhantes mas
heterogneos entre as 3 formas de interveno. Os nveis de triglicerdeos obtidos foram
semelhantes com THS de baixa dose e placebo, e mais elevados com THS standard. Outra meta-
anlise que avaliou os efeitos da THS sobre os componentes do Sndrome Metablico reportou
efeitos semelhantes sobre os lpidos, com descida do colesterol LDL e do rcio LDL/HDL, tanto
em mulheres saudveis como em diabticas; os efeitos benficos foram notados com THS oral,
mas no com a administrao transdrmica (36).
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45
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46
Figura 17: Efeito de THS de baixa dose nos lpidos, meta-anlise. Adaptado de (33)
Um estudo j referido que avaliou os efeitos hemodinmicos de THS em mulheres
hipertensas medicadas com perindopril ou hidroclorotiazida tambm relatou uma diminuio do
colesterol total e LDL; importante notar que neste estudo foi utilizada THS transdrmica. Outro
estudo recente que procurou avaliar o impacto de THS na progresso do processo aterosclertico
em mulheres ps-menopusicas tambm evidenciou efeitos semelhantes sobre os lpidos: THS oral
associou-se a uma diminuio do colesterol LDL e um aumento do colesterol HDL, e THS
transdrmica a uma diminuio do colesterol total e colesterol no-HDL (37). Por ltimo, um
estudo que comparou estrognios vs progestagnios em mulheres recentemente histerectomizadas
reportou efeitos benficos dos estrognios equinos conjugados sobre o colesterol HDL (aumento)
e do MPA sobre os triglicerdeos; no entanto, este estudo tem a importante limitao de ter sido
conduzido sem recorrer a um grupo de controlo (38). Assim, concluiu-se que a THS parece ter um
efeito pelo menos neutro e, eventualmente, benfico sobre os lpidos, tanto em mulheres saudveis
como em diabticas ou hipertensas, e que at a administrao transdrmica pode produzir alguns
destes benefcios. So necessrios estudos que explorem adicionalmente as diferenas sobre
diferentes formulaes de THS.
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47
c. Peso/IMC
Uma meta-anlise e reviso sistemtica de RCTs focada na influncia da THS sobre fatores
de risco cardiovascular avaliou o impacto de THS de baixa dose vs placebo/THS em dose standard
(33). Em relao ao impacto sobre o peso/IMC, a THS de baixa dose teve um efeito semelhante
ao verificado no grupo de placebo. Estes foram os dois parmetros com menos indivduos na meta-
anlise apresentada, j que poucos dos estudos utilizados se dedicaram s alteraes do peso/IMC
provocadas pelo uso de THS. Uma meta-anlise recente que avaliou o impacto da THS nos nveis
de leptina e no peso concluiu no se verificar qualquer efeito atenuante da THS sobre o aumento
de peso caracterstico da menopausa (39). Um estudo brasileiro dedicado avaliao dos fatores
relacionados com o excesso de peso e obesidade da populao ps-menopusica concluiu que os
fatores mais estreitamente associados ao excesso de peso eram a paridade e a no utilizao de
THS (OR= 1.69, 95% CI 1.06 2.63) (40). Em contraste, outros estudos reportaram um eventual
efeito benfico da THS sobre o peso. Assim, parece existir, ainda, informao controversa em
relao ao efeito da THS sobre o peso corporal/IMC, parecendo claro, contudo, que no existir
um efeito de aumento de peso pelo uso de THS. Estudos de dimenso adequada, e que tenham em
conta diversas formulaes de THS so necessrios para esclarecer este aspeto.
d. Aterosclerose
O Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) consistiu num RCT de avaliao do
impacto da administrao THS em mulheres saudveis com menopausa recente no processo
aterosclertico (37). Assim, incluram-se no estudo mais de 700 mulheres saudveis com menos
de 36 meses decorridos desde a ltima menstruao identificada, as quais foram divididas entre
grupos de placebo, THS combinada oral e THS combinada transdrmica. Os parmetros utilizados
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48
para avaliar a progresso de aterosclerose foram a espessura da ntima mdia carotdea (CIMT)
por ultrassonografia e um score de clcio das artrias coronrias (CAC) obtido por tomografia
computorizada (TC). Estes parmetros so quantificadores independentes de aterosclerose,
preditores de eventos cardiovasculares e passveis de responder a intervenes teraputicas. O
estudo teve a durao de 4 anos, e a publicao dos seus resultados gerou bastante interesse na
comunidade cientfica. Os autores concluram que, apesar de terem sido produzidos efeitos
benficos em alguns parmetros com interesse do ponto de vista do risco cardiovascular,
nomeadamente a obteno de um melhor perfil lipdico com THS oral (diminuio dos nveis de
colesterol total e LDL, aumento dos nveis de colesterol HDL), e efeitos glicmicos benficos com
THS transdrmica, no se registou uma modificao significativa dos parmetros escolhidos para
avaliar a progresso do processo aterosclertico. De facto, os resultados de CIMT e score CAC
para qualquer uma das formulaes de THS foram semelhantes aos registados no grupo de placebo
(figuras 17 e 18, respetivamente). Os autores do estudo sugerem vrias razes para no se ter
obtido o resultado esperado de impacto positivo da THS sobre o processo aterosclertico. Primeiro,
as participantes selecionadas eram demasiado saudveis para produzir um efeito modificador
benfico: mulheres com risco moderado a elevado de doena cardiovascular e com aterosclerose
significativa foram excludas do estudo, fazendo, talvez, com que o prprio processo de seleo
tenha, tambm, impedido a possibilidade de produzir efeitos sobre o processo aterosclertico. Em
segundo lugar, o tempo de follow-up do estudo pode ter sido curto. De facto, um estudo prvio da
WHI que incluiu medidas de CAC, realizado ao longo de 7 anos, evidenciou efeitos benficos da
THS com estrognios equinos conjugados isolados sobre o CAC (41). Ainda, as doses de
estrognios utilizadas no KEEPS foram mais baixas do que habitual; apesar de estas terem sido
consideradas teraputicas do ponto de vista dos sintomas vasomotores, os autores consideram que
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49
talvez apenas doses mais elevadas de estrognios possam ter efeito sobre o processo
aterosclertico. Por fim, o estudo s tinha poder estatstico suficiente para detetar com confiana
diferenas de CAC na ordem dos 50%, o que no se verificou. Apesar destas limitaes, o estudo
apresentou resultados com um elevado grau de preciso, e , de acordo com os autores, o maior e
mais longo estudo dedicado comparao das vias de administrao oral e transdrmica em
relao a variveis de risco cardiovascular. De facto, apesar de o estudo ser sugestivo de uma
ausncia de efeito benfico da THS sobre a progresso do processo aterosclertico medido por
CIMT e score de CAC em mulheres saudveis com menopausa recente, registaram-se efeitos
benficos sobre o colesterol e um efeito neutro sobre a TA.
Figura 18: Efeitos da interveno no CIMT. Adaptado de (37)
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Tratamento
Participantes com Mudana de
CAC
Diferena de Risco vs
Placebo
Valor
p
Placebo 217 -
THS Oral 181 -3.6 (-11.4-4.1) 0.36
THS
Transdrmica
172 -2.1 (-10-5.7) 0.59
Figura 19: Efeitos no score CAC. Adaptado de (37)
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51
4. Outros aspetos relevantes
a. O impacto da THS em outros rgos e sistemas
Apesar de esta reviso se focar nos aspetos cardiovasculares da THS, esta tem, de facto,
impacto em muitos outros rgos e sistemas. Alguns dos efeitos no-cardiovasculares da THS so
relativamente consensuais, e outros, semelhana do sistema cardiovascular, alvo de controvrsia
mesmo entre os peritos. Os principais aspetos estudados so os relativos s neoplasias, sobretudo
da mama, mas tambm colorretal e, at, pulmonar; osteoporose e ocorrncia de fraturas; a aspetos
neuropsiquitricos, como funo cognitiva, demncia e depresso. A figura 20 sumaria os
principais riscos e benefcios de acordo com Gurney et al.
Figura 20: Riscos e benefcios de THS em mulheres jovens. Adaptado de (6)
Em relao ao cancro da mama, o relato inicial da WHI foi o de que THS combinada estaria
associada a um aumento do risco do cancro da mama, o que no sucederia com estrognios
isolados. De facto, esta foi uma das razes invocadas para a interrupo antecipada do estudo, e,
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52
talvez, um dos resultados mais notoriamente divulgados. Uma anlise posterior das mulheres ainda
vivas envolvidas na populao de estudo da WHI, concluiu-se que no s a THS com estrognios
isolados estava associada a um risco menor de cancro da mama, como, quando se detetou cancro
da mama nas mulheres deste grupo, se associou uma menor mortalidade pela doena. Tambm se
tornou evidente que a THS no interferia na deteo mamogrfica de neoplasia, e que, no geral, as
mulheres utilizadoras de THS tinham uma taxa maior de mamografias realizadas. A THS
combinada est, de acordo com a maioria dos estudos, associada a um aumento ligeiro do risco de
cancro da mama; mesmo assim, este risco menor que outros conhecidos, como obesidade ou
densidade mamria aumentada (5,6). O efeito de diminuio do risco de cancro da mama com
estrognios isolados no se aplicar a mulheres j com alto risco de desenvolver a doena. Em
relao s neoplasias colorretais e do pulmo, h evidncia contraditria na literatura; o estudo da
WHI aps estratificao por idades mostrou um aumento do risco de cancro colorretal com THS
no grupo de mulheres mais velhas (6). Foi sugerido um aumento do risco de cancro do pulmo nas
utilizadoras de THS a partir dos dados da WHI. Apesar de esta noo de um risco adicional que,
at recentemente, estava por descobrir, estes dados no so consensuais. De facto, um autor
salienta que este risco s relevante com o uso prolongado de THS (42).
O impacto benfico na osteoporose e nas fraturas osteoporticas , talvez, o mais
consensual dos efeitos atribudos THS. De facto, desde o estudo da WHI, demonstrando uma
diminuio do risco de fraturas no vertebrais, que o valor da THS como fator protetor se manteve
incontestado.
Em relao a aspetos neuropsiquitricos, existe alguma controvrsia e estudos diferentes
com resultados distintos. Um subestudo da WHI demonstrou maior declnio cognitivo nas
utilizadoras de THS. Outros estudos demonstraram, no entanto, preservao do volume do
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53
hipocampo em mulheres sob THS, comparadas com placebo ou no utilizadoras. Alguns autores
sugerem que a hiptese de timing tambm seja vlida em relao a aspetos cognitivos (6). O estudo
da relao entre THS e depresso tambm uma rea recente de interesse, com resultados
contraditrios entre estudos. Caricatamente parecem existir vrios estudos que apontam para
efeitos ou benficos ou nefastos, mas nenhum que reporte um efeito neutro sobre a depresso.
b. Relao das recomendaes clnicas atuais com a evidncia
medida que se acumulam informaes e estudos sobre os riscos e benefcios da THS,
vrias entidades tm produzido documentos sobre a forma de recomendaes, opinies ou
orientaes clnicas. Salientando as recomendaes mais recentes, a North American Menopause
Society (NAMS) publicou uma posio oficial sobre THS com base na evidncia em 2012. O
documento salientava a importncia da THS como a melhor teraputica para os sintomas
vasomotores e a necessidade de individualizao na deciso de prescrever ou no THS e a
formulao adequada. A posio da NAMN era notoriamente cautelosa em relao ao risco de
cancro da mama e de alguns eventos tromboemblicos: salientava-se a ideia de que a segurana
da THS com estrognios isolados no seria slida, faltando mais evidncia no mesmo sentido; em
relao ao risco de AVC e VTE, salientava-se um potencial risco diminudo com formulaes de
baixa dose ou transdrmicas (43). No global, esta posio mostrou-se um pouco mais focada nos
riscos do que nos benefcios da THS, com recomendaes muito cautelosas e, at, subvalorizando
evidncia j existente nesse ano. A American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)
emitiu uma opinio em 2013, que voltou a reforar em 2015, especialmente dirigida aos aspetos
cardiovasculares da THS. Nesta, desencorajava o uso de THS para preveno cardiovascular
primria ou secundria, e mencionava uma potencial validade da hiptese de timing. Apontava
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54
ainda para a falta de estudos dedicados a descobrir a durao ideal de THS e os papis de diferentes
progestagnios utilizados (44). Tendo em conta a controvrsia que existe volta dos riscos e
benefcios desta forma de teraputica, e, ainda, uma certa sensao na comunidade cientfica de
que nem entre os peritos existiria um consenso, surgiu, em 2013, o Consenso Global sobre THS
na ps-menopausa. Este consenso foi apoiado pelas American Society for Reproductive Medicine,
Asia Pacific Menopause Federation, Endocrine Society, European Menopause and Andropause
Society, International Menopause Society, International Osteoporosis Foundation e a prpria
NAMNS, j referida. Este consenso global foi, possivelmente, o mais positivo dos referidos em
termos de salientar os benefcios, e no apenas os riscos, da THS. Neste documento apresentam-
se os benefcios em termos de sintomas vasomotores e de preveno de fraturas osteoporticas, e
a noo de validade da hiptese de timing, de forma mais explcita do que na opinio da ACOG.
Ainda, e talvez mais importante, estas sociedades pronunciaram-se sobre alguns dos riscos mais
temidos em relao a THS. Salientou-se que o risco de eventos tromboemblicos como o VTE e
o AVC, mesmo com THS oral, so baixos em mulheres ps-menopusicas mais jovens, e
potencialmente ainda mais baixos com formulaes transdrmicas. Alm dos riscos
tromboemblicos, mencionou-se que o aumento de risco de cancro da mama com THS combinada
baixo e cessa ao fim de alguns anos de utilizao (45). Apesar de este documento ser recente,
baseado em evidncia e apoiado por diversas entidades de vrios continentes, numa tentativa de
transmitir confiana e segurana comunidade cientfica e ao pblico em geral, questionvel que
tenha tido um impacto semelhante ao da WHI.
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55
Concluso
A questo dos efeitos da THS sobre o organismo continua a ser complexa, mantendo-se em
constante evoluo. De acordo com os mais recentes estudos clnicos, e tendo em particular
ateno os efeitos sobre o sistema cardiovascular, salientam-se os seguintes achados: a utilizao
de THS est associada, em mulheres ps-menopusicas mais jovens e saudveis, a um benefcio
de mortalidade global e cardiovascular, a um efeito neutro ou ligeiramente aumentado do risco de
AVC e a um aumento do risco de VTE; a THS parece ser segura aps um evento vascular, mas
no est associada a um benefcio em termos de preveno secundria; o aumento do risco de AVC
e VTE pode ser eliminado pela administrao de THS transdrmica, e, no caso de VTE, parece
no conferir um aumento de risco em mulheres com fatores de risco j conhecidos. Em relao a
fatores de risco conhecidos para doena cardiovascular, os efeitos da THS evidenciados pelos
estudos recentes apontam para um efeito pelo menos neutro, e eventualmente benfico, sobre a
TA, os lpidos e o IMC; estes efeitos podem verificar-se no s em mulheres saudveis como
tambm naquelas com diagnstico de HTA; os efeitos sobre o processo aterosclertico sero
neutros. Os principais efeitos benficos da THS verificam-se em mulheres jovens e saudveis, de
acordo com a hiptese de timing. Assim, os efeitos do ponto de vista cardiovascular sero
maioritariamente benficos ou neutros, combatendo a ideia to publicitada desde as publicaes
da WHI de que a THS teria efeitos nefastos sobre o sistema cardiovascular. De facto, o principal
efeito adverso, o aumento do risco de VTE, pode ser combatido pela utilizao da via transdrmica.
Em relao a outros rgos e sistemas mantm-se consensual o efeito benfico sobre a
osteoporose; em relao ao cancro da mama sabe-se que se verifica um pequeno aumento do risco
com THS combinada, que , no entanto, inferior ao conferido por outros fatores de risco
conhecidos; em relao a outras neoplasias, alteraes cognitivas e depresso, ainda existe
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56
controvrsia. Apesar de terem passado mais de 10 anos desde as publicaes da WHI, estas
parecem continuar a exercer um impacto negativo sobre a popularidade da THS, tanto entre a
comunidade cientfica como no pblico geral. Algumas orientaes emitidas por entidades
competentes, com exceo do Consenso Global, parecem ter dificuldade em libertar-se da WHI.
O Consenso Global, apesar das suas mensagens mais positivas sobre a THS, parece no ter
recebido a divulgao necessria para colocar a WHI no papel de investigao desatualizada.
Talvez seja til notar que nos Estados Unidos, as publicaes da WHI pouparam milhes de
dlares ao NIH por diminuio da prescrio de THS.
Apesar da controvrsia que circunda a THS, h um aspeto em que todas as orientaes clnicas
so consensuais: a necessidade de individualizao. aqui, tambm, que se torna importante o
papel do especialista de MGF em relao prescrio. O conhecimento aprofundado de cada
doente permite individualizar as escolhas de THS: se necessria, que formulaes utilizar, tendo
em conta as morbilidades conhecidas, e que fatores de risco minimizar para impedir o
desenvolvimento de efeitos nefastos. De facto, a menopausa providencia uma oportunidade ao
Mdico de Famlia de desmistificar aspetos relacionados com THS, bem como promover estilos
de vida saudveis, de forma a minimizar o risco de efeitos adversos associados.
Apesar do estudo dos efeitos da THS ser um campo de investigao prolfero, ainda h questes
importantes a esclarecer: o efeito especfico de diferentes formulaes de THS, nomeadamente o
papel individual de diferentes progestagnios, pode vir a esclarecer resultados incongruentes
verificados nalgumas reas; tambm, a questo da durao tima da THS de forma a maximizar
os benefcios e diminuir os riscos uma das questes essenciais para o futuro.
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57
Agradecimentos
Agradeo aos meus orientador e co-orientador Doutor Humberto Vitorino e Professor Doutor
Hernni Canio, respetivamente, pelo acompanhamento dado numa fase to importante da vida de
um estudante de Medicina.
Agradeo Biblioteca do CHUC o apoio prestado na pesquisa bibliogrfica.
Por fim, pelo apoio e carinho constantes, agradeo minha famlia e amigos.
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58
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