Inativação de genes

Durante a embriogênese (implantação), um dos dois cromossomos X das cél somáticas da mulher é inativado (corpúsculo de Barr) ao acaso e aparece uma massa de cromatina sexual. Útil na determinação do sexo genético e no diagnóstico de anomalias cromossômicas ligadas ao sexo

Anomalias numéricas de cromossomos

Poliploidia: Uma cél que contenha um múltiplo de 23 cromossomos em seu núcleo é euplóide.

Um poliplóide é um indivíduo portador de um número de cromossomos múltiplo de 23 que não é o número diplóide ou haplóide (nos humanos encontraram triploidias e tetraploidias, que são letais). Cromossomos adicionais = codificam muitos produtos gênicos extras, causando múltiplas anomalias.

Triploidia – causas: dispermia (um ovócito fecundado por dois espermatozóides)

Fusão de um ovócito e um glóbulo polar e sua fertilização.

Falha meiótica (espermatozóide ou ovócito diplóide).

Tetraploidia (mais rara) Por: falha mitótica no embrião ou fusão de dois zigotos diplóides.

Aneuploidia: cél que não contém um múltiplo de 23 cromossomos (cromossomos ausentes ou adicionais). Nos humanos, principalmente monossomias que são quase incompatíveis com a sobrevida (uma só cópia de um cromossomo em uma cél diplóide) e trissomias, algumas freqüentes nos nativivos.

Causa mais comum: não-disjunção na meiose I ou II. Cél hipodiplóides ou hiperdiplóides

Trissomia do 21 ou síndrome de Down (47,XY, +21 ou 47XX, +21)

1/800 nativivos. Condição aneuplóide mais comum com a sobrevida. “Mongolismo” – impróprio.Descrita por John L. Down em 1866.

Características: faciais (ponte nasal baixa, fendas palpebrais elevadas, orelhas pequenas e muito dobradas, maxilar e região malar achatados, bochechas redondas, cantos da boca possivelmente inclinados para baixo); pescoço curto, pele redundante na nuca; ocipúcio (parte posterior da cabeça) achatado, braquicefalia, pés e mãos largos e curtos. 50% têm linha simiesca (dobra de flexão profunda em suas palmas. Hipotonia (tônus muscular reduzido).

Neonatos e crianças têm freqüência aumentada para outros problemas: obstrução do duodeno, atresia (fechamento ou ausência) do esôfago, duodeno e ânus. Infecções respiratórias são comuns, risco de 15 a 20 vezes maior de leucemia que a pop geral.

40% nascem com defeitos cardíacos estruturais (destaque: canal AV (atrioventricular)- septos interatrial e interventricular não se fundem normalmente no desenvolvimento fetal. Resultado: fluxo de sangue do lado esq. para o direito e para a vasculatura pulmonar, produzindo hipertensão pulmonar.. Outro: VSD (defeitos de septo ventricular). Retardo mental moderado a grave (QI 25 a 60).Clinodactilia do 5º dedo da mão.

Outros problemas em neonatos e crianças portadoras: perda da audição condutiva, às vezes neural, hipotireoidismo, anomalias oculares.

Pelos problemas médicos tem taxas de sobrevida diminuídas. Destaque para os defeitos cardíacos congênitos.

Homens portadores geralmente são estéreis. Rara reprodução das mulheres (40% não ovulam).

75% dos conceptos portadores são abortados espontaneamente.

Causas da síndrome: 95% por não disjunção (principalmente da mãe, durante a meiose I), sendo a maioria dos outros por translocações cromossômicas robertsonianas.

Correlação com a idade materna.

Mosaicismo em 1 a 3% dos nativivos (tem algumas células somáticas normais e outras com a trissomia) resulta em expressão clínica mais branda da doença. Causa do mosaicismo mais comum é um concepto trissômico seguido de perda do cromossomo extra em algumas cél durante a mitose do embrião. Mosaicos histoespecíficos: em apenas alguns tecidos. Pode dificultar o diagnóstico (cariótipo só em alguns tecidos).

Trissomia do 18 (Síndrome de Edwards) (47, XY, +18)

1/6000 nativivos (muito mais comum na concepção, anomalia mais constante entre natimortos com malformações congênitas).

Deficiência de crescimento pré-natal (peso baixo), aspectos faciais característicos, anomalia distinta nas mãos – facilita o diagnóstico inicial.

Orelhas pequenas com hélices pouco distintas, boca pequena e difícil de abrir, esterno curto, primeiro artelho curto. Ocipúcio saliente, dedos das mãos fletidos, plantas dos pés arredondadas, unhas hipoplásticas, micrognatia (mandíbula inf. pequena).

Comuns: defeitos cardíacos congênitos (destaque: septo ventricular), onfalocele (profusão do intestino no cordão umbilical), hérnia diafragmática e, ocasionalmente, espinha bífida.

50% morrem antes do primeiro mês. 10% vivas até os 12 meses. Pneumonia de aspiração, predisposições a infecções, apnéia (suspensão vol./involuntária da respiração) e defeitos cardíacos contribuem para a alta mortalidade.

Maior retardo que na S. de Down. Maioria das crianças é incapaz de andar.

Pode desenvolver algumas habilidades de comunicação.

95% das crianças têm trissomia completa do 18. Pequena porcentagem de mosaicismo.

Efeito da idade materna (90% quem doa o cromossomo extra é a mãe).

Trissomia do 13 (47, XY, +13) ou Síndrome de Patau

1/10000 nascimentos

Padrão mal formativo facilmente reconhecido, por ser distinto.

Fendas orofaciais, microftalmia (olhos pequenos e malformados) e polidactilia.

Freqüentemente: SNC malformado, aplasia (atrofia ou falta de desenvolvimento) da cútis, defeito do escalpo (couro cabeludo) no ocipúcio posterior.

90% dos nativivos morrem durante o primeiro ano.

Retardo do desenvolvimento. Deficiência mental, fronte inclinada, orelhas malformadas,saliência posterior dos calcanhares e fenda bilateral do lábio e/ou palato.

80% tem trissomia total do 13,a maioria dos restante tem trissomia do braço longo do 13 por translocação.

Influência da idade materna.

95% dos conceptos com trissomia do 13 e 18 são espontaneamente abortados na gestação.

Aneuploidia de cromossomos sexuais

Menos graves que autossômicas pela inativação do X. Só se não houver nenhum X não há possibilidade de sobrevida em alguns casos.

Monossomia do cromossomo X (Síndrome de Turner) (45, X)

Conhecido por Henry Turner em 1938.

1/8000 nascimentos

Mulheres geralmente com fenótipo característico: baixa estatura, infantilismo sexual e disgenesia ovariana, malformações maiores e menores.

Possíveis: Face triangular, orelhas giradas posteriormente e pescoço largo,“alado”. Tórax largo em forma de escudo, linfedema nas mãos e pés observável ao nascimento.

Freqüentes defeitos cardíacos, como lesões obstrutivas do lado esquerdo do coração (bicúspide e coartação=estreitamento da aorta). Defeitos estruturais nos rins, menor habilidade de percepção espacial.

Não há retardo mental.

Não passam pelo surto de crescimento adolescente. Administrar GH aumenta sua estatura.

A disgenesia gonadal (falta de ovários) – apresentam ao invés deles fitas de tecido conjuntivo. Por isso, não costumam desenvolver características sexuais secundárias. Poucas tem desenvolvimento para ter menarca ou filhos.

Adolescentes são tratadas com estrogênio para desenvolver características sexuais secundárias.

Diagnóstico costuma ser neonato, pelo pescoço possivelmente alado e defeitos cardíacos. Se não for diagnosticada na infância, o será mais tarde, pela amenorréia e/ou baixa estatura.

Cariótipos variáveis (leva à variação fenotípica): 50% 45,X.

30 a 40% são mosaicos (45,X/46,XX) ou menos comumente (45,X/46,XY). Mosaicos com Y podem desenvolver gonadoblastomas (malignidades).

10 a 20% têm anomalias estruturais do cromossomo X envolvendo uma deleção de parte ou todo braço curto.

80%os assim a maioria dos casos por erros meióticos do pai. O cariótipo 45,X é comum nos conceptos, e a maioria (99%) é perdida pré-natalmente. Entre os que sobrevivem, muitos são mosaicos cromossômicos apenas na placenta (mosaicismo placentário confinado). Provavelmente, algumas cél normais contribuam para essa sobrevida.

Síndrome de Klinenfelter (47, XXY)Descrita em 1942 por Harry Klinenfelter.1/1000 nascimentos masculinos.Fenótipo menos marcante que as outras.Há hipogonadismo primário. Homens mais altos com braços e pernas desproporcionalmente mais longos. Pós-puberdade: testículos pequenos, maioria estéril por atrofia dos túbulos seminíferos, aspermatogênese.1/3 com ginecomastia (desenvolvimento de mamas), o que aumenta o risco de câncer de mama. Isso pode ser resolvido com mastectomia.Disposição para distúrbios de aprendizagem e inteligência abaixo da média.

Cromossomo X extra é, em 50% dos casos, de origem materna. Mosaicismo em 15% dos pacientes.Pelo menos metade dos indivíduos 47,XXY são abortados.Há outros com 48,XXXY e 49,XXXXY. Homens, porém a cada X adicional, aumenta a deficiência mental e anormalidade física.

Terapias com testosterona pós-puberdade, a fim de desenvolver características sexuais secundárias masculinas.

Anomalias estruturais de cromossomos

Partes dos cromossomos perdidas, duplicadas ou com sua disposição alterada, na medida em que se formam os gametas (meiose).Além disso, podem ocorrer quebras cromossômicas na meiose e mitose, que costumam ser reparadas por mecanismos. Mas, algumas quebras persistem ou são refeitas de modo que se altera a estrutura do cromossomo.

Possibilidade de quebra é aumentada com agentes prejudiciais (Clastogênicos), possivelmente como radiação ionizante, infecções virais e subst. químicas.

Podem ser: não balanceadas (o rearranjo causa perda ou ganho de material cromossômico) ou balanceadas (o rearranjo não produz perda ou ganho).

Anomalias estruturais balanceadas costumam não trazer graves conseqüências para a saúde. No entanto, as não balanceadas podem produzir graves doenças nas pessoas ou em sua prole.

Translocações - Recíprocas e Robertsonianas

Deleções e microdeleções

Duplicações e microduplicações

Cromossomos em anel

Inversões

Isocromossomos

Anomalias cromossômicas e fenótipos clínicos