IMUNOLOGIA I

IMUNOLOGIA

Profª M. Sc. Érika Rodrigues Guimarães Costa

Acadêmico (a):

Profª MSc.Érika R. G. Costa

ASSUNTO: Introdução a Imunologia

INTRODUÇÃO

Histórico

Século XV – chineses e turcos – introdução da imunidade através da variolação.

1798 – E. Jenner – “Pai da Imunologia”

1879 – Pasteur – Vacinas atenuada

1883 – Metchnikoff – fagocitose de esporos por leucócitos.

1890 – Behring e Kitasato – toxina bacteriana – proteção a animais não imunizados.

Componentes do Sistema Imune

Sistema Fagocitário – Invertebrados, peixes cartilaginosos e Vertebrados.

Sistema Linfóide - Peixes cartilaginosos e Vertebrados.

Órgãos linfóides – Baço, Medula óssea, Timo

ANTICORPOS

ÓRGÃOS LINFÓIDES

Tecidos organizados onde as células linfóides interagem com células não linfóides –

início da Resposta Imune.

Órgãos linfóides centrais: Locais de amadurecimento celular – geração de linfócitos

Órgãos linfóides secundários: Locais de iniciação da resposta adaptativa.

Órgãos linfóides centrais:

Timo - Amadurecimento de linfócitos T

Medula óssea (Bone Marrow) - Amadurecimento de linfócitos B

Órgãos linfóides secundários:

Nódulos linfáticos ou Linfonodos

Baço

Tecido linfóide associado às mucosas

Aparelho digestivo – Placas de Peyer


Aparelho respiratório – Tonsilas e adenóides

Órgãos e Tecidos linfóides

Timo – neonatal e adulto

Linfonodos

Função: Filtração da Linfa.

Localização: pontos convergentes dos vasos linfáticos

Linfócitos B - localizados nos folículos primários e secundários (centros

germinativos).


Linfócitos T – difusos pelas áreas paracorticais ou zonas de células T.

Linfonodo

Baço

Polpa vermelha - destruição de hemácias

Polpa branca

Linfócitos T – camada linfóide periarteriolar.

Linfócitos B – coroa de células B

Baço


Linfócito

Natural Killer


Medula óssea

Linfócito B – fase de maturação ganham receptores de membrana – BCR (B cell

Receptor)

SELEÇÃO NEGATIVA – contato com antígenos próprios.

- Interação com alta afinidade – Apoptose

- Não interação - maturação e migração para órgão linfóides secundários.

Timo

- Medula óssea ------------ Pré – T

- Linfócito T – receptor de membrana ou TCR (T Cell Receptor)

- Principais moléculas ou marcadores

CD4 e CD8

Helper Citotóxico

Seleção natural

Duas etapas:

1ª Etapa - Seleção Positiva

Linfócitos T reconhecem seu ligante na Célula Apresentadora de Antígeno ou APC

(Antigen Presentation Cell)

Ligante – MHC - Complexo de Histocompatibilidade Principal (Major Histocompatibity

Complex)

HLA – Antígeno leucocitário Humano ( Human Leucocitary Antigen)

Linfócito T – não reconhecimento – Apoptose

Linfócito T reconhece o MHCs das APCs através de seu TCR – Maturação

Maturação:

CD4 -------------- MHC Classe II

CD8 -------------- MHC Classe I


2ª Etapa – SELEÇÃO NEGATIVA

Apresentação de TCRs dos próprios linfócitos pelos MHCs I e II.

- Reconhecimento de TCD4 ou TCD8 – Apoptose

- Não reconhecimento - Maturação.

Seleção é necessária para a diferenciação do próprio do não-próprio.

Resposta imune ocorre frente a estruturas não comuns ao organismo.

Qualquer disfunção no Sistema Imune este poderá reconhecer suas próprias estruturas

como não próprias e montar uma Resposta Imune.


CITOCINAS

Proteínas secretadas por células não imunes e imunes – leucócitos

Denominação de INTERLEUCINAS

São responsáveis pelas respostas biológicas das células imunes.

Mediam e regulam as reações imunes e inflamatórias

Não são armazenadas como moléculas pré- formadas

Síntese somente ocorre na presença de um fator patogenético

Ação PLEIOTRÓPICA – agem sobre diferentes tipos celulares

Antagonismo – IL inibi a ação de outra IL

Sinergismo – IL intensifica a ação de outra IL

Ação

Ação Local

Ação Sistêmica

Ação Autócrina

Ação Parácrina

Ação Endócrina

CITOCINAS QUE MEDEIAM A RESPOSTA INATA

Fator de Necrose Tumoral - a (FNT - a )

Principal mediador da resposta inflamatória aguda frente a bactérias gram-positivas

Interleucina 1 ( IL - 1)

Mediador da resposta inflamatória aguda frente a bactérias gram-positivas

Interleucina 12 ( IL – 12)

Principal mediador da reposta imune inicial frente a patógenos intracelulares

Indutor da resposta mediada por células

Interleucina 10 (IL -10)

Inibição de macrófagos e células dendríticas ativadas

Interferons ( INF -a e INF - b)

Principais mediadores na resposta imune inicial frente a vírus


CITOCINAS QUE MEDEIAM A RESPOSTA ADAPTATIVA

Interleucina 2 (IL – 2)

Fator de crescimento de Linfócitos T


Produção de anticorpos IgE e Linfócitos Th2


Ativação de eosinófilos

Interferon- g (IFN - g)

Principal citocina ativadora de macrófagos

Fator de Crescimento de Transformação- b (TGF - b)

Inibição da proliferação e ativação de linfócitos.


ASSUNTO: Resposta imune inata, natural ou inativa

INTRODUÇÃO

Presente em indivíduos saudáveis, desde o nascimento e preparada para bloquear a

entrada de microrganismos e eliminar os que penetram nos tecidos.

Componentes da Imunidade Inata

Barreiras físicas – “Porta de entrada”

- Pele – mucosa epitelial – muco

- Olhos – lágrima

- Boca - saliva

- Nariz – muco e movimentos ciliares

- Ouvido – produção do cerúmen

- Trato geniturinário - muco

- Trato gastrointestinal – Peristaltismo

FLORA NORMAL - Bactérias não-patogênicas

Barreiras Químicas

-pH -lisozima

-INF -complemento

Células

- Neutrófilos

- Macrófagos

-NK

LINHAS DE DEFESA


Principais células

NEUTRÓFILOS

Granulócitos PMN

Primeira linha de defesa do organismo

Célula totalmente diferenciada,

Cheia de lisossomos, com pouca maquinaria para síntese de proteínas

Sobrevida de ~12 h

Fagocitose

MACRÓFAGO/MONÓCITO

Monócito sai da medula óssea, permanece 1 dia na corrente sanguínea e se estabelece

em algum tecido, onde sobrevive por 2-4 meses - Macrófago

Sistema Retículo Endotelial

• Fagocitose de microorganismos e células estranhas

• Remoção de células velhas e imperfeitas

FUNÇÕES

• Destruição de patógenos

• Liberação de citocinas

• Apresentação de antígeno - Imunidade adquirida

Denominações Específicas

- Células de Kupffer - Fígado

- Osteoclastos – Ossos

- Micróglia – Neurônios

Observação:


FAGOCITOSE

Reconhecimento do Antígeno – ligação com receptores de superfície

Formação do FAGOSSOMA

Macrófagos e Neutrófilos – Lisossomas

LISOSSOMA: enzimas, proteínas e peptídeos

União: FAGOLISOSSOMA – Liberação do conteúdo lisossomal – destruição do

patógeno

NATURAL KILLER

Linfócitos grandes e cheios de grânulos

Não possui TCR

Reconhece alterações na membrana celular de células anormais

Destruição não é por fagocitose, mas pela liberação de grânulos

INFLAMAÇÃO

Processo complexo, iniciado por dano tecidual causado por fatores endógenos (fratura óssea

ou necrose tecidual) ou fatores exógenos (ferimento mecânico: físico, químico, biológico ou

imunológico).

ETAPAS DA INFLAMAÇÃO

Ativação de sistemas plasmáticos

Coagulação

Fibrinolítico

Complemento

Degranulação de mastócitos locais e ativação de macrófagos

Mediadores da inflamação - histamina, prostaglandinas e leucotrienos

Alterações na microcirculação

VASODILATAÇÃO E AUMENTO DA PERMEABILIDADE

Vasodilatação e Ýdo fluxo sanguíneo

CALOR E RUBOR

Ý Permeabilidade vascular

EDEMA (TUMOR)

Edema pressiona terminações nervosas


DOR

MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO

Produzidos por Mastócitos

Histamina

- Induz a contração de células endoteliais

- Aumento da permeabilidade vascular

Produzidos por Macrófagos

Prostaglandinas:

febre, hiperalgesia e vasodilatação - edema

Leucotrienos

Vasoconstrição, Ýpermeabilidade vascular, contração dos brônquios e produção de muco

PAF (Fator Ativador de Plaquetas)

Ýpermeabilidade vascular, contração dos brônquios, migração de neutrófilos e macrófagos e

migração de ativação de eosinófilos

Moléculas de adesão envolvidas na migração leucocitária

Selectinas – expressas no endotélio

L-selectina, E-selectina, P-selectina

Integrinas – expressas nos leucócitos

CD11a, CD11b, LFA1, etc

Superfamília das imunoglobulinas – expressas no endotélio

ICAM-1, ICAM2, etc

Consequências da Inflamação

Suprimento sanguíneo

Plaquetas e fatores de coagulação

Moléculas e células do SI

Facilita cicatrização e reparo da ferida

Regeneração tecidual

Macrófagos secretam TGF-b

Proliferação e migração de fibroblastos


Formação de novos capilares sanguíneos

Síntese de componentes da matriz extracelular

Fibronectina, colágeno e proteoglicanos

Características da Resposta Imune Inata

Presente ao nascer

Não-específica

Não muda de intensidade com a exposição

Não-memória


ASSUNTO: Resposta Imune Adaptativa

INTRODUÇÃO

• Infecção não controlada pela resposta imune inata.

• Desenvolve-se durante a vida do indivíduo

• Acontecem nos órgãos linfóides secundários

• Medula óssea: ontogenia de linfócitos B;

• Timo: ontogenia de linfócitos T


TIPOS DE RESPOSTA

• Resposta Imune Mediada por Células T

Linf. T virgens Linf. T efetores

APCs - apresentam o antígeno

Macrófagos, Cels.Dendríticas e Linf. B

Modulador: IL12 ativa Th1

• Resposta Imune Humoral

Produção de anticorpos pelos Linf. B

Modulador: IL4 e IL6 ativa Th2

• Através da corrente sangüínea, os linfócitos T e B maduros migram para os órgãos

linfóides secundários:linfonodos, baço e tecidos linfóides associados à mucosa tais

como as Placas de Peyer, as amídalas e o apêndice cecal.

T Helper

Th

T Citotóxico

Tc

PlasmócitoProdução de anticorpos

PC

T B

Linf. T Linf. B

CLP

Precursorlinfóide

Th1 Th2


• Os linfonodos drenam o fluido extracelular e, eventualmente,os linfócitos presentes

nesses órgãos são carregados pela linfa e levados via vasos linfáticos, até o ducto

torácico, que desemboca na veia subclávia esquerda permitindo que essas células

retornem para a corrente sanguínea.

IMUNIDADE CELULAR

Linfócitos T efetores detectam peptídeos antigênicos derivados de diferentes tipos de

patógenos.

• Peptídeos antigênicos derivados de patógenos que se multiplicam em vesículas

intracelulares, de bactérias extracelulares endocitadas e toxinas

- Expostos na superfície celular por MHC II

- Apresentados a Linf. T CD 4

• Linf. T ativados sintetizam IL 2 responsável pela proliferação e diferenciação dos

Linfócitos T.

• ANERGIA – Cels. T incapazes de produzir IL2.

• Peptídeos de patógenos intracelulares

- Expostos na superfície celular por MHC I

- Apresentados a Linf.T CD 8

- Diferenciação em Linf. T citotóxico

- Morte da célula-alvo infectada

CITOTOXICIDADE MEDIADA POR CÉLULA T

• Patógenos intracelulares

Th1 - Macrófagos e céls. Dendritícas

- Induzem produção de IgG por Linf. B – Opsonização de patógenos

extracelulares

Th2 - Antígenos extracelulares - Ativam Linf. B – produção de IgM

Linf. Th0CD 4


Vírus, bactérias, protozoários – multiplicação no citoplasma das células.

Linf. T Citotóxico

- Liberação de grânulos líticos dependentes de Cálcio contendo proteínas – PERFORINAS e

GRANZIMAS – formação de poros na membrana das células-alvo

- Apoptose ou Morte Celular Programada – ligação entre o Fas da célula-alvo e o Fas ligante

do linfócito

Liberam:

- IFN - g: Inibe a replicação viral

Induz a expressão de MHC I por outras células

Ativa Macrófagos

- TNF - a e TNF-b: ação sinérgica com o IFN - g na ativação de macrófagos.

CARACTERÍSTICAS GERAIS

• Desenvolve-se durante a vida do indivíduo

• Principio da aprendizagem por experiência

• Confere imunidade específica

• Tem memória

• Pouco eficaz sem a resposta inata

• Usa componentes celulares e humorais

• Imunidade ativa (resulta da fisiologia ativa do S.I. do próprio)

• Imunidade passiva (transferência de anticorpos entre pessoas)

• Os anticorpos circulantes refletem as infecções a que um determinado indivíduo esteve

sujeito.

• Possibilidade de diagnóstico da infecção

Assunto: MHC- Complexo de Histocompatibilidade Principal

Definição

- MHC/CPH ( Major Histocompatibility Complex)

- Região de genes situado no braço curto do cromossomo 6;

- Produtos se expressam nas superfícies de uma variedade de células - APCs

- Exceção: Eritrócitos


Dois tipos de produtos gênicos:

Moléculas de classe I do MHC - MHC I

Moléculas de classe II do MHC - MHC II

HISTÓRICO

George Shell – endocruzamento consanguíneo em camundongos – linhagens puras

singênicas.

Rejeição de enxertos de pele – análise por técnicas genéticas.

Os diferentes resultados de enxertos entre animais alogênicos – base genética para o

reconhecimento – genes Histocompatibilidade.

Diferenças entre o PRÓPRIO e o NÃO-PRÓPRIO – polimorfismos genéticos entre os

diferentes alelos gênicos de histocompatibilidade.

Mapa dos Genes Leucocitários Humanos

- Classe I: HLA-A, -B, -C

- Classe II: HLA-D, -DR, -DQ, -DP

- MHC humano ocupa um segmento grande do DNA – 3.500 kb

- Genes do MHC são genes mais polimórficos presentes no genoma das espécies analisadas.

Principais características das moléculas de Classe I e II do MHC

Propriedades CLASSE I CLASSE II

Antígenos HLA-A,-B,-C HLA-D,-DR,-DQ,-DP


Distribuição

Tecidual

Presente em todas as

células nucleadas

Células imunocompetentes,

Células B e Células T

ativadas, macrófagos

Funções

Apresentação de peptídeos

endógenos ao TCR dos

Linfócitos T CD8

Apresentação de peptídeos

endógenos ao TCR dos

Linfócitos T CD4

Moléculas de Classe I do MHC

# Cadeia Pesada (a) - PM – 45 KDa

- 3 domínios extracelulares: a1, a2, a3

- 1 domínio transmembrana

- a1 e a2 – fenda/sítio de ligação ao antígeno

# Cadeia b2 – Microglobulina - PM - 12 KDa

- Estabiliza a cadeia a

- Não tem domínio transmembrana

MHC I

Moléculas de Classe II do MHC

# Cadeia a - PM – 34 KDa

- 2 domínios: a1 e a2

# Cadeia b - PM - 29 KDa


- a1 e b1 – fenda/sítio de ligação ao antígeno

- 2 domínios: b1 e b2

MHC II

Co - dominância

Indivíduo apresenta na superfície de suas células tanto HLA da mãe quanto HLA do

pai.

Enxertos e transplantes – rejeição – indivíduo receptor pode ter anticorpos formados

contra o HLA do doador.

APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO


Apresentação de Antígenos Endógenos


Apresentação de Antígenos Exógenos

HLA e DOENÇAS

Características das Associações

- Causa e mecanismos fisiopatológicos desconhecidos;

- Padrão de distribuição hereditário;

- Associação com anormalidades imunológicas;

Principais Doenças

Artrite reumatóide;

Esclerose múltipla;

Miastenia grave;

Doença celíaca;

Diabete melito dependente de Insulina;

Espondilite anquilosante;

Doença de Reiter;

Narcolepsia.


ASSUNTO: Sistema Complemento

Introdução

• Composto de aproximadamente 30 proteínas

• Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal

• Produzidas no fígado e por macrófagos

• Funcionam como cascata de amplificação

• São compostos termolábeis

• Função: lise de células ou microorganismos

Vias de ativação do complemento:

– Via Clássica - depende de Ac

– Via Alternativa

– Via das Lectinas

# VIA CLÁSSICA

• Participação de anticorpos ligados à superfície de uma célula ou compondo um

imunocomplexo.

• Inicio – Ativação do componente C1q pela porção Fc do anticorpo.

• Imunoglobulinas – IgM e IgG


• Componente C3a

- Fator quimiotático para neutrófilos, monócitos, macrófagos e eosinófilos;

- Anafilatoxina - provoca a degranulação de mastócitos e basófilos;

- Ativação de Fosfolipase A2 – ativa a cascata do Ác. Araquidônico – liberação de

leucotrienos e prostaglandinas.

• Componente C3b

- Opsonina – facilita a fagocitose

- Liga-se a C4bC2 – C5 convertase – atua sobre C5 na superfície do microorganismo – via

lítica

• MAC – COMPLEXO DE ATAQUE A MEMBRANA

- Formado pelos componentes C5bC6C7C8C9

- Promove alteração funcional dos fosfolipídios da membrana citoplasmática.

- Canal Hidrofílico – entrada de água do meio externo para o interior do microorganismo

infectante através do canal formado – intumescimento celular - Lise


Via Clássica do Sistema Complemento

# Via Alternativa

• Não há participação de anticorpos

• Ativação de C3 por: LPS, manose, Fator do veneno de cobra, ácaros, Fragmentos Fab,

agregados IgA e Fungos.

• Clivagem espontânea de C3 – C3a e C3b

• C3b uni-se ao Fator B – C3bB

• Fator D – cliva Fator B - Ba e Bb

• C3bBb + Properdina + Mg – C3 convertase

• C3bBbC3b – C5 convertase – Via lítica

# Via das Lectinas

• Lectinas – proteínas ligantes da Manose

• Manose (MPB) – grupamento presente em bactérias gram-positivas e gram-negativas

• Lectina – Manose – interação serina proteinase associada a manose – MASP 1 e 2

• MPB = C1q e MASP = C1r e C1s

• Produção de IL-6 pelos hepatócitos – aumenta síntese de Lectina.


Biossíntese do Complemento

• Fígado - C1r, C1s, C3, C6, C8 e C9

• Macrófagos - C2, C4 e C5

• Células esplênicas - C5 e C8

• Células Epiteliais Intestinais - C1q

Regulação do Complemento

• Inibidor da C1 esterase

- Inibição da ativação de C1 da via Clássica – União ao local de atividade de C1r e C1s ou a

C1q

- Inibição da ativação de C1 da via das Lectinas - Inativação da MASP

• Protectina (CD59) – impede a inserção do MAC

• DAF (Fator de aceleração do decaimento ou CD55) – aumenta a clivagem de C3

convertase

• Proteína co-fator de membrana (MCP ou CD46) – impede a clivagem de C3b e C4b

• Proteína ligante de C4 (CD52) – inibe o catabolismo de C4b

RECEPTORES DO COMPLEMENTO

• CR1 (CD 35) em eritrócitos, células fagocíticas e linfócitos B – uni-se a C3b e C4b

• CR2 (CD 21) – Linfócitos B

• CR3 (CD11/Cd18b) e CR4 – neutrófilos, macrófagos – uni-se a C3b

• Receptores para C3a e C5a - Células endoteliais, neutrófilos, monócitos/macrófagos e

mastócitos


• Receptor de C3a e C5a em mastócitos, basófilos, eosinófilos - – Anafilatoxinas –

degranulação

Funções do complemento

• Opsonização (opsoninas: C3b e C4b)

• Inflamação (anafilatoxinas: C5a, C3a e C4a)

• Citotoxicidade (MAC)

DEFICIÊNCIA DO SISTEMA COMPLEMENTO

Componente Sintomatologia

Via Clássica

C1q Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidas

C1r LES, glomerulonefrite, infecções repetidas

C1s LES (Lúpus eritematoso sistemático)

C4a Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidas

C4b Infecções repetidas

C2 LES. Mais de 90% assintomático

Via Alternativa

Fator D Infecções repetidas das vias respiratórias

Properdina Meningite

C3 Infecções repetidas, enfermidades por imunocomplexos

Fase Lítica

C5 Infecções repetidas por Neisseria, LES




C9 Assintomático

Reguladores

C1-inibidor Angioedema hereditário. LES. Níveis baixos de C2 e C4

Fator I Infecções repetidas. Valores baixos de C3 e fator B

Fator H Meningite

CR1 Não-genético. Problemas associados a imunocomplexos

CR3 Infecções repetidas. Déficit de LFA-1 e gp150,95


DAF Não-genético. Hemoglobinúria paroxística noturna

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