Imunologia dos tumores - Unesp
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Imunologia dos Imunologia dos tumorestumorestumorestumores
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Denominação geral dos tumores
• Carcinomas- derivados de células epiteliais (rim, fígado, epitélio gastro-intestinal)
• Sarcomas- originários de fibroblastos, células musculares e adiposas células musculares e adiposas
• Linfomas - massas sólidas de células linfóides
• Leucemias - linfócitos e outras células hematopoiéticas
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Principais características das células tumorais
• Falha em responder aos sinais regulatórios do crescimento e reparo tecidualtecidual
• Crescimento autônomo sem necessidade de sinais exógenos de crescimento
• Crescimento invasivo de tecido normal subjacente
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• Crescimento metastático em órgãos ou tecidos distantes
• Origem monoclonal
Principais características das células tumorais
• Origem monoclonal
• Heterogeneidade antigênica das células
• Atividades bioquímicas alteradas
• Anormalidades cromossômicas
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Fases de desenvolvimento de neoplasias
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Expressão de antigenos tumoraisAntígenos tumor-específicos e tumor-associados
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Classificação moderna dos Ags tumorais (estrutura molecular e fonte de antígenos )
• Produtos de genes mutados
• Expressão anormal de proteínas não mutadas
• Antígenos de vírus oncogênicos• Antígenos de vírus oncogênicos
• Antígenos oncofetais
• Antígenos glicolipídiocos e glicoprotéicos anterados
• Antígenos de diferenciação tecido-específicos
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Prtodutos de genes mutados
• Oncogenes e genes supressores mutados produzem proteínas alteradas.
• São produtos de mutações pontuais, deleções e translocações cromossômicas
• MutaçãoRas: 10% dos carcinomas humanos• MutaçãoRas: 10% dos carcinomas humanos
• Mutação p53: quase 50% dos tumores humanos
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Expressão anormal de proteínas não mutadas (antígenos silentes)
• Proteínas celulares expressas em baixa concentração nas células normais e superexpressas na tumorais
• tirosinase– biossíntese de melanina• tirosinase– biossíntese de melanina
• MAGE 1 - células germinativas de testículo e trofoblasto (placenta) - melanomas, tumor de cabeça e pescoço, alguns tipos de câncer pulmonar, bexiga, mama, próstata, sarcomas.
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Biossíntese de moléculas novas
antígenos controlados por
Antígenos de vírus oncogênicos
antígenos controlados por vírus
Oncogênese viral
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Tumores de etiologia viral Tumores de etiologia viral
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Antígenos oncofetais
• Expressão aberrante de antígenos fetais ou Ag de diferenciação celular
• CEA (Ag carcinoembriônico) - intestino fetal e câncer de cólon, pãncreas, estômago e mama. Bom marcador para monitoramentoBom marcador para monitoramento
• Alfafetoproteína- Fígado fetal e saco vitelínico - soro de pcientes com tumor hepático (70%), carcinoma testicular (80%), cirrose e hepatite B.
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Ags glicolipídicos e glicoprotéicos
• Superexpressão ou expressão de moléculas alteradas de glicoproteínas e glicolípides
• Gangliosídeos, mucinas e antígenos de grupos sanguíneossanguíneos
• Gangliosídeos: GM2, GD2, GD3 – altos níveis em neuroblastomas, melanomas e sarcomas
• Mucinas: glicoproteínas de alto PM presentes no muco – Epítopos específicos: CA-125, CA19-9 (CA ovário) , MUC-1 (CA ductal de mama)
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Ags diferenciação tecido-específicos
• CD5 - Marcador de linfócitos T - leucemia linfocitária crônica de linfócitos B
• CD10 e CD 20 – marcadores de célula B –diagnóstico de linfoma B
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Mecanismos imunológicos Mecanismos imunológicos de resistência aos de resistência aos
tumorestumores
Mecanismos imunológicos Mecanismos imunológicos de resistência aos de resistência aos
tumorestumorestumorestumorestumorestumores
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Célulasenvolvidas nocombate aostumores
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Apresentação de Ag
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Importância do MHC de classe I na resistência
antitumoralantitumoral
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Kiss of death
Contato letal entre uma célula citotóxica e uma célulaalvo
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Mecanismo de lise osmótica
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Lise da célula alvo
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Lise da célula alvo
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Conteúdo dos grânulos citotóxicos• Perforina e granulosina• Granzimas A,B,C,D,E,F,G,H,K e M• Serglicina• Calreticulina – inibidora de perforina• Calreticulina – inibidora de perforina• Enzimas lisossomais: • Catepsina C – processamento de granzimas• Catepsina B – autoproteção contra a
perforina• Fas ligante e β-quimiocinas
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Destruição da célula –alvo mediada por FasL e Fas
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Células NK
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Células NK
•Ação precoce contra células transformadas –MHC-independente
• Ação inibitória pelos antígenos de classe I
• Perforinas – lise osmótica• Perforinas – lise osmótica
•Granzimas – indução de apoptose
•Atividade lítica pode ser aumentada por
IFN-α, IFN-γ, IL-12, IL-2 e IL-18.
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Receptores das células NK
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ADCC Citotoxicidade celular dependente de anticorpo
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Interação de NK com célula-alvo
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LAK cells
Lymphokine activated killer cells
Ativação de NK por IL-2
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Citocinas envolvidas na resistência antitumoral
• IL-2 – LAK, proliferação celular
• IL-12 – ativação de Th1
• IL-18 – ativação de Th1 e CTL• IL-18 – ativação de Th1 e CTL
• GM-CSF –Geração de cel. Dendrítica
• IL-15 – geração e ativação de NK
• IFN-alfa –ativação de NK e indução de IL-12
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Citocinas envolvidas na resistência
IL-1 => inibe ligação de bFGF às células endoteliais
IFN-γ => inibe a estimulação promovida pelo bFGF – pouco eficiente na clínicaTNF-α ⇒Altas concentrações são tóxicas
⇒Baixas concentrações -crescimento
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Mecanismos de escape
1 – Baixa imunogenicidade – Crescimento seletivo de variantes Ag-negativas
2 - Expressão subreguladas de moléculas do MHC2 - Expressão subreguladas de moléculas do MHC
3 - Ausência de co-estimulação
4 - “Shedding” de antígenos tumoraisFormação de I.C. circulantes com bloqueio de NK
Endocitose de I.C. e impedimento de opsonização
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Expressão de baixos níveis de moléculas de classe I• Linfoma de Burkitt – infecção por EBV –
subregulação de TAP 1 e TAP 2
• Carcinoma cervical – 90% apresentam DNA de papilomavírus (HPV 16) – perda de TAP 1de papilomavírus (HPV 16) – perda de TAP 1
• 33% cancer de mama – classe I-negativas, 44% das metástases classe I-negativas
• Perda de MHC I é mais freqüente em metástases do que nos tumores primários.
• Outros: cancer colorretal, pulmão, renal.
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Ausência de sinais co-estimulatórios
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“Sheddind” de antígenos
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Mecanismos de escape
Imunossupressão por produtos do tumor
• TGF-α, TGF-β• IL-10• IL-10
• Prostaglandinas
• IL-1
• IL-6
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Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)Catalisador da degradação de triptofano necessário para proliferação de linfócitos T
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Mecanismos de escape
Angiogênese
• bFGF: Mo, fibroblastos, cel. endoteliais, cel. músculo liso, cél. tumoral
• VEGF: tumor, Mo, fibroblastos, musculo • VEGF: tumor, Mo, fibroblastos, musculo liso
• TGF-α, TGF-β (cel. tumoral ou Mo)
• PDGF (platelet-derived growth factor): Mo
• EGF (epidermal grpwth factor): Mo
• PGE2 (prostagladina E2): Mo, tumor
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Imunoterapia antitumoral antitumoral
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Lymphokine-activated killer cells(CD8+, NK, NKT)
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Terapia antitumoral com citocinas
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IFN-α
• Leucemia de células pilosas
• Sarcoma da Kaposi
• Leucemia mielógena crônica• Leucemia mielógena crônica
• Linfomas
• Mielomas
• Carcinoma de células renais
• Melanoma
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Imunoterapia com células tumorais transfectadas com genes de citocinas
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Uso de anticorpos no combate aos tumores
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Imunoterapia com anticorpos monoclonais
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Produção de anticorpos biespecíficos e Ac humanizados
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