IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS com Desregulação do Sistema Imune
-
Upload
flavian-myles -
Category
Documents
-
view
44 -
download
0
description
Transcript of IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS com Desregulação do Sistema Imune
IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS
com com
Desregulação do Sistema ImuneDesregulação do Sistema Imune
Magda Carneiro-SampaioDepto de Pediatria, FMUSP
Manifestações clínicas das IDPs
Infecções de repetição / muito graves / por germes oportunistas
Neoplasias
Fenômenos auto-imunes
Reações inflamatórias exageradas
Reações alérgicas IMUNODESREGULAÇÃO
Lactente de 4 meses com diarréia crônica,
lesões cutâneas generalizadas tipo dermatite
atópica, IgE > 2.500 UI/ml, trombocitopenia
Síndrome IPEX
UN
IFE
SP
-EP
M
Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked
Ausência de células T reg (CD25+ Foxp3high) no sangue periférico de um lactente de 2 meses com IPEX
Hospital das Clínicas da FMUSP
intron 9 exon 10
IPEX (Immunodysregulation Polyendocrinopathy
Enteropathy X-linked )
Principais manifestações descritas em 98 pacientes
Total (N = 98)
Enteropatia 90 (92%)
Diabetes mellitus insulino-dependente 65 (66%)
“Failure to thrive” 50 (51%)
Lesões cutâneas extensas 42 (43%)
IgE sérica elevada quase todos os pacientes avaliados
Citopenias 27 (28%)
Alergia alimentar observada em casos descritos recentemente
Tiroidite 20 (20%)
Coutinho et al. Things we have learned from IPEX patients, submitted, 2011
Maternidade São Luiz, SP
Recém-nascido com IPEX: doença inflamatória intestinal, diabetes mellitus e trombocitopenia
- falta de células T regulatórias -
Hospital das Clínicas da FMUSP
APECEDAutoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal
Dystrophy
Múltiplas manifestações autoimunes
órgão-específicas
Paciente de 40 anos com candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo, hipoadrenalismo, diabetes mellitus tipo 1 e alopecia
TIMO de um lactente com cardiopatia congênita: células epiteliais da medula expressam AIRE (Autoimmune Regulator)
100X
FM
US
P &
Inst
ituto
Gu
lbe
nki
an
de
Ciê
nci
a,
Po
rtu
ga
l
200X
AIRE promove a expressão ectópica de antígenos específicos de outros tecidos no timo
100X
200X
MedullaryEpithelialCell (MEC)
D. Mathis & C. Benoist. A decade of AIRE. Nature Rev Immunol, 2007;7:645-50
Imunofluorescência para AIRE em timo de pacientes
com Síndrome de Down (SD) e de controle
Down syndromeControl patient
Lima et al. Journal of Immunology vol 187, 2011 (epub ahead of print)
Número de células AIRE+ /mm2 no timo das crianças com SD foi significativamente menor que nos controles
Infants (<1 year-old) Children (1 – 12 years-old)
DS Control0
100
200
300
400
n=27n=6
p<0.0001
Ce
lls
AIR
E+ /
mm
2
DS Control0
100
200
300
400
n=15n=8
p<0.01
Cel
ls A
IRE+ /m
m2
70.48 ± 49.6 cells/mm2 in DS (N=14) X 154.70 ± 61.2 in controls (N=42)
ALPS (Autoimmune Lymproliferative Syndrome): linfoadenomegalia, anemia hemolítica e púrpura trombocitopênica
Instituto da Criança – HC-FMUSP
Defeito da apoptose de linfócitos mediada por Fas
Menino de 6 anos apresentando linfonodos aumentados e esplenomegalia
A 6-year-old ALPS boyCD3+CD4-CD8-TCR alfa/beta+
33.7% (1,071 cells/mm3)
Healthy Adult Control CD3+CD4-CD8-TCR alfa/beta+
0.2% (5 cells/mm3)
Portadores de ALPS apresentam números elevados de células T duplo negativas com TCR no sangue
LIM-56 FMUSP
A maior parte dos pacientes apresenta glomerulonefrite, acometimento do SNC e fotosensibilidade marcante
Deficiência de C1q : 93% dos afetados desenvolvem LES
Instituto da Criança – HC-FMUSP
Serum C1q levels:2 patients with undetectable values in at least 2 different samples,
using distinct methods, and with normal levels of C1r, C1s, C4, C2 and C3
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
Jesus et al. LUPUS, in press, 2011
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
Serum C2 levels:3 patients with undetectable or persistently low levels and 28bp-deletion in exon 7,
and with normal levels of C1r, C1s, C4, C2 and C3
* Patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency
TEXTOSerum C4 levels:
3 patients with persistently low C4 levels, 2 of them with low C4A and C4B copy
number, and normal C1q, C1r, C1s, C4, C2 and C3 levels
*
* Patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 12,9 Adults
0
100
200
300
400
500
P3
P50
P97
Age (years)
-
IgA (mg/dl)
Serum IgA values:3 patients with IgA <7mg% and normal levels of other Ig classes and subclasses
Instituto da Criança – HC-FMUSP
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
One patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency
Age (years)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 12,9 Adultos0
100
200
300
400
500
600P3P50P97
Age (years)
IgM (mg/dL)
Serum IgM values :3 patients with IgM <30mg% and
normal levels of other Ig classes and subclasses
Instituto da Criança – HC-FMUSP
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
Instituto da Criança – HC-FMUSP
Serum IgG2 values:4 patients with IgG2 <20mg% and
normal levels of other Ig classes and subclasses
IgG2 (mg/dL)
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
Total IgG levels:the 10 SLE patients with IgA, IgM or IgG2 deficiencies present
normal IgG levels
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
Estudo de Imunodeficiências Primárias em LES Juvenil
Principais achados:
16 / 72 (22%) apresentaram evidência de IDP: 2 deficiências completas de C1q, 2 C4, 2 C2, 4 IgG2, 3 IgM, 2 IgA, e 1 com deficiência
de IgA, deficiência tipo 1 de C2 e C4 persistentemente baixo
4 / 13 (31%) dos meninos apresentavam IDP: 1 deficiência de
C1q*, 1 C2, 1 IgG2, e 1 IgM*
30 / 68 (44%) apresentavam IgE >100IU/ml, sendo que apenas 7 tinham manifestações alérgicas respiratórias ou cutâneas;
todos negativos para parasitoses intestinais
Jesus, AA. et al. Complement and Antibody Primary Deficiencies in Juvenile Systemic Lupus Erythematosus. LUPUS, 2011 (in press)
Lupus cutâneo em carreadora da mutação para a Doença Granulomatosa Crônica ligada ao X (gene CYBB)
Hospital Nacional de Pediatria J P Garrahan, Buenos Aires, Argentina
Síndrome Hemofagocítica (HLH*)
Entidade muito grave, potencialmente fatal, resultante da ativação descontrolada de linfócitos T e macrófagos, que infiltram vários órgãos e secretam grandes quantidades de citocinas pro-inflamatórias
Formas: i) familiares (mutação no gene que codifica a perfurina) ii) associadas com algumas IDPs (síndrome de Chédiak-
Higashi)
iii) secundárias (síndrome de ativação macrofágica)
Sinais cardinais: febre prolongada, mau estado geral, hepatoesplenomegalia e citopenias
Níveis séricos de ferritina, triglicerídeos, CD25 elevados, e baixos de fibrinogênio
*HLH: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
Fisiopatologia da Síndrome Hemofagocítica (HLH)
Saint Basile et al. Nature Immunol Rev. Vol 11 pg. 568, 2010
“Tempestade”de citocinas
Eritrofagocitose: achado frequente na HLH
Instituto da Criança – Hospital das Clínicas da FMUSP
Síndrome Hemofagocítica (HLH)
Principais manifestações clínicas e laboratoriais em 65 pacientes:
% Fisiopatologia
Febre 100
Esplenomegalia 100
Bicitopenia 100
Hemofagocitose 80
Triglicerídeos elevados 70
Ferritina elevada 68
Fibrinogênio baixo 65
Janka G. Hemophagocytic syndrome: when the immune system runs amok. Klin Padiatr, 2009; 221: 278-85
Autoimundade em Deficiência Seletive de IgA
(SIgAD - 1:500–1.000 in general population)
Avaliando uma coorte de 81 adultos jovens com Deficiência de IgA,
diagnosticados na infância por infecções respiratórias de repetição,
encontramos 16 (20%) com manifestações autoimunes e 20 (25%) com
títulos elevados de autoanticorpos:
hipotireoidismo, artrite crônica e doença celíaca foram as mais frequentes
Jacob et al. Autoimmunity in IgA deficiency: revisiting the role of IgA as a silent housekeeper. J Clin Immunol, 28 (suppl): S56-61, 2008
Imunodeficências Primárias: casuística do Hospital das Clínicas da FMUSP de menores de 2 anos (N=119)
Combinadas/ CelularPred. AnticorposSind. bem definidasSind. DesregulaçãoFagócitosImunidade InataD. AutoinflamatóriasComplemento
2% 24%
13%
17%
13%
21%
5% 4%
75%
25%
Quando pensar que uma criança com uma doença autoimune possa ter uma IDP associada?
Alta susceptibilidade a infecções ou a uma dada infecção
Particularmente em meninos
Qualquer doença autoimune em lactente ou criança de
baixa idade
Doenças autoimunes múltiplas em qualquer idade
Presença de manifestações atópicas ou atópico-símile, e
mais ainda se houver níveis elevados de IgE
História familiar de imunodeficiência
Carneiro-Sampaio & Coutinho. PID unravel critical aspects of pathophysiology of autoimmunity
J Clin Immunol, 2008; 28(suppl1):S4-10