1 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI

Introdução ao sistema imunológico

- imunidade resistência{ doenças infecciosas

- sistema imunológico conjunto de células, tecidos e moléculas que medeia a resistência a infecções

- resposta imunológica reação coordenada do sistema imunológico aos micróbios infecciosos

Imunidade inata. A imunidade inata consiste nos mecanismos de defesa do hospedeiro que medeia

a proteção inicial a infecções. O termo imunidade inata (natural ou nativa) se refere ao fato de que este

tipo de defesa do hospedeiro está sempre presente em indivíduos saudáveis, preparado para bloquear a

entrada de micróbios e rapidamente eliminar os micróbios que conseguem entrar nos tecidos do

hospedeiro.

A primeira linha de defesa da imunidade inata é composta por barreiras epiteliais e por células

especializadas e por antibióticos naturais presentes no epitélio, todos os quais funcionam para bloquear

a entrada dos micróbios. Se os micróbios conseguem violar os epitélios e entrar nos tecidos ou na

circulação, eles são atacados por linfócitos especializados chamados de linfócitos NK (natural killers) e

por várias proteínas plasmáticas incluindo as proteínas do sistema complemento. Todos esses

mecanismos da imunidade inata reconhecem e reagem especificamente contra micróbios, mas não reagem

contra substâncias estranhas não-infecciosas. Diferentes mecanismos da imunidade inata podem ser

específicos para moléculas produzidas por diferentes classes de micróbios. Além de fornecer a defesa

inicial contra infecções, as respostas da imunidade inata aumentam as respostas imunológicas contra os

agentes infecciosos.

Imunidade adaptativa. A imunidade adaptativa é um processo de defesa que se desenvolve mais

lentamente e medeia a defesa posterior e mais efetiva contra as infecções. A imunidade adaptativa

(específica ou adquirida) é o tipo de defesa do hospedeiro que é estimulada pelos micróbios que invadem

os tecidos, isto é, ela se adapta à presença dos invasores microbianos.

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Enquanto os mecanismos da imunidade inata reconhecem as estruturas compartilhadas por classes de

micróbios, as células da imunidade adaptativa, denominadas de linfócitos, expressam receptores que

reconhecem especificamente diferentes substâncias produzidas por micróbios e também moléculas

não-infecciosas. Tais substâncias são chamadas de antígenos. As respostas imunológicas adaptativas são

acionadas somente se os micróbios ou seus antígenos passarem através das barreiras epiteliais e puderem

ser detectados por linfócitos. As respostas imunológicas adaptativas geram mecanismos que são

especializados no combate de diferentes tipos de infecções. As respostas adaptativas geralmente usam

células e moléculas do sistema inato para eliminar os micróbios, e a imunidade adaptativa funciona para

aumentar ainda mais os mecanismos anti-microbianos da imunidade inata. Por exemplo, os anticorpos

(componentes da imunidade adaptativa) se ligam aos micróbios e estes micróbios recobertos se ligam aos

linfócitos NK (componente da imunidade inata) e os ativam. Tais linfócitos ingerem e destroem os

micróbios.

Muitos micróbios que são patogênicos (capazes de causar doença) conseguiram evoluir e resistir a

especificidade limitada da imunidade inata. Dessa forma, a defesa contra esses agentes infecciosos é

tarefa da imunidade adaptativa, e é por isso que falhas no sistema imunológico adaptativo resultam no

aumento da suscetibilidade a doenças infecciosas.

Tipos de imunidade adaptativa. Há dois tipos de imunidade adaptativa, a imunidade humoral e a

imunidade celular, as quais são mediadas por diferentes tipos de células e moléculas.

Imunidade humoral. A imunidade humoral fornece a defesa contra os micróbios extracelulares e é

mediada por proteínas denominadas anticorpos, produzidos pelos linfócitos B. Os anticorpos neutralizam

e eliminam os micróbios e as toxinas microbianas presentes no sangue e nas cavidades dos órgãos com

mucosa (tratos respiratório e gastrintestinal). Uma das funções mais importantes dos anticorpos é impedir

que os micróbios presentes nas superfícies mucosas e no sangue tenham acesso às células hospedeiras e

aos tecidos conjuntivos e os colonizem.

Imunidade celular. A imunidade celular fornece defesa contra os micróbios intracelulares. A defesa

contra tais micróbios intracelulares é chamada de imunidade celular por ser mediada por células, os

linfócitos T. Alguns linfócitos T ativam linfócitos NK para destruir micróbios ingeridos nas vesículas

fagocíticas. Outros linfócitos T (citolíticos) destroem quaisquer tipos de células hospedeiras que estejam

abrigando micróbios infecciosos no citoplasma.

A imunidade é dita ativa quando é induzida em indivíduo por infecção ou por vacinação ou pode ser

passiva, quando conferida a um indivíduo pela transferência de anticorpos ou linfócitos de um indivíduo

ativamente imunizado. Um indivíduo que é exposto aos antígenos de um micróbio cria uma resposta ativa

para erradicar a infecção e desenvolve resistência a infecções posteriores a este micróbio. Já na imunidade

passiva, o indivíduo não desenvolve uma resposta duradoura à infecção.

Propriedades das respostas imunológicas adaptativas. As propriedades mais importantes da imunidade

adaptativa e que as distingue da inata são:

1- Especificidade. O sistema adaptativo possui grande especificidade para muitos antígenos

diferentes. Tal especificidade, também chamada de repertório linfocitário, é extremamente

diversa. A base dessa grande diversidade reside no fato dos linfócitos expressarem receptores

para antígenos distribuídos em clones, o que significa que a população total de linfócitos

consiste de muitos clones diferentes, ou seja, cada um é feito de uma célula precursora e de sua

descendência. Assim, cada clone expressa um receptor de antígeno que é diferente dos

receptores de todos os outros clones.

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2- Memória. O sistema imunológico estabelece respostas mais amplas e eficazes para exposições

repetidas ao mesmo antígeno. A resposta à primeira exposição ao antígeno, chamada de

resposta imunológica primária (há produção de IgM), é mediada por linfócitos, chamados de

linfócitos pré-imunes que estão vendo os antígenos pela primeira vez. Encontros

subseqüentes com o mesmo antígeno levam a respostas, chamadas de respostas imunológicas

secundárias (há produção de IgG), que são geralmente mais rápidas, amplas e capazes de

eliminar o antígeno do que as respostas primárias. As respostas secundárias são o resultado da

ativação dos linfócitos de memória, que são células duradouras induzidas durante a resposta

imunológica primária. A memória imunológica otimiza a habilidade do sistema imunológico

de combater infecções persistentes e recorrentes, pois cada encontro com um micróbio gera

mais células de memória e ativa células de memória geradas previamente. O sistema

imunológico é capaz de reagir contra uma variedade e uma quantidade imensa de micróbios e

outros antígenos estranhos, mas ele normalmente não reage contra substâncias potencialmente

antigênicas do próprio hospedeiro, os chamados “antígenos próprios”. Todas as respostas

imunológicas são autolimitadas e diminuem à medida que a infecção for eliminada, permitindo

que o sistema retorne ao estado de repouso.

Fases das respostas imunológicas. As respostas imunológicas consistem de fases seqüenciais:

reconhecimento do antígeno, ativação dos linfócitos, eliminação do antígeno, declínio e memória.

1- Reconhecimento. Durante a fase de reconhecimento, os linfócitos pré-imunes antígeno-

específicos localizam e reconhecem os antígenos dos micróbios.

2- Ativação dos linfócitos. A subseqüente ativação dos linfócitos requer no mínimo dois tipos de

sinais:

a. “sinal 1” ligação do antígeno aos receptores de antígenos dos linfócitos. Esse sinal

é necessário para iniciar todas as respostas imunológicas.

b. “sinal 2” conjunto de sinais providos pelos micróbios e pelas respostas

imunológicas inatas aos micróbios. Tal sinal é necessário para a ativação dos linfócitos

nas respostas imunológicas primárias. A exigência do sinal 2 dependente do micróbio

garante que os linfócitos respondam aos agentes infecciosos e não a substâncias

inofensivas não-infecciosas.

Durante a fase de ativação, os clones de linfócitos que encontram antígenos passam por uma

rápida divisão celular, gerando um grande número de descendentes. Tal processo é chamado de

expansão clonal. Alguns dos linfócitos se diferenciam a partir de células que reconhecem os

antígenos em células, frequentemente chamadas de linfócitos efetores, que produzem substâncias

cuja função é eliminar antígenos. Por exemplo, os linfócitos B diferenciam-se em células efetoras

que secretam anticorpos (plasmócitos) e alguns linfócitos T se diferenciam em células efetoras

que matam as células hospedeiras infectadas.

3- Eliminação do antígeno. As células efetoras e seus produtos eliminam o micróbio, geralmente

com o auxílio de componentes da imunidade inata; essa fase de eliminação de antígenos é

chamada de fase efetora da resposta imunológica.

4- Declínio. Uma vez que a infecção seja eliminada, o estímulo para a ativação do linfócito será

excluído. Como resultado, a maioria das células que foram ativadas pelo antígeno morre por

apoptose e as células mortas são rapidamente eliminadas por fagócitos sem causar uma reação

nociva.

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5- Memória. Depois que a resposta imunológica desaparece, as células que permanecem são os

linfócitos de memória, os quais podem sobreviver em um estado de repouso por meses a anos,

capazes de responder rapidamente a um encontro repetido com o micróbio.

Células do sistema imunológico. As células do sistema imunológico consistem de linfócitos,

de células especializadas que capturam e apresentam os antígenos microbianos, bem como as células

efetoras que eliminam os micróbios.

Linfócitos. Os linfócitos são as únicas células com receptores específicos para antígenos e portanto são

os principais mediadores da imunidade adaptativa. Os linfócitos são extremamente heterogêneos quanto à

linhagem, à função e ao fenótipo e são capazes de respostas e atividades biológicas complexas. Os

linfócitos são distinguidos por proteínas de superfície chamadas de CD (linfócito T-CD4).

Os linfócitos B são as únicas células capazes de produzir anticorpos (imunoglobulinas) e, portanto, são

as células que medeiam a imunidade humoral. As células B expressam formas de anticorpos de

membrana que servem como os receptores que reconhecem os antígenos e iniciam o processo de ativação

de células. Os antígenos solúveis e os antígenos na superfície dos micróbios e de outras células podem se

ligar a esses receptores de antígeno do linfócito B e provocar respostas imunológicas humorais. Os

linfócitos B amadurecem na medula óssea e são capazes de reconhecer diretamente os antígenos de

micróbios sem a necessidade de células apresentadoras de antígenos (APCs).

Os linfócitos T são as células da imunidade mediada por células. Os receptores de antígeno dos linfócitos

T só reconhecem fragmentos de peptídeos de antígenos protéicos que estejam ligados a moléculas

especializadas apresentadoras de peptídeo chamadas de MHC, na superfície de células especializadas

denominadas células apresentadoras de antígeno (APC). Dentre os linfócitos T, as células T-CD4 são

chamadas de células T auxiliares por que elas ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos e auxiliam os

fagócitos a destruir micróbios ingeridos. Os linfócitos T-CD8 são chamados de linfócitos T citolíticos ou

citotóxicos pois eles matam as células que abrigam intracelularmente os micróbios, ou seja, lisam outras

células. Uma terceira classe de linfócitos é chamada de linfócitos NK (natural killers) que são mediadoras

da imunidade inata e não expressam os tipos de receptores de antígeno distribuídos clonalmente que os

linfócitos B e T possuem. Os linfócitos T amadurecem no timo.

Os lugares em que os linfócitos maduros são gerados (medula e timo) são chamados de órgãos linfóides

generativos. Os linfócitos maduros entram na circulação e nos órgãos linfóides periféricos, onde residem

à espera do antígeno para o qual eles expressam receptores específicos.

Quando os linfócitos pré-imunes (naives) encontram antígenos microbianos e também encontram sinais

adicionais (“sinal 2”) induzidos por micróbios, os linfócitos antígeno-específicos proliferam e se

diferenciam em células efetoras e células de memória. Os linfócitos pré-imunes residem em órgãos

linfóides periféricos e sobrevivem por vários dias ou meses esperando encontrar e responder ao antígeno.

A sua diferenciação em células efetoras e células de memória é iniciada pelo reconhecimento do antígeno,

assegurando assim que a resposta imunológica que se desenvolva seja específica ao antígeno. As células

efetoras da linhagem dos linfócitos B são células que secretam anticorpos, chamadas de plasmócitos. As

células T-CD4 efetoras produzem proteínas chamadas de citocinas que ativam os linfócitos B e os

macrófagos.

As células de memória são funcionalmente silenciosas, ou seja, elas não realizam funções efetoras a não

ser que sejam estimuladas pelo antígeno.

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Células apresentadoras de antígenos. As portas de entrada mais comuns da entrada de micróbios, a

pele, o trato gastrintestinal e o trato respiratório, contêm células especializadas localizadas no epitélio que

capturam os antígenos e os transportam aos tecidos linfóides periféricos. A célula mais importante nessa

função é a chamada célula dendrítica. As células dendríticas capturam os antígenos protéicos dos

micróbios que entram através do epitélio e transportam os antígenos para os linfonodos regionais. Nos

linfonodos as células dendríticas com antígeno apresentam partes dos antígenos para serem

reconhecidos pelo linfócitos T. Se um micróbio tiver invadido através do epitélio ele pode ser fagocitado

por macrófagos que vivem nos tecidos e em vários órgãos. Os macrófagos também são capazes de

apresentar os antígenos protéicos para as células T.

As células que são especializadas para apresentar os antígenos para os linfócitos T têm outra característica

importante que as habilita a acionar as respostas das células T. Essas células especializadas respondem

aos micróbios com a produção e a secreção de proteínas que ativam os linfócitos T pré-imunes, provendo

o “sinal 2” para a proliferação e a diferenciação das células T. As células especializadas que apresentam

os antígenos, como as células dendríticas e os macrófagos, são as APCs (células apresentadoras de

antígenos).

Células efetoras. As células que eliminam os micróbios são chamadas de efetoras e consistem em

linfócitos B e T e outros leucócitos. A eliminação dos micróbios geralmente requer a participação de

outros leucócitos não-linfóides, como os granulócitos e os macrófagos. Esses leucócitos podem funcionar

como células efetoras tanto na imunidade inata como na adaptativa. Na imunidade inata, os macrófagos e

alguns granulócitos reconhecem diretamente os micróbios e os eliminam. Na imunidade adaptativa, os

produtos dos linfócitos B e T atraem e ativam os leucócitos para matar os micróbios.

Tecidos do sistema imunológico. Os tecidos do sistema imunológico consistem de órgãos

linfóides generativos (primários ou centrais), onde os linfócitos B e T amadurecem e se tornam

competentes para responder aos antígenos e em órgãos linfóides periféricos (secundários), onde as

respostas imunológicas adaptativas aos micróbios são iniciadas.

Órgãos linfóides periféricos. Os órgãos linfóides periféricos que consistem nos linfonodos, no baço e

nos sistemas imunológicos de mucosas e cutâneo são organizados para concentrar o antígeno, as células

apresentadoras de antígenos e os linfócitos de uma maneira que otimize interações entra as células e o

desenvolvimento da imunidade adaptativa. A organização anatômica dos órgãos linfóides periféricos

habilita os linfócitos nesses órgãos a localizarem e responderem aos micróbios. Essa organização é

complementada por uma habilidade extraordinária dos linfócitos para circular por todo o corpo, de tal

forma que os linfócitos pré-imunes vão, preferencialmente, aos órgãos especializados nos quais o

antígeno está concentrado e as células efetoras vão aos locais da infecção onde os micróbios devem ser

eliminados.

Os linfonodos são agregados nodulares de tecidos linfóides localizados ao longo de canais linfáticos por

todo o corpo. Os fluidos de todo o epitélio e dos tecidos conjuntivos e da maioria dos órgãos

parenquimatosos são drenados pelos vasos linfáticos, que transportam esse fluído (linfa) dos tecidos para

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os linfonodos. Portanto, a linfa contém uma mistura de substâncias que são absorvidas dos tecidos e do

epitélio. À medida que a linfa passa pelos linfonodos, as APCs nesses nódulos são capazes de amostrar os

antígenos dos micróbios que podem entrar através do epitélio para dentro dos tecidos. Além disso, as

células dendríticas pegam os antígenos dos micróbios do epitélio e os transportam para os linfonodos. O

resultado final desses processos de captura e transporte de antígenos é que os antígenos dos micróbios que

entram através do epitélio ou que colonizam os tecidos tornam-se concentrados nos linfonodos de

drenagem.

O baço é um órgão abdominal que tem a mesma função nas respostas imunológicas aos antígenos

transportados pelo sangue que os linfonodos nas respostas aos antígenos transportados pela linfa. O

sangue que entra no baço flui através de uma rede de canais (sinusóides) que são cercados por fagócitos.

Os antígenos transportados pelo sangue são capturados e concentrados pelas células dendríticas e pelos

macrófagos no baço.

Os sistemas linfóides cutâneo e de mucosas estão localizados abaixo do epitélio e dos tratos

gastrintestinal e respiratório, respectivamente. As tonsilas faríngeas e as placas de Peyer do intestino são

dois tecidos linfóides mucosos. Os tecidos linfóides cutâneos e de mucosas são locais de respostas

imunológicas a antígenos que atravessam o epitélio, tanto quanto os linfonodos e o baço nas respostas a

antígenos que entram na linfa e no sangue.