Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e … · central ou oscilador circadiano central...

Importância dos ritmos circadianos na

Nutrição e Metabolismo.

Importance of circadian rhythms in Nutrition and

Metabolism.

Daniela Patrícia Nogueira Mota

Orientado por: Professor Doutor José Alejandro Santos

Tipo de documento: Monografia

Porto, 2010

Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. i

Dedicatória

À memória do meu avô, Manuel Nogueira,

Aos meus pais, irmã, avó e ao Tiago por me apoiarem.

ii Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo.

Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. iii

Agradecimentos

Ao professor Alejandro Santos pela dedicação e pelos rasgos brilhantes da sua

imensa sabedoria.

Ao professor amigo Thiago Onofre por todo o apoio e incentivo.

iv Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo.

Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. v

Índice

Dedicatória .......................................................................................................... i

Agradecimentos ................................................................................................. iii

Lista de Abreviaturas ......................................................................................... vii

Resumo .............................................................................................................. ix

Palavras-Chave ................................................................................................ xiii

1.Introdução ....................................................................................................... 1

1.1 Conceitos sobre ritmos biológicos ................................................................ 1

2.Os relógios biológicos ..................................................................................... 2

2.1 Localização dos relógios biológicos ............................................................. 2

2.2 Sincronização do sistema circadiano pela luz .............................................. 3

2.3 Mecanismos de sincronização pela alimentação ......................................... 4

2.3 O relógio biológico a nível molecular ............................................................ 8

2.4 Cronotipo .................................................................................................... 12

3.O relógio biológico e homeostase energética................................................ 13

4. Alguns aspectos cronobiológicos do metabolismo ....................................... 14

4.1 Leptina........................................................................................................ 15

4.2 Glicocorticóides .......................................................................................... 16

4.3 Metabolismo da Glicose ............................................................................. 18

4.4 Melatonina .................................................................................................. 19

4.5 Vaspina ...................................................................................................... 21

5. Cronobiologia e o tracto gastrointestinal ...................................................... 22

6. Efeito de macronutrientes específicos nos ritmos circadianos ..................... 23

6.1 Efeito de dietas ricas em proteínas nos ritmos circadianos ........................ 23

6.2 Efeito de dietas ricas em gordura nos ritmos circadianos .......................... 24

vi Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo.

7. Aspectos cronobiológicos do gasto energético ............................................ 25

8. Frequência das refeições, balanço energético e ritmos circadianos ............ 25

8.1 Frequência das refeições ........................................................................... 26

9. Trabalhadores por turnos ............................................................................. 27

10. O sono como ritmo circadiano e o metabolismo ......................................... 28

11. Perspectivas e aplicação dos ritmos biológicos ......................................... 29

12. Análise crítica e conclusões ....................................................................... 30

Referências bibliográficas ................................................................................ 34

Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. vii

Lista de Abreviaturas

ADN- ácido desoxirribonucleico;

ACTH- hormona adrenocorticotropica;

ADP- adenosina difosfato;

AgRP- agouti-related protein;

AMP- adenosina monofosfato;

ARNm- ácido ribonucleico mensageiro;

BMAL1- brain and muscle-Arnt-like protein-1;

CART- cocaine- and amphetamine-regulated transcript;

CKIε- cínase da caseína Iε;

CLOCK- circadian locomotor output cycles kaput;

CRY1- Cryptochrome1;

CRY2- Cryptochrome2;

FAA- actividade antecipatória da alimentação;

FEO- food entrainable oscillators;

GLUT5- transportador facilitado de glicose/frutose, membro 5;

HDL- lipoproteínas de alta densidade;

HPA- hipotálamo-hipófise-adrenal;

LDL- lipoproteínas de baixa densidade;

MSH-α- hormona α-estimuladora dos melanócitos;

NAD- nicotinamida adenina dinucleotídeo;

NAMPT- fosforibosiltransferase da nicotinamida;

NES- síndrome do comer nocturno;

NPY- neuropeptídeo Y;

PER1- Period1;

viii Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo.

PER2- Period2;

PER3- Period3;

PYY- peptídeo YY;

PPAR-α- peroxisome proliferator-activated receptor-α;

SCN- núcleo supraquiasmático do hipotálamo;

SIRT- proteínas reguladoras silenciosas de informação;

SIRT1- proteína reguladora silenciosa de informação 1;

SIRT2- proteína reguladora silenciosa de informação 2;

SLC2A5- transportador facilitado de glicose/frutose, membro 5;

SUMO- small ubiquitin-like modifier;

TGF-α- Factor transformador de crescimento-α.

Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. ix

Resumo

Os organismos à face da Terra são constantemente influenciados por

estímulos externos, muitos dos quais exibem padrões cíclicos.

O nosso corpo também apresenta ritmos biológicos endógenos, chamados

de relógios biológicos, permitindo que o organismo adapte, e até antecipe, as

suas respostas frente aos estímulos externos.

Os ritmos biológicos manifestam-se em diferentes períodos, apresentando

ou não relação com os ciclos ambientais. Ritmos biológicos com período de

recorrência de aproximadamente 24 horas são designados de ritmos circadianos,

por exemplo, a concentração de cortisol sérico apresenta pico nas primeiras horas

da manhã e cai ao longo do dia. Existem ritmos com outros períodos chamados

de ritmos ultradianos e ritmos infradianos. Os ritmos ultradianos incluem variações

ocorridas em curtos períodos de tempo, por exemplo a frequência cardíaca e os

ritmos infradianos caracterizam as variações que correm num período superior a

vinte e oito horas, por exemplo num período mensal como as hormonas sexuais

femininas, as hormonas luteinizante e folículo-estimulante.

O maior temporizador do sistema circadiano também designado de relógio

central ou oscilador circadiano central localiza-se no núcleo supraquiasmático do

hipotálamo. Existem outros temporizadores (relógios circadianos periféricos ou

osciladores circadianos periféricos) nos tecidos periféricos como o fígado,

intestino e tecido adiposo.

A nível celular os ritmos circadianos são controlados por genes relógio, os

quais influenciam funções metabólicas.

x Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo.

O sistema circadiano pode ser sincronizado por factores externos

chamados de zeitgeber que significa dador de tempo.

A luz é o principal zeitgeber do sistema circadiano. O horário da

alimentação também exerce o efeito sincronizador deste sistema, e esta

regulação promove alterações no metabolismo fundamentais para manutenção da

homeostase corporal.

A desregulação da sincronização do sistema circadiano tem sido associada

a uma maior incidência e alta prevalência de doenças crónicas de carácter não

transmissível observadas, por exemplo, nos trabalhadores por turnos.

Uma melhor compreensão do papel do sistema circadiano, e dos seus

reguladores, no metabolismo e homeostase energética podem ter importantes

implicações no desenvolvimento de estratégias nutricionais para combater a

epidemia de diversas doenças da actualidade.

Abstract

All organisms on Earth are constantly influenced by external stimuli, many

of which exhibit cyclical patterns. Our body also has endogenous biological

rhythms, called biological clocks, allowing the organism to adapt and even

anticipate their responses against to external stimuli.

Biological rhythms manifest themselves in different periods, showing or not

relation with the environmental cycles. Biological rhythms with periods of

recurrence of about 24 hours are called circadian, for example, the serum

concentration of cortisol has a peak in the early morning hours and falls

throughout the day, there are other rhythms with periods called ultradian rhythms

and rhythms infradian. Ultradian rhythms include variations in short periods of

Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. xi

time, for example, heart rate and infradian rhythm characterize the variations that

run over a period exceeding twenty-eight hours, for example in a monthly period

as the female sex hormone, luteinizing hormones and follicle-stimulating.

The largest circadian system timer (central clock or central circadian

oscillator) located in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus. There are

other timers (peripheral circadian clocks or circadian peripheral oscillators) in

peripheral tissues like the liver, intestine and adipose tissue.

The cellular level circadian rhythms are controlled by clock genes, which

influence in metabolic functions.

The circadian system can be synchronized by external factors called

zeitgeber that means time-keeping.

Light is the main external synchronization factor of the circadian system. The time

of feeding also is a synchronizing factor of this system. This adjustment causes

changes in metabolism essential for maintenance of body homeostasis.

The deregulation of the circadian timing system has been associated with a

higher incidence and prevalence of chronic non-communicable diseases

observed, for example, in shift workers.

A better understanding of the role of the circadian system, and their

regulators in metabolism and energy homeostasis may have important

implications in developing nutritional strategies to fight the epidemic of several

diseases of our time.

xii Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo.

Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. xiii

Palavras-Chave

Horários alimentares; metabolismo; Relógios circadianos; Ritmos circadianos

Key-words

Meals schedules; metabolism; circadian clocks, circadian rhythm

xiv Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo.

Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 1

1.Introdução

1.1 Conceitos sobre ritmos biológicos

Os organismos vivos, desde os mais simples unicelulares até aos

multicelulares, como plantas, animais e humanos, são constantemente

influenciados por estímulos externos e exibem padrões cíclicos, aos quais

designamos de ritmos biológicos. (1)

Os ritmos biológicos podem ser categorizados em circadianos, ultradianos

e infradianos. O ritmo circadiano é definido pela ocorrência num período de vinte

e quatro horas, (2) de acordo com o tempo de rotação da Terra em torno do seu

próprio eixo, (3) por exemplo, a concentração de cortisol sérico apresenta pico nas

primeiras horas da manhã e cai ao longo do dia (4). O ritmo ultradiano inclui

variações ocorridas em curtos períodos de tempo, por exemplo a frequência

cardíaca. O ritmo infradiano caracteriza as variações que correm num período

superior a vinte e oito horas, por exemplo num período mensal como as hormonas

sexuais femininas, as hormonas luteinizante e folículo-estimulante.(5)

Ainda existem outras oscilações biológicas correspondentes aos ciclos

ambientais, além dos ritmos solares existem os das marés, ou seja circamarés, os

da lua ou circalunares e os das estações do ano, circanuais ou sazonais. (5)

Um dos mecanismos que permite a sincronização do ambiente com o

metabolismo corporal é os relógios biológicos, um mecanismo intracelular

organizado que prepara os organismos de acordo com eventos/estímulos

ambientais no intuito de manter a homeostasia corporal. (6) Apesar disso, vale

ressaltar, que nem sempre os relógios biológicos estão em sincronia com os

ciclos ambientais.

2 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo.

De forma geral pode-se afirmar que estes padrões rítmicos têm claras

vantagens e valor de sobrevivência (1) por controlarem uma ampla variedade de

funções no organismo, como as neuroendócrinas. (7)

2.Os relógios biológicos

2.1 Localização dos relógios biológicos

Nos mamíferos, os ritmos biológicos estão relacionados a um sistema de

temporização localizado no sistema nervoso central, o núcleo supraquiasmático

(SCN). (7) Este sistema é um conjunto de aproximadamente 20.000 neurónios do

hipotálamo (8) responsáveis pela organização temporal de várias funções que vão

desde o sono, ingestão alimentar, temperatura corporal, frequência cardíaca e

produção hormonal. (6-7) Noutras espécies a glândula pineal ou epífise, através da

secreção de melatonina, é outro grande temporizador. (9)

Contudo é sabido que embora o SCN regule a maioria dos ritmos

circadianos nos mamíferos, directa ou indirectamente, muitos órgãos/tecidos do

corpo podem gerar ritmos circadianos independentemente ou não do SCN. (6, 9)

Estes osciladores circadianos periféricos são encontrados em células extra SCN,

como sangue, tecido adiposo, fígado, coração e outras regiões do sistema

nervoso central. (8, 10-11)

O SCN envia sinais para os osciladores periféricos para prevenir o

amortecimento dos ritmos circadianos nestes tecidos, esta tarefa é realizada

através de conexões neuronais ou factores humorais e reciprocamente a

ritmicidade do SCN pode ser alterada por inputs neuroendócrinos, (12) contudo

estes mecanismos ainda não estão totalmente esclarecidos.


Alguns dos factores humorais expressos ciclicamente pelo SCN são o

Factor Transformador de Crescimento-α (TGF-α), Procinectina2 e Citocina

Análoga da Cardiotropina. (3)

2.2 Sincronização do sistema circadiano pela luz

Alguns factores externos servem de indicadores de tempo, como é o caso

do sol e são designados de zeitgeber ou sincronizador, na falta destes o ritmo

circadiano é chamado de corredor livre e passa a existir um período que difere

das 24horas. (9)

A luz é o zeitgeber directo mais potente do SCN. (7, 9, 13-14) A luz incide na

retina e este sinal é transmitido através do tracto retinohipotalámico para o SCN,

(15-16) influenciando vários factores neurohumorais. (8) Esta via visual é necessária

e suficiente para sincronizar o SCN para o ciclo ambiental dia/noite. (17)

Após ter recebido informações fóticas, o SCN envia projecções para o

hipotálamo dorsomedial e posteriormente transmite as informações para os

osciladores periféricos. (10)

O hipotálamo dorsomedial como centro transmissor tem a função de enviar

projecções para áreas envolvidas na regulação dos sistemas neuroendócrinos

(núcleo paraventricular), termorregulação (área medial pré-óptica) e ciclo do sono

(hipotálamo lateral, núcleo pré-óptico ventromedial). O hipotálamo dorsomedial

pode estar envolvido na integração de sinais fóticos com outros sinais, incluindo

sinais de ingestão alimentar. (18)

Procedimentos cirúrgicos que removem o SCN em roedores levam a uma

perda de sincronização dos osciladores circadianos a vários níveis. Isto inclui

mudanças no comportamento (locomoção, alimentação), temperatura corporal,


função autócrina, parácrina e endócrina, actividade simpática e autónoma,

alterações nos intermediários do metabolismo, na transcrição e tradução. (8)

2.3 Mecanismos de sincronização pela alimentação

A alimentação é um potente sincronizador dos relógios central e periféricos

pelo menos em roedores. (8, 13, 19)

Na ausência da luz os ritmos podem ser modulados por horários regulares

de ingestão alimentar (7, 9, 13) que ajudam a ajustar os ritmos circadianos. (20)

Esta relação directa entre a regulação do sistema circadiano e a

alimentação é suportada pelo facto de alterações no sistema circadiano levarem a

alterações no metabolismo e regulação do peso corporal. Esta situação acontece

no trabalho por turnos, (21) em que há uma associação deste tipo de horário de

trabalho a doenças cardiovasculares, obesidade, diabetes e outros distúrbios

metabólicos. (22-23)

Porém, os relógios circadianos podem tornar-se dessincronizados através

da manipulação dos factores que modulam os sinais neurohumorais. Por

exemplo, a restrição alimentar durante o período nocturno em ratos sendo

disponibilizado alimento apenas durante a fase de luz (a altura em que

normalmente estes animais exibem redução da ingestão alimentar), resulta numa

alteração da fase dos osciladores circadianos periféricos mas não do central. (8)


Figura 1: Sinais sincronizadores dos relógios central e periféricos. A luz é absorvida

através da retina e é transmitida para o SCN, via trato retinohipotalámico. Posteriormente o SCN

sincroniza os osciladores periféricos através de sinais humorais ou neuronais. Como resultado, a

expressão das hormonas específicas de cada tecido e as vias metabólicas exibem uma oscilação

circadiana. Adicionalmente, o SCN sincroniza ritmos de actividade locomotora, ciclo sono-vigília,

pressão sanguínea, e temperatura corporal. A alimentação e os horários das refeições afectam

tanto o relógio central (SCN) como os periféricos.

Horários alimentares que restringem a disponibilidade alimentar para o

meio do dia, em roedores, induzem características de ritmos antecipatórios da

alimentação, actividade locomotora e temperatura corporal independentes do

SCN, a isto designa-se actividade antecipatória da alimentação (FAA). (24-28)

Esta actividade começa várias horas prévias ao horário da refeição,

geralmente, uma a três horas antes (19, 28-29) é estável por vários dias e manifesta-

se mesmo se o momento em que é disponibilizado o alimento se encontrar na


fase oposta à qual normalmente os seres vivos se alimentam. (30) O

comportamento rítmico da actividade antecipatória da alimentação leva à

libertação antes do inicio das refeições de hormonas metabólicas como

corticosterona (19, 28-29) e à secreção de enzimas necessárias para a digestão. (31)

Os mecanismos subjacentes à FAA tem sido investigados nos últimos 30

anos e a evidência científica sugere, que o mais provável é esta ser gerada por

sincronização dos osciladores circadianos da alimentação, os food entrainable

oscillators (FEO). Os FEOs estão localizados fora do SCN e constituem um

mecanismo capaz de coordenar comportamentos e processos fisiológicos com os

horários diários da alimentação. (32)

O núcleo ventromedial hipotalámico é parte do circuito que controla a

antecipação alimentar, ele é o primeiro núcleo a ser activado quando há uma

alteração da hora em que a alimentação é disponibilizada, silenciando os

receptores da grelina no referido núcleo diminuindo assim a actividade

antecipatória da alimentação. Estudos referentes a lesões no núcleo ventromedial

não suspendem a FAA, contudo parte da resposta é alterada. (29)

Alimentos com alta palatabilidade sincronizam os ritmos circadianos

comportamentais e moleculares do SCN em ratos com disponibilidade alimentar

regular ad libitum. Contudo aspectos motivacionais dos alimentos têm diversos

efeitos no comportamento e fisiologia dos organismos. Alimentos com alta

palatabilidade têm a capacidade de estimular vários sistemas de

neurotransmissão como o dopaminérgico, do mesencéfalo para as estruturas

límbicas, importantes na recompensa natural. (7)

O sistema límbico dopaminérgico não parece ser completamente

necessário para a geração da actividade antecipatória da alimentação, contudo a


forma como o sistema límbico pode sincronizar o SCN com alimentos de alta

palatabilidade é desconhecida. (7)

Os ritmos sazonais de peso corporal reflectem alterações na ingestão

alimentar e no armazenamento e gasto energético, isto é evidenciado em

mamíferos que sobrevivem a temperaturas inabitáveis e nas latitudes árticas.

Estes mamíferos tem a capacidade de antecipar as alterações anuais no

ambiente externo e ajustam a sua fisiologia e comportamento para alterarem as

necessidades sazonais. (33)

As alterações no balanço energético a longo termo não são apenas

efectuadas pelos centros cerebrais e pelas vias neurohormonais mas também

alterações na expressão génica. (33)

Nos nossos antepassados, quando o ser humano apresentava um estilo de

vida caçador-colector os alimentos eram consumidos dependendo da

disponibilidade alimentar sazonal, porém hoje podemos consumir os mais

variadíssimos alimentos durante todo o ano. Pensa-se que o genótipo

“poupadinho” tenha evoluído a partir da selecção natural ao longo de milhões de

anos e é expresso durante as estações de grande disponibilidade alimentar,

induzindo insulinemia, resistência à insulina e intolerância à glicose que podem

facilitar o aumento da deposição de gordura, para adaptar e preparar o organismo

para as estações seguintes de relativa escassez alimentar. (34)

As funções descritas para estes genes sazonais incluem metabolismo da

hormona tiróideia, do ácido retinóico e sinais histaminérgicos. (33)


2.3 O relógio biológico a nível molecular

A nível celular, os ritmos circadianos são produzidos por uma série de

genes específicos, os genes relógio, que cooperam entre si e se auto-regulam

gerando ritmos que oscilam com um período circadiano. (6, 9)

A alimentação pode afectar directamente a expressão dos genes relógio

nos tecidos periféricos. Por exemplo, a expressão de genes relógio no fígado e

tecidos periféricos é ajustada por refeições periódicas. (32) Estudos realizados em

ratos alimentados com uma dieta hiperlipídica, mostram uma redução da

expressão diurna dos genes relógio no tecido adiposo e fígado e estes animais

passam a comer uma quantidade energética maior no período diurno (em que

normalmente comem menos) sem alterações da actividade física. (35)

Muitos dos produtos destes genes funcionam como factores de transcrição

e estão envolvidos nas interacções proteína-proteína e proteína-ADN (ácido

desoxirribonucleico). Estes factores activam ou reprimem a sua própria

expressão, e isto, constitui um feedback de transcrição auto-sustentado.

Alterações na concentração, localização subcelular, modificações pós-

tradução (fosforilação, acetilação, desacetilação, SUMOilação (smal ubiquitin-like

modifier) e atrasos entre a transcrição e tradução conduzem a um ciclo de

aproximadamente 24h.(36-38)

Os genes cuja codificação está envolvida nos mecanismos relógio incluem:

os genes circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK), brain and muscle-

Arnt-like protein-1 (BMAL1), Period1 (PER1), Period2 (PER2), Period3 (PER3),

Cryptochrome1 (CRY1) e Cryptochrome2 (CRY2).(37)


Em ratos, o primeiro gene relógio identificado codifica a transcrição do

gene CLOCK (39), o qual dimeriza com o BMAL1 activando a transcrição e

sustenta a ritmicidade. (40-41).

Aquando da sua expressão os heterodímeros CLOCK: BMAL1 ligam-se a

sequências da E-box e controlam a expressão de um largo número de genes,

incluindo os genes PER e CRY.

Quando as proteínas PERs e CRYs são produzidas no citoplasma,

dimerizam e são transportadas para o núcleo onde inibem activadores de

transcrição CLOCK e BMAL1, resultando na sua própria inibição. (6, 39, 42) Assim,

os genes CLOCK e BMAL1 actuam como reguladores positivos enquanto os três

genes PER e os dois CRY constituem os reguladores negativos. (37, 43)

Todos os genes mencionados anteriormente apresentam uma ritmicidade

de aproximadamente 24horas exibida no SCN e nos tecidos periféricos, excepto o

gene CLOCK, em que a sua oscilação circadiana no SCN não tem sido verificada.

(3)

Os genes relógio controlam vários genes que estão envolvidos nas funções

metabólicas. (3, 44) O complexo CLOCK: BMAL1 regula por exemplo a expressão

do peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α), o que por sua vez

controla vários genes entre eles os envolvidos na β-oxidação e transporte dos

ácidos gordos nos peroxissomas e mitocôndrias. (45-47) O PPAR-α é expresso

ritmicamente nos tecidos periféricos (48) e este é também capaz de modificar a

actividade do BMAL1 e CLOCK. Em ratos com uma dieta rica em gordura indutora

de obesidade o PPAR-α é activado no núcleo do pedúnculo cerebral do trato

solitário e a expressão de genes relógio nesta região é alterada quando

comparada com ratos com peso corporal normal. (49) Este facto suporta a hipótese


da conexão entre os genes relógio e obesidade e da possibilidade destes

activarem reguladores como o PPAR-α.(50)

Em mamíferos, a restrição alimentar durante um determinado período de

tempo, a noite, pode levar á alteração de fase dos comportamentos e processos

fisiológicos dos ritmos circadianos e influencia fortemente a expressão rítmica de

proteínas relógio, tais como PER1, PER2 e PER3 no núcleo dorsomedial do

hipotálamo. (51) A restrição alimentar, a mudança dos ritmos de expressão dos

genes relógio e das suas proteínas no cérebro e periferia não afecta o SCN.(27)

Estes resultados sugerem que o núcleo dorsomedial do hipotálamo desempenha

um papel importante na regulação dos ritmos circadianos mediados pela

alimentação

Contudo, ainda permanece a dúvida se as mudanças comportamentais e

moleculares induzidas por exemplo pela restrição alimentar durante a noite, sendo

disponibilizado alimento apenas durante o dia, em roedores nocturnos, são

devidas ao ciclo de privação alimentar e realimentação ou se são devido ao facto

de o alimento ser apresentado num horário em que estes animais são

relativamente inactivos e normalmente não comem. (51).

Além das proteínas produzidas pelos genes referidos existem outras

proteínas que são importantes para a manutenção da função rítmica. As proteínas

reguladoras silenciosas de informação (SIRT) chamadas genericamente de

sirtuínas são uma evolução da família das proteínas dependentes das

desacetilases da Nicotinamida-Adenina Dinucleotídeo (NAD) / ribosiltransferases

da adenosina difosfato (ADP).

Também envolvida na longevidade, nos mamíferos, a SIRT2 coordena

respostas metabólicas importantes de disponibilidade nutricional em muitos


tecidos. A SIRT1 regula a amplitude e a duração da expressão de genes

circadianos através da interacção e desacetilação dos principais reguladores do

relógio circadiano, como BMAL1 e PER2. (52) A activação da SIRT1 pode

aumentar a sensibilidade à insulina e reduzir a resposta inflamatória nos

adipócitos. (53)

Recentemente foi descoberto um novo mecanismo de feedback do relógio

circadiano em que tanto a enzima limitante na biossíntese do NAD, nos

mamíferos, fosforibosiltransferase da nicotinamida (NAMPT) e os níveis de NAD

apresentam oscilações circadianas e modulam os genes CLOCK: BMAL1 através

da transcrição da SIRT1 demonstrando uma nova função de NAD como um

oscilador metabólico. (52)

Estes resultados revelam uma dinâmica de um novo sistema proposto

recentemente na rede sistémica de regulação da NAMPT mediada pela

biossíntese de NAD e SIRT1. (52)

A relação entre cronobiologia e o tecido adiposo é suportada por estudos

que mostram que o BMAL1 desempenha um papel na diferenciação dos

adipócitos e na lipogénese. Durante a diferenciação dos adipócitos, quatro dias

após a indução da diferenciação a concentração de ARNm (ácido ribonucleico

mensageiro) do BMAL1 começa a aumentar e em adipócitos diferenciados este

gene é altamente expresso. (54) Por outro lado, a ausência completa do gene

BMAL1 nas células do tecido adiposo resulta numa lipogénese imparável, (53) esta

situação poderá conduzir ao acúmulo excessivo de massa gorda e possivelmente

á obesidade.

Em humanos, a fim de observar a relação entre a expressão de genes

relógio e parâmetros de síndrome metabólico foram mensurados os níveis de


expressão dos supracitados genes em culturas de tecido adiposo visceral e

subcutâneo obtidos de indivíduos obesos mórbidos e relacionadas com alguns

parâmetros como o índice de massa corporal e circunferência da cintura. Porém,

as culturas de gordura humana representam uma mistura heterogénea de

adipócitos e macrófagos, daí os resultados deverem ser analisados com

precaução. Os ritmos circadianos de expressão dos genes relógio são

sustentados ex-vivo em enxertos de gordura humana, incluindo a oscilação

rítmica dos genes envolvidos no turnover dos glicocorticóides. Biopsias de tecido

adiposo humano recolhidas a diferentes momentos reflectem diferentes níveis de

expressão de genes, resultados consistentes com a ritmicidade circadiana

observada em estudos de células não humanas. (53)

Em estudos experimentais, mutações nos genes relógio podem afectar

adversamente o metabolismo energético e podem levar a obesidade. (55)

2.4 Cronotipo

Diferenças individuais no cronotipo (diferenças nas preferências pela hora

do dia) são um aspecto notável nos comportamentos diários dos indivíduos.

Normalmente são distinguíveis dois tipos, os mais “matinais” e os “tardios” que

são apelidados de cotovias e corujas respectivamente. Estas diferenças são em

parte hereditárias mas factores sociais, culturais e ambientais podem modular o

cronotipo. (56-57)

A relação entre o cronotipo e o comportamento alimentar não tem sido

intensivamente explorada, focando-se no horário das refeições em adultos e

comparação entre dias semanais e fins-de-semana. (58)

Estudos realizados demonstram que o horário do almoço e do jantar tem

uma grande estabilidade entre os diferentes dias, enquanto o horário do pequeno-


almoço difere largamente. Adicionalmente, é descrito que pessoas “matinais”

apresentam um estilo de vida mais regular, mais saudável e referem menos

morbilidades e uma elevada mobilidade física comparativamente às mais

“nocturnas”. (59-60)

Alguns distúrbios alimentares têm sido relacionados com o cronotipo, (57)

por exemplo foi demonstrada relação entre cronotipos mais nocturnos e

comportamento bulímico, sugerindo que estes indivíduos apresentam maior risco

para este tipo de alteração comportamental. (57)

3.O relógio biológico e homeostase energética

A homeostase energética como é relatada na obesidade é classicamente

vista da perspectiva do balanço energético entre o que é ingerido e gasto. (61)

A homeostase energética é controlada em parte pelos neurónios

localizados no núcleo arqueado do hipotálamo onde se localizam os centros de

fome e saciedade. Estes compreendem e integram sinas como distensão gástrica,

hormonas de saciedade e mudanças ocorridas nas reservas energéticas

periféricas. (62-63)

A manutenção dos ritmos circadianos no consumo e gasto energético é

essencial para a homeostase energética, (64) a falha na manutenção rigorosa

desta associação afecta adversamente a saúde, podendo levar tanto a obesidade

como caquexia.(18)

Recentemente, estudos em animais têm mostrado uma ligação entre a

regulação energética e o relógio circadiano a nível molecular, fisiológico e

comportamental, (64-66) por exemplo a desregulação do metabolismo energético,

através dos genes relógio leva ao desenvolvimento de síndrome metabólica em

ratos. (55)


Adicionalmente, estudos em humanos que não tomam o pequeno-almoço,

com desregulação do ciclo sono-vigília e doentes com síndrome do comer

nocturno (NES) mostraram que o horário da alimentação é um factor determinante

no ganho de peso. (67)

No NES a ingestão alimentar consiste no mínimo 25% durante a fase

nocturna e/ou dois episódios de consumo alimentar nocturno por semana. (67)

Trata-se de uma doença caracterizada por uma desregulação dos ritmos

circadianos respeitantes à ingestão energética e à função neuroendócina. Os

sistemas neuroendócrinos descritos que poderão estar envolvidos no NES são: o

sistema glicocorticóide, melanocortina e o sistema serotoninérgico. (67)

A desregulação do ciclo sono-vigília, com encurtamento do período de

sono está associado com o aumento da resistência insulínica, apetite e pressão

sanguínea podendo levar ao desenvolvimento de diabetes tipo 2, hipertensão e

obesidade em humanos. (34)

4. Alguns aspectos cronobiológicos do metabolismo

Várias hormonas envolvidas no metabolismo, como insulina, (68) glicagina,

(69) adiponectinas, (70) corticosterona, leptina e grelina, (71) exibem um padrão de

oscilação circadiano.

O tecido adiposo não é só uma reserva energética mas também um órgão

endócrino, que secreta adipocinas como leptina, resistina, visfatina e o inibidor da

protease da serina. (72) Estas moléculas estão envolvidas na ingestão alimentar,

na regulação energética e possivelmente participam também por exemplo na

função vascular.


4.1 Leptina

A leptina é uma hormona de saciedade produzida pelo tecido adiposo num

padrão circadiano independente do horário das refeições. (73) Apresenta a sua

concentração máxima à noite e actua nos neurónios hipotalámicos localizados no

núcleo arqueado do hipotálamo, regulando assim a homeostase energética. (62, 73)

A leptina informa o sistema nervoso central quanto à quantidade e qualidade da

energia armazenada no tecido adiposo (73) e contribui para os níveis de ingestão

calórica em humanos. (74)

Em estudos experimentais, a extracção do SCN elimina a ritmicidade

circadiana da leptina em roedores, sugerindo que o relógio circadiano central

regula a expressão de leptina. (75) Adicionalmente, ratos com lesões no SCN, em

oposição aos animais intactos, não apresentam elevação da concentração

plasmática de ácidos gordos livres, depois da administração de leptina, mostrando

o papel do SCN na função da leptina. (76)

Depois de passar a barreira hematoencefálica a leptina liga-se aos seus

receptores localizados no núcleo arqueado do hipotálamo, posteriormente activa

os neurónios que produzem neuropeptídeos anorexigénicos, cocaine- and

amphetamine-regulated transcript (CART) e hormona alfa-estimuladora dos

melanócitos (MSH-α) e suprime a produção neuropeptídeos orexigénicos, o

neuropeptídeo Y (NPY) (77) e agouti-related-protein (AgRP) (62). Alguns destes

neuropeptídeos apresentam igualmente variações circadianas. (77)

O CART tem o seu pico ao fim da tarde (78), e alterações no respectivo

gene estão ligadas à obesidade. (79) A expressão do ARNm do CART diminui em

resposta à restrição alimentar, (80-81) assim é possível que potenciais diferenças


diurnas na saciadade podem em parte ser causadas por variações dos

neuropeptídeos centrais envolvidos na regulação alimentar. (50)

O peptídeo YY (PYY) e o NPY pertencem à família de péptidos que

incluem os polipéptideos pancreáticos. Estes peptídeos compartilham um número

de similaridades estruturais e funcionais e as suas acções biológicas são

mediadas por cinco tipos de receptores.

PYY é secretado pós-prandialmente pelas células L endócrinas do tracto

gastrointestinal. Pensa-se que a maior circulação do peptídeo PYY está

associada ao sinal de saciedade e à redução da ingestão alimentar; tanto em

roedores como em humanos.

Em contraste, o NPY é um mensageiro largamente distribuído no sistema

nervoso central e periférico. Tem várias implicações funcionais incluindo o

controlo da actividade do sistema nervoso simpático e regulação central do

balanço energético, no apetite, no peso corporal, cognição, obesidade, humor,

ansiedade e sensibilidade ao stress. (82)

O NPY é importante na regulação do relógio circadiano, contudo nem os

mecanismos que modulam a actividade neural do NPY nem a natureza dos sinais

no SCN é bem compreendida.

4.2 Glicocorticóides

O glicocorticóide cortisol é produzido pelo córtex adrenal, e tem uma

secreção pulsátil de 8-12 episódios durante as 24horas. (4)

O cortisol é um índice útil da actividade secretora do eixo hipotálamo-

hipófise-adrenal (HPA). (4) O HPA segue um padrão diferente ao longo das 24

horas. Após o seu ponto mais baixo no início da noite, com valor mínimo por volta

da meia-noite (10-50nM), é caracterizado por um aumento proeminente da


actividade no final da noite, com o pico máximo entre as 7 e 9 horas da manhã

(300-500nM), por volta do despertar.

O aumento matinal de concentrações de adrenocorticotropina e cortisol

parecem ser primeiramente induzidos por osciladores circadianos, (4) contudo

outros factores estão também interligados, por exemplo o referido aumento

matinal é sensível a factores cognitivos como a antecipação pelo acordar,

sugerindo uma preparação do organismo para o próximo período de vigília

associado ao aumento das necessidades energéticas. (83)

O eixo HPA desempenha um papel principal na mobilização de fontes

energéticas em condições de reduzido fornecimento energético, assim como

durante a hipoglicemia. Em resposta a esta hipoglicemia tanto o fígado como o

rim aumentam a produção endógena de glicose.

Por natureza o sono é um período de jejum, contudo a utilização de

glicose pelo cérebro aumenta durante o sono, predominantemente na segunda

metade da noite, induzindo um balanço negativo no organismo. Assim o aumento

da actividade do eixo HPA pode ocorrer, em parte, em resposta à necessidade

energética do sistema nervoso central, aumentando a disponibilidade de glicose

vinda de outros tecidos para suprir as necessidades cerebrais. (84)

O sono não esta criticamente envolvido no feedback glicose-

glicocorticóides mas pode reduzir a sensibilidade cerebral ao efeito anorexigénico

causado pela necessidade de glicose. (83)

Os picos máximos de cortisol correspondem às concentrações mais baixas

de leptina no início do dia e inversamente o ponto mais baixo de glicocorticóides

coincide com o pico máximo de leptina, no cair do dia. Deste modo, postula-se

que no Homem existe uma correlação negativa entre a secreção pulsátil de


leptina e os níveis plasmáticos de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) e

cortisol. (66) Perante estas observações podemos supor que a baixa na leptina

pode induzir um aumento do consumo energético pela manhã.

4.3 Metabolismo da Glicose

A concentração máxima de glicose, o momento do pico de glicose depois

da ingestão alimentar ou a carga glicémica depende da altura do dia. (85)

A secreção de insulina e os ritmos diários de resistência periférica à

insulina influenciam os ritmos diários de tolerância à glicose, contudo existem

outras hormonas que são secretadas ritmicamente e que exercem um papel no

metabolismo que poderão estar envolvidas. (85)

Estudos prévios demonstram a existência de ritmos diários de tolerância à

glicose. Em humanos a altura de maior tolerância à glicose ocorre durante a

manhã, sendo observada uma maior intolerância à glicose à noite. (85) De acordo

com estes dados podemos pensar que existe um período diário, durante a manhã,

em que deve ser aconselhada a ingestão de macronutrientes específicos, os

hidratos de carbono, porém mais estudos são essenciais para que os benefícios

desta hipótese possam ser realmente testados.

O fígado desempenha um papel bastante conhecido na homeostase da

glicose. Quando os níveis de glicose circulante estão elevados, o fígado

armazena esta glicose na forma de glicogénio, e quando os níveis de glicose

estão baixos o fígado regenera a glicose, através da gliconeogénese ou

glicogenólise e exporta-a para a circulação. Um vasto número de genes

expressos no fígado que participam no metabolismo hepático da glicose exibem

uma robusta regulação circadiana. Em ratos com alterações do relógio circadiano

em todos os tecidos evidenciam gliconeogénese imparável, aumentando a


possibilidade de que o ritmo circadiano do fígado desempenha um papel

significante no metabolismo hepático da glicose. (86)

O mecanismo circadiano das células β-pancreáticas regula directamente a

expressão do gene e proteína da insulina, como exigência para a secreção de

insulina após a alimentação. (8)

Num estudo realizado por Polonsky et al (87) e citado por Marcheva (88)

durante a fase da alimentação o pâncreas secreta insulina para manter a

homeostase energética. Em humanos diabéticos o controle rítmico da produção

de insulina encontra-se desregulado, contudo não se sabe a forma como o relógio

circadiano pode afectar este processo.

Os ratos com mutações nos genes CLOCK e BMAL1 apresentam

intolerância à glicose, redução na secreção de insulina e deficiência no tamanho e

proliferação dos ilhéus pancreáticos, processos que se agravam com a idade. (88)

Estes resultados demonstram o papel do relógio das células β na

coordenação da secreção de insulina com o ciclo sono-vigília e revela que a

ausência do relógio pancreático pode desencadear o aparecimento de diabetes

mellitus tipo 2. (88)

4.4 Melatonina

A duração do período nocturno é determinada por um sinal humoral, a

melatonina, hormona peptídica sintetizada pela epífise, que pode ser a base

referencial tanto de ritmos circadianos como sazonais. (5, 89)

Como descrito, a melatonina desempenha um papel central na sintonia do

sistema circadiano mas muitas outras funções são conhecidas, particularmente o

seu papel crucial desempenhado na vasta variedade das funções metabólicas

como antioxidante, oncostático, anti-idade e imunomodelador. (89-90)


Cerca de 80% da melatonina circula pela corrente sanguínea ligada a

albumina. A concentração máxima da hormona é atingida entre as 2 e 6 horas da

manhã. (5, 91) Após o acordar o papel fisiológico da melatonina vai diminuindo

mostrando menores oscilações durante o dia, estas pequenas oscilações nas

concentrações diurnas da hormona podem reflectir uma ingestão alimentar

periódica. (89)

As taxas de pico máximo de melatonina são 3 a 5 vezes maiores nos

adultos em relação aos idosos, quando se comparam os valores temporários

respectivos. O stress em animais experimentais assim como o exercício físico

elevam os níveis de síntese de melatonina.

A sua função na regulação do metabolismo da glicose tem sido

demonstrada nos estudos em animais com lesões no SCN, sem este não ocorre o

pico de melatonina nem de cortisol no inicio do período activo. (90)

Os ritmos circadianos da melatonina influenciam a secreção de insulina, (92)

reduzem a glicose sanguínea e os lípidos plasmáticos(93) em ratos diabéticos.

Embora se saiba muito pouco sobre a forma como a melatonina influência a

glicose plasmática, humanos com diabetes mellitus tipo 2 evidenciam uma

diminuição dos níveis de melatonina sérica diurna e um aumento dos receptores

pancreáticos da hormona. (90) O papel claro da melatonina hipofisária na

prevenção ou atraso da diabetes, não está bem clarificado, uma vez que os

estudos que mostram efeitos benéficos da melatonina têm sido conduzidos depois

do aparecimento da patologia. (90)

A administração de melatonina em ratos obesos diminuiu a gordura

abdominal e os níveis plasmáticos de leptina, o que mostra que a melatonina tem

um efeito na regulação do peso corporal. (94)


Num estudo recente, em que adipócitos foram expostos à melatonina

verificou-se que esta influência a expressão rítmica de CLOCK, BMAl1 e PER1.

Uma suplementação apropriada de melatonina, pode potencialmente ser

uma terapia ou profilaxia para a resistência insulínica, aumento da gordura intra-

abdominal e patologias resultantes que normalmente aparecem com a idade. (95)

4.5 Vaspina

O inibidor da protease serina derivado do tecido adiposo visceral é uma

nova adipocina com efeitos na produção da insulina. Contudo o seu papel

fisiológico na regulação do metabolismo em humanos não é totalmente claro.

Num estudo realizado por Jeong et al, os níveis séricos de vaspina foram

maiores no início da manhã antes do pequeno-almoço e caíram para níveis

mínimos duas horas após esta refeição. Adicionalmente, verificou-se um aumento

pré-prandial e queda pós-prandial dos níveis séricos de vaspina no almoço e no

jantar, embora menos acentuadamente do que no pequeno-almoço. A

concentração mais baixa foi encontrada no período da tarde entre refeições e

uma elevação nocturna com picos 250% mais elevados comparativamente aos

valores encontrados durante a tarde.

A ingestão de alimentos não programada após um jejum prolongado

reduziu significativamente os níveis séricos de vaspina, sugerindo que o consumo

de energia em si tem um efeito supressivo sobre os níveis séricos de vaspina.

O padrão diurno das concentrações séricas de vaspina é exactamente o

recíproco da insulina e da glicose. Os níveis séricos vaspina têm uma variação

diurna relacionada com as refeições, sugerindo um papel para vaspina na

regulação metabólica. (96)


5. Cronobiologia e o tracto gastrointestinal

Várias funções do tracto gastrointestinal apresentam ritmos biológicos. (97-

98)

O epitélio intestinal renova-se ritmicamente a cada 4-6 dias.

Em animais de experiencia nocturnos, a secreção de ácido gástrico

apresenta uma variação circadiana com altos níveis tarde da noite e baixos

durante as horas da manhã (97) a amílase pancreática produzida pelo pâncreas

exócrino mostra uma variação circadiana com o seu valor máximo à noite e uma

diminuição de manhã. (99)

Também a motilidade do tracto gastrointestinal apresenta actividades

dependentes do tempo. Principalmente no jejum as ondas peristálticas,

designadas complexo motor migratório, percorre a cada 90 minutos o trato

gastrointestinal. (50)

As células parietais do estômago, são também osciladores periféricos e

regulam a expressão de grelina em momentos oportunos. (31) O pico da grelina

dá-se antes do início das refeições e diminui pós-prandialmente em proporção ao

conteúdo calórico da refeição. (100) Esta produção de grelina antes das refeições

encontra-se relacionada com a FAA.(29)

Estudos recentes mostram que transportadores envolvidos na absorção de

macronutrientes apresentam variações dependentes do tempo, como por exemplo

o transportador de solutos da família 2, o transportador facilitado de

glicose/frutose, membro 5 (SLC2A5 ou GLUT5). (97, 101)

A expressão destes transportadores é activada no momento das refeições

e alterada sob condições de sincronização alimentar sugerindo que a alimentação

tem um papel regulador importante na expressão dos transportadores. (97)


Os genes relógio mostraram regular a expressão de várias proteínas

transportadoras. Um estudo recente feito por Pan e Hussain (102) mostrou que

ratos com mutações nos genes relógio têm um nível elevado de absorção de

lipídeos e glicídeos. (50)

Perante isto, distúrbios crónicos no perfil circadiano podem afectar a função

gastrointestinal e a absorção de energia.

6. Efeito de macronutrientes específicos nos ritmos circadianos

6.1 Efeito de dietas ricas em proteínas nos ritmos circadianos

A ingestão dietética modula alterações circadianas na taxa metabólica e

actividade locomotora em animais experimentais. Contudo ainda é uma incógnita

quais os macronutrientes da alimentação que contribuem para estas alterações.

Num estudo realizado em animais de experiência alimentados com uma

dieta hiperproteica e hipoglícidica sem influência das diferenças na ingestão

calórica foi demonstrado que estes exibiam um aumento na actividade locomotora

e taxa metabólica durante a fase nocturna. (103) Este facto permitiu inferir que as

proteínas da dieta desempenham um papel relevante na regulação destas

variáveis entre as diferentes fases luz-escuro.

Porém o impacto de dietas hiperproteicas nas flutuações circadianas da

taxa metabólica e actividade locomotora não está bem investigado. Sabe-se que

em geral o efeito térmico das proteínas é de 30-40% da energia consumida

comparativamente aos glícidos que se situa entre 5-10%.


Assim, oscilações circadianas na taxa metabólica induzidas por dietas

hiperproteicas podem influenciar a temperatura corporal, durante a fase diurna em

humanos. (104)

6.2 Efeito de dietas ricas em gordura nos ritmos circadianos

A introdução de dietas hiperlipidicas em animais leva a rápidas mudanças

no período da actividade locomotora e aumento da ingestão energética em

condições de constante escuridão e durante o período normal de descanso sob

condições luz-escuro. (35)

Estas mudanças na ritmicidade comportamental estão relacionadas com a

desregulação da expressão de genes no hipotálamo, fígado e tecido adiposo,

bem como a alteração das hormonas expressas ritmicamente e receptores

nucleares das hormonas envolvidas na utilização de energia, como a leptina,

hormona estimuladora da tiróide e testosterona em ratos e humanos. (35, 49, 105-108)

Recentemente, foi descrito que a cínase do AMP fosforilava a CKIε (cínase

da caseína Iε), resultando num aumento da actividade da CKIε e degradação do

ARNm PER2. Esta degradação do ARNm do PER2 leva a um avanço no padrão

de expressão dos genes circadianos em ratos. (109) Como os níveis do ARNm da

cínase do AMP diminuem aquando duma dieta rica em gordura (108) é possível

que as alterações vistas na expressão de fase dos genes sob condições de dietas

hiperlipidicas sejam mediadas por alterações nos níveis da cínase do AMP. (110)

Para além dos efeitos das dietas hiperlipídicas na expressão genética estas

levam a uma adaptação inadequada ao horário local através da redefinição fótica,

incluindo uma taxa mais lenta de sincronização da ritmicidade dos

comportamentos e temperatura corporal depois de testes de „jet-lag’ (seis horas

de avanço no ciclo noite-luz) e redução de respostas do avanço para a fase de


luz. Estes resultados correlacionam-se com a redução na expressão de proteínas

no SCN induzidas pelo deslocamento de fases pela luz. (110)

Por outro lado, dietas ricas em gordura modulam o metabolismo dos

hidratos de carbono pela ampliação da variação circadiana na tolerância à glicose

e sensibilidade à insulina. (111)

7. Aspectos cronobiológicos do gasto energético

As espécies vivas necessitam de energia para sobreviver e crescer. De

acordo com a visão homeostática tradicional, animais e humanos tem um

dispêndio energético a uma taxa constante. Contudo, estudos elaborados mais

recentemente demonstraram a presença de uma variação circadiana nos

processos fisiológicos. (112)

Um estudo pioneiro, realizado em 1915 mostrou a existência de mudanças

circadianas no metabolismo energético em humanos, tendo sido descrito um

aumento da taxa metabólica, durante a manhã de 14% e à tarde de 22%

comparada com a taxa metabólica durante o sono. (113) Posteriormente estes

resultados foram confirmados mostrando um aumento de 6% na taxa metabólica

quando comparada com a manhã. (114)

8. Frequência das refeições, balanço energético e ritmos circadianos

Vários estudos no passado mostram que a alimentação e um padrão de

refeições regular tem a capacidade de sincronizar o sistema circadiano.(115-116)

A hora do dia quando as refeições são ingeridas pode ter uma influência na

regulação do peso. O aconselhamento dietético popular é, reduzir o consumo de

energia à noite. No entanto, não existem explicações científicas gerais previstas.


Efectivamente, apenas poucos estudos têm abordado esta questão, uma

discussão científica actual é a frequência ideal de refeições durante o dia. Se as

calorias diárias devem ser divididas em cinco ou mais refeições ou é melhor

aplicar as três refeições clássicas. (50)

8.1 Frequência das refeições

Existem diferenças entre países quanto à importância atribuída às

diferentes refeições assim como quanto ao número de refeições consumidas,

para além de as fazerem a diferentes horários. (50) As populações ocidentais estão

cada vez mais longe das refeições regulares, talvez devido ao aumento do

consumo de refeições fora de casa e as refeições em família tem sido corroídas

pelos horários agitados.

Para além destas diferenças geográficas existem ainda aspectos religiosos,

como por exemplo o Ramadão. (50)

A frequência das refeições é um de uma série de factores que podem

contribuir para o desenvolvimento da obesidade e doenças cardiovasculares,

tendo sido demonstrado uma associação negativa entre o número de refeições e

peso corporal. Uma frequência irregular de refeições perturba o metabolismo

energético, altera as concentrações de lipoproteínas de baixa densidade (LDL),

lipoproteínas de alta densidade (HDL), colesterol, triglicerídeos, aumenta a

resistência à insulina e conduz a um maior período jejum, alterando o perfil

lipídico dos indivíduos. (117-120)

A redução do número de refeições por quatro semanas em pessoas com

um padrão de refeições regulares levou a um aumento na massa gorda. (121)

O padrão de voracidade alimentar pode levar à modulação das reservas e

mobilização de nutrientes que favorecem potencialmente a lipogénese e o


aumento de peso. Por outro lado, alimentar-se várias vezes durante o dia previne

flutuações metabólicas. (50)

9. Trabalhadores por turnos

Na sociedade actual é normal encontrarmos trabalhadores por turnos e

estes não se restringem apenas à indústria pesada e emergência. Diariamente

deparamo-nos com pessoas a trabalhar num horário inabitual, isto é, fora do

horário das nove horas da manha às cinco da tarde, não sendo necessariamente

trabalhadores nocturnos. (122)

Estes indivíduos são um exemplo onde a normal sincronização entre o ciclo

sono-vigília e alimentação estão alterados. Vários estudos têm associado esta

classe de trabalhadores a doenças cardiovasculares, obesidade, diabetes e

outros distúrbios metabólicos, (22-23) apontando possíveis razões biológicas e

comportamentais para os referidos problemas de saúde.

Os horários das refeições bem como os ritmos biológicos do sono, da

fome, saciedade e metabolismo estão alterados. A alimentação durante o período

nocturno causa alterações na motilidade intestinal, diminui o pH gástrico, diminui

a saciedade e existe uma maior resistência à insulina comparativamente com a

ingestão alimentar durante o período da manhã, estas alterações afectam a

digestão e utilização de fármacos e nutrientes. (123)

Alguns estudos referem não existirem diferenças quanto ao total calórico

ingerido e os macronutrientes dominantes da alimentação entre trabalhadores por

turnos e trabalhadores que trabalham a horas usuais, (124-126) porém outros

autores encontraram diferenças nos hábitos alimentares e na selecção de

alimentos. (127-128) O impacto do trabalho por turnos na ingestão de nutrientes

difere pelo tipo de trabalho e idade dos trabalhadores. (128)


Do ponto de vista cronobiológico a espécie humana é diurna, o que explica

em parte o facto dos trabalhadores nocturnos apresentarem uma diminuição do

apetite durante a noite, altura em que o organismo esta programado para a

reposição, jejum e mobilização endógena de glicose. (129-130)

Contudo, até ao momento não tem sido descritas recomendações

dietéticas para este grupo, primeiro pelo desconhecimento se é aconselhável

comer ou não durante a noite e segundo, caso a alimentação durante o período

nocturno seja encorajada, não existe evidência científica quanto ao que deve ser

ingerido e evitado. Terceiro alimentos com elevada palatabilidade não devem ser

disponibilizados durante o período nocturno, e o consumo alimentar durante a

noite deve proporcionar o bem-estar do indivíduo mas simultaneamente prejudica

o metabolismo. (123)

10. O sono como ritmo circadiano e o metabolismo

O sono é uma das funções naturais do ser vivo controlado pelos relógios

biológicos.

A diminuição da duração do sono pode desempenhar um papel

significativo na etiologia das doenças associadas com a síndrome metabólico,

como a obesidade, diabetes e hipertensão.

Um estudo realizado em humanos saudáveis, adultos jovens a privação do

sono mostrou influenciar a diminuição dos níveis de leptina, aumento dos níveis

de grelina e aumento da fome e apetite. (21) A comparação entre duas populações

de indivíduos adultos mostrou igualmente a associação entre o sono inadequado

e alterações na leptina e/ou grelina indicativas do aumento de apetite. (34)

A privação do sono diminui a tolerância á glicose e compromete a

sensibilidade á insulina. Indivíduos normais sujeitos á restrição do sono


evidenciaram hiperglicemia característica da resistência á insulina e estado

metabólico pré-diabético. (131) Adicionalmente a exposição prolongada a curtos

períodos de sono podem contribuir para o desenvolvimento e manutenção da

hipertensão e complicações cardíacas e vasculares. Estudos experimentais em

humanos mostraram que a privação do sono aumenta a pressão sanguínea e a

actividade do sistema nervoso simpático. (34)

Se as alterações metabólicas resultantes da diminuição do período do sono

funcionarem como aumento do peso corporal, resistência insulínica e pressão

sanguínea, intervenções desenvolvidas que incluam o aumento da duração do

sono e a sua qualidade podem potencialmente ajudar nas comuns intervenções

comportamentais para as doenças associadas com a síndrome metabólica.

11. Perspectivas e aplicação dos ritmos biológicos

Distúrbios de ritmicidade são encontrados diariamente na vida quotidiana

(jet-lag, trabalhado por turnos), distúrbios do sono, e em vários distúrbios

psiquiátricos incluindo os distúrbios afectivos. (9) E esta perda de sincronização

dos humanos com o ambiente tem sido um factor de aumento acentuado nas

chamadas epidemias modernas, como obesidade, diabetes mellitus tipo 2,

cancro, depressão e doenças cardiovasculares. (8)

A associação da regulação energética aos ritmos circadianos a nível

molecular, fisiológico e comportamental levanta a possibilidade de que o momento

de ingestão alimentar por si só pode desempenhar um papel significante no

ganho de peso. Uma melhor compreensão do papel do sistema circadiano para o

ganho do peso pode ter importantes implicações para o desenvolvimento de

novas estratégias terapêuticas para combater a grande epidemia de obesidade da

população actual. (66)


Um estudo realizado recentemente mostrou que ratos (com período activo

nocturno) alimentados com uma dieta rica em gordura apenas durante as 12

horas da fase diurna ganham significativamente mais peso que aqueles

alimentados apenas durante a fase nocturna. (66, 132) Adicionalmente, estudos

realizados em crianças obesas mostraram que estas consomem uma quantidade

energética elevada ao fim do dia, comparativamente com crianças com peso

adequado que tem um consumo energético elevado no pequeno-almoço. (133)

Assim, uma estratégia preventiva baseada na modificação do

comportamento alimentar (por exemplo horário de alimentação), sem alteração

significativa na ingestão calórica e actividade física, pode ser um elemento crítico

necessário para diminuir a incidência de obesidade e desordens

cardiometabólicas da sociedade actual.

Também já foram identificados ritmos na frequência e intensidade das

manifestações de hipersensibilidade, como as alergias, bem como a incidência de

episódios agudos de determinadas doenças como enfarte do miocárdio e

cerebral. Por outro lado, a dosagem de drogas para induzir respostas adequadas

e tratar doenças tem mostrado diferentes níveis de eficácia segundo o horário do

dia ou da noite e o momento de administração da medicação aos pacientes. (5)

12. Análise crítica e conclusões

A influência proeminente dos relógios circadianos na fisiologia humana é

demonstrada na actividade pronunciada pela pletora de sistemas, tais como ciclo

sono-vigília, comportamento alimentar, metabolismo, actividade fisiológica e

endócrina.

O conhecimento dos aspectos cronobiologicos da ingestão alimentar que

afectam o metabolismo energético e a regulação do peso corporal, tal como a sua


dessincronização, frequência alimentar e regularidade podem constituir mais uma

arma de combate à grande epidemia actual, a obesidade e outras doenças

crónicas não transmissíveis. Por outro lado, é necessário levar em consideração

que alterações crónicas no perfil circadiano podem afectar a absorção

gastrointestinal de nutrientes.

O gasto energético de um indivíduo é praticamente constante ao longo do

dia se este não for submetido a qualquer esforço. Deste ponto de vista seria

interessante realizar mais estudos para analisar qual a percentagem de calorias

por unidade de tempo e rever as percentagens de valor energético atribuídas a

cada refeição que encontramos descritas na literatura.

Adicionalmente poderia tirar-se vantagem do conhecimento da

cronobiologia e fornecer determinado tipo de macronutriente no momento do dia

mais oportuno do ponto de vista metabólico, como por exemplo glícideos durante

o período da manhã já que se trata da altura do dia em que há uma maior

tolerância à glicose.

Além disso, as condutas dietoterápicas podem passar pela alteração dos

horários a que determinada refeição é prescrita sem necessidade da alteração da

quantidade energética diária habitual, já que existe a possibilidade do momento

de ingestão alimentar por si só desempenhar um papel significante no ganho de

peso.

Porém, é difícil tirar conclusões definitivas uma vez que a investigação científica

inserida nesta temática carece de estudos em humanos. Assim, revela-se de

grande importância a realização de mais estudos para que possam ser testadas

algumas das hipóteses apresentadas.


“Tudo tem o seu tempo determinado,

e há tempo para todo o propósito debaixo do céu.”

Eclesiastes 3:1-8


Referências bibliográficas

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