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Hospital Universitário de Brasília Apresentação:Juliana Scher (Residente em Pediatria) Coordenação: Márcia Pimentel de Castro - www.paulomargotto.com.br - Terapia com sildenafil na displasia broncopulmonar associada à hipertensão pulmonar estudo retrospectivo de eficácia e segurança
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Hospital Universitaacuterio de BrasiacuteliaApresentaccedilatildeoJuliana Scher (Residente em Pediatria)
Coordenaccedilatildeo Maacutercia Pimentel de Castro - wwwpaulomargottocombr -19122015
Terapia com sildenafil na displasia broncopulmonar associada agrave hipertensatildeo pulmonarestudo retrospectivo de eficaacutecia e seguranccedila
Introduccedilatildeo
Bebecircs com Displasia Broncopulmonar Severa (DBP) acompanhada de Hipertensatildeo Arterial Pulmonar (HAP) possuem risco elevado de morbidade e mortalidade (23
Aumento da necessidade de cuidados de sauacutede como ventilaccedilatildeo mecacircnica e oxigenoterapia domiciliar (23)
Prolongamento do tempo de internaccedilatildeo hospitalar (23)
17-37 de crianccedilas com DBP com extremo baixo peso ao nascimento teratildeo algum grau de HAP (522)
Introduccedilatildeo
Sildenafil eacute uma droga comumente utilizada para o tratamento de Hipertensatildeo Arterial Pulmonar associada agrave Displasia Broncopulmonar
Sildenafil age modulando o monofosfato de guanosina ciacuteclica (cGMP) por meio da inibiccedilatildeo da enzima fosfodiesterase V levando agrave vasodilataccedilatildeo inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso preserva angiogecircnese pulmonar diminui a resistecircncia vascular pulmonar a hipertrofia ventricular
direita e a espessura da parede medial nos ratos neonatais (15)
Introduccedilatildeo
Sildenafil Propriedade de reduzir a resposta inflamatoacuteria pulmonar e deposiccedilatildeo de fibrina atenuando a reatividade das vias respiratoacuterias o que torna o sildenafil atrativo e fisiologicamente relevante opccedilatildeo na HAP associada agrave DBP (6) Devido ao potencial multifatorial do sildenafil na modulaccedilatildeo da fisiologia da doenccedila cada vez mais estaacute sendo utilizado no tratamento de prematuros com HAP associada agrave DBP
A HAP natildeo tratada pode se manter por anos e afetar a qualidade de vida da crianccedila aleacutem do seu desenvolvimento
Dada a sua eficaacutecia farmacoloacutegica na reduccedilatildeo das pressotildees pulmonares e portanto no potencial de melhorar resultados foram revisados dados para avaliar a eficaacutecia terapecircutica e seguranccedila da terapia
Objetivo
Investigar a eficaacutecia cliacutenica e ecocardiograacutefica e a seguranccedila do Sildenafil
Meacutetodo
Estudo retrospectivo
Coorte retrospectiva
Revisatildeo dos registros meacutedicos e de imagens arquivadas de todos os bebecircs com DBP associada agrave HAP tratados com sildenafil durante o periacuteodo de 2004 a 2012
Meacutetodo
Nos RN lt 32 semanas de idade gestacional DBP foi definida como doenccedila pulmonar caracterizada por exigecircncia permanente de oxigenoterapia suplementar ou suporte ventilatoacuterio ateacute a 36ordf semana de idade gestacional poacutes-concepccedilatildeo (IGPc)
Sildenafil foi iniciado com base na suspeita cliacutenica e confirmaccedilatildeo ecocardiograacutefica de HAP
A solicitaccedilatildeo inicial e subsequente do ecocadiograma ficou sob responsabilidade do meacutedico assistente
Dose inicial de Sildenafil oral 025 mgkgdose a cada 8 horas
Aumento gradual agrave 15 mgkgdose durante 2-3 semanas (maacuteximo dose de 6 mgkgdia)
Meacutetodo
Alvos de saturaccedilatildeo para os bebecircs ge36 semanas recebendo oxigecircnio eram de 90-95 Em 2010 foram alterados para 91-95
Imagens ecocardiograacuteficas foram analisadas por um uacutenico investigador cego para a avaliaccedilatildeo dos paracircmetros respiratoacuterios do estudo
O desfecho primaacuterio foi uma melhora na HAP descreacutescimo ge20 na Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito (RVSP) (adaptaccedilatildeo de criteacuterios convencionais pediaacutetricos23) no primeiro ecocardiograma apoacutes o iniacutecio do Sildenafil
Meacutetodo
A melhora do quadro respiratoacuterio foi avaliada no dia do exame no dia subsequente mais proacuteximo e apoacutes uma semana
Paracircmetros FiO2 e ou a pressatildeo parcial de CO2
O perfil de seguranccedila foi avaliado por eventos adversos documentados durante o uso de Sildenafil e a necessidade de reduccedilatildeo da dose ou interrupccedilatildeo
Efeitos adversos intoleracircncia alimentar diarreacuteia enterocolite necrosante ou progressatildeo da retinopatia da prematuridade
Meacutetodo
Anaacutelises estatiacutesticas Stata versatildeo 12 Mudanccedilas em variaacuteveis contiacutenuas antes e depois da terapia de
sildenafil foram avaliados atraveacutes do teste t pareado ou teste de Wilcoxon quando apropriado com resultados relatados como meacutedia plusmn desvio padratildeo (SE) ou mediana (intervalo interquartil)
As variaacuteveis categoacutericas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado de McNemar
Considerado significativo quando plt ou igual 005
Resultados Pacientes
Janeiro de 2004 a Dezembro de 2012
Foi iniciado Sildenafil em 31 crianccedilas internadas
9 foram excluiacutedos do estudo
Amostra final 22 pacientes com meacutedia de idade gestacional 256plusmn31semanas e peso ao nascer de 631g plusmn181g
Na Tabela 1 as caracteriacutesticas demograacuteficas da populaccedilatildeo estudada
Resultados
Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomaacutetico (5 submetidos agrave cirurgia) 6 (27) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiecircncia
respiratoacuteria sendo que 3 com infecccedilatildeo viral e 1 devido a sepse fulminante) Entre os que sobreviveram ateacute a alta natildeo houve mortalidade observada ateacute
1 ano de acompanhamento
Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil ateacute 1 ano de idade
Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Introduccedilatildeo
Bebecircs com Displasia Broncopulmonar Severa (DBP) acompanhada de Hipertensatildeo Arterial Pulmonar (HAP) possuem risco elevado de morbidade e mortalidade (23
Aumento da necessidade de cuidados de sauacutede como ventilaccedilatildeo mecacircnica e oxigenoterapia domiciliar (23)
Prolongamento do tempo de internaccedilatildeo hospitalar (23)
17-37 de crianccedilas com DBP com extremo baixo peso ao nascimento teratildeo algum grau de HAP (522)
Introduccedilatildeo
Sildenafil eacute uma droga comumente utilizada para o tratamento de Hipertensatildeo Arterial Pulmonar associada agrave Displasia Broncopulmonar
Sildenafil age modulando o monofosfato de guanosina ciacuteclica (cGMP) por meio da inibiccedilatildeo da enzima fosfodiesterase V levando agrave vasodilataccedilatildeo inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso preserva angiogecircnese pulmonar diminui a resistecircncia vascular pulmonar a hipertrofia ventricular
direita e a espessura da parede medial nos ratos neonatais (15)
Introduccedilatildeo
Sildenafil Propriedade de reduzir a resposta inflamatoacuteria pulmonar e deposiccedilatildeo de fibrina atenuando a reatividade das vias respiratoacuterias o que torna o sildenafil atrativo e fisiologicamente relevante opccedilatildeo na HAP associada agrave DBP (6) Devido ao potencial multifatorial do sildenafil na modulaccedilatildeo da fisiologia da doenccedila cada vez mais estaacute sendo utilizado no tratamento de prematuros com HAP associada agrave DBP
A HAP natildeo tratada pode se manter por anos e afetar a qualidade de vida da crianccedila aleacutem do seu desenvolvimento
Dada a sua eficaacutecia farmacoloacutegica na reduccedilatildeo das pressotildees pulmonares e portanto no potencial de melhorar resultados foram revisados dados para avaliar a eficaacutecia terapecircutica e seguranccedila da terapia
Objetivo
Investigar a eficaacutecia cliacutenica e ecocardiograacutefica e a seguranccedila do Sildenafil
Meacutetodo
Estudo retrospectivo
Coorte retrospectiva
Revisatildeo dos registros meacutedicos e de imagens arquivadas de todos os bebecircs com DBP associada agrave HAP tratados com sildenafil durante o periacuteodo de 2004 a 2012
Meacutetodo
Nos RN lt 32 semanas de idade gestacional DBP foi definida como doenccedila pulmonar caracterizada por exigecircncia permanente de oxigenoterapia suplementar ou suporte ventilatoacuterio ateacute a 36ordf semana de idade gestacional poacutes-concepccedilatildeo (IGPc)
Sildenafil foi iniciado com base na suspeita cliacutenica e confirmaccedilatildeo ecocardiograacutefica de HAP
A solicitaccedilatildeo inicial e subsequente do ecocadiograma ficou sob responsabilidade do meacutedico assistente
Dose inicial de Sildenafil oral 025 mgkgdose a cada 8 horas
Aumento gradual agrave 15 mgkgdose durante 2-3 semanas (maacuteximo dose de 6 mgkgdia)
Meacutetodo
Alvos de saturaccedilatildeo para os bebecircs ge36 semanas recebendo oxigecircnio eram de 90-95 Em 2010 foram alterados para 91-95
Imagens ecocardiograacuteficas foram analisadas por um uacutenico investigador cego para a avaliaccedilatildeo dos paracircmetros respiratoacuterios do estudo
O desfecho primaacuterio foi uma melhora na HAP descreacutescimo ge20 na Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito (RVSP) (adaptaccedilatildeo de criteacuterios convencionais pediaacutetricos23) no primeiro ecocardiograma apoacutes o iniacutecio do Sildenafil
Meacutetodo
A melhora do quadro respiratoacuterio foi avaliada no dia do exame no dia subsequente mais proacuteximo e apoacutes uma semana
Paracircmetros FiO2 e ou a pressatildeo parcial de CO2
O perfil de seguranccedila foi avaliado por eventos adversos documentados durante o uso de Sildenafil e a necessidade de reduccedilatildeo da dose ou interrupccedilatildeo
Efeitos adversos intoleracircncia alimentar diarreacuteia enterocolite necrosante ou progressatildeo da retinopatia da prematuridade
Meacutetodo
Anaacutelises estatiacutesticas Stata versatildeo 12 Mudanccedilas em variaacuteveis contiacutenuas antes e depois da terapia de
sildenafil foram avaliados atraveacutes do teste t pareado ou teste de Wilcoxon quando apropriado com resultados relatados como meacutedia plusmn desvio padratildeo (SE) ou mediana (intervalo interquartil)
As variaacuteveis categoacutericas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado de McNemar
Considerado significativo quando plt ou igual 005
Resultados Pacientes
Janeiro de 2004 a Dezembro de 2012
Foi iniciado Sildenafil em 31 crianccedilas internadas
9 foram excluiacutedos do estudo
Amostra final 22 pacientes com meacutedia de idade gestacional 256plusmn31semanas e peso ao nascer de 631g plusmn181g
Na Tabela 1 as caracteriacutesticas demograacuteficas da populaccedilatildeo estudada
Resultados
Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomaacutetico (5 submetidos agrave cirurgia) 6 (27) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiecircncia
respiratoacuteria sendo que 3 com infecccedilatildeo viral e 1 devido a sepse fulminante) Entre os que sobreviveram ateacute a alta natildeo houve mortalidade observada ateacute
1 ano de acompanhamento
Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil ateacute 1 ano de idade
Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Introduccedilatildeo
Sildenafil eacute uma droga comumente utilizada para o tratamento de Hipertensatildeo Arterial Pulmonar associada agrave Displasia Broncopulmonar
Sildenafil age modulando o monofosfato de guanosina ciacuteclica (cGMP) por meio da inibiccedilatildeo da enzima fosfodiesterase V levando agrave vasodilataccedilatildeo inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso preserva angiogecircnese pulmonar diminui a resistecircncia vascular pulmonar a hipertrofia ventricular
direita e a espessura da parede medial nos ratos neonatais (15)
Introduccedilatildeo
Sildenafil Propriedade de reduzir a resposta inflamatoacuteria pulmonar e deposiccedilatildeo de fibrina atenuando a reatividade das vias respiratoacuterias o que torna o sildenafil atrativo e fisiologicamente relevante opccedilatildeo na HAP associada agrave DBP (6) Devido ao potencial multifatorial do sildenafil na modulaccedilatildeo da fisiologia da doenccedila cada vez mais estaacute sendo utilizado no tratamento de prematuros com HAP associada agrave DBP
A HAP natildeo tratada pode se manter por anos e afetar a qualidade de vida da crianccedila aleacutem do seu desenvolvimento
Dada a sua eficaacutecia farmacoloacutegica na reduccedilatildeo das pressotildees pulmonares e portanto no potencial de melhorar resultados foram revisados dados para avaliar a eficaacutecia terapecircutica e seguranccedila da terapia
Objetivo
Investigar a eficaacutecia cliacutenica e ecocardiograacutefica e a seguranccedila do Sildenafil
Meacutetodo
Estudo retrospectivo
Coorte retrospectiva
Revisatildeo dos registros meacutedicos e de imagens arquivadas de todos os bebecircs com DBP associada agrave HAP tratados com sildenafil durante o periacuteodo de 2004 a 2012
Meacutetodo
Nos RN lt 32 semanas de idade gestacional DBP foi definida como doenccedila pulmonar caracterizada por exigecircncia permanente de oxigenoterapia suplementar ou suporte ventilatoacuterio ateacute a 36ordf semana de idade gestacional poacutes-concepccedilatildeo (IGPc)
Sildenafil foi iniciado com base na suspeita cliacutenica e confirmaccedilatildeo ecocardiograacutefica de HAP
A solicitaccedilatildeo inicial e subsequente do ecocadiograma ficou sob responsabilidade do meacutedico assistente
Dose inicial de Sildenafil oral 025 mgkgdose a cada 8 horas
Aumento gradual agrave 15 mgkgdose durante 2-3 semanas (maacuteximo dose de 6 mgkgdia)
Meacutetodo
Alvos de saturaccedilatildeo para os bebecircs ge36 semanas recebendo oxigecircnio eram de 90-95 Em 2010 foram alterados para 91-95
Imagens ecocardiograacuteficas foram analisadas por um uacutenico investigador cego para a avaliaccedilatildeo dos paracircmetros respiratoacuterios do estudo
O desfecho primaacuterio foi uma melhora na HAP descreacutescimo ge20 na Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito (RVSP) (adaptaccedilatildeo de criteacuterios convencionais pediaacutetricos23) no primeiro ecocardiograma apoacutes o iniacutecio do Sildenafil
Meacutetodo
A melhora do quadro respiratoacuterio foi avaliada no dia do exame no dia subsequente mais proacuteximo e apoacutes uma semana
Paracircmetros FiO2 e ou a pressatildeo parcial de CO2
O perfil de seguranccedila foi avaliado por eventos adversos documentados durante o uso de Sildenafil e a necessidade de reduccedilatildeo da dose ou interrupccedilatildeo
Efeitos adversos intoleracircncia alimentar diarreacuteia enterocolite necrosante ou progressatildeo da retinopatia da prematuridade
Meacutetodo
Anaacutelises estatiacutesticas Stata versatildeo 12 Mudanccedilas em variaacuteveis contiacutenuas antes e depois da terapia de
sildenafil foram avaliados atraveacutes do teste t pareado ou teste de Wilcoxon quando apropriado com resultados relatados como meacutedia plusmn desvio padratildeo (SE) ou mediana (intervalo interquartil)
As variaacuteveis categoacutericas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado de McNemar
Considerado significativo quando plt ou igual 005
Resultados Pacientes
Janeiro de 2004 a Dezembro de 2012
Foi iniciado Sildenafil em 31 crianccedilas internadas
9 foram excluiacutedos do estudo
Amostra final 22 pacientes com meacutedia de idade gestacional 256plusmn31semanas e peso ao nascer de 631g plusmn181g
Na Tabela 1 as caracteriacutesticas demograacuteficas da populaccedilatildeo estudada
Resultados
Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomaacutetico (5 submetidos agrave cirurgia) 6 (27) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiecircncia
respiratoacuteria sendo que 3 com infecccedilatildeo viral e 1 devido a sepse fulminante) Entre os que sobreviveram ateacute a alta natildeo houve mortalidade observada ateacute
1 ano de acompanhamento
Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil ateacute 1 ano de idade
Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Introduccedilatildeo
Sildenafil Propriedade de reduzir a resposta inflamatoacuteria pulmonar e deposiccedilatildeo de fibrina atenuando a reatividade das vias respiratoacuterias o que torna o sildenafil atrativo e fisiologicamente relevante opccedilatildeo na HAP associada agrave DBP (6) Devido ao potencial multifatorial do sildenafil na modulaccedilatildeo da fisiologia da doenccedila cada vez mais estaacute sendo utilizado no tratamento de prematuros com HAP associada agrave DBP
A HAP natildeo tratada pode se manter por anos e afetar a qualidade de vida da crianccedila aleacutem do seu desenvolvimento
Dada a sua eficaacutecia farmacoloacutegica na reduccedilatildeo das pressotildees pulmonares e portanto no potencial de melhorar resultados foram revisados dados para avaliar a eficaacutecia terapecircutica e seguranccedila da terapia
Objetivo
Investigar a eficaacutecia cliacutenica e ecocardiograacutefica e a seguranccedila do Sildenafil
Meacutetodo
Estudo retrospectivo
Coorte retrospectiva
Revisatildeo dos registros meacutedicos e de imagens arquivadas de todos os bebecircs com DBP associada agrave HAP tratados com sildenafil durante o periacuteodo de 2004 a 2012
Meacutetodo
Nos RN lt 32 semanas de idade gestacional DBP foi definida como doenccedila pulmonar caracterizada por exigecircncia permanente de oxigenoterapia suplementar ou suporte ventilatoacuterio ateacute a 36ordf semana de idade gestacional poacutes-concepccedilatildeo (IGPc)
Sildenafil foi iniciado com base na suspeita cliacutenica e confirmaccedilatildeo ecocardiograacutefica de HAP
A solicitaccedilatildeo inicial e subsequente do ecocadiograma ficou sob responsabilidade do meacutedico assistente
Dose inicial de Sildenafil oral 025 mgkgdose a cada 8 horas
Aumento gradual agrave 15 mgkgdose durante 2-3 semanas (maacuteximo dose de 6 mgkgdia)
Meacutetodo
Alvos de saturaccedilatildeo para os bebecircs ge36 semanas recebendo oxigecircnio eram de 90-95 Em 2010 foram alterados para 91-95
Imagens ecocardiograacuteficas foram analisadas por um uacutenico investigador cego para a avaliaccedilatildeo dos paracircmetros respiratoacuterios do estudo
O desfecho primaacuterio foi uma melhora na HAP descreacutescimo ge20 na Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito (RVSP) (adaptaccedilatildeo de criteacuterios convencionais pediaacutetricos23) no primeiro ecocardiograma apoacutes o iniacutecio do Sildenafil
Meacutetodo
A melhora do quadro respiratoacuterio foi avaliada no dia do exame no dia subsequente mais proacuteximo e apoacutes uma semana
Paracircmetros FiO2 e ou a pressatildeo parcial de CO2
O perfil de seguranccedila foi avaliado por eventos adversos documentados durante o uso de Sildenafil e a necessidade de reduccedilatildeo da dose ou interrupccedilatildeo
Efeitos adversos intoleracircncia alimentar diarreacuteia enterocolite necrosante ou progressatildeo da retinopatia da prematuridade
Meacutetodo
Anaacutelises estatiacutesticas Stata versatildeo 12 Mudanccedilas em variaacuteveis contiacutenuas antes e depois da terapia de
sildenafil foram avaliados atraveacutes do teste t pareado ou teste de Wilcoxon quando apropriado com resultados relatados como meacutedia plusmn desvio padratildeo (SE) ou mediana (intervalo interquartil)
As variaacuteveis categoacutericas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado de McNemar
Considerado significativo quando plt ou igual 005
Resultados Pacientes
Janeiro de 2004 a Dezembro de 2012
Foi iniciado Sildenafil em 31 crianccedilas internadas
9 foram excluiacutedos do estudo
Amostra final 22 pacientes com meacutedia de idade gestacional 256plusmn31semanas e peso ao nascer de 631g plusmn181g
Na Tabela 1 as caracteriacutesticas demograacuteficas da populaccedilatildeo estudada
Resultados
Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomaacutetico (5 submetidos agrave cirurgia) 6 (27) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiecircncia
respiratoacuteria sendo que 3 com infecccedilatildeo viral e 1 devido a sepse fulminante) Entre os que sobreviveram ateacute a alta natildeo houve mortalidade observada ateacute
1 ano de acompanhamento
Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil ateacute 1 ano de idade
Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Objetivo
Investigar a eficaacutecia cliacutenica e ecocardiograacutefica e a seguranccedila do Sildenafil
Meacutetodo
Estudo retrospectivo
Coorte retrospectiva
Revisatildeo dos registros meacutedicos e de imagens arquivadas de todos os bebecircs com DBP associada agrave HAP tratados com sildenafil durante o periacuteodo de 2004 a 2012
Meacutetodo
Nos RN lt 32 semanas de idade gestacional DBP foi definida como doenccedila pulmonar caracterizada por exigecircncia permanente de oxigenoterapia suplementar ou suporte ventilatoacuterio ateacute a 36ordf semana de idade gestacional poacutes-concepccedilatildeo (IGPc)
Sildenafil foi iniciado com base na suspeita cliacutenica e confirmaccedilatildeo ecocardiograacutefica de HAP
A solicitaccedilatildeo inicial e subsequente do ecocadiograma ficou sob responsabilidade do meacutedico assistente
Dose inicial de Sildenafil oral 025 mgkgdose a cada 8 horas
Aumento gradual agrave 15 mgkgdose durante 2-3 semanas (maacuteximo dose de 6 mgkgdia)
Meacutetodo
Alvos de saturaccedilatildeo para os bebecircs ge36 semanas recebendo oxigecircnio eram de 90-95 Em 2010 foram alterados para 91-95
Imagens ecocardiograacuteficas foram analisadas por um uacutenico investigador cego para a avaliaccedilatildeo dos paracircmetros respiratoacuterios do estudo
O desfecho primaacuterio foi uma melhora na HAP descreacutescimo ge20 na Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito (RVSP) (adaptaccedilatildeo de criteacuterios convencionais pediaacutetricos23) no primeiro ecocardiograma apoacutes o iniacutecio do Sildenafil
Meacutetodo
A melhora do quadro respiratoacuterio foi avaliada no dia do exame no dia subsequente mais proacuteximo e apoacutes uma semana
Paracircmetros FiO2 e ou a pressatildeo parcial de CO2
O perfil de seguranccedila foi avaliado por eventos adversos documentados durante o uso de Sildenafil e a necessidade de reduccedilatildeo da dose ou interrupccedilatildeo
Efeitos adversos intoleracircncia alimentar diarreacuteia enterocolite necrosante ou progressatildeo da retinopatia da prematuridade
Meacutetodo
Anaacutelises estatiacutesticas Stata versatildeo 12 Mudanccedilas em variaacuteveis contiacutenuas antes e depois da terapia de
sildenafil foram avaliados atraveacutes do teste t pareado ou teste de Wilcoxon quando apropriado com resultados relatados como meacutedia plusmn desvio padratildeo (SE) ou mediana (intervalo interquartil)
As variaacuteveis categoacutericas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado de McNemar
Considerado significativo quando plt ou igual 005
Resultados Pacientes
Janeiro de 2004 a Dezembro de 2012
Foi iniciado Sildenafil em 31 crianccedilas internadas
9 foram excluiacutedos do estudo
Amostra final 22 pacientes com meacutedia de idade gestacional 256plusmn31semanas e peso ao nascer de 631g plusmn181g
Na Tabela 1 as caracteriacutesticas demograacuteficas da populaccedilatildeo estudada
Resultados
Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomaacutetico (5 submetidos agrave cirurgia) 6 (27) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiecircncia
respiratoacuteria sendo que 3 com infecccedilatildeo viral e 1 devido a sepse fulminante) Entre os que sobreviveram ateacute a alta natildeo houve mortalidade observada ateacute
1 ano de acompanhamento
Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil ateacute 1 ano de idade
Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Meacutetodo
Estudo retrospectivo
Coorte retrospectiva
Revisatildeo dos registros meacutedicos e de imagens arquivadas de todos os bebecircs com DBP associada agrave HAP tratados com sildenafil durante o periacuteodo de 2004 a 2012
Meacutetodo
Nos RN lt 32 semanas de idade gestacional DBP foi definida como doenccedila pulmonar caracterizada por exigecircncia permanente de oxigenoterapia suplementar ou suporte ventilatoacuterio ateacute a 36ordf semana de idade gestacional poacutes-concepccedilatildeo (IGPc)
Sildenafil foi iniciado com base na suspeita cliacutenica e confirmaccedilatildeo ecocardiograacutefica de HAP
A solicitaccedilatildeo inicial e subsequente do ecocadiograma ficou sob responsabilidade do meacutedico assistente
Dose inicial de Sildenafil oral 025 mgkgdose a cada 8 horas
Aumento gradual agrave 15 mgkgdose durante 2-3 semanas (maacuteximo dose de 6 mgkgdia)
Meacutetodo
Alvos de saturaccedilatildeo para os bebecircs ge36 semanas recebendo oxigecircnio eram de 90-95 Em 2010 foram alterados para 91-95
Imagens ecocardiograacuteficas foram analisadas por um uacutenico investigador cego para a avaliaccedilatildeo dos paracircmetros respiratoacuterios do estudo
O desfecho primaacuterio foi uma melhora na HAP descreacutescimo ge20 na Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito (RVSP) (adaptaccedilatildeo de criteacuterios convencionais pediaacutetricos23) no primeiro ecocardiograma apoacutes o iniacutecio do Sildenafil
Meacutetodo
A melhora do quadro respiratoacuterio foi avaliada no dia do exame no dia subsequente mais proacuteximo e apoacutes uma semana
Paracircmetros FiO2 e ou a pressatildeo parcial de CO2
O perfil de seguranccedila foi avaliado por eventos adversos documentados durante o uso de Sildenafil e a necessidade de reduccedilatildeo da dose ou interrupccedilatildeo
Efeitos adversos intoleracircncia alimentar diarreacuteia enterocolite necrosante ou progressatildeo da retinopatia da prematuridade
Meacutetodo
Anaacutelises estatiacutesticas Stata versatildeo 12 Mudanccedilas em variaacuteveis contiacutenuas antes e depois da terapia de
sildenafil foram avaliados atraveacutes do teste t pareado ou teste de Wilcoxon quando apropriado com resultados relatados como meacutedia plusmn desvio padratildeo (SE) ou mediana (intervalo interquartil)
As variaacuteveis categoacutericas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado de McNemar
Considerado significativo quando plt ou igual 005
Resultados Pacientes
Janeiro de 2004 a Dezembro de 2012
Foi iniciado Sildenafil em 31 crianccedilas internadas
9 foram excluiacutedos do estudo
Amostra final 22 pacientes com meacutedia de idade gestacional 256plusmn31semanas e peso ao nascer de 631g plusmn181g
Na Tabela 1 as caracteriacutesticas demograacuteficas da populaccedilatildeo estudada
Resultados
Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomaacutetico (5 submetidos agrave cirurgia) 6 (27) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiecircncia
respiratoacuteria sendo que 3 com infecccedilatildeo viral e 1 devido a sepse fulminante) Entre os que sobreviveram ateacute a alta natildeo houve mortalidade observada ateacute
1 ano de acompanhamento
Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil ateacute 1 ano de idade
Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Meacutetodo
Nos RN lt 32 semanas de idade gestacional DBP foi definida como doenccedila pulmonar caracterizada por exigecircncia permanente de oxigenoterapia suplementar ou suporte ventilatoacuterio ateacute a 36ordf semana de idade gestacional poacutes-concepccedilatildeo (IGPc)
Sildenafil foi iniciado com base na suspeita cliacutenica e confirmaccedilatildeo ecocardiograacutefica de HAP
A solicitaccedilatildeo inicial e subsequente do ecocadiograma ficou sob responsabilidade do meacutedico assistente
Dose inicial de Sildenafil oral 025 mgkgdose a cada 8 horas
Aumento gradual agrave 15 mgkgdose durante 2-3 semanas (maacuteximo dose de 6 mgkgdia)
Meacutetodo
Alvos de saturaccedilatildeo para os bebecircs ge36 semanas recebendo oxigecircnio eram de 90-95 Em 2010 foram alterados para 91-95
Imagens ecocardiograacuteficas foram analisadas por um uacutenico investigador cego para a avaliaccedilatildeo dos paracircmetros respiratoacuterios do estudo
O desfecho primaacuterio foi uma melhora na HAP descreacutescimo ge20 na Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito (RVSP) (adaptaccedilatildeo de criteacuterios convencionais pediaacutetricos23) no primeiro ecocardiograma apoacutes o iniacutecio do Sildenafil
Meacutetodo
A melhora do quadro respiratoacuterio foi avaliada no dia do exame no dia subsequente mais proacuteximo e apoacutes uma semana
Paracircmetros FiO2 e ou a pressatildeo parcial de CO2
O perfil de seguranccedila foi avaliado por eventos adversos documentados durante o uso de Sildenafil e a necessidade de reduccedilatildeo da dose ou interrupccedilatildeo
Efeitos adversos intoleracircncia alimentar diarreacuteia enterocolite necrosante ou progressatildeo da retinopatia da prematuridade
Meacutetodo
Anaacutelises estatiacutesticas Stata versatildeo 12 Mudanccedilas em variaacuteveis contiacutenuas antes e depois da terapia de
sildenafil foram avaliados atraveacutes do teste t pareado ou teste de Wilcoxon quando apropriado com resultados relatados como meacutedia plusmn desvio padratildeo (SE) ou mediana (intervalo interquartil)
As variaacuteveis categoacutericas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado de McNemar
Considerado significativo quando plt ou igual 005
Resultados Pacientes
Janeiro de 2004 a Dezembro de 2012
Foi iniciado Sildenafil em 31 crianccedilas internadas
9 foram excluiacutedos do estudo
Amostra final 22 pacientes com meacutedia de idade gestacional 256plusmn31semanas e peso ao nascer de 631g plusmn181g
Na Tabela 1 as caracteriacutesticas demograacuteficas da populaccedilatildeo estudada
Resultados
Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomaacutetico (5 submetidos agrave cirurgia) 6 (27) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiecircncia
respiratoacuteria sendo que 3 com infecccedilatildeo viral e 1 devido a sepse fulminante) Entre os que sobreviveram ateacute a alta natildeo houve mortalidade observada ateacute
1 ano de acompanhamento
Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil ateacute 1 ano de idade
Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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Meacutetodo
Alvos de saturaccedilatildeo para os bebecircs ge36 semanas recebendo oxigecircnio eram de 90-95 Em 2010 foram alterados para 91-95
Imagens ecocardiograacuteficas foram analisadas por um uacutenico investigador cego para a avaliaccedilatildeo dos paracircmetros respiratoacuterios do estudo
O desfecho primaacuterio foi uma melhora na HAP descreacutescimo ge20 na Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito (RVSP) (adaptaccedilatildeo de criteacuterios convencionais pediaacutetricos23) no primeiro ecocardiograma apoacutes o iniacutecio do Sildenafil
Meacutetodo
A melhora do quadro respiratoacuterio foi avaliada no dia do exame no dia subsequente mais proacuteximo e apoacutes uma semana
Paracircmetros FiO2 e ou a pressatildeo parcial de CO2
O perfil de seguranccedila foi avaliado por eventos adversos documentados durante o uso de Sildenafil e a necessidade de reduccedilatildeo da dose ou interrupccedilatildeo
Efeitos adversos intoleracircncia alimentar diarreacuteia enterocolite necrosante ou progressatildeo da retinopatia da prematuridade
Meacutetodo
Anaacutelises estatiacutesticas Stata versatildeo 12 Mudanccedilas em variaacuteveis contiacutenuas antes e depois da terapia de
sildenafil foram avaliados atraveacutes do teste t pareado ou teste de Wilcoxon quando apropriado com resultados relatados como meacutedia plusmn desvio padratildeo (SE) ou mediana (intervalo interquartil)
As variaacuteveis categoacutericas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado de McNemar
Considerado significativo quando plt ou igual 005
Resultados Pacientes
Janeiro de 2004 a Dezembro de 2012
Foi iniciado Sildenafil em 31 crianccedilas internadas
9 foram excluiacutedos do estudo
Amostra final 22 pacientes com meacutedia de idade gestacional 256plusmn31semanas e peso ao nascer de 631g plusmn181g
Na Tabela 1 as caracteriacutesticas demograacuteficas da populaccedilatildeo estudada
Resultados
Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomaacutetico (5 submetidos agrave cirurgia) 6 (27) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiecircncia
respiratoacuteria sendo que 3 com infecccedilatildeo viral e 1 devido a sepse fulminante) Entre os que sobreviveram ateacute a alta natildeo houve mortalidade observada ateacute
1 ano de acompanhamento
Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil ateacute 1 ano de idade
Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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Meacutetodo
A melhora do quadro respiratoacuterio foi avaliada no dia do exame no dia subsequente mais proacuteximo e apoacutes uma semana
Paracircmetros FiO2 e ou a pressatildeo parcial de CO2
O perfil de seguranccedila foi avaliado por eventos adversos documentados durante o uso de Sildenafil e a necessidade de reduccedilatildeo da dose ou interrupccedilatildeo
Efeitos adversos intoleracircncia alimentar diarreacuteia enterocolite necrosante ou progressatildeo da retinopatia da prematuridade
Meacutetodo
Anaacutelises estatiacutesticas Stata versatildeo 12 Mudanccedilas em variaacuteveis contiacutenuas antes e depois da terapia de
sildenafil foram avaliados atraveacutes do teste t pareado ou teste de Wilcoxon quando apropriado com resultados relatados como meacutedia plusmn desvio padratildeo (SE) ou mediana (intervalo interquartil)
As variaacuteveis categoacutericas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado de McNemar
Considerado significativo quando plt ou igual 005
Resultados Pacientes
Janeiro de 2004 a Dezembro de 2012
Foi iniciado Sildenafil em 31 crianccedilas internadas
9 foram excluiacutedos do estudo
Amostra final 22 pacientes com meacutedia de idade gestacional 256plusmn31semanas e peso ao nascer de 631g plusmn181g
Na Tabela 1 as caracteriacutesticas demograacuteficas da populaccedilatildeo estudada
Resultados
Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomaacutetico (5 submetidos agrave cirurgia) 6 (27) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiecircncia
respiratoacuteria sendo que 3 com infecccedilatildeo viral e 1 devido a sepse fulminante) Entre os que sobreviveram ateacute a alta natildeo houve mortalidade observada ateacute
1 ano de acompanhamento
Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil ateacute 1 ano de idade
Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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Anaacutelises estatiacutesticas Stata versatildeo 12 Mudanccedilas em variaacuteveis contiacutenuas antes e depois da terapia de
sildenafil foram avaliados atraveacutes do teste t pareado ou teste de Wilcoxon quando apropriado com resultados relatados como meacutedia plusmn desvio padratildeo (SE) ou mediana (intervalo interquartil)
As variaacuteveis categoacutericas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado de McNemar
Considerado significativo quando plt ou igual 005
Resultados Pacientes
Janeiro de 2004 a Dezembro de 2012
Foi iniciado Sildenafil em 31 crianccedilas internadas
9 foram excluiacutedos do estudo
Amostra final 22 pacientes com meacutedia de idade gestacional 256plusmn31semanas e peso ao nascer de 631g plusmn181g
Na Tabela 1 as caracteriacutesticas demograacuteficas da populaccedilatildeo estudada
Resultados
Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomaacutetico (5 submetidos agrave cirurgia) 6 (27) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiecircncia
respiratoacuteria sendo que 3 com infecccedilatildeo viral e 1 devido a sepse fulminante) Entre os que sobreviveram ateacute a alta natildeo houve mortalidade observada ateacute
1 ano de acompanhamento
Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil ateacute 1 ano de idade
Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Resultados Pacientes
Janeiro de 2004 a Dezembro de 2012
Foi iniciado Sildenafil em 31 crianccedilas internadas
9 foram excluiacutedos do estudo
Amostra final 22 pacientes com meacutedia de idade gestacional 256plusmn31semanas e peso ao nascer de 631g plusmn181g
Na Tabela 1 as caracteriacutesticas demograacuteficas da populaccedilatildeo estudada
Resultados
Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomaacutetico (5 submetidos agrave cirurgia) 6 (27) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiecircncia
respiratoacuteria sendo que 3 com infecccedilatildeo viral e 1 devido a sepse fulminante) Entre os que sobreviveram ateacute a alta natildeo houve mortalidade observada ateacute
1 ano de acompanhamento
Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil ateacute 1 ano de idade
Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Resultados
Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomaacutetico (5 submetidos agrave cirurgia) 6 (27) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiecircncia
respiratoacuteria sendo que 3 com infecccedilatildeo viral e 1 devido a sepse fulminante) Entre os que sobreviveram ateacute a alta natildeo houve mortalidade observada ateacute
1 ano de acompanhamento
Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil ateacute 1 ano de idade
Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomaacutetico (5 submetidos agrave cirurgia) 6 (27) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiecircncia
respiratoacuteria sendo que 3 com infecccedilatildeo viral e 1 devido a sepse fulminante) Entre os que sobreviveram ateacute a alta natildeo houve mortalidade observada ateacute
1 ano de acompanhamento
Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil ateacute 1 ano de idade
Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Resultados Paracircmetros Ecocardiograacuteficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo
interquartil de 1-3 dias) antes do iniacutecio do tratamento precedento o iniacutecio do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias poacutes-natais)
Seguimento ecocardiograacutefico mediana de 275 dias 9IQR de 24-31 dias) apoacutes o primeiro estudo ( uma crianccedila faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma) Na Tabela 2 a evoluccedilatildeo dos paracircmetros do ecocardiograma
Mudanccedilas estatisticamente significativas indicando melhora na hipertensatildeo pulmonar (Figura 1) 14 ( 67) decliacutenio ge20 da Pressatildeo Sistoacutelica do Ventriacuteculo Direito OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA lt20 DA
MELHORA DA PRESSAtildeO SISTOacuteLICA DO VENTRICULO DIREITO
Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Resultados
Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Resultados
Resultados
Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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Paracircmetros Respiratoacuterios Mediana de duraccedilatildeo de suporte respiratoacuterio em pacientes internados 252 dias
(IQR161-286 dias)
A proporccedilatildeo de crianccedilas sob os vaacuterios modos de suporte respiratoacuterio natildeo foi significativamente alterada nas 4 semanas apoacutes o iniacutecio do uso do Sildenafil (Tabela 3)
Reduccedilatildeo significativa na FiO2
Niacuteveis de PaCO2 mantiveram-se estaacuteveis
A terapia foi bem tolerada e natildeo foi necessaacuteria a interrupccedilatildeo ou reduccedilatildeo da dose
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Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Resultados
Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Discussatildeo
Foram avaliados a evoluccedilatildeo cliacutenica e ecocardiograacutefica de 22 crianccedilas com HAP associada agrave DBP
Apoacutes 4 semanas de terapia com Sildenafil Paracircmetros ecocardiograacuteficos melhora significativa Paracircmetros respiratoacuterios melhora discreta
Metade das crianccedilas receberam alta com suporte ventilatoacuterio domiciliar (O2 ou VNI)
Baixa incidecircncia de efeitos adversos do Sildenafil (boa toleracircncia)
Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Discussatildeo
Natildeo foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 crianccedila que recebeu oacutexido niacutetrico) ou esteroacuteides
Sildenafil natildeo apresentou efeitos sistecircmicos significativos relativamente seguro
Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Discussatildeo
Em adultos com doenccedila pulmonar intersticial houve melhora significativa no iacutendice cardiacuteaco reduccedilatildeo da Resistecircncia Vascular Pulmonar e melhora na toleracircncia ao exerciacutecio (1024
Em crianccedilas maiores com hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11)
Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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Sildenafil em RN com DBP e HAP
Os dados referentes agrave sua utilidade em receacutem-nascidos satildeo emergentes
Mourani PM Sontag MK Ivy DD Abman SH (17) Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease J Pediatr 2009 Mar154(3)379-84 384
Estudo retrospectivo 25 pacientes internados com doenccedila pulmonar crocircnica que receberam Sildenafil antes dos 2 anos
Idade gestacional meacutedia ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias Houve reduccedilatildeo significativa na pressotildees pulmonares Os RN receberam Oxido Niacutetrico Corticoacuteides Sistecircmicos Milrinona Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Caacutelcio Duacutevidas se as melhoras ecocardiograacuteficos eram exclusivamente efeito predominantemente Sildenafil
Nyp M Sandritter T Poppinga N Simon C Truog WE (20) Sildenafil citrate bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange any benefits J Perinatol 2012 Jan32(1)64-9
21 prematuros mediana da idade gestacional no nascimento e no iniacutecio do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71) respectivamente
Onze (54) crianccedilas receberam concomitantemente NO Houve reduccedilatildeo na Pressatildeo Sistoacutelica do VD poreacutem sem concomitante melhora nas trocas gasosas apoacutes 48h de tratamento
Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Principais diferenccedilas do estudo atual A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento
Iniacutecio do Sildenafil foi mais precoce na vida poacutes-natal
As avaliaccedilotildees ecocardiograacuteficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo
Natildeo houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteroacuteides (exceto uma crianccedila com oacutexido niacutetrico)
Ausecircncia de alteraccedilotildees significativas do Sildenafil sobre a hemodinacircmica sistecircmica indicando a sua seguranccedila
Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Dada que esta eacute uma populaccedilatildeo selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil) todas as crianccedilas tiveram o
diagnoacutestico primaacuterio do marcador de insuficiecircncia tricuacutespide Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax
(velocidade de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide) de le28 m s (equivalente le36 mmHg para pressatildeo sistoacutelica pulmonar) na ausecircncia de variaacutevel adicional poderia indicar uma improvaacutevel diagnoacutestico de HAP
Enquanto TRJVmax eacute usado mais comumente outros marcadores tais como o alargamento do aacutetrio direito achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventriacuteculo direito ou dilataccedilatildeo tambeacutem satildeo usados mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis
Aspectos ecocardiograacuteficos
Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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Em um estudo recente de DBP associada agrave HAP quando nenhuma ou indefinida regurgitaccedilatildeo tricuacutespide foi observada a pressatildeo sistoacutelica ventricular direita foi estimada pela posiccedilatildeo do septo interventricular
A presenccedila deste paracircmetro foi mais elevada naqueles com doenccedila mais grave mas tambeacutem foi observada em algumas crianccedilas com ou sem DBP leve tornando a sua utilidade como um marcador uacutenico questionaacutevel [18]
Aspectos ecocardiograacuteficos
A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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A ausecircncia de um TRJV mensuraacutevel em si natildeo deve ser interpretada como ausecircncia de HAP
Em um estudo recente em crianccedilas com doenccedila pulmonar crocircnica e suspeita de HAP a presenccedila de TRJV adequada foi possiacutevel em apenas uma proporccedilatildeo de receacutem-nascidos [13]
A terminologia melhor poderia ser uma doenccedila vascular pulmonar clinicamente detectaacutevel sendo a PAH uma forma grave
As limitaccedilotildees no diagnoacutestico e quantificaccedilatildeo leva a uma subestimaccedilatildeo do seu impacto nos resultados ruins nos bebecircs com DBP
Aspectos ecocardiograacuteficos
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedila Associaccedilatildeo entre DBP e a HAP eacute muito reconhecida e precedeu as eras da terapia
com a reposiccedilatildeo do surfactante ou novas estrateacutegias ventilatoacuterias Fouran et al (9) relataram 50 de mortalidade em crianccedilas com DBP que tinham HAP mais de gt 4 meses As taxas de sobrevivecircncia que variam de 61 a 80 tem sido relatadas em 8-12
meses de seguimento [13] A elevaccedilatildeo das pressotildees pulmonares tambeacutem podem persistir na infacircncia ateacute uma
idade meacutedia de 58 anos [4] Duas coortes recentes relataram aumento da incidecircncia de hipertensatildeo arterial
pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1 5] Dados de seguranccedila alongo prazo para o sildenafil estaacute comeccedilando a emergir Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a
utilizaccedilatildeo de sildenafil em 625 crianccedilas (140 bebecircs) Natildeo houve evidecircncia de eventos adversos seacuterios eventos nas crianccedilas expostas ao sildenafil
Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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Sobrevivecircncia e perfil de seguranccedilaSildenafil foi previamente ligado com uma interferecircncia na a
funccedilatildeo da retina embora dados recentes natildeo mostraram nenhuma evidecircncia para a retirada do sildenafil no contexto de
retinopatia da prematuridade [8] Dada a natureza retrospectiva da presente coorte os autores
tiveram limitaccedilatildeo na avaliaccedilatildeo de efeitos colaterais No entanto nenhuma das crianccedilas tinha uma progressatildeo da retinopatia
Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha vaacuterias cirurgias cardiacuteacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia oacuteptica unilateral enquanto recebia
tratamento regular com sildenafil para a HAP Os autores postularam que a crianccedila tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia oacutetica isquecircmica anterior natildeo arteriacutetica) Como sildenafil ganhou popularidade como um
tratamento para a hipertensatildeo pulmonar na populaccedilatildeo pediaacutetrica eacute prudente que se atente para NAION nesta
populaccedilatildeo especialmente em estudos prospectivos
Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Triagem O rastreio natildeo tem sido sistematizado na instituiccedilatildeo e eacute
dependente do suspeita cliacutenica de HAP Isto poderia significar diagnoacutestico tardio que contribue para
morbidade em curso e duraccedilatildeo prolongada da internaccedilatildeo Os autores estatildeo atualmente realizando um estudo
prospectivo ecocardiograacutefico de receacutem-nascidos com menos de 28 semanas ou lt1000 g ao nascer com 36 semanas de idade poacutes-concepccedilatildeo
Eacute possiacutevel que um aperfeiccediloamento da populaccedilatildeo como sugerido por Khemani et al (13)resultaria em uma utilizaccedilatildeo mais judiciosa de recursos [13]
Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Limitaccedilotildees
Estudo coorte retrospectivo
Amostra limitada
Ausecircncia de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP
Ausecircncia de paracircmetros ecocardiograacuteficos disponiacuteveis
Padratildeo ouro Cateterismo Cardiacuteaco
Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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Conclusatildeo
Sildenafil tem papel faacutermaco-fisioloacutegico no tratamento da HAP associados a DBP
Eficaz na melhora de modesta
O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes
Sugere estudos prospectivos em bebecircs com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a faacutermaco- epidemiologia e terapecircutica e perfil de seguranccedila do Sildenafil
Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
OBRIGADO
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Nota do Editor do site Dr Paulo R Margotto Consultem
tambeacutemAqui e Agora
O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN No entanto haacute vaacuterias consideraccedilotildees que necessitam de esclarecimento antes de sua indicaccedilatildeo no receacutem-nascido como bdquo falta de dados a respeito das interaccedilotildees da PDE5 e sua distribuiccedilatildeo nos tecidos natildeo pulmonares nos RN bdquo Haacute necessidade de avaliaccedilatildeo dos efeitos do sildenafil na funccedilatildeo cardiacuteaca trocas gasosas e na hemodinacircmica sistecircmica principalmente no RN com septicemia bdquo o sildenafil pode natildeo ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar principalmente na severa doenccedila parenquimatosa pulmonar bdquo Os efeitos colaterais principalmente na circulaccedilatildeo ocular com maior risco de lesatildeo retinal como a retinopatia da prematuridade devem ser melhor esclarecidos
Uso do sildenafil na hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido
Paulo R Margotto
EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de
cabeccedila (16 nos ensaios cliacutenicos com adultos) rubor (10) congestatildeo nasal (4) diarreacuteia ou infecccedilatildeo no tato urinaacuterio (3) e rash (2) Uma pequena reduccedilatildeo na pressatildeo sanguumliacutenea tem sido relatada nos ensaios cliacutenicos Em 11 dos pacientes tem sido relatada visatildeo anormal tipicamente uma alteraccedilatildeo moderada e transitoacuteria na discriminaccedilatildeo da cor Um aumento da sensibilidade agrave luz visatildeo borrada tambeacutem tem sido descritas Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibiccedilatildeo da PDE6 na retina O sildenafil natildeo tem sido associado com alteraccedilotildees na pressatildeo ocular
Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos como (todos abaixo de 2) arritmias trombose cerebral hipertonia parestesias priapismo dispepsias enxaqueca tremor fotosensibilidade colite vocircmitos testes de funccedilatildeo hepaacutetica anormais anemia leucopenia artrite gota dispneacuteia e reaccedilotildees aleacutergicas
Capitulo do livro Assistecircncia ao Receacutem-Nascido de Risco ESCS Brasiacutelia 3ordf Ediccedilatildeo 2013
Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRASHMIB Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil ateacute a presente data
dose inicial por via oral de 05mgKgdose de 88 horas aumentando para 1-2mgkgdose de 44 horas para o efeito desejado eacute recomendada para os pacientes pediaacutetricos com hipertensatildeo pulmonar Embora a dose maacutexima natildeo tem sido determinada dose acima de 2mgKgdose de 66 horas pode natildeo provecirc benefiacutecios adicionais Natildeo havendo resposta ou ocorrecircncia de hipotensatildeo arterial descontinuar o tratamento apoacutes 6-8 doses
Doses do sildenafil (Viagra) em crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar
Buck ML Realizado por Paulo R Margotto
Hipertensatildeo pulmonar persistente no receacutem-nascido
Paulo R Margotto
Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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Uso preacute-natal experimental de sildenafil na heacuternia diafragmaacutetica Na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita fetal induzida experimentalmente
sildenafil preacute-natal administrado a ratas graacutevidas do dia embrionaacuterio 115 ao dia embrionaacuterio 205 atravessou a placenta aumentou o GMP ciacuteclico do pulmatildeo fetal e diminuiu a PDE5
Sildenafil preacute-natal melhorou a estrutura pulmonar aumentou a densidade pulmonar de vasos reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do oacutexido niacutetrico poacutes-natal
Sildenafil preacute-natal natildeo se associou com efeitos adversos na estrutura funccedilatildeo da retina nem no desenvolvimento cerebral Os autores concluiacuteram que o sildenafil preacute-natal melhora caracteriacutesticas patoloacutegicas da hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido na heacuternia diafragmaacutetica congecircnita experimental e natildeo altera o desenvolvimento de outros oacutergatildeos que expressam PDE5
Sildenafil eacute uma terapecircutica eficaz no tratamento de hipertensatildeo pulmonar persistente
Autor(es) Hakam Yaseen Maha Darwich and Hossam Hamdy ApresentaccedilatildeoAlessandra Severiano
Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
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Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensatildeo pulmonar O estudo de Mourani et al englobando 25 pacientes com esta condiccedilatildeo sendo usado o sildenafil na dose de 15 (3xdia) -8mgkgdia (4xdia) inicio aos 184 dias (14-673 dias) duraccedilatildeo 241 dias (28-950 dias) resultados apoacutes 40 dias88 com melhora hemodinacircmica1113 (846) crianccedilas reduccedilatildeo clinica significativa da hipertensatildeo pulmonar houve interrupccedilatildeo da droga em 2 RN (1 com ereccedilatildeo recorrente apoacutes 950 dias de uso sendo prescrito bosentan 1 com pneumatose intestinal sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias) Portanto o uso crocircnico do sildenafil eacute seguro efetivo e bem tolerado Eacute evidente que o estudo tem limitaccedilotildees por natildeo ter grupo controle ser retrospectivo Segue a Apresentaccedilatildeo do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009
Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar em crianccedilas com displasia broncopulmonar
Peter M Mourani Marci K Sontag D Dunbar Ivy And Steven H Abman Apresentaccedilatildeo Andreacute Gustavo Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho Paulo R
Perguntas e RespostasSildenafil na Displasia broncopulmonar
Paulo R MargottoTratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensatildeo pulmonar em receacutem-
nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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nascidos com doenccedila pulmonar crocircnica Em modelos animais de doenccedila pulmonar crocircnica o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar a angiogecircnese pulmonar e a sobrevida reduzir a inflamaccedilatildeo pulmonar aleacutem dos efeitos bem documentados na resistecircncia vascular pulmonar
Uma seacuterie retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar lt2 anos mostrou uma melhora hemodinacircmica por uma diminuiccedilatildeo na hipertensatildeo pulmonar em 88 com eventos adversos em dois pacientesQual eacute a exata etiologia da hipertensatildeo pulmonar na displasia broncopulmonar
A exata etiologia eacute pouco conhecida Recentes evidecircncias tanto em humanos como em animais mostram que a restriccedilatildeo do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condiccedilatildeo Lesatildeo precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarizaccedilatildeo e a angiogecircnese e evidecircncias indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares A exposiccedilatildeo a altas concentraccedilotildees de oxigecircnio leva a remodelaccedilatildeo e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares produzindo disfunccedilatildeo vascular e hipertensatildeo pulmonar Com o tempo esta hipertensatildeo pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventriacuteculo direito Nos casos mais severos a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiecircncia ventricular direita cor pulmonale e morte
Por que o sildenafil pode ser uacutetil nas crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar pela displasia broncopulmonar
Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
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Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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Em situaccedilotildees clinicas crocircnicas haacute muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora o que provavelmente acontece e jaacute existem dados animais bem recentes de que com displasia pulmonar ou quadros crocircnicos essa resposta vasoconstrictora eacute diminuiacuteda ou estaacute quase ausente Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2 porque jaacute natildeo existe mais essa vasoconstricccedilatildeo a niacutevel de aacutereas que estatildeo sendo pouco ventiladas poreacutem agudamente levaria a uma piora Isto talvez explique porque em certos estudos terapecircuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora
No estudo de Mourani et al (2009) ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensatildeo pulmonar (iniacutecio meacutedio aos 184 dias [14 a 673 dias] com meacutedia de duraccedilatildeo de 241 dias [28 a 950 dias] Aos 40 dias de uso 88 apresentaram melhora hemodinacircmica com reduccedilatildeo significativa da hipertensatildeo pulmonar (melhorou as alteraccedilotildees ecocardiograacuteficas nas crianccedilas com displasia broncopulmonar reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica melhorou a morbimortalidade)
Revisatildeo realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensatildeo pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivecircncia sendo eficaz e seguro As doses deveriam iniciar com 05 mgkg cada 8 horas titulando para 2 mgkg cada 6 horas para a reduccedilatildeo do efeito na pressatildeo arterial e a resistecircncia vascular pulmonar A evidecircncia sugere que se continuar ateacute resoluccedilatildeo da hipertensatildeo pulmonar haacute melhora na sobrevida de 61 para 81 em 12 meses
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Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
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Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
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COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade
Apoacutes o cruzamento a proporccedilatildeo de receacutem-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e natildeo-expostos ao Sildenafil
1781 (21) vs 38243 (16) p027
Concluiu-se que natildeo houve diferenccedila significativa entre os receacutem-nascidos expostos vs natildeo-expostos ao Sildenafil
ODDS RATIO146 IC 95 (076 ndash 282) p 026
Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infantsSamiee-Zafarghandy S van den Anker JN Laughon MM Clark RH Smith PB Hornik CP
J Perinatol 2015 Oct 22Consultem a Apresentaccedilatildeo em wwwpaulomargottocombr em Retinopatia da Prematuridade
Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em receacutem-nascidos de muito baixo peso
Autor(es) Samiee-Zafarghandy S et al Apresentaccedilatildeo Iula M M Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K Sado Paulo R Margotto
COMO O SILDENAFIL FUNCIONA Vasodilatador ou como inotroacutepico Tanto o sildenafil como milrinona satildeo excelentes drogas inotroacutepicas Aqui estaacute uma evidecircncia que mostra que o sildenafil melhora o ventriacuteculo direito (VD) a fosfodiesterase 5 estaacute no coraccedilatildeo Haacute evidecircncias que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventriacuteculo direito hipertrofiado diferente do ventriacuteculo direito normal e no ventriacuteculo esquerdo Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventriacuteculos normais nada acontece em termo de contratilidade Jaacute no ventriacuteculo direito hipertrofiado estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventriacuteculo direito com hipertensatildeo pulmonar) A mensagem ambas as drogas satildeo inotroacutepicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility Nagendran J Archer SL Soliman D et al Circulation 2007 Jul 17116(3)238-48)Artigo Integral
Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a niacutevel do pulmatildeo mas tambeacutem ocorrem no coraccedilatildeo O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotroacutepicos nos RN com HP do que em outros aspectos
Drogas vasoativas e circulaccedilatildeo pulmonarAutor(es) Jaques Belik Toronto Canadaacute (22o Congresso de Prinatologia 19 a 22 de novembro de 2014) Realizado por Paulo R Margotto
Como isto funciona O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP ciacuteclico e este inibe a
fosfodiesterase 3 O aspecto inotroacutepico desta cascata depende do AMP ciacuteclico Na presenccedila da fosfodiesterase 3 haacute a queda do AMP ciacuteclico com diminuiccedilatildeo da inotropia Entatildeo vejam que o sildenafil ao aumentar a produccedilatildeo do GMP ciacuteclico este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP ciacuteclico (este efeito pode ser devido a uma inibiccedilatildeo natildeo seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil de fatono tecido cardiacuteaco humano o sildenafil aumenta o AMP ciacuteclico tanto quanto agrave milrinona)
A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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A inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coraccedilatildeo direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuiccedilatildeo do caacutelcio intracelular) mas tambeacutem inibe a fosfodiesterase 3 sensiacutevel ao cGMP Devido agrave inibiccedilatildeo da PKG na hipertrofia do ventriacuteculo direito a via eacute preferencialmente desviada para a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase 3 levando a um aumento do cAMP ativaccedilatildeo da PKA aumentando do caacutelcio intracelular e aumento da contratilidade O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e niacuteveis de cAMP eacute semelhante em magnitude ao isoproterenol Os resultados destes autores tecircm aplicaccedilotildees cliacutenicas imediatas a inibiccedilatildeo da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a funccedilatildeo do ventriacuteculo direito que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenccedilas cardiovascularesOutros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventriacuteculo direito hipertrofiado como a melhora de perfusatildeo coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventriacuteculo direito relativamente isquecircmica melhorando a funccedilatildeo particularmente a relaxaccedilatildeo diastoacutelica (Nagendran J et al 2007)
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