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Domínios protéicos
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O que são domínios protéicos
• Domínios protéicos é uma parte da cadeia polipeptídica que pode de enovelar independentemente para formar uma estrutura compacta e estável
• A existência de domínios permite a construção de proteínas a partir de módulos
• Diversos domínios possuem uma função especifica associada
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Domínios protéicos
Exemplo de um proteína (Src) que possui quatro domínios. Dois possuem atividade regulatória (SH2 e SH3) enquanto outros dois são domínios catalíticos
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Domínios protéicos e Estrutura gênica
• Existe um viés na evolução dos genes que faz com que a borda de uma porção significante de domínios coincida com a borda de exons, gerando uma estrutura modular que tem implicações na evolução de genes e proteínas
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Domínios protéicos e evolução de proteínas
Dentro de um gene pode ocorrer a duplicação de um segmento contendo um
domínio, levando a formação de uma nova proteína
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Domínios protéicos e evolução de proteínas
Proteínas diferentes podem ser geradas a partir de domínios de diferentes
proteínas devido a estrutura modular destes
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Domínios protéicos e splicingalternativo
Splicing alternativo de um fator de transcrição. Neste caso cada exons corresponderia a um domínio diferente. Produção de duas isoformas diferentes, uma contendo um sitio de ativação e a outra não faz com que haja efeitos opostos em relação a transcrição de genes.
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Determinação de domínios
• Quando realizamos analises bioinformáticas de seqüências protéicas identificamos domínios como blocos de motivos estruturais ou de seqüências que são recorrentes em proteínas estudadas
• Estes domínios podem ser determinados por diversas metodologias, e são armazenados em bancos de domínios diferentes.
• Estes bancos de domínios por sua vez possuem ferramentas de busca que permitem a detecção de domínios em seqüências do interesse do pesquisador
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Domínios protéicos
Exemplo de um domínio protéico da família de receptores de TNF
Devido a sua função biológica existe uma pressão evolutiva para a
conservação de certos motivos em um mesmo domínio em proteínas de
diferentes espécies
Apesar desta pressão evolutiva nem sempre esta conservação segue
parâmetros muito estritos
Conservação é percebida através de alinhamento múltiplo de seqüências
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Hidden Markov Model (HMM)
• Este tipo de problema aborda um problema estatístico no qual temos diferentes probabilidade de eventos associados a diferente estados e uma chance de transição associadas a estes estados
• Um tipo de problema clássico associado seria o sorteio de esferas de diferentes cores em urnas contendo diferente proporções destas esferas. A urna da qual seria sorteada a esfera obedeceria a uma chance de transição.
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Aplicação de HMMs a alinhamento de domínios
• Dentro deste modelo haveria estados diferentes para inserção, deleção e identidade. Existiria um estado inicial a partir do qual se iniciariam as comparações
• O HMM pode ser considerado uma representação estatística do alinhamento múltiplo
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Aplicação de HMMs a alinhamento de domínios
• A partir de um alinhamento múltiplo utilizando seqüências de diversos organismos prévio é criado um modelo que representa o domínio estudado
• Este modelo poderá então ser utilizado para prever a probabilidade de uma determinada proteína possuir este domínio
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Pfam
• Hiden Markov models (HMMs) foram utilizados para a construção dos bancos e para detecção de domínios em seqüências pesquisadas no pfam
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Resultado Pfam
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Representação gráfica de um HMM
Representação gráfica de um HMM. Quanto mais fina a coluna contendo o
resíduo maior a chance desta ser deletada. Colunas em vermelho representam
inserções
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Resultado Pfam
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Smart
• Também utiliza o HMM- concentrado em módulos extracelulares e domínios de proteínas sinalizadoras
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Resultado Smart
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Interpro
Possui varias buscas (inclusive do Pfam e Smart) integrados
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Resultado interpro
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Interpro
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CDD
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CDD
• Utiliza para busca o RPS-Blast (Reverse Position-Specific BLAST), que seria uma espécie de versão reversa do PSI-Blast
• A diferença neste tipo de busca é que uma matriz de posição (position-specific score matrices-PSSM) é calculada para cada família e quando realizamos a busca nossa seqüências será comparada com uma seqüência consenso de cada família utilizando a sua respectiva matriz.
• Apesar de utilizar famílias derivadas do Pfam e Smart, o CDD calcula PSSMs para estas famílias e portanto a busca não é idêntica a realizadas diretamente nestes bancos, que utilizam HMM.
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CDD
Alinhamento contra a seqüência consenso do domínioResíduos em vermelho- possuem identidade entre seqüência e consenso
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CDD
• Resíduos em vermelho- Altamente conservado (alto peso no PSSM)• Resíduos em azul – Menor conservação (baixo peso no PSSM)• Resíduos em cinza e minúsculos- Não conservados (posições não
presentes no PSSM)
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DART
• Ferramenta para observar a arquitetura de diferentes proteínas contendo o mesmo domínio (Pfam e Smart possuem ferramentas parecidas integradas)
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Clusters of Orthologous Groups (COG)
Agrupa proteínas apenas de genomas descritos
Busca por proteínas ortologas através de
metodologia utilizando BLAST e selecionando
apenas o melhor alinhamento em cada genoma
(BeTs- Best hits)
“Clusters” são gerados a partir de conexões de
proteínas de diferentes organismos que tem em
comum o fato de produzirem o melhor
alinhamento uma com as outras do que
comparadas com outras proteínas do genoma