SÍNDROME DE CUSHING

Driéle Lutzke

Yara Ferraço Suave

Bruno Sperandio Netto

A expressão “Síndrome de Cushing” se refere a uma doença que engloba um

conjunto de alterações clínicas e químicas, resultantes da exposição crônica do

organismo a concentrações circulantes elevadas de glicocorticoides. Esta alteração

endócrina foi primeiramente descrita em humanos, mas posteriormente também foi

identificada dentro do campo veterinário (ETTINGER & FELDMAN, 2008; LEITÃO,

2011; RAMOS, 2011).

Mais abrangentemente também é designada como hiperadrenocorticismo

(HAC), sendo uma endocrinopatia comum em cães adultos e idosos, onde todas as

raças podem ser afetadas, no entanto as mais acometidas são Poodles, várias raças

de Terriers, Beagles, Dachshund, Boxers, Labradores Retriever e Pastor Alemão. É

uma alteração que também ocorre em gatos, porém, com menos frequência que em

cães (LEITÃO, 2011; LOPES, 2011; RAMOS, 2011).

O hiperadrenocorticismo surge geralmente em gatos adultos e geriátricos, com

idade entre os 5 e 16 anos. Antigamente, estudos sugeriam uma maior

predisposição das fêmeas para o desenvolvimento desta doença, no entanto,

estudos atuais indicam não existir esta relação. Assim como, a raça do animal

parece também não influenciar, porém, estudos indicaram que gatos com pelame

curto são mais afetados (RAMOS, 2011).

1. CONSIDERAÇÕES ANATÔMICAS E FISIOLÓGICAS

As glândulas adrenais localizam-se craniomedial ao rim correspondente, contra

o teto do abdômen. Geralmente são assimétricas e bem irregulares e seu tamanho

varia de acordo com a espécie e raça (LEITÃO, 2011; LOPES, 2011).

A adrenal apresenta uma porção cortical e outra medular. A porção medular é

responsável pela produção de adrenalina e noradrenalina, enquanto a porção

cortical é dividida em três zonas, a zona glomerular que secreta mineralocorticoides,

em especial a aldosterona, a zona fascicular que é responsável pela produção da

maior parte de glicocorticoides, principalmente o cortisol, e a zona reticular que

produz esteroides sexuais e uma pequena quantidade de glicocorticoides (LEITÃO,

2011; LOPES, 2011).

2. ETIOLOGIA

O hiperadrenocorticismo pode ter várias origens etiológicas, tendo todas elas

como denominador comum o excesso de cortisol sistêmico. Este excesso de cortisol

pode ocorrer secundariamente à administração crônica de glicocorticoides

exógenos, designando-se esta forma por hiperadrenocorticismo iatrogênico, ou pode

ocorrer de forma natural, sendo esta forma designada por hiperadrenocorticismo

espontâneo (RAMOS, 2011).

2.1. HIPERADRENOCORTICISMO HIPÓFISE-DEPENDENTE

O Hiperadrenocorticismo dependente da hipófise é a causa mais comum deste

distúrbio em cães, representando de 80 a 85% dos casos. A hipófise é secretora de

hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), e a presença de tumores ou a hiperplasia da

hipófise faz com que esta produza de maneira excessiva o ACTH, que leva a

estimulação das adrenais e consequentemente sua hiperplasia e hipertrofia bilateral,

resultando numa maior secreção de glicocorticoides. O feedback normal de inibição

de ACTH que é feita pelo cortisol não ocorre, ou seja, a secreção excessiva de

ACTH persiste apesar do aumento na secreção de cortisol pela adrenocortical

(LEITÃO, 2011; LOPES, 2011).

2.2. HIPERADRENOCORTICISMO ADRENAL-DEPENDENTE

O Hiperadrenocorticismo dependente da adrenal é menos frequente,

representando de 15 a 20% dos casos. Está relacionado com a presença de massas

neoplásicas na adrenal, como um carcinoma ou adenoma, que estimulam

diretamente a produção excessiva de glicocorticoides (LEITÃO, 2011; LOPES,

2011).

O tumor adrenocortical geralmente é unilateral, e estimula a produção

excessiva de cortisol independente do controle hipofisário, inibindo a produção de

corticotropina no hipotálamo, que por sua vez, inibe a produção de ACTH na

hipófise, o que pode provocar a atrofia da adrenal normal devido à ausência de

estimulação por ACTH, no entanto, a adrenal com tumor continua liberando cortisol

desordenadamente (LEITÃO, 2011; LOPES, 2011).

2.3. HIPERADRENOCORTICISMO IATROGÊNICO

O hiperadrenocorticismo iatrogênico é resultado da administração excessiva de

glicocorticoides ou de doses baixas prolongadamente para fins terapêuticos, quer

por via intravenosa, oral ou tópica, geralmente empregues no tratamento de doenças

alérgicas e imunomediadas. Esta administração prolongada causa uma atrofia

adrenocortical bilateral que conduz à supressão hipotalâmica de liberação de CRH e

da liberação hipofisária de ACTH, havendo deste modo uma inatividade funcional do

córtex adrenal (LEITÃO, 2011; LOPES, 2011; RAMOS, 2011).

Como resultado, desenvolve-se uma síndrome clínica de

hiperadrenocorticismo, mas com concentrações de cortisol consistentes com

hipofunção adrenal, isto é, hipoadrenocorticismo (RAMOS, 2011).

Apesar de rara, esta forma pode ocorrer e é importante em clínica veterinária

(LEITÃO, 2011).

3. SINAIS CLÍNICOS

O excesso crônico de glicocorticoides leva ao desenvolvimento de sinais

clínicos característicos que são resultado de alterações metabólicas progressivas ao

longo de meses, ou até anos (LEITÃO, 2011).

A frequência e a gravidade com que surgem os sinais nos cães variam entre

os indivíduos. Raças maiores podem apresentar apenas um ou dois dos sinais

clínicos característicos, enquanto raças menores podem apresentar mais (LEITÃO,

2011).

Os principais sinais clínicos observados nos pacientes caninos são a poliúria,

a polidipsia e a polifagia, que são resultados diretos do hipercortisolismo ou

secundário a macroadenomas hipofisários. Também se observa um aumento do

volume abdominal que se torna pendular, fraqueza muscular, dificuldade

respiratória, hepatomegalia, lesões cutâneas, afinamento da pele, hiperpigmentação,

letargia, claudicação, entre outros (LEITÃO, 2011; LOPES, 2011).

Os sinais clínicos em gatos, geralmente são menos graves, o que pode

atrasar o diagnóstico nesta espécie (RAMOS, 2011).

3.1. POLIÚRIA/POLIDIPSIA

A poliúria provavelmente é causada por uma interferência dos glicocorticoides

na ação do hormônio anti-diurético (ADH) aumentando a filtração glomerular

provocando diurese e uma polidipsia compensatória (LEITÃO, 2011; LOPES, 2011).

3.2. POLIFAGIA

É um sinal clínico interpretado pelo proprietário comumente como um bom

indicativo de saúde. O cão começa a roubar comida, revirar o lixo, podendo ficar

agressivo para proteger sua comida. Este sinal clínico deve-se ao efeito anti-

insulínico do cortisol que provoca estimulação ao nível do centro da fome no SNC

(LEITÃO, 2011; LOPES, 2011).

3.3. ABDÔMEN PENDULAR

Sinal clínico clássico de paciente com hiperadrenocorticismo (RAMOS, 2011).

Os glicocorticoides influenciam o metabolismo lipídico que produz uma

redistribuição de gordura que se deposita no abdômen e fígado. Estes fatores

associados ao enfraquecimento e perda de massa muscular, assim como o aumento

da bexiga devido à poliúria levam ao aparecimento do abdômen pendular (LEITÃO,

2011; LOPES, 2011; RAMOS, 2011).

3.4. HEPATOMEGALIA

Em cães os glicocorticoides influenciam no metabolismo lipídico e glicídico

provocando a acumulação de gordura e carboidratos no fígado, promovendo a

hepatomegalia (LEITÃO, 2011).

Em gatos, casos de hepatomegalia não foram associados a

hiperadrenocorticismo, mas a diabetes mellitus concomitante (RAMOS, 2011).

3.5. FRAQUEZA MUSCULAR, LETARGIA E CLAUDICAÇÃO

A fraqueza muscular é muito frequente em cães, sendo resultado do

catabolismo proteico e da inibição da captação de glicose, o que por sua vez conduz

a atrofia muscular e consequente enfraquecimento muscular (LOPES, 2011;

RAMOS, 2011).

Os cães podem apresentar uma respiração bem ofegante devido à redução da

capacidade pulmonar pela perda e enfraquecimento da musculatura envolvida na

respiração (LOPES, 2011).

Essa fraqueza muscular pode ser demonstrada por intolerância a exercícios,

como subir escadas ou pular sobre móveis, ou o gato “passar mais tempo dormindo”

(LEITÃO, 2011; LOPES, 2011; RAMOS, 2011).

3.6. ALTERAÇÕES DERMATOLÓGICAS

Problemas dermatológicos são os principais estímulos iatotrópicos, sendo que

os principais sinais clínicos observados são a alopecia simétrica bilateral, os

comedões, a hipotricose, a pele fina e hipotônica, a hiperpigmentação, a piodermite,

o retardo cicatricial, as alterações seborreicas e a calcinose cutânea (LEITÃO, 2011;

LOPES, 2011).

A alopecia se desenvolve lentamente, começando normalmente pelo tronco,

atingindo flancos, zona perineal e abdômen, sendo que a cabeça e membros

raramente são afetados. No gato, a alopecia é rara, e quando ocorre, se pronuncia

de forma assimétrica. As fases de desenvolvimento do pelo também são afetadas,

sendo que seu crescimento é retardado, produzindo uma pelagem sem brilho e o

pelo torna-se facilmente depilável (LEITÃO, 2011; LOPES, 2011; RAMOS, 2011).

Atrofia e inibição da mitose celular epidérmica, perda de colágeno e de elastina

na derme e no subcutâneo, proporcionam uma pele mais fina e hipotônica mais

susceptível a formação de sulcos, sendo que a epiderme fica acentuadamente

delgada com poucas camadas celulares. Secundariamente seborreia, calcinose

cutânea, piodermatite bacteriana, dermatite por Malassezia e demodicose podem se

manifestar devido o efeito anti-inflamatório e imunossupressor do excesso de cortisol

(LEITÃO, 2011; LOPES, 2011).

A má cicatrização de lesões se deve à supressão da proliferação de

fibroblastos, bem como à supressão de outras proteínas constituintes da matriz

extracelular, como o colágeno, o ácido hialurônico e a elastina (RAMOS, 2011).

A calcinose cutânea corresponde a deposição de cálcio na derme ou tecido

subcutâneo principalmente na zona dorsal do pescoço, nas axilas, no abdômen

ventral, nas áreas inguinais ou na área temporal do pescoço, podendo ser

generalizada. As áreas afetadas apresentam placas irregulares e firmes, podendo

estar associada uma piodermite local (LEITÃO, 2011).

3.7. SINAIS NEUROLÓGICOS

A alta concentração de ACTH ou os efeitos do cortisol nas enzimas cerebrais e

na síntese de neurotransmissores, assim como o crescimento e expansão de

tumores hipofisários, podem causar compressão local, que pode levar o animal a

marchar em círculos, ter convulsões, alterações comportamentais, desorientação,

depressão, tetraparalisia, nistagmo, perda de visão e estupor. A sintomatologia

neurológica no gato é rara (LOPES, 2011; RAMOS, 2011).

3.8. ALTERAÇÕES REPRODUTIVAS

A retroalimentação negativa pelo excesso de cortisol prolonga o anestro nas

fêmeas, e pode causar atrofia testicular devido à redução na secreção de

gonadotropina hipofisária. A libido e as concentrações plasmáticas de testosterona

encontram-se reduzidos e algumas cadelas podem apresentar hipertrofia do clitóris

(LEITÃO, 2011; LOPES, 2011).

4. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de hiperadrenocorticismo deve ser baseado no conjunto de

sinais clínicos, anamnese, exame físico e resultados laboratoriais. Exames

imagiológicos e exames funcionais endócrinos permitem o diagnóstico definitivo

(LEITÃO, 2011).

Existem afecções que apresentam um quadro clínico semelhante ao

hiperadrenocorticismo, e algumas delas fazem parte do conjunto de complicações

resultantes da referida endocrinopatia como hepatopatias, afecções renais, Diabetes

mellitus e Diabetes insípida, pielonefrite, hipotireoidismo, tumores das células de

Sertoli e hipercalcemia (LEITÃO, 2011).

4.1. EXAMES LABORATORIAIS

4.1.1. Hemograma

O hemograma revela um leucograma de estresse com neutrofilia, eosinopenia,

linfopenia e monocitose, acompanhado de um aumento da concentração de

hemoglobina, trombocitose e uma leucocitose (LEITÃO, 2011; LOPES, 2011).

4.1.2. Bioquímico sanguíneo

Aumento na atividade da fosfatase alcalina e da alanina aminotransferase,

lipemia, hipercolesterolemia e hiperglicemia (LOPES, 2011).

4.1.3. Urinálise

A densidade urinária provavelmente será menor que 1015. Isostenúria e

hipostenúria são comuns, e infecções no trato urinário podem ser evidenciadas

(LOPES, 2011).

4.2. EXAMES IMAGINOLÓGICOS

4.2.1. Ultrassonografia

Identificam-se anormalidades no abdômen, podendo-se avaliar o tamanho e as

formas das adrenais e verificar metástases (LOPES, 2011).

4.2.2. Radiografia

A calcificação da traqueia e dos brônquios pode ser verificada em casos de

calcificação distrófica. Hepatomegalia e bexiga distendida também podem ser

observadas (LEITÃO, 2011).

4.3. TESTES ENDÓCRINOS

4.3.1. Teste de Estimulação pelo Hormônio Adrenocorticotrópico (ACTH)

Cães com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente ou com neoplasia de

adrenal exibirão uma resposta exagerada de cortisol após a estimulação com ACTH.

Cães com concentração de cortisol basal baixa ou normal, e pouca ou nenhuma

resposta ao ACTH exógeno provavelmente apresentam hiperadrenocorticismo

iatrogênico, sendo este, o único teste que diferencia o hiperadrenocorticismo

espontâneo do iatrogênico (LEITÃO, 2011; LOPES, 2011).

4.3.2. Teste de Supressão com baixa dose de Dexametasona

Um animal normal, ao receber uma dose muito baixa de dexametasona terá

sua secreção de cortisol deprimida de maneira bastante eficiente e se manterá

assim por mais de 8 horas. Cães com hiperadrenocorticismo não tem seus níveis de

cortisol suprimido, ou se eleva novamente em menos de 8 horas (LEITÃO, 2011;

LOPES, 2011).

4.3.3. Teste de Supressão com alta dose de Dexametasona

Cães normais, ao receber dexametasona tem seu teor plasmático de cortisol

diminuído para menos de 1 ou 1,4 μg/dl. Cães com neoplasia de adrenal podem não

exibir supressão de cortisol após a administração de dexametasona. A

administração de maiores doses de dexametasona pode eventualmente suprimir a

secreção de ACTH pela hipófise (LEITÃO, 2011; LOPES, 2011).

5. TRATAMENTO

O tratamento do hiperadrenocorticismo encontra-se bem estabelecido para o

cão, onde atualmente, existem várias opções para ser escolhidas de acordo com os

métodos viáveis na clínica e as disponibilidades de cada país, a etiologia, o estado

clínico do indivíduo, a existência de doenças concomitantes, a escolha preferencial

do clínico e do proprietário, os custos de cada tratamento e ainda a frequência da

monitorização (LEITÃO, 2011; RAMOS, 2011).

O hiperadrenocorticismo é uma síndrome mais debilitante no gato do que no

cão, e infelizmente ainda não foi totalmente estabelecido um tratamento de escolha

(LEITÃO, 2011; RAMOS, 2011).

5.1. TRATAMENTO CLÍNICO

Prevê a utilização de medicamentos que seu mecanismo de ação iniba a

síntese de esteroides, iniba o excesso de produção de ACTH ou outros meios que

diminuam a atividade dos agentes estimulantes dos níveis excessivos destes

hormônios. Os mais utilizados são o mitotano, o cetoconazol, o selegilina e o

trilostano (LEITÃO, 2011).

5.2. TRATAMENTO CIRÚRGICO

5.2.1. Adrenalectomia

O hiperadrenocorticismo causado por tumor na adrenal, como tratamento se

recomenda a remoção da glândula afetada, devendo-se pesquisar metástases antes

de sua retirada. Quando estas ocorrem, geralmente se expandem para o fígado e/ou

pulmões (LOPES, 2011).

No pós-operatório, os animais necessitam de suplementação de

glicocorticoides e possivelmente de mineralocorticoides (LEITÃO, 2011).

A adrenalectomia bilateral pode ser necessária quando o animal apresenta

tumores em ambas as adrenais. Consequentemente será necessário administrar

glicocorticoides e mineralocorticoides no restante da vida do animal (LEITÃO, 2011).

As complicações que advêm da cirurgia incluem hemorragia, alteração do

equilíbrio hidro-eletrolítico, pancreatite, tromboembolismo arterial, infecções graves

como pneumonia, dificuldade na cicatrização, hipoadrenocorticismo resultantes da

insuficiência adrenal, e paragem cardíaca e/ou arritmias (LEITÃO, 2011).

5.2.2. Hipofisectomia

Apesar da remoção cirúrgica de tumores hipofisários já terem sido descritas em

cães, é uma técnica cirúrgica pouco adotada principalmente devido suas

complicações e pela facilidade de tratamentos alternativos como o medicamentoso e

até mesmo a adrenalectomia bilateral (LOPES, 2011).

5.3. RADIOTERAPIA

O uso de radioterapia pode ser útil no tratamento de hiperadrenocorticismo

hipófise-dependente. O tratamento envolve a administração de radiação no local ou

na região próxima ao tumor (LOPES, 2011; RAMOS, 2011).

O objetivo da radioterapia é a erradicação do tumor, com preservação da

estrutura e função do tecido normal, tendo reduzido com sucesso o volume do tumor

e os sinais neurológicos nos cães com o macrotumor hipofisário, sendo uma

hipótese viável de tratamento em gatos. O prognóstico é baseado no volume relativo

do tumor e da gravidade dos sinais neurológicos, sendo grave para animais com

macroadenoma hipofisário e sinais neurológicos severos (LOPES, 2011; RAMOS,

2011).

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ETTINGER, Stephen J.; FELDMAN, Edward C. Tratado de medicina interna veterinária: doenças do cão e do gato. 5 ed. 2 v. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008.

LEITÃO, Nuno Luís Bizarro Neves. Diagnóstico de hiperadrenocorticismo canino e tratamento com Trilostano - Estudo retrospectivo de 20 casos clínicos. Disponível em: <https://www.repository.utl.pt/bitstream/10400.5/3546/1/Diagnostico%20de%20hiperadrenocorticismo%20canino%20e%20tratamento%20com%20trilostano.pdf>. Acesso em: 17 mar. 2013.

LOPES, Karina Geaninne Pires de Andrade. Hiperadrenocorticismo em cães. Disponível em: <http://qualittas.com.br/uploads/documentos/HiperadrenocorticismoEmCaes-KarinaGeaninne.pdf>. Acesso em: 17 mar. 2013.

RAMOS, Marta Leal. Hiperadrenocorticismo felino: Revisão bibliográfica e estudo de caso. Disponível em: <https://www.repository.utl.pt/bitstream/10400.5/2946/1/Hiperadrenocorticismo%20felino.pdf>. Acesso em: 17 mar. 2013.