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Herana Multifatorial

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GenticoAmbiental Tuberculose Diabetes Estenose Hipertrfica Piloro Espinha bfida Comuns Multifatoriais Risco recorrncia mais baixo Distrofia muscular Duchenne Fenilcetonria Raras Unifatoriais Risco recorrncia mais alto

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Gene = Fator Multifatorial = Polignica

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Gene = Fator Multifatorial = Polignica (Complexa, descontnua) (Quantitativa, contnua) Jorde: na herana multifatorial, temos influncia do ambiente. Na polignica, no.

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Fentipo X Fentipo Y Ambiente gene B Gene C Gene D Doenas monognicas Doenas multifatoriais Gene A

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Gentica das doenas comuns Herana multifatorial Herana multifatorial Prevalncia ao nascimento: 5% Prevalncia ao nascimento: 5% Prevalncia na populao: 60% Prevalncia na populao: 60%

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Gentica das doenas comuns: Doena de Hirschsprung Ausncia completa de alguns ou todos os gnglios nos plexos mesentricos e submucosos do clon - AUSNCIA DE PERISTALSE Ausncia completa de alguns ou todos os gnglios nos plexos mesentricos e submucosos do clon - AUSNCIA DE PERISTALSE 1:5.000 recm-nascidos 1:5.000 recm-nascidos Apenas um pequeno segmento do clon, todo o clon Apenas um pequeno segmento do clon, todo o clon Pode ser isolado (herana multifatorial) ou associado a outras malformaes congnitas como surdez e anomalias pigmentares do cabelo e olhos (Waardenburg). Pode ser isolado (herana multifatorial) ou associado a outras malformaes congnitas como surdez e anomalias pigmentares do cabelo e olhos (Waardenburg).

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Sndrome de Waardenburg Tipos: I: presena de telecanto (PAX3), 20% tem SNHL II: ausncia de telecanto (20%: MITF), 20% tem SNHL III: malformaes de membros superiores (PAX3) IV: doena de Hirschsprung

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Gentica das doenas comuns: Doena de Hirschprung Mutaes em muitos e diferentes genes podem causar a doena Mutaes em muitos e diferentes genes podem causar a doena Gene RET - 10q11.2 - tirosina quinase - oncogene Gene RET - 10q11.2 - tirosina quinase - oncogene Ligantes do RET - gdnf Ligantes do RET - gdnf Receptor da endotelina B - 13q22 Receptor da endotelina B - 13q22 Endotelina 3 - 20q13 Endotelina 3 - 20q13 Lcus no identificado - 19q31 - aumenta a penetrncia Lcus no identificado - 19q31 - aumenta a penetrncia

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Gentica das doenas comuns: Outros exemplos Cncer Cncer Obesidade Obesidade Nveis de colesterol plasmticos Nveis de colesterol plasmticos Doenas psiquitricas e distrbios comportamentais Doenas psiquitricas e distrbios comportamentais Alcoolismo Alcoolismo Doenas auto-imunes Doenas auto-imunes

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Gentica das doenas multifatoriais: caractersticas No apresentam herana mendeliana clssica No apresentam herana mendeliana clssica Agregao familiar Agregao familiar Fatores no genticos desempenham um papel importante Fatores no genticos desempenham um papel importante

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Gentica das doenas comuns: como se investiga? Estudos de agregao familiar: Estudos de agregao familiar: risco relativo em relao populaoem geral risco relativo em relao populao em geral

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Gentica das doenas comuns: como se investiga? Estudos de adoo Estudos de adoo - Prole adotada de pais afetados x no-afetados Estudos de gmeos: Estudos de gmeos: Monozigticos / dizigticos MZ criados separados Estudos moleculares: genome scan Estudos moleculares: genome scan anlise de centenas de marcadores polimrficos ao longo do genoma procura de associaes (ligaes gnicas): alelos mais freqentes nos afetados do que nos no afetados

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Gentica das doenas comuns: Herdabilidade Herdabilidade definida como a frao da varincia fenotpica total que causada por genes e, portanto, avalia a medida na qual diferentes alelos em vrios loci so responsveis pela variabilidade em uma determinada caracterstica na populao. Herdabilidade definida como a frao da varincia fenotpica total que causada por genes e, portanto, avalia a medida na qual diferentes alelos em vrios loci so responsveis pela variabilidade em uma determinada caracterstica na populao. h2 = 0 a 1 h2 = 0 a 1

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Gene AFentipo X Fentipo Y Ambiente Gene B Gene C Gene D Herdabilidade

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Proporo da varincia fenotpica total de uma caracterstica que causada pela varincia gentica aditiva. h 2 : varincia gentica/varincia fenotpica total ou h 2 : varincia em pares DZ - varincia em pares MZ varincia em pares DZ principalmente ambiental: 0 principalmente gentica: em torno de 1

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Estimativas de herdabilidade (Mueller e Young, 1998) Doena Herdabilidade (%) Esquizofrenia 85 Asma 80 Espondilite anquilosante 70 Hipertenso essencial 62 Luxao congnita de quadril 60 lcera pptica 37 Cardiopatia congnita 35

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Herana Multifatorial sem Limiar o tipo de herana da maioria das caractersticas no-patolgicas e que distinguem uma pessoa da outra: cor da pele, cabelos, olhos permetro ceflico altura

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Herana Multifatorial sem Limiar Distribuio contnua normal (Gaussiana) Regresso para a mdia

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Herana sem limiar (caractersticas contnuas) A 1/0, B 1/0 A 1/0, B 0/1 A 0/1, B 1/1 A 1/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/1, B 1/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 Altura (em cm) N Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1 A 0/0, B 0/0A 0/0, B 0/1A 0/1, B 0/1 A 0/0, B 1/0 A 0/1, B 0/0 A 1/0, B 0/0 A 0/1, B 1/0 150 160 170 180 190 150 160 170 180 190

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Herana Multifatorial com Limiar o tipo de herana da maioria das malformaes congnitas isoladas: Falconer, 1965 a susceptibilidade de determinada condio tem distribuio normal a expresso do fentipo anormal determinada por um limiar

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Herana com limiar (caractersticas descontnuas) A 1/0, B 1/0 A 1/0, B 0/1 A 0/1, B 1/1 A 1/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/1, B 1/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 Risco herdado (susceptibilidade) N Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1 Doena se risco > ou = 2 A 0/0, B 0/0A 0/0, B 0/1A 0/1, B 0/1 A 0/0, B 1/0 A 0/1, B 0/0 A 1/0, B 0/0 A 0/1, B 1/0 Limiar 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4

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Herana com limiar (caractersticas descontnuas) A 1/0, B 1/0 A 1/0, B 0/1 A 0/1, B 1/1 A 1/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/1, B 1/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 Risco herdado (susceptibilidade) N Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1 A 0/0, B 0/0A 0/0, B 0/1A 0/1, B 0/1 A 0/0, B 1/0 A 0/1, B 0/0 A 1/0, B 0/0 A 0/1, B 1/0 Limiar sexo masculino 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 Limiar sexo feminino

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Risco de Recorrncia O RR proporcional gravidade da malformao. O RR maior quando o probando do sexo menos afetado.

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Risco de recorrncia A melhor estimativa do RR o risco emprico, que simplesmente o RR observado em famlias semelhantes, para o mesmo grau de parentesco.

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Risco de recorrncia A freqncia do fentipo entre os familiares superior freqncia populacional, mas o RR inferior ao dos fentipos mendelianos: Fenda labial +/- palato fendido: f populao em geral: 0,1% f em irmos: 5%

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Risco de recorrncia O RR aumenta de acordo com o nmero de familiares afetados. O RR bem mais baixo para parentes de segundo grau, mas declina menos rapidamente para parentes mais afastados: Luxao congnita de quadril (RR): parentes de primeiro grau (5%), segundo grau (0,6%), terceiro grau (0,4%)

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Risco de recorrncia O RR aumentado quando os pais so consangneos. O RR para parentes de primeiro grau aproximadamente a raiz quadrada da freqncia populacional.

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Gentica das doenas comuns: Como aconselhar? 1.O risco de recorrncia maior para parentes em 1o. grau, diminuindo muito para parentes mais afastados 2. O melhor risco calculado o emprico interessante colocar para o paciente como mltiplos do risco para a populao interessante colocar para o paciente como mltiplos do risco para a populao

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Gentica das doenas comuns: Como aconselhar? 3. O risco de recorrncia emprico aumenta: com a presena de mais de um familiar afetado com a presena de mais de um familiar afetado com formas mais graves ou de incio mais precoce com formas mais graves ou de incio mais precoce para afetados do sexo com menor prevalncia da doena para afetados do sexo com menor prevalncia da doena casamento consangneo casamento consangneo