Há benefícios do antagonismo da aldosterona para a ... · (Stella et al., 2008; Kusnetzova et...

Há benefícios do antagonismo da aldosterona para a proteção renal?

Disciplina Nefrologia Departamento Clínica Médica

Faculdade de Medicina Botucatu-UNESP Presidente Anterior da SBH

Professor Titular Dr. Roberto Jorge da Silva Franco

De acordo com a RDC 96/08 existe potencial conflito de interesses na forma de: patrocínio de transporte e/ou hospedagem em c o n g r e s s o s , e s t u d o s c l í n i c o s e / o u e x p e r i m e n t a i s subvencionados, ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados, participar em comitês normativos de estudos patrocinados, receber apoio institucional, preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pelas seguintes instituições farmacêuticas: ●  AstraZeneca ●  Servier ●  Novartis ●  ACHÉ ●  Lilly-Boehringer Ingelheim

Saliento, entretanto, que tal potencial conflito de interesses em nada influirá na presente apresentação

Conflito de Interesses

Cortisol e aldosterona requerem 11β-hidroxilação de seus precursores, mas esses passos são catalizados por isoenzimas diferentes: 11β-hidroxilase (CYPIIβI) e

aldosterona sintetase (CYPII β2), respectivamente

Figura 1 – Relação entre aldosterona e ingestão de sódio. Fonte: Bomback, AS; Kshirsagar, AB; Ferris, ME; Klemmer, PJ. Disordered aldostererone-volume relationship in end-stage kidney disease. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2009; 10(4):230-36.

Ruptura de Bloqueio da Aldosterona

ñ Níveis DRC/preditor da progressão de IC/HVE


(Stella et al., 2008; Kusnetzova et al., 2009)

(Schrier, 2010)

Efeito da aldosterona e da espironolactona na hipertrofia ventricular esquerda em pacientes com doença renal crônica em hemodiálise

Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano

Ouabaína Endógena

Polimorfismos Aducina Receptores para o Fator de Crescimento Epidermal Estresse Hipóxia Exercício Físico

(Blaustein, 2008)

A B 1

2 3

4 5 6 7

8 9 10

C D 11 12 13 14 15 16 17

Anel Lactônico

Núcleo Esteroide

Ouabaína

OH OH

O O

O OH R

R = ramnose

OH OH

Efeitos Deletérios da Aldosterona A1vação SRA Potassium

Aldosterona

Perda K+ Retenção Na+

Perda Mg++ ↑PAI-‐1

Efeitos Pro-‐inflamatórios da COX-‐2

e osteopon1na

Liberação Norepinefrina

Disfunção Endotelial ↓ Complacência Vascular

● AVE ● Insuficiência renal ● DAC ● IAM

Progressão para IRC, ICC e disfunção endotelial

NF5/6

NF5/6 + Enal + Los

NF5/6 + Enal + Los +Aldo

Greene EL et al. JCI 1996, 98:1063-68

Role of Aldosterone in Progressive Renal Disease

Greene EL et al. JCI 1996, 98:1063-68

Role of Aldosterone in Progressive Renal Disease

Biachi S et al. Kidney Intern 20063, 70: 2116-23

Long-term effects of spironolactone on proteinuria and kidney function in patients with chronic kidney disease

% Alte

ração da M

ediana da Proteinú

ria

Placebo Eplerenone 50 mg Eplerenone 100 mg

10

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

< 61 61- 73 74- 84 > 85 Filtração Glomerular estimada basal (ml/ min/ 1,73 m2)

* * +

#

#

*P < 0,001 vs placebo # p < 0,01 vs placebo + p < 0,03 vs placebo

Alteração da proteinúria de acordo com a FG estimada basal: Ação do Eplerenone

Epstein M et al Clin J Am Soc Nephrol 1: 940-51, 2006

Risco de morte na DRC é maior do que a progressão da doença para os estádios finais!

Keith DS et al .JAMA 2004; 164: 659-63

1,1 1,3

19,9 19,5

24,3

45,7

0

10

20

30

40

50

2 (60-89) 3 (30-59) 4 (15-29)

Out

com

es (%

of p

atie

nts)

Progression to RRT Death

CKD Stage: eGFR: (mL/min/1.73 m2)

Polimorfismos Aducina Receptores para o Fator de Crescimento Epidermal Estresse Hipóxia Exercício Físico

(Blaustein, 2008)

A B 1

2 3

4 5 6 7

8 9 10

C D 11 12 13 14 15 16 17

Anel Lactônico

Núcleo Esteroide

Ouabaína

OH OH

O O

O OH R

R = ramnose

OH OH

Ouabaína Endógena ñ Níveis DRC/preditor da progressão de IC/HVE


(Stella et al., 2008; Kusnetzova et al., 2009)

(Schrier, 2010)

(independente da pressão arterial ou diurese)

(Bomback et al., 2009)

(Finoti & Palatini, 1981)

A B 1

2 3

4 5 6 7

8 9 10

C D 11 12

13 14 15 16

17 Anel Lactônico

Núcleo Esteroide

Ouabaína

OH

OH

O

O

O OH R

R = ramnose

OH OH

X

Ruptura de bloqueio da aldosterona associada a hipertrofia ventricular

esquerda inadequada em pacientes em hemodiálise


Avaliação inicial para outro ensaio: 6 pacientes

Critérios de Exclusão: 172 pacientes Pacientes Elegíveis:

37 pacientes Recusas antes da avaliação inicial:

16 pacientes Pacientes Incluídos Pré-Tratamento: 21 pacientes

Pacientes em Hemodiálise que atendiam aos critérios de inclusão: 209 pacientes

Pacientes Incluídos na Avaliação Transversal: 27 pacientes

Estudo Transversal

↓ Med - Grupo 1 14 pacientes

Mediana da Aldosterona

↑ Med - Grupo 2 13 pacientes



Resultados


Conclusões F Pacientes com DRC em hemodiálise que demonstram níveis

inapropriadamente elevados de aldosterona, apresentam

tendência a aumento da pressão arterial e aumento

significativo do índice de massa ventricular.

F Observou-se uma associação direta entre os níveis de

aldosterona e massa ventricular, independente de outros

fatores de confusão testados, o que é consistente com o

papel desse hormônio na patogênese da HVE.

Espironolactona reverte hipertrofia ventricular esquerda em pacientes

com DRC em hemodiálise


Recusas após a avaliação inicial: 2 pacientes

Delineamento Experimental



16 pacientes Pacientes Incluídos Pré-Tratamento:

21 pacientes


Estudo de Intervenção

Após 24 semanas de Tratamento: Grupo A: 8 pacientes

Grupo A: 10 pacientes

Grupo B: 9 pacientes

Após 24 semanas de Tratamento: Grupo B: 9 pacientes

Desistência após 1 semana de tratamento: 1 paciente

Reação adversa possível após 8 semanas de tratamento: 1 paciente


p = 0,039

Resultados


Conclusões F O uso da espironolactona em pacientes com DRC em

tratamento hemodialítico é eficaz em reverter a HVE, um

importante fator de risco para eventos cardiovasculares

nesses pacientes.

F A eficácia da espironolactona em reverter a HVE e a

segurança de seu uso, tornam-na uma potencial

ferramenta farmacológica para antagonizar os efeitos

prejudiciais da aldosterona sobre o coração nesses

pacientes. Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano

Uso seguro de espironolactona quanto à ocorrência de hipercalemia

em pacientes com doença renal crônica em hemodiálise


Recusas após a avaliação inicial: 2 pacientes

Delineamento Experimental



16 pacientes Pacientes Incluídos Pré-Tratamento:

21 pacientes


Estudo de Intervenção

Após 24 semanas de Tratamento: Grupo A: 8 pacientes

Grupo A: 10 pacientes

Grupo B: 9 pacientes

Após 24 semanas de Tratamento: Grupo B: 9 pacientes

Desistência após 1 semana de tratamento: 1 paciente

Reação adversa possível após 8 semanas de tratamento: 1 paciente


Resultados


Conclusão

F O uso da espironolactona em pacientes com DRC em

tratamento hemodialítico, é seguro quando feito com o

monitoramento farmacoterapêutico, sendo esse essencial

para a manutenção de níveis aceitáveis de calemia.


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