GLP-1 AGONİSTLERİNİN DİYABET DIŞI KULLANIMI · DIŞINDA KULLANIMI Dr. Mustafa Kulaksızoğlu...
Transcript of GLP-1 AGONİSTLERİNİN DİYABET DIŞI KULLANIMI · DIŞINDA KULLANIMI Dr. Mustafa Kulaksızoğlu...
GLP-1 AGONİSTLERİNİN DİYABET DIŞINDA KULLANIMI
Dr. Mustafa Kulaksızoğlu
NEÜ Meram Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Bilim Dalı
• INtestinal seCRETion of Insulin
• GLP-1 , GIP
• Postprandiyal insülin sekresyonunun %60
İnkretin Etki
L-hücresi
(ileum)
Proglukagon
GLP-1 [7–37]
GLP-1 [7–36 NH2]
K-hücresi
(jejunum)
ProGIP
GIP [1–42]
GIP=glukoza bağımlı insülinotropik peptid; GLP-1=glukagon benzeri peptid-1 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940’dan uyarlanmıştır.
Dolaşımdaki GLP-1’in Etkileri
• İnsülin sekresyonunu
• Glukagon sekresyonunu
• Glukoz
– TPG, APG, A1c
• Gastrik boşalmayı
• Artmış doygunluk hissi
– Gastrik boşalma
– Santral yol
• hücre sayısı ve kütlesini (hayvan çalışmalarında) Ranganath LR, et al. J Clin Pathol. 2008; 61:401-409 Angeli FS, et al. J Endocrinol. 2014; 221: T17-30
GLP-1
• GLP-1 evrimsel olarak tarih öncesinden gelen bir hormon, analogları veya paralogları omurgalılarda ve balıklarda mevcut
• Birçok memelideki L hücrelerinde üretiliyor; fare, sıçan ve insandakiler benzer!
-Regul Pept 2001: 98:1–12 -Curr Pharm Des 2006: 12:1731–1750
• Bağırsaktaki L hücrelerinden salgılanan GLP-1’in % 10-15 ‘i sistemik dolaşıma ulaşıyor
• Düzeyi: 10–40 pmol/Lt
-Holst et al. 2005 - Orskov et al. 1996
GLP-1 reseptörleri
• Mide
• Duedonum
• Ekzonrin pankreas
• Beyin sapı
• Talamus
• Hipotalamus
• Hippokampus
• Akciğer
• Böbrek
• Kas hücreleri
• Adipositler
• Karaciğer
• Kalp
• Kardiyomyositler
• Koroner endoteli
• Vasküler endotel hücrelerinde
• Pankreas adacık hücrelerinde
böbrek2
immün hücreler
akciğerler2
Endotel hücreleri3
pankreas1
mide / GI sistem2
kalp2
beyin2
GLP-1 reseptör ekspresyonu
1.Dillon, J.S. et al. 1993 Endocrinology 133:1907–1910, 2. Wei, Y. and Mojsov, S. 1995 FEBS Lett 358: 219–224. 3. Nyström, T. et al. 2004 Am J Physiol Endocrinol Metab 287(6):E1209-15.
Insulin sekresyonu
Glukagon sekresyonu
Mide boşalması
İştah
Kardiyoproteksiyon
Kardiyak output
Insulin biyosentezi Beta–cell proliferasyonu
Beta–cell apoptozu
Nöroproteksiyon
Glukoz üretimi
Insulin sensitivitesi
Brain
Kalp
GI Traktus
Karaciğer
Kas
Mide
GLP-1
Değişik Hedef Dokularda İnkretin Etkileri
Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165.
J Endocrinol Invest (2014) 37:1143–1153
GLP-1 seviyeleri
• Prediyabette diyabetten yüksek fakat sağlıklılardan düşük
• Diyabetin klinik tanısından önce inkretin sistemi etkileniyor olabilir
OBEZİTE DIŞINDAKİ ETKİLERİ
Kemik
• Paratiroid bezi üzerine etkisi yok
• Trabeküler kemik
• Meta analizde, liraglutide ile kırık riski azalması
– (Mantel- Haenszel odds ratio) [MH-OR} 0.38; %95 confidence interval [CI] 0.17-0.87)
• Exenatide tedavisi ile artmış kırık riski
– (MH-OR 2.09; CI 1.03-4.21).9
Adrenal
• 12 Tip 2 DM erkek hasta,
• Ortalama 48.6±10.4 yıl
• 6 aylık liraglutide tedavisi sonrası
• DHEAS seviyelerinde sınırda yükselme
Endocrine Abstracts 2014; 35: P487
Karaciğer
• NASH, metabolik sendromun KC belirtisi
• LEAN çalışmasında, 1.8 mg liraglutide, 48 hafta boyunca tedavi
• NASH’te çözülme, %39 hastada fibroziste kötüleşme olmadan, %82.6 vakada KC’de azalmış yağ miktarı
Hepatol Res. 2015; 45: 269-78
PKOS
Hormones 2015, 14(1):81-90
LIPOS
Eur J Endocrinol. 2014; 170: 451-9
Testisler
• Testosteron üzerine direk etki yok
• SHBG azalma, aromataz aktivitesinde azalma; testosteron etkinliğinde artma
• Tek vaka
Reprod Biomed Online. 2014; 29: 644-6.
Santral Sinir Sistemi
• Alzheimer
• Parkinson: 45 hasta, 12 ay süreyle sc tedavisi sonrası; motor ve kognitif fonksiyonlarda kontrollere göre iyileşme
• 12 ay sonrası tedavi alan grupta; Movement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) 2.7 puan, kontrol grupta 2.2 puan (P = 0.037)
• ALS?
J Clin Invest. 2013; 123: 2730-6.
Psöriazis
• Natural killer T hücrelerinde reseptörler
• GLP-1 ; dolaşımda artmış NKTH ve psöriatik plaklarda azalma
Diabetologia. 2011; 54: 2745-54
Psöriazis
• Psoriasis area and severity index (PASI)
• Dermatology life quality index (DLQI)
• Liraglutide tdv ile ortalama PASI; 4.8’den 3.0 (p = 0.03) ve ortalama DLQI, 6.0’dan 2.0 (p = 0.03)
• iNKT hücreleri; %0.13’ten (T lenfositleri) %0.40 (P = 0.03) yükselmiş.
• TNFα % 54 azalma
-J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27: 1440-3. -Diabetes Metab. 2012; 38: 86-8
Kan Basıncı
• Liraglutide, SKB’da 2.5-5.5 mmHg düşüş (1.2-1.8 mg)
• Diyastolik KB’da, 0-1.7 mmHg düşüş
• Exanatide ve liraglutide ile kalp atım hızında 1-2 atım/dk artış
– Sinoatriyal nod uyarılması
– Vazodilatasyona sekonder
Diabetologia. 2009;52:2046–55
Liraglutid: SKB üzerine etkisi
***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. baseline Orijinal veriler Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16’da olduğu gibi sunulmuştur.
SKB d
eğiş
imi (m
mH
g)
SU kombinasyonu
LEAD 1
Met kombinasyonu
LEAD 2
Met + TZD kombinasyonu
LEAD 4
Met + SU kombinasyonu
LEAD 5
Mono- terapi LEAD 3 1
-5
-6
-7
-4
-3
-2
-1
0
-0.7
-2.8
0.4
-2.6 -2.8
-6.6
Liraglutid 1.8 mg Liraglutid 1.2 mg Glimepirid Rosiglitazon Glargin
-5.5
-4.0
0.5
-0.9
-2.3 -2.1
-3.6
***
**
*
* *
*
İskemi
• GLP-1, iskemi sonrası toparlanmayı arttırıp hücre yaşamını uzatıyor.
– Oksidatif stres aracılıklı apoptozisi azaltarak
– Myokardiyal glukoz alımı GLP-1 ile artıyor, iskemik durumdaki insülin resistansınının üstesinden gelerek
– GLP-1, köpük hücresindeki makrofajları baskılayarak, aterosklerotik plak oluşumunu engelleyebilir
• 26 haftalık liraglutide tedavisi ile, diyabetik hastaların lipid profilinde iyileşme, kardiyovasküler risk faktörlerden, brain natriuretik protein (BNP), plasminojen aktivatör inhibitor (PAI)-1 ve high-sensitivity C-reactif protein (CRP) seviyelerinde düşme
IDF 2015 21th World Congress Abstract Book Poster vol 135, pp 442–443
GLP-1 GLP-1 reseptöre- bağımlı
GLP-1 reseptörden-bağımsız
• İnotropik etki
• Glukoz alımı
• İskemik ön-koşullama
• Hafif vazodilatatör etki
GLP-1 (7–36) GLP-1 (9–36) GLP-1 (7–36)
• İnotropik etki yok
• Orta düzeyde glukoz alımı
• NO/cGMP yoluyla vazodilatasyon
DDP-4
Ban et al. Circulation 2008;117:2340–50.
GLP-1’in kalp üzerindeki etkileri potansiyel olarak reseptöre bağımlı/bağımsız yollar aracılığıyla yönetilmektedir
cGMP, siklik guanosin monofosfat; DPP-4, dipeptidilpeptidaz-4; NO, nitrik oksit
Kalp (miyokard)
•Glukoz alımını artırır (non-insulin mekanizmalar)
• nitrik oksit sentezi • GLUT-1 translokasyonu
•Anti-apoptotik kinaz aktivasyonu
Vasküler sistem •Nitrik oksit-tabanlı vazorelaksasyon •Kültüre edilmiş endotelyal hücrelerden
TNF-kaynaklı PAI-1 salınımını azaltır
Böbrekler • Sodyum yükü ve
volüm artışına cevap olarak diürezi ve sodyum atılımını artırır
GLP-1
Gutzwiller J-P et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055–61;Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13; Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:373–6; Golpon HA et al. Regul Pept 2001;102:81–6; Liu HB et al. ADA 2006; Gutzwiller J-P et al. Digestion 2006;73:142–50.; Bose AK et al. Diabetes 2005;54:146–51
Kardiyovasküler sistem üzerine varsayılan GLP-1 etkileri
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0
TC LDL-C TG HDL-C
Liraglutide 1.8 mg OD Exenatide 10 μg BID
Lipid profili üzerine etkisi
p<0.05
Başla
ngıc
a g
öre
değiş
im
(mm
ol/
L)
LEAD-6
BID, günde iki kez; OD, günde bir kez
Buse et al. Lancet 2009. Jul 4;374:39-47.
J Clin Endocrinol Metab, June 2009, 94(6):1843–1852
Obez kobaylarda liraglutid ve enerji alımı
Raun ve ark.’dan uyarlanmıştır. Obesity 2007;15:1710–16
-49 -39 -29 -19 -9 1 11 21 31 41 51 61 71 81 91
0
5
10
15
20
25
30
Liraglutid tedavisi periyodu
Süre (günler)
Gıd
a a
lım
ı (M
J)
Vücut ağırlığı düzeyinin idamesi; n=6, hayvanlar kendi kontrolleri altındadır
Slayt No. 34 • Doğal GLP-1’in KV fonksiyon ve risk faktörleri üzerindeki etkisi
Verdich ve ark.’dan uyarlanmıştır. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4382–9.
Plaseboya kıyasla enerji alımındaki* fark (kJ)
Meta-analiz
Beglinger ve ark. (yayınlanmamış a) (n=15)
Beglinger ve ark. (yayınlanmamış b) (n=12)
Flint ve ark. 2001 (n=17)
Gutzwiller ve ark. 1999b (n=12)
Gutzwiller ve ark. 1999a; 1.50 pmol/L
Gutzwiller ve ark. 1999a; 0.75 pmol/L
Gutzwiller ve ark. 1999a; 0.38 pmol/L
Long ve ark. 1999 (n=10)
Näslund ve ark. 1999 (n=8)
Näslund ve ark. 1998 (n=6)
Flint ve ark. 1998 (n=19)
–4000 –2000 0
Doğal GLP-1 enerji alımını anlamlı biçimde azaltır
*ad libitum; veriler ortalama ve %95 GA şeklindedir; Gutzwiller ve ark. 1999a, n=16.
Vücut Ağırlığındaki Değişim
İnsülin Glarjin/Eksenatid (n=70)
Eksenatid/İnsülin Glarjin (n=68)
Zaman (hafta)
0 2 4 6 8 12 16 18 20 22 24 28 32
Vü
cut
ağır
lığın
dak
i değ
işim
(kg
)
- 3
- 2
- 1
0
1
2
Tedavi yönelimli örnek, N=138; LS ortalama±SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther 2007;29(11):2333-48.
İştah Baskılaması
• Liraglutide, direkt olarak arkuat nükleustaki GLP-1 reseptörlerine bağlanır bu da pro-opiomelanokortin/kokain-amfetamin-ilişkili transkript (POMC/CART) nöronlarını stimüle eder.
• İndirekt olarak, neuropeptide Y (NPY) ve agouti-related peptide (AgRP)’yi GABA bağımlı sinyal yolakları aracılığıyla inhibe eder
Can J Diabetes 39 (2015) S134–S141
GLP-1 R AGONİSTLERİ
• Exenatide :günde iki kez veya haftalık 2005-2012
• Liraglutide: günde bir kez, 2010
• Albiglutide: haftada bir kez, 2014
• Dulaglutide: haftada bir kez, 2014
• Lixisenatide: günde bir kez, EUN
Kısa etkili Uzun etkili
Yarı ömür 2-5 saat > 12 saat
Açlık KŞ Hafif düzeyde Güçlü
Postprandial KŞ Güçlü Hafif düzeyde
Açlık insülin sekresyonu Hafif düzeyde Güçlü
Postprandial insülin sekresyonu Azalma Güçlü
Glukagon sekresyonu Azalma Azalma
Mide boşalma zamanı Uzar Etki yok
Kan basıncı Azalma Azalma
Kalp hızı 0-2 atım/dk artış 2-5 atım/dk artış
Vücut ağırlığında azalma 1-5 kg 2-5 kg
Bulantı %20-50 Yavaş düzelir (haftalar-aylar)
%20-40 Daha hızlı düzelir (4-8 hafta)
Kısa -Uzun Etkili GLP-1 Agonisti Etkisi
J. Meier, Nature Reviews Endocrinol, 2012
Tip 2 diyabet bulunan kişilerde liraglutid 1.8 mg ile ağırlık azalması
Vücut
ağır
lığı değiş
imi (k
g)
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0 -1.81* -2.0*
51% 43%
-2.5*
-2.8*
-2.5
-3.0 -3.2
-3.5
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
-0.2*
Eksenatid
-2.9
Pla
sebo
Glim
epirid
Rosig
litazon
Gla
rjin
Glim
epirid
+1.1
+1.6
+0.6
+1.0
+2.1
Liraglutid 1.8 mg *Karşılaştırma ilacına karşı anlamlı
Garber A et al. Lancet 2008; DOI: 10.1015/S0140-6736(08)61246-5; Nauck MA et al. Diabetes Care 2009;32:84-90; Marre M et al. Diabet Med, in press.; Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1)A898; Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159; Blonde et al., Can J Diabet 2008.
SU kombinasyonu
(LEAD-1)
Met kombinasyonu
(LEAD-2)
Met + TZD kombinasyonu
(LEAD-4)
Met + SU kombinasyonu
(LEAD-5)
Monoterapi (LEAD-3)
Met ± SU kombinasyonu
(LEAD-6)
SU kombinasyonu LEAD 1
MET kombinasyonu LEAD 2
MET + TZD kombinasyonu LEAD 4
Met + SU kombinasyonu LEAD 5
Monoterapi LEAD 3
Met ± SU kombinasyonu LEAD 6
Vü
cut
ağır
lığı d
eğiş
imi (
kg)
Liraglutid 1.2 mg Liraglutid 1.8 mg
Glimepirid Rosiglitazon
Glargin Eksenatid
*Karşılaştırmaya kıyasla anlamlı
LEAD Kilo Kaybı
Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; 32:1224-1230(LEAD-4); Russell-Jones D., Diabetologia DOI 10.1007/s00125-009-1472-y (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374, 9683 pp 39-47(LEAD-6)
Viseral vücut yağı: alt-çalışmada BT taraması
15
5
–5
–15
–25
–35
–45 * *
15
5
–5
–15
–25
–35
–45
** ***
Viseral adipoz doku Subkutan adipoz doku
Liraglutid 1.2 mg/gün + metformin (1.5–2 g)
Liraglutid 1.8 mg/gün + metformin (1.5–2 g)
Plasebo + metformin (1.5–2 g)
Glimepirid 8 mg/gün + metformin (1.5–2 g) CT, bilgisayarlı tomografi; LEAD, diyabette liraglutidin etkisi ve etkinliği Veriler ortalama ± SE şeklindedir; *p<0.05; **p<0.01; *** Glimepirid + metformine karşı p<0.001; n=160.
Jendle et al. Diabet Obes Metabol 2009;11:1163–72 (LEAD-2 alt-çalışması).
LEAD-2
Başla
ngıc
a g
öre
ort
ala
ma d
eğiş
im (
cm
2)
Başla
ngıc
a g
öre
ort
ala
ma d
eğiş
im (
cm
2)
LEAD-6
• 26-hafta, liraglutide ile exanatide bid glukoz düşürücü etkisi karşılaştırılıyor
• A1C, %7 ile 11 arasında ve metformin ve/veya sulfonilüre tedavisi
• 233 hasta liraglutid; 231 exenatide
• A1C düşüş; %- 1.12 vs -0.79
• Liraglutide APG, exanatide PPG üzerinde daha etkili
• Her iki grupta ort -3 kg kayıp
[Buse et al. 2009].
DURATION-6
• 1.8 mg liraglutide ile 2mg haftalık exenatide
• Tip 2 DM
• BKİ: 32.3 kg/m2
• 26 hafta sonra kilo kaybı: −3.57 liraglutide ile −2.68 kg SR exenatide ile p = 0.0005
SCALE :Satiety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence
• 56-hafta, çift kör 3731 hasta diyabetik değil
• BKİ> 30, ya da >27 + HT, HL
• Liraglutide 3.0 mg (2487 hasta), plasebo 1244 hasta
• Liraglutide grup ortalama 8.4±7.3 kg
• Plasebo grup ort. 2.8±6.5 kg (fark−5.6 kg)
• PreDM, % 71 risk azalması
N engl j med 373;1 July 2, 2015
VA Değişimi
Can J Diabetes 39 (2015) S134–S141
FDA Onaylı Obezite İlaçları
M e t a b o l ı s m C l ı n ı c a l a n d E x p e r ı m e n t a l 6 4 ( 2 0 1 5 ) 1 3 7 6 – 1 3 8 5
Kardiyovasküler Güvenilirlik Çalışmaları
• Semaglutide: SUSTAIN
• Exenatide: EXSCEL
• Dulaglutide: REWIND
• Liraglutide: LEADER
Sonuç
• GLP-1 analogları reseptörleri aracılığıyla vücutta birçok sistemi etkilemektedir
• Diyabet ve Obezite tedavisinde endikasyon
• Kardiyovasküler güvenilirlik çalışmaları sonrasında başka endikasyonlar?