GESF – recorrência pós Tx renal

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Priscilla Nogueira Gomes Hissa R1 de Nefrologia do Hospital Geral de Fortaleza

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Priscilla Nogueira Gomes HissaR1 de Nefrologia do Hospital Geral de

Fortaleza

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É um termo utilizado para indicar lesão glomerular associado a diferentes características clínicas◦ Ocorre incapacidade das células epiteliais de se

replicarem diminuição da densidade dos podócitos desnudamento de áreas focais da MBG

Nos EUA , a GESF é responsável por 11% dos casos DRT na infância, e de 1 a 5% nos adultos

O diagnóstico da GESF é confirmado pela histologia renal

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Idiopática, agudo ou subagudo Geralmente está associada com Síndrome

nefrótica ◦ Hipertensão: 45 a 65%◦ Proteinúria nefrótica: 60 a 75%◦ Hematúria micro: 30 a 50%

Pode afetar tanto adultos como crianças Responde aos agentes imunossupressores

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Apresenta-se com proteinúria não nefrótica e insuficiência renal

Pode haver algumas desordens associadas, como massa reduzida renal e/ou vasodilatação renal , obesidade, refluxo vesicoureteral

Resposta adaptativa à hipertrofia glomerular e hiperfiltração.

Tto: Diminuir a pressão intraglomerular, como inibidores da angiotensina

Outras causas: infecções, toxinas(heroína, interferon, ciclosporina e pamidronato

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GESF clássico (usual): a M.E :presença de alguns glomérulos com áreas segmentares de colapso e esclerose mesangial◦ Alterações escleróticas ocorrem mais nos

glomérulos justamedulares Colapsante: induzida por infecções(HIV)

◦ Apresenta colapso e esclerose glomerular do tufo inteiro.

◦ SN importante, menor taxa de sobrevida renal◦ Bastante resistentes a terapia

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Variante perihilar: lesão esclerótica no hilo do glomérulo(>50%)◦ São semelhantes a GESF usual◦ associada a causas secundária tais como hiperfiltração

glomerular e hipertensão arterial Variante celular: pelo menos um glomérulo com

hipercelularidade endocapilar segmentar que oclui o lúmen capilar

Variante apical:lesão da célula epitelial, acúmulo de células próx ao início do túbulo proximal◦ Boa resposta ao uso de CE.◦ Pode haver remissão espontânea sem imunossupressão

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É difícil saber com exatidão a taxa de recorrência da GESF primária após o Tx (25 a 50%):◦ devido à natureza focal das lesões glomerulares, as quais

podem não estar presentes no fragmento obtido por Bx do enxerto(25 glomérulos)

◦ Em algumas casuísticas considerarem recorrência da GESF com base apenas no reaparecimento da proteinúria, sem confirmação histológica

Na GESF , o sucesso do TX renal pode está prejudicado pelo risco freqüente da recorrência da doença no aloenxerto

Há uma pobre taxa de sobrevivência do enxerto em pacientes com recidiva

No primeiro aloenxerto renal, aprox. 20 a 30 % dos pactes desenvolveram recorrência da GESF

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Biópsias precoces do enxerto podem mostrar glomérulos aparentemente normais por microscopia eletrônica

Evidencia-se apagamento difuso do processo podocitário◦ Pode haver vacuolização, degeneração,hipertrofia e

descolamento para a MBG subjacente Lesões esclerosantes segmentares foram

associados com maior proliferação endocapilar. Acumulação de células de “espuma” pode

ocorrer mais tarde e progredir para esclerose glomerular e fibrose intersticial

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Patogênese:◦ A fenda diafragmática pode ser definida como o

microambiente estrutural que se forma entre pedicelos paralelos sobre MBG interligados por proteínas que formam pontes ou diafragmas.

◦ Estudos recentes demonstram que essas proteínas encontram-se danificadas nos glomérulos de pacientes com GESF

◦ Atualmente, são conhecidas várias moléculas relacionadas à barreira de filtração glomerular

a Nefrina, a Podocina, a α-actinina 4

◦ Postula-se também que o fator de permeabilidade(responsável pela injúria glomerular recorrente) pode induzir a redistribuição e perda de nefrina bem como a expressão reduzida de podocina

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Patogênese:◦ Casos de GESF associado com mutação do gene NPHS2, que

codifica a podocina, têm sido relatados tanto em forma familiar como em formas esporádicas de GESF◦ O risco de recorrência em pacientes com NPHS2 mutação

(pedicelos) é cerca de 8%

◦ A lesão dos podócitos poderia ser causada por umafator de circulação secretado por um clone anormal de células T

◦ Savin et al constataram que a permeabilidade glomerular à albumina foi significativamente maior nos pacientes que tiveram recorrência de GESF após o Tx.

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Patogênese:◦ Os autores levantaram a hipótese que a razão para o

aumento da permeabilidade glomerularpode ser um fator de circulação ligada à proteína A com uma massa molecular aparente de ~ 50 kDa

◦ O fator de permeabilidade parece ter uma afinidade elevada para a galactose  A administração EV ou VO de galactose para um paciente

de transplante com GESF recorrentes , marcadamente diminui a atividade da permeabilidade do soro.

◦ sST2 proteína é um marcador de recorrência de síndrome nefrótica, mas não está envolvida no desenvolvimento da recorrência

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Geralmente a recorrência ocorre em 85% das crianças e em 40% dos adultos

Existem duas apresentações clínicas da GESF após o transplante:◦ Recorrência precoce:

A mais freqüente, caracterizada por uma proteinúria maciça dentro de horas ou dias após implante do novo rim

Proteinúria nefrótica Pode preceder o desenvolvimento de lesões histológicas

que se desenvolvem em uma média de 10-18 dias após Tx

◦ Recorrência tardia: desenvolve insidiosamente vários meses ou anos após o

transplante

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Curso clínico e prognóstico: Os pactes que não apresentaram recorrência após o Tx ,

apresentaram melhor sobrevida do enxerto. O segundo enxerto, naqueles que tiveram recorrência do

primeiro enxerto, são geralmente acompanhados por uma maior recorrência.

Nem o tempo de diálise , nem o tipo de imunossupressão pós-transplanteinfluenciou o risco de recorrência.

Alguns pesquisadores descobriram que os pacientes que são homozigotos ou possuem complexas mutações heterozigotas podocitárias tem um baixa taxa de recorrência

Kidney Transplantation for Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: Outcomes and Response to Therapy for Recurrence Transplantation • Volume 87, Number 8, April 27, 2009

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Curso clínico e prognóstico:◦ A sobrevida do enxerto é menor em crianças que

em adultos, particularmente se o paciente é branco ou hispânico

◦ Baum et al. revisaram os dados do NorteAmericana de Pediatria Estudo Cooperativo de Tr. Renal e descobriram que os resultados de transplantes inter vivos em crianças com GESF eram piores do que em crianças sem GESF.

◦ A sobrevivência do enxerto em crianças foi semelhante ao observado em receptores cadavéricos de transplante renal sem GESF.

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Curso clínico e prognóstico:◦ Perda do enxerto causada por GESF recorrentes é

significativamente mais elevada em crianças recebendo transplantes de doadores vivos em comparação com doadores cadavérico

◦ Comparando-se com outras doenças renais, a incidência do retardo da função do enxerto é maior, e a sobrevida do enxerto é menor em crianças com GESF, comparado com outros diagnósticos

◦ Abbott et al. analisou o banco de dados USRDS e confirmou um maior riscode recorrência em receptores de transplante inter vivos (18,7%) do que em receptores de transplantes de doadores falecidos (7,8%), porém não há um consenso

Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 1034–1036 doi: 10.1093/ndt/gfp745 Advance Access publication 18 January 2010

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Curso clínico e prognóstico:

◦ O transplante de doador vivo foi associado com melhor sobrevivência do enxerto global do que o doador cadáver.

◦ A análise multivariada dos dados dos USRDS mostraram que, apesar da idadee da etnia, rejeição aguda e transplante de cadáver foram associados aos piores resultados.

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Curso clínico e prognóstico:◦ Pacientes com GESF que receberam um enxerto

cadavérico 0 mismatch ou >1 mismatch apresentaram taxas significativamente maiores de perdas do enxerto  (44,1 e 63,2 por 1000 pacientes por ano, respectivamente) que aqueles que receberam um rim de 0 mismatch de um doador vivo. 

◦ Pardon et al.  relataram uma taxa de sobrevida do enxerto de 73% em 5 anos em 33 adultos transplantados com GESF, com uma diferença significativa entre os pacientescom (57%) ou sem (82%) recorrência

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Curso clínico e prognóstico:◦ Choi et al.  relataram por 10 anos: sobrevida do enxerto de 41% nos pacientes que

receberam um enxerto de doadores com < de 40 anos x nenhum dos enxertos dedoadores > 40 anos estava funcionando em 10 anos

◦ O risco de recorrência é semelhante para os GESF clássicos e variante colapsante

◦ Porém o desenvolvimento de GESF colapsante após transplante renal está associado a graves alterações vasculares, maior Cr sérica eum grau mais elevado de falha do enxerto do que as formas não-colapsantes.

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Tratamento:◦ O manejo de pacientes com GESF recorrentes e síndrome

nefrótica é difícil e não está bem estabelecida

◦ Imunoglobulina: A imunoglobulina intravenosa pode também ser útil

para tratar a GESF recorrente Se os pactes são significativamente hipogamaglo-

bulinêmicos ou PCRs virais(+) 400 mg / kg/dia por 5 dias com DU repetida na 3° semana,

se houver uma resposta à terapia inicial e o paciente permanecer hipogamaglobulinêmicos

Se não houver hipogamaglobulinemia, tenta-se plasmaferese

Não há dados publicados para este protocolo 

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Tratamento:◦ Adsorção de proteínas e plasmaférese Como a proteinúria é mediada por um fator de

permeabilidade da MBG, a plasmaférese atuaria removendo o "fator humoral", com conseqüente redução da permeabilidade glomerular e melhora da proteinúria Seis dos 9 pacientes tratados dentro de uma semana

do início da proteinúria tiveram uma redução na excreção de proteína de 11,5 até 0,8 g / dia Essas remissões mantiveram-se por até 27 meses

 Usa-se a plasmaférese se iniciado logo após o aparecimento da doença recorrente(antes da hialinose ou mais graves alterações histológicas)

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Tratamento:◦ A profilaxia com plasmaferese não demonstrou redução na

frequência da GESF recorrente◦ Plasmaférese durante três dias consecutivos, em seguida a

cada dois dias, para um total de duas semanas. Recidiva tardia: > 1ano

Administrar 100 mg de ciclofosfamida VO diária como substituto para o antimetabólito como a azatioprina ou o micofenolato de mofetil. 

Se não houver nenhuma resposta a este agente, após 6 a 12 semanas, tenta-se plasmaférese.

Kidney Transplantation for Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis:

Outcomes and Response to Therapy for Recurrence Transplantation • Volume

87, Number 8, April 27, 2009

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Tratamento:◦ Plasmaferese + ciclosporina - evidência

limitada A administração de ciclosporina, altas doses de

esteróides, além da plasmaférese proporciona remissão sustentada em pacientes com doença recorrente

◦ Ciclosporina - evidência limitada não parecem prevenir a recorrência do Tx quando

administrado como parte do esquema imunossupressor inicial

Tto para síndrome nefrótica

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Tratamento: Corticosteróides – evidência limitada

prolongados, diariamente, doses elevadas são rotineiramente utilizados para o tratamento de GESF em pacientes não-transplantados

Rituximab - foram testados com sucesso variável Melhor resposta em crianças 375mg/m2 a cada 2 semanas, total de 2 a 4 doses 375mg/m2 toda semana por 4 semanas

IECA ou BRA - também devem ser iniciados a menos que existirem contra-indicações. 

Estatinas :controle da dislipidemia

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Tratamento:◦ Galactose:

O fator de permeabilidade consiste em uma proteína de baixo peso molecular, a qual tem uma alta afinidade pela galactose

Teste Palb- > avaliar a permeabilidade do capilar glomerular -> está relacionado com a atividade do fator de permeabilidade > 0,5 estão associados a maior incidência

Tratamento por 7 meses VO ou EV

Aipo, beterraba, manjericão, leite e mel

Transplantation • Volume 91, Number 6, March 27, 2011

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Up todate Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 1034–1036 doi:

10.1093/ndt/gfp745 Advance Access publication 18 January 2010

Kidney Transplantation for Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: Outcomes and Response to Therapy for Recurrence Transplantation • Volume 87, Number 8, April 27, 2009

Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 25–31 doi: 10.1093/ndt/gfp538 Advance Access publication 28 October 2009

Transplantation • Volume 91, Number 6, March 27, 2011

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Obrigada!!