GENETICS OF ISCHAEMIC STROKE

Anna Beatriz Herief Gomes

Renato Galvão D´Imperio Teixeira

Slide 001

LANCET - 2007

Introdução

• AVE é a terceira maior causa de morte e a maior causa de deficiência nos países desenvolvidos;

• 80% são isquêmicos;

• Aterosclerose, cardioembolismo e doença de pequenos vasos (infartos lacunares) são de longe as maiores causas.

Introdução

• Fatores de risco não-modificáveis: idade, raça africana e asiática e sexo masculino;

• Fatores adquiridos: hipertensão, diabetes, fibrilação atrial, tabagismo, obesidade.

Fatores genéticos e Fenótipos intermediários

• O envolvimento dos fatores genéticos ainda é incerto;

• Em estudos de caso-controle, história familiar de AVE mostrou aumentar o risco de AVE isquêmico em 75%;

• A predisposição genética varia, dependendo da idade e do subtipo do AVE.

Fatores genéticos e Fenótipos intermediários

• É sugerido que haja um componente genético mais forte em <70 anos do que em >70 anos;

• Fatores genéticos parecem ser mais importantes em AVE de grandes vasos e pequenos vasos do que em AVEs criptogênicos, e não há evidência epidemiológica de componente genético para AVE cardioembólico.

Fatores genéticos e Fenótipos intermediários

• História familiar de infarto do miocárdio é mais comum em AVEs de grandes vasos, o que leva a crer que essas duas condições compartilham o mesmo mecanismo fisiopatológico e a susceptibilidade genética;

• Há forte evidência de componente genético para a aterosclerose: a espessura da camada íntima da parede da carótida é amplamente controlada pela genética (hereditariedade estimada de 30-60%).

Fatores genéticos e Fenótipos intermediários

• Fatores genéticos podem agir em diversos níveis:

Contribuindo para os fatores de risco tradicionais (hipertensão, diabetes, concentração de homocisteína);

Interagindo com fatores ambientais; Contribuindo diretamente com fenótipos

intermediários como a aterosclerose; Afetando a latência do AVE, o tamanho do infarto após

a oclusão do vaso e as conseqüências do AVE.

CADASIL

• Arteriopatia Cerebral Autossômica Dominante com Infartos Subcorticais e Leucoencefalopatia

• É uma doença hereditária de pequenos vasos causada por mutação no gene NOTCH3;

• Fenótipo clínico: AVEs e AITs recorrentes, alteração progressiva da cognição e distúrbios psiquiátricos - início na 3ª-6ª décadas de vida.

CADASIL

• 1/3 desenvolve enxaquecas com aura;

• Achados à neuroimagem similares aos encontrados em doenças esporádicas de pequenos vasos;

• Envolvimento bilateral da substância branca temporal anterior e da cápsula externa CARACTERÍSTICA ÚNICA E IMPORTANTE da doença.

CADASIL

• O gene NOTCH3 codifica um receptor de superfície celular envolvido no desenvolvimento arterial e é expressado nas células musculares lisas vasculares;

• Receptores NOTCH3 mutantes acumulam-se em artérias e pré-capilares;

• Microscopia eletrônica mostra depósitos granulares osmiofílicos na lâmina vascular basal, presentes por todo o sistema arterial, podendo ser utilizados para fins diagnósticos ESPECÍFICO PARA CADASIL.

CADASIL

Doença de Fabry

• Desordem ligada ao X causada por deficiência na enzima lisossomal alfa-galactosidase A, o que resulta me um acúmulo de glicoenfingolipídios no miocárdio, no epitélio renal, na pele, olho e vasculatura;

• Início na infância ou adolescência: acroparestesia, angioqueratoma, hipoidrose são os sinais mais comuns. Complicações sistêmicas envolvem o rim, o coração e o cérebro e se seguem na meia idade.

Doença de Fabry

• É surpreendentemente comum em pacientes jovens com AVE em grandes séries de pacientes jovens (18-55 anos) com AVE criptogênico, 4-9% dos homens e 2-4% das mulheres carregavam mutação no gene da galactosidade (GLA);

• Sintomas cerebrovasculares decorrem tanto de doença de pequenos vasos quanto de doença de grandes vasos, com preferência pela circulação POSTERIOR.

Doença de Fabry

• Diagnóstico: evidências clínicas + mensuração da atividade da enzima alfa-galactosidase A (resultados em mulheres são menos confiáveis devido à inativação do cromossomo X em portadoras da mutação);

• Tto: enzima alfa-galactosidase recombinante atenua os sintomas de acúmulo de esfingolipídios.

Doença de Fabry

Anemia Falciforme

• É a maior causa de AVC em crianças;

• Pode ser causada por um status homozigótico para HbS ou status heterozigóticos com outras hemoglobinopatias, como a HbC ou alfa-talassemias;

• Aproximadamente 25% dos pacientes HbS/HbS e 10% dos HbS/HbC terão AVC aos 45 anos.

Anemia Falciforme

• Em pacientes HbS/HbS, a incidência de AVE isquêmico é maior entre 2 e 5 anos de idade e menor entre 20 e 30 anos;

• Em contrapartida, o risco de AVE hemorrágico é maior na 3ª década de vida;

• A recorrência de AVE é comum.

Anemia Falciforme

• AVEs são devidos à doença de grandes vasos, caracterizada por espessamento da íntima, proliferação de fibroblastos e células musculares lisas e eventualmente formação de trombos;

• Esse processo é normalmente confinado à porção supraclinoidea da carótida interna e porções proximais das cerebrais média e anterior.

Anemia Falciforme

• Muitos pacientes desenvolvem infartos silenciosos, pequenos, localizados em regiões subcorticais e atribuídos à doença de pequenos vasos;

• Interação anormal entre hemácias falciformes e o endotélio vascular;

• Hemácias falciformes tendem a aderir ao endotélio, favorecendo formação de trombos e oclusão vascular.

Anemia Falciforme

• Ativação endotelial posteriormente promove remodelamento da parede arterial e vasculopatia;

• É conhecido um efeito inibitório da hemoglobina fetal (HbF) na polimerização da HbS;

• Polimorfismos em moléculas de adesão celular, como VCAM e P-selectina estão associados a risco de AVE na anemia falciforme.

Anemia Falciforme

• Existe também um papel do gene do receptor da interleucina 4 no risco de AVE;

• O risco de AVE na anemia falciforme pode ser substancialmente reduzido pela terapia transfusional;

• Ultrassom transcraniano tem sido recomendado como uma ferramenta de screening para identificar crianças de alto risco para AVE.

Homocistinúria

• Faz parte de um grupo de deficiências enzimáticas autossômicas recessivas;

• Causa altas concentrações plasmáticas de homocisteína e conseqüente homocistinúria;

• Deve ser considerada em qualquer criança com: AVE, retardo mental, deslocamento não-traumático das lentes oculares, ou anormalidades esqueléticas do tipo Marfan.

Homocistinúria

• Deve ser distinguida da hipercisteinemia leve, que é um fator de risco para AVE na população geral e é associada à deficiência dietética das vitaminas B6, B12 e folato;

• A causa mais comum é a deficiência da cistationina betasintase, enzima chave na degradação da homocisteína.

Homocistinúria

• Mais raramente, pode resultar de distúrbios na conversão da homocisteína em metionina por uma via que requer formação de derivados metilados de B12 e folato;

• Aproximadamente 50% dos pacientes não-tratados desenvolvem eventos tromboembólicos aos 30 anos; 1/3 destes, no sistema cerebrovascular.

Homocistinúria

• Pode causar AVE por aterosclerose, tromboembolismo, doença de pequenos vasos e dissecção arterial;

• Homocisteína causa injúrias ao endotélio e proliferação de células musculares lisas. Além disso: modificação da matriz extracelular, oxidação de lipoproteínas e efeitos em plaquetas e na coagulação.

Homocistinúria

• Aproximadamente metade responde à terapia com vitamina B6. Estes tendem a ter início mais tardio da doença, fenótipo mais brando e melhor prognóstico;

• OBS: Algumas mutações estão associadas à responsividade à vitamina B6, enquanto outras, à sua resistência.

MELAS

• Miopatia mitocondrial, Encefalopatia, Acidose Láctica e Stroke

• Está associada a diversas mutações no DNA mitocondrial;

• Diversidade fenotípica muito grande, porém, casos monossimtomáticos, tendo AVE como única manifestação, existem.

MELAS

• Lesões cerebrais na MELAS diferem de infartos isquêmicos típicos: córtex cerebral quase invariavelmente envolvido;

• Em muitos casos, lesões não são limitadas a territórios vasculares e não há lesões embólicas ou estenóticas à angiografia.

MELAS

• RNM pode mostrar aumento no coeficiente de difusão nas lesões agudas, indicando edema vasogênico e não citotóxico;

• Lesões podem se espalhar com o tempo ou regredir.

MELAS

Desordens do Tecido Conectivo

• AVE isquêmico é uma complicação de muitas desordens herdadas de tecido conectivo;

• Exemplos:

Desordens do Tecido Conectivo

• Síndrome de Marfan desordem autossômica dominante, envolvendo o sistema músculo-esquelético, o sistema cardiovascular e o olho;

• Complicações cerebrovasculares: AITs, infartos isquêmicos e hematoma subdural;

• Em um estudo, complicações neurovasculares foram associadas a fontes cardíacas de embolismo (válvulas protéticas, prolapso de valva mitral e fibrilação atrial).

Desordens do Tecido Conectivo

• Síndrome Ehlers-Danlos tipo IV (tipo vascular) desordem autossômica recessiva. Complicações cerebrovasculares são comuns: aneurismas intracranianos, dissecção arterial e ruptura espontânea de médias e grandes artérias;

• OBS: Ainda, AVE isquêmico pode ser a complicação de osteogenesis imperfecta e pseudoxanthoma elasticum.

Doença de Moya-Moya

• Síndrome crônica e progressiva caracterizada por oclusão bilateral da carótida terminal em associação com vasos telangectásicos na base do crânio;

• Não é comum em populações não-asiáticas.

Doença de Moya-Moya

• Manifestações mais freqüentes na infância: AIT, AVE isquêmico e convulsões epiléticas;

• Ruptura de vasos telangectásicos causam hemorragia intracraniana – a principal manifestação em pacientes >30 anos;

• 10% dos casos são herdados.

Doença de Moya-Moya

Miscelânea

• AVE isquêmico pode acontecer como complicação de diversas cardiomiopatias, disritmias, hemoglobinopatias, coagulopatias, dislipidemias e vasculopatias herdadas.

AVC multifatorial e fatores de risco

genéticos para AVE isquêmico

AVC multifatorial e fatores de risco genéticos para AVE isquêmico

• Contribuição poligênica;• Vários alelos, pequenos efeitos;• Há associação entre determinados alelos e

tipos específicos de AVEs;• Estudos...

Metabolismo da homocisteína

• Homocisteína é um aminoácido derivado do metabolismo da metionina hepática;

• Altos níveis séricos de homocisteína aumentam o risco de AVE;

• Polimorfismo (C677T) no gene da 5-metiltetrahidroflotato redutase x AVE

• Genótipos

– O TT é encontrado em aproximadamente 10% da população e aumenta em cerca de 20% a concentração de homocisteína;

– Razão do risco de AVE entre TT e CC foi de 1 : 20.

Metabolismo da homocisteína

• Estudos mostraram que a alta concentração de homocisteína causa doença tanto de grandes como pequenos vasos;

• Conclusão: O polimorfismo aumenta o risco de AVE isquêmico e esse risco parece estar ligado ao aumento da concentração plasmática de homocisteína.

Metabolismo da homocisteína

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

• Evidências mostram que alterações no sistema aumenta o risco de AVE isquêmico;

• De todas os polimorfismos encontrados nos os genes do SRAA, o tipo D foi o que mostrou mais influência no risco de AVE;

• Portadores de DD parecem ter o dobro da concentração sanguínea de ECA do que os portadores de II.

Sistema hemostático• Fatores como : resistência à proteína C

ativada, polimorfismo do fator V de Leiden são fatores bem estabelecidos para trombose venosa, porém seu papel no aumento do risco para AVE ainda é discutido.

• Metanálise mostrou que:

– o polimorfismo Arg506Gly do fator V;– o polimorfismo G20210A da protrombina; – o polimorfismo do inibidor do ativador da protrombina

aumentam o risco de desenvolvimento de AVE isquêmico.

No entanto, outros trabalhos já mostraram ausência de relação entre os estados protrombóticos e o AVE isquêmico.

Sistema hemostático

Fosfodiesterase 4D

• Uma grande descoberta foi a variação do gene da FOSFODIESTERASE 4D em pacientes que sofreram AVCi na Islândia;

• A alteração parece atuar na formação de placas de ateroma.

ALOX5AP e a via de leucotrienos

• Hap A - aumento do risco de IAM e do risco de AVE na Islândia;

• A associação mais significativa entre homens do que entre mulheres.

• Em outras populações, estudos não mostraram ligação entre Hap A e AVEi. A importância do Hap A no AVCi ainda está para ser definida.

Futuro...

• Ainda há uma enorme lista de candidatos a fator de risco para AVCi. Dentre os estudados, estão os relacionados à inflamação (IL-1, IL-6, TNF-Alfa, toll-like receptor...), metabolismo lipidíco (apolipoproteína E, paraoxonose), oxido nítrico, e matriz extracelular.

OBRIGADO!