Genética humana e médica
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ
CAMPUS DE PARNAÍBA
CURSO: BIOMEDICINA
PROFESSORA: RENATA CANALLE
Erros inatos do metabolismo e Diagnósticos,
Triagem neonatal e Farmacogenética
Alexandra Carvalho
Diego Menezes
Eveny Costa
Illy Gomes
Larissa Pessoa
Rosa Viana
![Page 2: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/2.jpg)
ERROS INATOS DO METABOLISMO
Grupo de doenças geneticamente determinadas, decorrente
da deficiência em alguma via metabólica que está envolvida na
síntese, transporte ou na degradação de alguma substância
Thompson & Thompson , 2008
• Archibald Garrod – XX – FEN – alcaptonúria – inato do
metabolismo
Conceito
10% de todas as doenças genéticas
Incidência de 1: 5000
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BASE MOLECULAR
• Ativador de proteínas ou cofatores para
enzimas
• Transporte de proteínas
• Sistemas de transporte
• Reconhecimento de receptores
• Enzimas
Com relação à base molecular dos EIM temos como
principais alvos das mutação genética:
• Mutações de ponto
• Mutações de sentido trocado
• Deleções
• In-frame
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CONSEQUÊNCIAS
Acúmulo de substâncias
Deficiência de produtos intermediários críticos
Deficiência de produtos finais específicos
Excesso nocivo de produtos da vias metabólicas acessórios
![Page 5: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/5.jpg)
• Autossômica recessiva
• Ligada ao X
• Autossômica dominante
• Herança mitocondrial
Padrão de herança dos EIM
Fonte: http://www.unifesp.br/centros/creim/downloads/gz-mps-apostila-2003.pdf
![Page 6: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/6.jpg)
Classificação das EIM
•Categoria 1: engloba as alterações que afetam um único sistema orgânico
ou apenas um órgão, como o sistema imunológico, os fatores de coagulação,
túbulos renais e os eritrócitos
•Categoria 2: abrange um grupo de doenças cujo defeito bioquímico
compromete uma via metabólica comum a diversos órgãos, como as doenças
lisossomais, ou restrito a um órgão apenas, porém com manifestações
humorais e sistêmicas, como a hiperamonemia nos defeitos do ciclo da
ureia. Saudubray & Charpentier, 1995
![Page 7: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/7.jpg)
Classificação das EIM
• Grupo 1: Defeitos na síntese ou catabolismo de moléculas
complexas
• Grupo 2: Defeito no metabolismo intermediário
• Grupo 3: Defeito na produção ou na utilização de energia
Saudubray & Charpentier, 1995
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GRUPO 1
Defeito na síntese ou catabolismo de moléculas
complexas
• Sintomas não permanentes e progressivos
• Quadro clínico não tem relação com a ingestão
alimentar ou intercorrências
![Page 9: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/9.jpg)
Grupo 1
Doença de depósito lisossômico
Doença por defeito de transporte de
substâncias
GRUPO 1
Erros inatos do metabolismo – representados por:
![Page 10: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/10.jpg)
Fibrose cística
Expressividade variável
Mucupolissacaridoses
Tipo I
Tipo II
Tipo III A/B/C/D
Tipo IV A/B
Tipo VI
Tipo VII
Grupo 1 - EIM
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MPS
FONTE: http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/69652/000874036.pdf?sequence=1
• As MPS são doenças lisossômicas –
deficiência de onze enzimas lisossomais –
degradação de glicosaminoglicanos
(GAGs)
• Acúmulo de GAGs nos lisossomos
• Mutações de ponto e pequenas deleções
• Incidência de 1: 10 000 a 1: 25 000
FONTE: SGM/HCPA, 2012
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AH
Classificação das MPS segunda a deficiência das enzimas
FONTE: http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/69652/000874036.pdf?sequence=1
![Page 13: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/13.jpg)
MPS – HERANÇA
MPS dos tipos I, III, IV, VII e IX – autossômica recessiva
FONTE: http://www.unifesp.br/centros/creim/downloads/gz-mps-apostila-2003.pdf
![Page 14: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/14.jpg)
MPS tipo II – ligada ao X
MPS – HERANÇA
FONTE: http://www.unifesp.br/centros/creim/downloads/gz-mps-apostila-2003.pdf
![Page 15: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/15.jpg)
3p21.33
MPS TIPO IV
16q24.3
MPS IV – B: β-galactosidase MPS IV – A: galactose-6-sulfatase
FONTE: http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/69652/000874036.pdf?sequence=1
• Síndrome de Mórquio
• Manifestação clínica com início entre 1 a 3 anos
• MPS tipo A e B
• MPS IV B – é semelhante ao tipo A – comprometimento leve e evolução
lenta
![Page 16: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/16.jpg)
MPS IV B - 3p21.33 MPS IV A - 16q24.3
Síndrome de Mórquio tipo A
![Page 17: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/17.jpg)
MPS TIPO IV – FENÓTIPO CARACTERÍSTICO
• Maior comprometimento ósseo, inteligência normal
• Evoluem em baixa estatura, alterações de levando a alterações na curvatura da coluna
e secundariamente: pescoço curto, tronco com protuberância do peito (“pectus carinatum”);
encurtamento dos ossos longos e encurvados, alargamento das articulações; pequenas
articulações com excesso de motilidade e grandes articulações com movimentação limitada,
predisposição à osteoporose
• Deformidade do carpo e metacarpo
• Hipoplasia odontóide;
• Fácies grosseiras, proeminência do queixo; boca grande, deficiência auditiva, leve
opacidade da córnea; aumento do fígado, obstrução de vias aéreas, comprometimento
vascular do coração
FONTE: http://www.unifesp.br/centros/creim/downloads/gz-mps-apostila-2003.pdf
![Page 18: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/18.jpg)
CÓRNEA
ESBRANQUIÇADA
ALTERAÇÕES DAS
ARTICULAÇÕES
FÁSCIE DISMÓRFICA
HÉRNIA
MPS tipo IV - FENÓTIPO
FONTE: http://www.unifesp.br/centros/creim/downloads/gz-mps-apostila-2003.pdf
![Page 19: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/19.jpg)
MPS – CASO CLÍNICO
A. G. S. B; do sexo masculino, solteiro, nascido em 04 de janeiro de
1995, residente na cidade de Cocal da Estação – PI. Nasceu em perfeito
estado, verificou aos 15 dias de vida uma alteração na coluna, com 1
ano de idade apareceram os primeiros sinais e sintomas. Realizou
cirurgia de retirada de hérnia aos 5 anos, e só aos 10 anos fora
descoberta o EIM sendo então diagnosticado com MPS por um pediatra
em Parnaíba. Com 17 anos, fora descoberto que se tratava de MPS tipo
IV em Teresina, pela Dra. Pediatra Maria do Espírito Santo Almeida
Moreira, sendo os exames laboratoriais encaminhados para Porto Alegre.
Laudo laboratorial dado em 16 de janeiro de 2013.
![Page 20: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/20.jpg)
DIAGNÓSTICO – MPS
• Dosagem de GAGs na urina
• Raio X do esqueleto
• Polissonografia
• Avaliações cardíacas e oftálmicas
• Análise genômica
![Page 21: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/21.jpg)
EIM – Grupo 1
Defeito no transporte
![Page 22: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/22.jpg)
Fibrose cística
• Variação étnica na frequência da população – caucasiana
• Expressividade variável
• Expressão histoespecífica – pulmão, pâncreas, intestino, árvore
hepatobiliar e trato genital masculino
• Autossômica recessiva – mutação no gene CFTR – 7q31 – canal para
cloretos – espessamento de muco
• F508 – resulta da deleção de TCT ou CTT
• Genocópia FC – mutações no gene SCNN1 – canal de sódio epitelial
• Incidência de 1: 2 500 nas populações caucasianas
• Heterozigotos – incidência de 1: 25
Thompson & Thompson, 2002
![Page 23: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/23.jpg)
Fibrose Cística
![Page 24: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/24.jpg)
Fibrose Cística – estrutura gênica
Thompson & Thompson, 2002
![Page 25: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/25.jpg)
Fibrose Cística
Thompson & Thompson, 2002 MDS - domínio transmembrana; NBD - domínio de ligação a nucleotídeos; Domínio R - domínio regulador
![Page 26: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/26.jpg)
Fibrose Cística – Manifestações Fenotípicas
• Acúmulo de muco – tosse crônica
• Fibrose pulmonar – infecção –
Pseudomonas aeroginosa
• Insuficiência pancreática exócrina
• Azoospermia obstrutiva – ABCCD
• Cloreto elevado no suor – beijo
salgado
• Falta de crescimento
• Mecônio íleo – obstrução do TII
Thompson & Thompson, 2002
![Page 27: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/27.jpg)
Fibrose Cística – caso clínico
J. B. , uma menina de 2 anos, foi encaminhada à clínica pediátrica para avaliação
do pouco crescimento. Durante a lactância, J. B. tinha tido diarreia e colite que se
resolveram quando uma fórmula alimentar substituiu sua fórmula padrão. Ela
desenvolveu fezes malcheirosas, contendo partículas de alimento quando
alimentos comuns foram adicionados à sua dieta. Durante o 2 ano de vida
desenvolveu tosse crônica e teve frequentes infecções respiratórias. Ninguém
mais na família tinha pouco crescimento, distúrbios de alimentação ou doenças
pulmonares. [...] o nível de cloreto no suor era de 75mmol/L, um nível compatível
com fibrose cística (normal 40mmol/L; indeterminado 40/60mmol/L). Com base
neste resultado e curso clínico, o pediatra diagnosticou a condição de J. B. como
sendo FC. Thompson & Thompson, 2002
![Page 28: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/28.jpg)
Diagnóstico – Fibrose Cística
• Através dos sintomas apresentados
• História familiar do indivíduo
• Confirmando-se o diagnóstico através da dosagem de sódio e cloro no
suor, pelo método de Gibson e Coke.
• Valores de cloreto ↑ 60 mmol/L firmam o diagnóstico, 40 - 60 mmol/L
considerado indeterminado, e ↓ 40 mmol/L são considerados normais.
• Análise genômica
• Triagem neonatal
Thompson & Thompson, 2002
![Page 29: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/29.jpg)
EIM – GRUPO 2
Defeito no metabolismo intermediário
GRUPO 2
Aminoacidopatias
Defeitos no ciclo da ureia
Acidemias orgânicas
Intolerância aos açúcares
![Page 30: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/30.jpg)
Aminoacidopatia – Hiperfenilalaninemia
• As alterações que levam ao aumento dos níveis plasmáticos de
fenilalanina – deficiência de fenilalanina hidroxilase ou fenilcetonúria
• Principais características da doença associada às mutações nos cinco
loci da hiperfenilalaninemia
12q24.1
14p22 11q22.3-23.3
10q22 4p15.31
Thompson & Thompson, 2002
![Page 31: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/31.jpg)
A heterogeneidade de locus das hiperfenilalaninemias
Pterina 4α-carbinolamina
desidratase
Fenilalanina hidroxilase
6-piruvoiltetraidropterina
sintase
Trifosfato de guanosina
cicloidrolase
Diidropteridina redutase
BH4: tetraidrobiopterina
PKU: fenilcetonúria
Thompson & Thompson, 2002
![Page 32: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/32.jpg)
• É um distúrbio autossômico recessivo do catabolismo da fenilalanina
mutação no gene 12q24.1 – codificador da PAH – a enzima que converte
fenilalanina em tirosina
• Acumulam fenilalanina nos líquidos corporais – incapazes de degradar o
aminoácido
• Prejudica o desenvolvimento do sistema nervoso central no início da
infância e interfere na função do cérebro maduro
Fenilcetonúria
Thompson & Thompson, 2008
![Page 33: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/33.jpg)
Fenilcetonúria
![Page 34: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/34.jpg)
EIM – GRUPO 3
Grupo 3: Defeito na produção ou na utilização de energia
• Defeitos em enzimas do fígado, cérebro ou músculo
• Sintomas decorrentes do acúmulo de substâncias tóxicas
e/ou déficit de energia
![Page 35: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/35.jpg)
GRUPO 3
Defeitos mitocondriais ou de cadeia respiratória
Doenças de depósito de glicogênio
Defeito na β-oxidação dos ácidos graxos
ERROS INATOS DO METABOLISMO
![Page 36: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/36.jpg)
Glicogenose II – doença de Pompe
• Deficiência na α- glicosilase
• Depósito de glicogênio – armazenamento de glicose –
musculatura cardíaca e esquelética – morte dos miócitos
• Mutação localizada no 17q25
• Incidência superior a 1:100 000
FONTE: www.portaleducacao.com.br/enfermagem/artigos/705/glicogenoses-doencas-de-armazenamento -de-glicogenio
![Page 37: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/37.jpg)
Localização da mutação da Glicogenose tipo II
![Page 38: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/38.jpg)
Caso Clínico
Menino, com um ano e quatro meses, encaminhado para avaliação fonoaudiológica pelo setor
de neurologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo (HCFMUSP) que estava acompanhando o caso há seis meses. A hipótese diagnóstica
levantada era de miopatia por depósito de glicogênio, caracterizando uma glicogenose.
Os dados de anamnese revelaram criança de primeira gestação, a termo, com parto
cesariana, sem nenhum diagnóstico neonatal. Aos quatro meses de idade, a alteração
muscular de tronco, pescoço e membros era evidente e se agravava paulatinamente. A
partir dos oito meses, surgiram episódios de engasgos frequentes e vômitos, limitando
consistência alimentar. Na avaliação miofuncional oral foi observado, em repouso, postura
facial e corporal hipotônica, com hiperextensão da cabeça que não se mantinha ereta
sem apoio, lábios entreabertos, relaxamento da musculatura sustentadora e
levantadora da mandíbula, protrusão lingual entre as arcadas dentárias e língua
apoiada no lábio inferior com aspecto macroglosso.
![Page 39: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/39.jpg)
Glicogenose II- doença de Pompe
As manifestações clínicas
•Atraso motor
• Cardiomegalia
• Dificuldade respiratória
• Hipotonia generalizada
• Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor.
FONTE: www.portaleducacao.com.br/enfermagem/artigos/705/glicogenoses-doencas-de-armazenamento -de-glicogenio
![Page 40: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/40.jpg)
Glicogenose II- Fenótipos
![Page 41: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/41.jpg)
Triagem neonatal
![Page 42: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/42.jpg)
Detecção, diagnóstico e tratamento de certas doenças genética,
metabólicas e/ou infecciosas podem reduzir significativamente a
mortalidade e as incapacidades associadas a essas doenças.
Não são diagnósticos Necessitam confirmação
Não tem a doença Tem a doença
Estratificam a população
Triagem neonatal
![Page 43: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/43.jpg)
Triagem neonatal
• Início em 1976 no Brasil – Estado de São Paulo – Benjamim Schmidt –
fenilcetonúria – Apae-SP – Lei n. 8.069/1990 – TN obrigatório
• Falta de integração – desigualdade e cobertura insuficiente da população
• 1999 – 4º Meeting of International Society for Neonatal Screening –
Estocolmo, Suécia – Sociedade Brasileira de Triagem Neonatal
• 2001 PNTN – critério para cada estado
![Page 44: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/44.jpg)
Estruturação de um programa de triagem neonatal (TN)
A eficácia do programa de TN depende de cinco etapas:
Coleta Avaliação
laboratorial Busca ativa
Confirmação diagnóstica e
atendimento clínico Avaliação e acompanhamento
![Page 45: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/45.jpg)
TN – Coleta
Coleta de sangue seco em papel filtro Punção calcânea
FONTE: http://estudandoraras.blogspot.com.br/2013/06/triagem-neonatal-teste-do-pezinho.html
![Page 46: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/46.jpg)
TN – Avaliação laboratorial
Participação ativa do SRTN Realização de exames
Laboratório de referência Agilidade
Laudo em até 4 dias
![Page 47: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/47.jpg)
TN – Busca ativa
SRTN Acompanha resultados e localizar o recém-nascido
SUS Resultados devem ser enviados
![Page 48: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/48.jpg)
TN – confirmação diagnóstica e atendimento clínico
• Confirmação por metodologia adequada ou avaliação clínica
• Teste variam com a doença – laboratórios especializados
• Tratamento e acompanhamento
![Page 49: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/49.jpg)
TN – avaliação e acompanhamento
• Validação dos testes utilizados
• Verificação da eficiência das busca ativa e análise do benefício
da TN para o paciente
• Família
• Sociedade
![Page 50: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/50.jpg)
TN – critérios de inclusão de doenças
• Importante problema de saúde
Extremamente prejudiciais à saúde
da pessoa afeta
Alta incidência
• História natural da doença conhecida
• Fase latente deve ser reconhecível
• Haver teste eficaz
• Condições tratáveis
• Validade, sensibilidade
![Page 51: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/51.jpg)
TN – fases de implantação do PNTN
Fase I: triagem, confirmação diagnóstica, acompanhamento e tratamento da
fenilcetonúria e do hipotireoidismo congênito
Fase II: triagem, confirmação diagnóstica acompanhamento e tratamento da
fenilcetonúria, do hipotireoidismo congênito, das hemoglobinopatias.
Fase III: triagem, confirmação diagnóstica, acompanhamento e tratamento
da fenilcetonúria, do hipotireoidismo congênito e de outras
hemoglobinopatias, e da fibrose cística.
![Page 52: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/52.jpg)
Doenças triadas do PNTN
Fenilcetonúria
• Autossômica recessiva
• Secundária a enzima hepática fenilalanina-hidroxilase
• Diagnóstico – níveis elevados de fenilalanina no sangue
Hipotireoidismo congênito
• Deficiência
• 1: 3 000/ 4 000
• Diagnóstico: triagem de TSH (TSH – normal, T4↓)
![Page 53: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/53.jpg)
Doenças triadas do PNTN
Anemia falciforme e outras hemoglobinopatias
• 1: 600
• ácido glutâmico – valina
• Autossômica recessiva
Fibrose cística
• Autossômica recessiva
• Caucasianos 1: 3 500 no Brasil 1: 10 000
• Diagnóstico triagem tripsina imunoreativa – cloreto no suor
![Page 54: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/54.jpg)
Doenças não inclusas no PNTN
• Toxoplasmose
• Citomegalovirose
• Sífilis
• Rubéola
• AIDS
• Doença de chagas
• Galactosemia
• Deficiência de biotinase
• Hiperplasia suprarrenal congênita
• Doença do xarope de bordo
(MSUD)
• Deficiência da desidrogenase acil-
CoA de cadeia média (MCAD)
• Tirosemia
Doenças infecciosas
Doenças passíveis de detecção pela TN
![Page 55: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/55.jpg)
Situação atual do PNTN
• Triagem apenas das doenças da Fase I (08+ DF):, AM, AP, DF, PB, PI, RN, RR, SE, TO
• Triagem também das doenças da Fase II (18): AC, AL, BA, CE, ES, GO, MA, MG, MS, MT,PA, PE, PR, RJ, RO, RS, SC e SP
• Triagem também das doenças da Fase III (05): PR, SC, MG, GO, e ES
Fonte: Relatórios anuais enviados pelas SES, 2010
![Page 56: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/56.jpg)
I
N
C
I
D
Ê
N
C
I
A
2008
PKU 1: 25 132
HC 1: 2 190
Hb 1: 1 1679
FC 1: 9 381
Situação atual do PNTN
Fonte: Relatórios anuais enviados pelas SES, 2010
INDICADOR CASOS EM ACOMPANHAMENTO
Doença PKU HC Hb FC
2009 1. 616 10.224 7.128 393
TOTAL 18.278
Casos em acompanhamento no PI
Doença PKU HC Hb FC
2009 12 70 0 0
![Page 57: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/57.jpg)
Triagem neonatal
Serviço de referência em triagem neonatal (SRTN) credenciado no PI
Hospital Infantil Lucídio Portela – Lacen de Teresina
• O programa de TN no
Piauí realiza somente a
triagem de doenças da Fase
I, ou seja, Fenilcetonúria e
Hipotireoidismo congênito.
Região UF Cobertura em 2009
N
O
R
D
E
S
T
E
AL 77,46%
BA 87,42%
CE 80,26%
MA 73,08%
PB 87,23%
PE 63,39%
PI 73,93%
RN 79,76%
SE 76,02%
![Page 58: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/58.jpg)
FARMACOGENÉTICA
![Page 59: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/59.jpg)
“Toda vez que uma medicação
chega na população, uma
percentagem de pacientes não vai
responder.”
Marco Aurélio Romano Silva – bioquímico,
UFMG.
O percentual de resposta pode variar de 25% (para alguns
quimioterápicos antitumorais) a 90% (para analgésicos e antitérmicos).
FARMACOGENÉTICA
![Page 60: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/60.jpg)
FARMACOGENÉTICA
É o estudo de diferenças na resposta a drogas
decorrentes da variação alélica em genes que
afetam seu metabolismo, sua eficácia e sua
toxicidade.
Farmacocinética Farmacodinâmica
Thompson & Thompson, 2008
![Page 61: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/61.jpg)
FARMACOGENÉTICA
Absorção
Ativação
Resposta ao alvo
Catabolismo e excreção
Biodisponibilidade
Metabolização - biotransformação
Concentração do fármaco
Metabolismo
Tom Stracham e Andrew Read, 2013
![Page 62: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/62.jpg)
FARMACOGENÉTICA
Reações de metabolização
Reações de fase I Reações de fase II
Oxidação
Hidroxilação
Hidrólise
Acetilação
Glicuronidação
Sulfatação
Enzimas polimórficas
Tom Stracham e Andrew Read, 2013
![Page 63: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/63.jpg)
Variação na resposta farmacogenética
Citocromo P450 Sítio ativo ferro-enxofre Inserção de átomo de O
60 genes de P450
Enzimas responsáveis
pelo metabolismo de
fase I
Várias famílias
Tom Stracham e Andrew Read, 2013
Nos anos 1970, verificou-se que indivíduos apresentavam sensibilidade notavelmente
aumentada aos fármacos anti-hipertensivos debrisoquina e antiarrítmica esparteína,
mas poucos níveis urinários dos produtos catabolizado evidenciando defeitos na
metabolização e excreção desses fármacos. A causa era por baixa atividade na
CYP2D6... Classificados como metabolizadores fracos.
![Page 64: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/64.jpg)
Variação na resposta farmacogenética
•Seis genes CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4
importantes para a farmacogenética – Fase I – 90% de todas as drogas
LENTOS RÁPIDOS NORMAIS
POLIMORFIRMOS – FENÓTIPOS
Thompson & Thompson, 2008
Fase I do metabolismo de drogas; Citocromo P450
![Page 65: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/65.jpg)
Frequências populacionais
A frequência de muitos alelos dos Citocromos P450 difere entre
as populações.
Thompson & Thompson, 2008
![Page 66: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/66.jpg)
FENÓTIPO – POLIMORFISMOS
Níveis séricos de uma droga depois da administração de repetidas doses (setas)
em três indivíduos.
Thompson & Thompson, 2008
![Page 67: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/67.jpg)
CONTRIBUIÇÃO DAS ENZIMAS DO CITOCROMO P450
13%
17%
8%
3%
43%
12%
4%
CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 CYP1A1 CYP3A4 CYP2D6 Outros
Thompson & Thompson, 2008
![Page 68: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/68.jpg)
•Metabolismo de fase II – polimorfismo da glicuronidação e
toxicidade da camptotecina
Variação na resposta farmacogenética
UGT1A1 Glicorunato transferase 7-etil-10-hidroximcampototetina
Bile
Thompson & Thompson, 2008
![Page 69: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/69.jpg)
Frequências populacionais
Thompson & Thompson, 2008
Frequência dos genótipos de UGT1A1 (%) Região/País *1/*1 *1/*28 *28/*28
África subsaariana 30 36 34
Sudeste da Ásia 80 19 1
China 78 20 2
Europa 44 47 9
Subcontinente indiano 29 49 22
Pacífico (Papua - Nova Guiné) 97 3 0
Ameríndios da América do Sul 33 18 7
1* representa o alelo selvagem UGT1A1*1, *28 representa o alelo mutante UGT1A1*28
![Page 70: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/70.jpg)
Variação na resposta farmacogenética
Deficiência da Glicose-6-Fosfato Desidrogenase
• Enzima ubíqua – ligada ao X - defeito enzimático
• 400 000 000 de pessoas no mundo
• 10% - afro-americanos ♂ - suscetíveis a hemólise induzida
por drogas
• 400 variantes - heterogêneas geneticamente
Thompson & Thompson, 2008
![Page 71: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/71.jpg)
Deficiência na G6PD
Plasmodium falciparum – agente da malária
•G6PD – Enzima ubíqua ligada ao X – enzimas deficientes –
suscetíveis à hemólise induzida por drogas
•Deficiência em G6PD – doença heterogênea geneticamente
mais conhecida
•Droga antimalárica primaquina – induz anemia hemolítica
em alguns homens afro-americanos
![Page 72: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/72.jpg)
Mecanismo de hemólise – primaquina – G6PD
Medicado com
drogas oxidantes
Esgotamento da
glutationa
reduzida da
célula
Dano oxidativo
Hemólise
Sulfonamidas e Sulfonas
Dapsona
naftaleno
Enzima G6PD
Defeituosa
Tom Stracham e Andrew Read, 2013
![Page 73: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/73.jpg)
Varfarina
• Varfarina - VO – prevenção do tromboembolismo
• Decréscimo da disponibilidade de vitamina K – cofator da enzima -
glutamil carboxilase - ativa o fator de coagulação sanguínea II, VII, IX e X.
Vitamina K Vitamina K
Epóxide inativa
Varfarina
Vitamina K epóxide redutase
(VKOR)
Tom Stracham e Andrew Read, 2013
![Page 74: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/74.jpg)
Varfarina
• Varfarina – combinação de S-varfarina e R-varfarina – S três vezes mais
potente que a R
• CYP2C9 – catalisa a conversão de S-varfarina em metabólitos inativos 6-
hidróxi e 7-hidróxi
• CYP1A2 e CYP3A4 – conversão de R-varfarina em metabólitos inativos
• CYP2C9 e VKORC1 + fatores ambientais – 50% a 60% variação à
resposta a varfarina
Tom Stracham e Andrew Read, 2013
![Page 75: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/75.jpg)
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mucopolissacaridose tipo II. Tese de pós-graduação. 2012. UFRGS.
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5. PINTO, Louise Lapagesse de Camargo. Um estudo sobre a história natural
da mucopolissacaridose tipo II (Síndrome de Hunter) em pacientes
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Investigação da Trajetória dos Pacientes desde o Nascimento até o
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Referências Bibliográficas
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7. COTIAS, Ricardo B.; DALTRO, Gildásio C.; RODRIGUES Luiz Erlon A.
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10. MARTINS, Ana Maria. Mucopolissacaridoses: Manual de
Orientações. UNIFESP – Escola Paulista de Medicina, Agosto de 2002.
Disponível em:< http://www.unifesp.br/centros/creim/downloads/gz-mps-
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11. STRACHAM, Tom; READ, Andrew. Genética Molecular e Humana. 2ª
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12. Erros inatos do metabolismo: revisão de literatura. Disponível
em:<http://scielo.iec.pa.gov.br/pdf/rpm/v20n2/v20n2a08.pdf>. Acessado em
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Referências Bibliográficas
Erros inatos do metabolismo e Diagnósticos, Triagem neonatal e Farmacogenética
![Page 80: Genética humana e médica](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022081717/556363c7d8b42ae6088b4a64/html5/thumbnails/80.jpg)
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ
CAMPUS DE PARNAÍBA
CURSO: BIOMEDICINA
PROFESSORA: RENATA CANALLE
Erros inatos do metabolismo e Diagnósticos,
Triagem neonatal e Farmacogenética
Obrigada pela atenção!! Alexandra Carvalho
Diego Menezes
Eveny Costa
Illy Enne
Larissa Pessoa
Rosa Viana