Finasterida - Obtenção de Complexos Binários

7/26/2019 Finasterida - Obteno de Complexos Binrios

1/98

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN

ANA CAROLINA CAVAZZIN ASBAHR

OBTENO E CARACTERIZAO DE COMPLEXOS BINRIOS E TERNRIOS

DE FINASTERIDA

Curitiba

2008


2/98

ANA CAROLINA CAVAZZIN ASBAHR

OBTENO E CARACTERIZAO DE COMPLEXOS BINRIOS E TERNRIOSDE FINASTERIDA

Dissertao apresentada ao Curso de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas, rea de

Concentrao Insumos, Medicamentos eCorrelatos, Departamento de Farmcia, Setor deCincias da Sade, Universidade Federal doParan, como parte das exigncias para obtenodo ttulo de Mestre.

Orientadora: Dra. Letcia N. Carpentieri Rodrigues

Curitiba

2008


3/98

Aos meus pais, Brbara e Carlos, meus

maiores incentivadores durante toda a

realizao deste trabalho.

Ao meu av Luiz (in memorian) pelo papel

decisivo na minha educao.


4/98

AGRADECIMENTOS

professora Letcia N. Carpentieri Rodrigues pela dedicao e carinho com

que me ajudou a desenvolver este trabalho.

Aos amigos do Herbarium Laboratrio Botnico pelo incentivo, apoio e

pacincia durante a execuo deste trabalho, em especial Dra Anny Trentini,

Cristina Beerends, Marianne Martinez, Roberta Ferraro, Danielle Celupi, Alessandra

Krug, Joelma Estrada e Gustavo Bertol.

Luzia Franco pela grande ajuda nos mtodos cromatogrficos.

Samira e Rodrigo de Faria pelo apoio e amizade.

Lalika Arajo pela ajuda em lngua inglesa.

Michelle Georges Issa IC/USP-SP.

Ao professor Aldo Zarbin UFPR.

s professoras Tnia Bonfim e Iara Machado UFPR.

Ao Departamento de Bioqumica da UFPR.

Ao Centro de Microscopia Eletrnica da UFPR.


5/98

RESUMO

Ciclodextrinas so conhecidas como bons solubilizantes para vriosfrmacos, melhorando sua biodisponibilidade quando incorporadas em formulaesfarmacuticas. O presente trabalho tem por objetivo formar e caracterizar complexosde incluso entre um derivado hidroxipropilado de ciclodextrina a 2-hidroxipropil--ciclodextrina (HPCD) e um inibidor da 5 -redutase pouco solvel em gua, afinasterida (FIN), quimicamente a N-(2-metil-2-propil)-oxo-4aza-5-androst-1-eno17Bcarboxamida, em presena ou ausncia de diferentes polmeros (PVP K-30 equitosana).

Sistemas slidos FIN/HPCD, em presena ou ausncia de 0,1% (p/p) dePVP K-30 ou 0,3% de quitosana, foram preparados por co-evaporao e liofilizao.O estudo de solubilidade de fase foi empregado para investigar as interaes entre aFIN e os excipientes em soluo aquosa, seja sozinhos ou em combinao. Oscomplexos binrios e ternrios de FIN/HPCD obtidos por co-evaporao e

liofilizao foram caracterizados por microscopia eletrnica de varredura (SEM),calorimetria exploratria diferencial (DSC) e difrao de raios-X (XRD). Por meio dacomplexao com HPCD ou HPCD e polmeros, a solubilidade da FIN em soluoaquosa melhorou significativamente. A taxa de dissoluo dos complexosFIN/HPCD foi avaliada e comparada com a do frmaco puro. A taxa de dissoluoda FIN dos complexos de incluso foi mais rpida em relao FIN pura.

O mtodo de preparao no teve influncia nas propriedades fsico-qumicasdos complexos. Os resultados obtidos sugerem que tanto o mtodo de co-evaporao quanto de liofilizao forneceram um grau razovel de amorfizao dossistemas e sugerem a formao de complexos de incluso reais, binrios e ternriosde FIN/HPCD.

Palavras-chave: Finasterida; 2-Hidroxipropil--CD; Complexos de incluso binrios eternrios; Diagrama de solubilidade de fase; Microscopia eletrnica de varredura;Calorimetria exploratria diferencial; Difrao de raios X; Ensaio de dissoluo.


6/98

ABSTRACT

Cyclodextrins are known to be good solubility enhancers for several drugs,improving bioavailability when incorporated in pharmaceutical formulations. In thiswork we intend to assess and characterize the formation of inclusion complexesbetween a hidroxypropilated derivative of cyclodextrin - 2-hydroxypropyl--cyclodextrin (HPCD) and a poorly water-soluble 5 -reductase inhibitor, finasteride(FIN), chemically N-(2-methyl-2-propyl)-oxo-4aza-5-androst-1-ene17Bcarboxamide, in presence or absence of different polymers (PVP K-30 and chitosan).

Equimolar FIN/HPCD solid systems, in presence or the absence of 0,1%(w/v) of PVP K-30 or 0,3% of chitosan were prepared by co-evaporation and freeze-drying methods. Phase-solubility analysis was used to investigate interactions inaqueous solution between FIN and the excipients, either alone or in combination.FIN/HPCD co-lyophilized and co-evaporated binary and ternary complexes werecharacterized by scannig eletron microscopy (SEM), differential scanning calorimetry

(DSC) and X-ray diffractometry (XRD). Through complexation with HPCD and withHPCD and polymers, the solubility of FIN in aqueous solution was improvedsignificantly. The dissolution rate of FIN/HPCD complexes were investigated andcompared with that of the pure drug. The dissolution rate of finasteride from theinclusion complexes was more rapid than finasteride alone.

The preparation method did not influenced the physicochemical properties ofthe complexes. The results obtained suggest that both co-evaporation and freeze-drying methods yield a reasonable degree of amorphous entities and indicatedformation of FIN/HPCD binary and ternary complexes.

Keywords: Finasteride; 2-Hydroxypropyl--CD; Binary and ternary inclusioncomplexes; Phase-solubility diagrams; Scanning electron microscopy; Differentialscanning calorimetry; X-ray diffractometry; Dissolution rate.


7/98

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 - APARELHO GENITO-URINRIO MASCULINO....................................20

FIGURA 2 - ESTRUTURA DA TESTOSTERONA E DIIDROTESTOSTERONA.......21

FIGURA 3 - ASPECTO DA PRSTATA NORMAL E DA PRSTATA AFETADAPELA HIPERPLASIA BENIGNA.............................................................23

FIGURA 4 - ESTRUTURA DO FRMACO FINASTERIDA........................................28

FIGURA 5 - MECANISMO DE AO DA FINASTERIDA PROPOSTO POR

BULL E COLABORADORES (1996)......................................................30

FIGURA 6 - ESTRUTURA DA CICLODEXTRINA E VISTA LATERAL DOASPECTO TRONCO-CNICO DA MOLCULA...................................40

FIGURA 7 - ESTRUTURA DO DERIVADO HPCD. EM DESTAQUE, ASPOSIES DOS GRUPOS SUBSTITUINTES......................................43

FIGURA 8 - ESQUEMA DE FUNCIONAMENTO DE UM DIFRATMETRO DE

RAIOS-X.................................................................................................53

FIGURA 9 - REPRESENTAO DOS COMPLEXOS FRMACO-CD-POLMEROEM SOLUO........................................................................................59

FIGURA 10 - CROMATOGRAMA OBTIDO PARA A FINASTERIDA EMPRESENA DE HPCD.......................................................................69

FIGURA 11 - CURVA ANALITICA EMPREGADA PARA QUANTIFICAO DAFINASTERIDA NOS ENSAIOS DE SOLUBILIDADE...........................70

FIGURA 12 - CROMATOGRAMA OBTIDO PARA FINASTERIDA NOS ENSAIOSDE DISSOLUO.................................................................................70

FIGURA 13 - CURVA ANALITICA EMPREGADA PARA QUANTIFICAO DAFINASTERIDA NOS ENSAIOS DE DISSOLUO..............................71

FIGURA 14 - DIAGRAMA DE SOLUBILIDADE DE FASE PARA A FINASTERIDAA 25 C EM PRESENA DE HPCD...................................................71


8/98

FIGURA 15 - EFEITO DA ADIO DE DIFERENTES QUANTIDADES DOSPOLMEROS QUITOSANA E PVP K-30 SOBRE A SOLUBILIDADEDA FINASTERIDA.................................................................................73

FIGURA 16 - DIAGRAMAS DE SOLUBILIDADE DE FASES DA FINASTERIDAEM SOLUO AQUOSA DE HPCD NA PRESENA OUAUSNCIA DE POLMEROS QUITOSANA E PVP K-30 A 25 C.......73

FIGURA 17 - REGRESSO LINEAR DOS DIAGRAMAS DE SOLUBILIDADEDE FASES DA FINASTERIDA EM SOLUO AQUOSA DEHPCD NA PRESENA OU AUSNCIA DE POLMEROSQUITOSANA (0,3%) E PVP K-30 (0,1%) A 25 C................................74

FIGURA 18 - CURVAS DSC DA FINASTERIDA (FIN), QUITOSANA(CHITOSAN), PVP K-30, HPCD E DAS MISTURAS FSICASFINASTERIDA/HPCD (PM1); FINASTERIDA:HPCD:QUITOSANA(PM2) E FINASTERIDA:HPCD:PVP K-30 (PM3), OBTIDAS SOBATMOSFERA DINMICA DE NITROGNIO (100 mL.min-1)E RAZO DE AQUECIMENTO DE 10C min-1.....................................79

FIGURA 19 - CURVAS DSC DA FINASTERIDA (PADRO SECUNDRIO DEREFERNCIA), QUITOSANA, PVP K-30, HPCD, COMPLEXOSBINRIOS FINASTERIDA:HPCD OBTIDOS POR LIOFILIZAO(BL) OU COEVAPORAO (BC), COMPLEXOS TERNRIOSFINASTERIDA:HPCD:PVP K-30 OBTIDOS POR LIOFILIZAO(TL2) OU COEVAPORAO (TC2), E COMPLEXOS TERNRIOSFINASTERIDA:HPCD:QUITOSANA OBTIDOS POR LIOFILIZAO(TL1) OU COEVAPORAO (TC1), OBTIDAS SOB ATMOSFERADINMICA DE NITROGNIO (100 mL.min-1) E RAZO DEAQUECIMENTO DE 10C min-1...........................................................81

FIGURA 20 - DIFRATOGRAMAS OBTIDOS PARA A FINASTERIDA (PADROSECUNDRIO DE REFERNCIA) E HPCD, OPERANDO A40 KV E 40 mA, COM VELOCIDADE DE VARREDURA DE 2GRAUS/MINUTO (2 THETA)................................................................82

FIGURA 21 - DIFRATOGRAMAS OBTIDOS PARA A FINASTERIDA (FIN),MISTURA-FSICA FINASTERIDA: HPCD 1:1 (PM1) ESISTEMAS BINRIOS FINASTERIDA:HPCD OBTIDOS PORCOEVAPORAO (BC) E LIOFILIZAO (BL), OPERANDOA 40 KV E 40 mA, COM VELOCIDADE DE VARREDURA DE 2GRAUS/MINUTO (2 THETA)................................................................82


9/98

FIGURA 22 - DIFRATOGRAMAS OBTIDOS PARA A FINASTERIDA (FIN);MISTURA-FSICA FINASTERIDA:HPCD:QUITOSANA (PM2)E SISTEMAS TERNRIOS OBTIDOS POR COEVAPORAO(TC1) E LIOFILIZAO (TL1), OPERANDO A 40 KV E 40 MA,

COM VELOCIDADE DE VARREDURA DE 2 GRAUS/MINUTO (2THETA).................................................................................................83

FIGURA 23 - DIFRATOGRAMAS OBTIDOS PARA A FINASTERIDA (FIN),MISTURA-FSICA FINASTERIDA:HPCD:PVP K-30 (PM3) ESISTEMAS TERNRIOS OBTIDOS POR COEVAPORAO(TC2) E LIOFILIZAO (TL2), OPERANDO A 40 KV E 40 MA,COM VELOCIDADE DE VARREDURA DE 2 GRAUS/MINUTO(2 THETA)............................................................................................83

FIGURA 24 - MICROSCOPIA ELETRNICA DE VARREDURA DAFINASTERIDA (A), HPCD (B), MISTURA FSICAFINASTERIDA:HPCD (1:1) (C); SISTEMAS BINRIOS OBTIDOPOR COEVAPORAO (D) E LIOFILIZAO (E), OBTIDOS EMMICROSCPIO ELETRNICO DE VARREDURA JEOLMOD. JSM-6360 LV.............................................................................85

FIGURA 25 - MICROSCOPIA ELETRNICA DE VARREDURA DA MISTURA-FSICA FINASTERIDA:HPCD:QUITOSANA (F) E SISTEMASTERNRIOS FINASTERIDA:HPCD:QUITOSANA OBTIDO

POR COEVAPORAO (G) E LIOFILIZAO (H), OBTIDOSEM MICROSCPIO ELETRNICO DE VARREDURAJEOL MOD. JSM-6360 LV...................................................................86

FIGURA 26 - MICROSCOPIA ELETRNICA DE VARREDURA DA MISTURA-FSICA FINASTERIDA: HPCD:PVP K-30 (I) E SISTEMASTERNRIOS FINASTERIDA:HPCD: PVP K-30 OBTIDOSPOR COEVAPORAO (J) E POR LIOFILIZAO (K),OBTIDOS EM MICROSCPIO ELETRNICO DE VARREDURAJEOL MOD. JSM-6360 LV...................................................................87

FIGURA 27 - PERFIL DE DISSOLUO DAS PASTILHAS CONTENDO OFRMACO FIANSTERIDA (FIN) E OS COMPLEXOS BINRIOSCOEVAPORADO (BC) E COLIOFILIZADO (BL); COMPLEXOSTERNRIOS COM QUITOSANA COEVAPORADO (TC1) ECOLIOFILIZADO (TL1); E COMPLEXOS TERNRIOS COMPVP K-30 COEVAPORADO (TC2) E COLIOFILIZADO (TL2).............89

FIGURA 28 - FOTOGRAFIA MOSTRANDO O ASPECTO DE UMA PASTILHADURANTE O ENSAIO DE DISSOLUO............................................89


10/98

LISTA DE TABELAS

TABELA 1 AES DA TESTOSTERONA E DA DIIDROTESTOSTERONA

NO ORGANISMO MASCULINO DURANTE A PUBERDADEE PS-PUBERAIS................................................................................22

TABELA 2 EMPREGO DAS CDS NA SOLUBILIZAO DE FRMACOS............38

TABELA 3 SOLUBILIDADE E PESO MOLECULAR DE ALGUMASCICLODEXTRINAS NATURAIS E MODIFICADAS..............................42

TABELA 4 EXEMPLOS DE MEDICAMENTOS CONTENDO

CICLODEXTRINAS COMERCIALIZADOS NO MUNDO......................61

TABELA 5 VALORES DE SOLUBILIDADE INTRNSECA (S0), INTERCEPTODOS DIAGRAMAS DE SOLUBILIDADE DE FASE (Sint) ECOEFICIENTE DE CORRELAO DE PEARSON (r).........................75

TABELA 6 CONSTANTES DE COMPLEXAO (K1:1), EFICINCIA DECOMPLEXAO (CE), RAZO MOLAR DE COMPLEXAO(F:CD) E GANHO DE MASSA CALCULADAS A PARTIR DOS

DIAGRAMAS DE SOLUBILIDADE DE FASE PARA OSSISTEMAS BINRIO DE FINASTERIDA E HPCD ETERNRIOS CONTENDO FINASTERIDA, HPCD E PVP K-30OU QUITOSANA...................................................................................76


11/98

LISTA DE ABREVIATURAS

BC complexo binrio coevaporado (finasterida + HPCD)

BL complexo binrio liofilizado (finasterida + HPCD)

CD ciclodextrina

-CD - -ciclodextrina



ACCD acetil--ciclodextrina

DHPCD dihidroxipropil--ciclodextrina

DMCD dimetil--ciclodextrina

HECD hidroxietil--ciclodextrina

HPCD hidroxipropil--ciclodextrina

MCD metil--ciclodextrina

RMCD -ciclodextrina randomicamente metilada

SBECD sulfobutilter--ciclodextrina

CE eficincia de complexaoCSD Cambridge Crystal Structure Database

DSC calorimetria exploratria diferencial

EV endovenosa

FDA Food and Drug Administration

FIN finasterida

Hfuso entalpia de fuso

HDMB brometo de hexadimetrina

HEC hidroxietilcelulose

HPC hidroxipropilcelulose

HEMC hidroxietilmetilcelulose

HPMC hidroxipropilmetilcelulose

IM intramuscular

IPSS International prostate symptom score

IV infravermelho


12/98

Kc constante de complexao

LH hormnio luteinizante

LHRH hormnio liberador do hormnio luteinizante

MC metilcelulose

Na-CMC carboximetilcelulose sdica

PM1 Mistura fsica 1 (finasterida + HPCD)

PM2 Mistura fsica 2 (finasterida + HPCD + quitosana)

PM3 Mistura fsica 3 (finasterida + HPCD + PVP K-30)

PSA antgeno prosttico especfico

PVA lcool polivinlico

PVP polivinilpirrolidona

r coeficiente de correlao de Pearson

S0 solubilidade intrnseca

Sint intercepto do diagrama de solubilidade de fase

RMN ressonncia magntica nuclear

SEM microscopia eletrnica de varredura

Tfuso temperatura de fuso

TC1 complexo ternrio coevaporado 1 (finasterida + HPCD + quitosana)

TC2 complexo ternrio coevaporado 2 (finasterida + HPCD + PVP K-30)

TL1 complexo ternrio liofilizado 1 (finasterida + HPCD + quitosana)

TL2 complexo ternrio liofilizado 2 (finasterida + HPCD + PVP K-30)

XRD difrao de raios X


13/98

SUMRIO

1 INTRODUO ....................................................................................................162 REVISO BIBLIOGRFICA................................................................................192.1 AS DOENAS DA PRSTATA...........................................................................192.1.1 Consideraes Gerais......................................................................................192.1.2 A Prstata e os Hormnios Andrognicos........................................................202.1.3 O Diagnstico das Doenas da Prstata..........................................................222.1.4 Doenas da Prstata - A Escolha do Tratamento ............................................252.1.4.1 Farmacoterapia nas Doenas da Prstata ....................................................262.1.4.2 Finasterida.....................................................................................................282.1.4.2.1 Aspectos Fsico-qumicos...........................................................................282.1.4.2.2 Aspectos Farmacolgicos ..........................................................................292.2 ABSORO E BIODISPONIBILIDADE DE FRMACOS ...................................322.2.1 Biodisponibilidade de Frmacos Pouco Solveis.............................................362.3 AS CICLODEXTRINAS .......................................................................................372.3.1 Toxicidade das ciclodextrinas...........................................................................412.3.2 Ciclodextrinas hidroxialquiladas .......................................................................432.3.3 Fatores que interferem na complexao ..........................................................442.3.4 Caracterizao dos Complexos de Incluso ....................................................472.3.4.1 Deteco da Formao de Complexos em Soluo .....................................482.3.4.2 Deteco da Formao de Complexos no Estado Slido .............................502.3.4.2.1 Microscopia eletrnica de varredura (SEM) ...............................................50

2.3.4.2.2 Difrao de raios X.....................................................................................522.3.4.2.3 Mtodos termoanalticos ............................................................................542.3.5 Estratgias para aumentar a eficincia de complexao das ciclodextrinas....552.3.6 Aplicao Farmacutica das Ciclodextrinas.....................................................593 OBJETIVOS........................................................................................................623.1 OBJETIVO GERAL .............................................................................................623.2 OBJETIVOS ESPECFICOS ...............................................................................624 MATERIAIS E MTODOS...................................................................................634.1 MATERIAIS.........................................................................................................634.1.1 Amostragem e Substncia Qumica de Referncia..........................................634.1.2 Reagentes e Solventes ....................................................................................63

4.1.3 Instrumentao.................................................................................................634.2 MTODOS ..........................................................................................................644.2.1 Desenvolvimento de Metodologia Analtica......................................................644.2.2 Preparo dos Sistemas Binrios e Ternrios .....................................................654.2.3 Ensaio de solubilidade......................................................................................664.2.4 Caracterizao dos Sistemas Binrios e Ternrios..........................................665 RESULTADOS E DISCUSSO...........................................................................695.1 METODOLOGIA ANALTICA PARA QUANTIFICAO DA FINASTERIDA.......695.1.1 Quantificao da finasterida no ensaio de solubilidade....................................695.1.2 Quantificao da finasterida no ensaio de dissoluo......................................705.2 ENSAIO DE SOLUBILIDADE..............................................................................71

5.3 CARACTERIZAO DOS SISTEMAS BINRIOS E TERNRIOS ....................79


14/98

5.3.1 Calorimetria Exploratria Diferencial (DSC) .....................................................795.3.2 Difrao de Raios X..........................................................................................815.2.3 Microscopia Eletrnica de Varredura (SEM) ....................................................845.3.4 Ensaio de dissoluo........................................................................................88

6 CONCLUSO......................................................................................................90REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS..........................................................................91


15/98

16

1 INTRODUO

At o incio da dcada de 60, era comum que se considerasse um

medicamento eficaz clinicamente apenas assegurando-se o controle de qualidade,

que inclua o conhecimento das propriedades fsicas e fsico-qumicas do frmaco.

At ento no havia preocupaes em relao ao comportamento da forma

farmacutica no organismo. Entretanto, vrias evidncias demonstraram que

determinados componentes da formulao bem como as tcnicas de fabricao

poderiam dar origem a um medicamento ineficaz ou at mesmo txico (ABDOU,

1989).

Diversos trabalhos descritos na literatura mencionam que, a partir da dcada

de 60, a ineficcia clnica e, em alguns casos, intoxicaes graves, serviram de

alerta para estudos mais aprofundados sobre os componentes da formulao,

processos empregados e caractersticas fsico-qumicas dos frmacos

(STORPIRTIS, 1993; GONZLZ et al., 1995).

Com o avano das pesquisas cientficas, a qualidade dos medicamentos

passou a ser associada tambm aos aspectos farmacotcnicos, denominando-se de

qualidade biofarmacutica ou biofarmacotcnica (SHARGEL e YU, 1993;

STORPIRTISet al., 1999).

Dentre as formas farmacuticas de uso oral, as formas farmacuticas slidas

particularmente os comprimidos tm merecido destaque pela possibilidade de

apresentarem problemas de biodisponibilidade.

Para obteno do efeito teraputico a partir de um medicamento na forma

comprimido, quando administrado por via oral, necessrio que o frmaco passe da

forma em que se encontra para outra em que seja diretamente absorvvel. Esteprocesso, chamado de liberao, anterior a absoro e se desenvolve em duas

etapas: (1) a desagregao, a qual envolve um aumento da rea superficial do

frmaco pela formao de grnulos e partculas menores, seguida (2) da dissoluo

nos lquidos orgnicos.

Vrios so os fatores que interferem na liberao de um frmaco, sendo o

principal deles a sua solubilidade no trato gastrintestinal. Em geral, frmacos pouco

solveis apresentam biodisponibilidade reduzida. A forma do slido afeta


16/98

17

diretamente sua solubilidade e, em conseqncia, sua dissoluo, estabilidade e

biodisponibilidade. Os frmacos slidos podem existir como substncias cristalinas

ou partculas amorfas, sem estrutura identificvel. O carter amorfo ou cristalino de

uma substncia pode afetar sua estabilidade e atividade. De um modo geral, a forma

amorfa apresenta maior solubilidade, velocidade de dissoluo e biodisponibilidade

que a forma cristalina, uma vez que, no estado amorfo, a energia necessria para

separao das molculas, coesas ao acaso, menor que para a forma cristalina.

Por outro lado, formas cristalinas so mais estveis que as formas amorfas (GRANT,

1999; SHARGEL e YU, 1999). Processos vigorosos de moagem podem induzir ao

aparecimento da forma amorfa, indesejvel, j que podem converter-se rapidamente

nas formas cristalinas conduzindo a alteraes na dissoluo e biodisponibilidade dofrmaco (BRITTAIN e FIESE, 1999).

Diversas tcnicas so disponveis para aumentar as caractersticas de

solubilidade e biodisponibilidade de frmacos. Dentre elas, a complexao com

ciclodextrinas tem sido amplamente estudada (LOFTSSON e BREWSTER, 1996;

BADWAN, 1997; BREWSTER e LOFTSSON, 2007).

Ciclodextrinas naturais (CDs) so oligossacardeos cclicos contendo seis (-

ciclodextrinas), sete (-ciclodextrinas) ou oito (-ciclodextrinas) unidades de -1,4-glucopiranose, contendo uma superfcie externa hidroflica e uma cavidade central

hidrofbica, a qual pode acomodar uma variedade de frmacos lipoflicos (VEIGAet

al., 1995). Estes complexos tm mostrado aumentar a estabilidade (ANDERSEN e

BUNDGAARD, 1984; LOFTSSON et al., 1989), solubilidade, velocidade de

dissoluo (PITHA et al., 1986; BLANCO et al., 1991; LOFTSSON, 2002) e

biodisponibilidade (CHOW e KARARA, 1986; VILA-JATO, BLANCO e TORRES,

1988), alm de reduzir efeitos colaterais associados com alguns frmacos (OTERO-ESPINARet al., 1991; LINet al., 1994).

O processo de envelhecimento humano est associado a um aumento na

freqncia de vrias enfermidades e, no caso dos homens, as alteraes benignas e

malignas da prstata esto entre as patologias mais comuns. A partir dos quarenta

anos de idade, mudanas hiperplsicas comeam a ocorrer e, por volta dos oitenta

anos, atingem cerca de 90% dos homens, sendo 70% destas de carter maligno. O

carcinoma de prstata a forma mais comum de neoplasia em indivduos do sexo


17/98

18

masculino e a segunda principal causa de bito por cncer. Estima-se que sejam

detectados cerca de 200.000 novos casos por ano, sendo que 20% dos pacientes

vo a bito. A faixa etria mais atingida de 70 a 75 anos, porm a freqncia de

casos j comea aumentar a partir dos 50 anos (SCHER, 2001).

A finasterida um azasteride, administrado por via oral, que inibe

competitivamente a enzima 5-redutase tipo II e assim diminui os nveis plasmticos

de diidrotestosterona em 60 a 70% e as concentraes prostticas em cerca de

85%. A meia-vida da finasterida de cerca de 6 horas em pacientes com menos de

60 anos, podendo estender-se a at oito horas em pacientes com mais de 70 anos.

A taxa de ligao s protenas plasmticas de cerca de 90%. O frmaco apresenta

baixa solubilidade em gua (classe II, SCB) e biodisponibilidade oral varivel 63%(KOROLKOVAS et al., 1995) a 80% (GORMLEY, 1995). Dois polimorfos

enantiotrpicos (forma I e forma II) foram descritos por Wenslow e colaboradores em

2000. A forma II apresenta maior solubilidade em ciclohexano do que a forma I

(WENSLOWet al., 2000).

Com base nestes estudos, o presente trabalho tem como objetivo estudar as

interaes de finasterida com HP--ciclodextrina em presena ou ausncia de

polmeros naturais (quitosana) e sintticos (PVP K-30), visando melhorar asolubilidade e velocidade de dissoluo do frmaco e, conseqentemente, suas

caractersticas de biodisponibilidade.


18/98

19

2 REVISO BIBLIOGRFICA

2.1 AS DOENAS DA PRSTATA

2.1.1 Consideraes Gerais

As alteraes benignas e malignas da prstata esto entre as patologias mais

comuns associadas ao envelhecimento de indivduos do sexo masculino. Estima-se

que sejam detectados cerca de 200.000 novos casos de cncer de prstata por ano,

sendo que 20% dos pacientes vo a bito. A faixa etria mais atingida de 70 a 75

anos, porm a freqncia de casos j comea aumentar a partir dos 50 anos

(SCHER, 2001).

A hiperplasia benigna a alterao prosttica mais comum. Ela est

associada a sintomas irritativos e oclusivos do trato urinrio inferior, como reteno

urinria, fluxo urinrio reduzido, urgncia em urinar, esvaziamento incompleto da

bexiga urinria, disria e incontinncia urinria, que causam incmodo e uma

diminuio na qualidade de vida do paciente. Histologicamente, a doena estcaracterizada por um aumento das clulas normais da prstata, mas sua causa

ainda no est bem definida (LOGAN e BELGERI, 2005).

As causas do carcinoma prosttico tambm no so totalmente conhecidas.

Fatores hereditrios foram investigados, mas no foi possvel associa-los a nenhuma

alterao cromossmica especfica. Sabe-se que o fator tnico exerce influncia

importante, pois os estudos revelam que a incidncia entre os indivduos asiticos

muitssimo menor (3 a 4 por 100.000) do que entre caucasianos (50 a 60 por100.000) e negros. Porm, acredita-se que fatores de risco ambientais tambm

estejam associados doena, o que justificado pela maior incidncia de casos

entre os asiticos que migraram para pases ocidentais do que entre os indivduos

que permaneceram em seus pases de origem. Um dos fatores ambientais propostos

a ingesto de uma dieta rica em gorduras, o que influenciaria os nveis de

hormnios como a testosterona que, por sua vez, afetaria o crescimento prosttico

(COTRANet al., 1996).


19/98

20

2.1.2 A Prstata e os Hormnios Andrognicos

A prstata (FIGURA 1) um rgo glandular constitudo por dois

compartimentos: o cino, unidade funcional da glndula, e o estroma, constitudo porfibroblastos e clulas musculares lisas, separados por uma membrana basal. O

cino consiste em um compartimento epitelial que inclui clulas basoepiteliais e

clulas neuroendcrinas, sendo as primeiras responsveis pela produo do PSA

(antgeno prosttico especfico) e da fosfatase-cida prosttica especfica. Tanto o

cino como o estroma expressam receptores andrognicos e dependem dos

andrgenos para crescer. O andrgeno circulante mais importante a testosterona,

a qual convertida para sua forma ativa, diidrotestosterona pela enzima 5 -redutase (FIGURA 2).

FIGURA 1 - APARELHO GNITO-URINRIO MASCULINO

FONTE: NETO, 2007. (NETO, 2007)


20/98

21

FIGURA 2 - ESTRUTURA DA TESTOSTERONA E DIIDROTESTOSTERONA

FONTE: GORMLEY, 1995.

Duas isozimas da 5-redutase foram caracterizadas, clonadas e localizadas

em tecidos humanos. A 5-redutase do tipo I expressa em vrios tecidos, incluindo

a pele e o fgado, e particularmente importante em vias metablicas de

catabolismo dos andrognios e outros esterides. A isozima do tipo II encontrada

predominantemente no fgado e em tecidos genitais, incluindo a prstata, e tambm

est presente em algumas regies da pele, estando envolvida em rotas de sntese

de andrognios (ANDRIOLEet al., 2004).

Tanto a testosterona quanto a diidrotestosterona agem ligando-se ao receptor

andrognico. A ligao s seqncias de DNA nuclear, leva a produo de PSA e

protenas regulatrias que modulam o crescimento e o funcionamento das clulas.

Apesar da diidrotestosterona e a testosterona ligarem-se ao receptor e ativarem a

sntese de protenas da mesma maneira, a diidrotestosterona dissocia-se do

receptor andrognico mais lentamente (SCHER, 2001).

A testosterona comea a ser secretada no organismo masculino na oitava

semana de gestao, estimulando a diferenciao da genitlia interna, incluindo o

epiddimo, as vias deferentes e a vescula seminal. Ela convertida a

diidrotestosterona na genitlia externa primordial para estimular a diferenciao do

pnis, bolsa escrotal e da prstata (ANDRIOLEet al., 2004).

Durante a puberdade, o aumento da produo testicular de testosterona leva

ao desenvolvimento dos tbulos seminferos, prstata, vescula seminal, alm do

crescimento e diferenciao do epiddimo. Assim d-se a espermatognese e a

produo e transporte de lquido seminal. O aumento dos nveis sistmicos de

testosterona leva ao desenvolvimento dos caracteres sexuais secundrios, aumento


21/98

22

da massa e da fora muscular, aumento do crescimento dos ossos longos e da

densidade mineral dos ossos (TABELA 1).

Na idade adulta, os nveis sricos de testosterona permanecem relativamente

estveis e sua funo manter as caractersticas sexuais e regular a

espermatognese (GORMLEY, 1995).

TABELA 1 AES DA TESTOSTERONA E DA DIIDROTESTOSTERONA NO ORGANISMOMASCULINO DURANTE A PUBERDADE E PS-PUBERAIS (GORMLEY, 1995)

Aumento do pnis e da bolsa escrotal

Espermatognese

Espessamento das cordas vocaisAumento da massa muscular

Testosterona

Libido e performance sexual

Aumento dos plos no corpo e na barba

Acne

CalvcieDiidrotestosterona

Aumento da prstata

A relao entre os hormnios andrognicos e as doenas da prstata foirelatada pela primeira vez em 1895, quando White notou uma diminuio no

tamanho da prstata em 87% dos homens castrados. Mais tarde, em 1944, Moore

relatou que a ausncia de funo testicular em homens com menos de quarenta

anos prevenia o desenvolvimento da hiperplasia benigna da prstata e do carcinoma

prosttico (KENNYet al., 1997).

2.1.3 O Diagnstico das Doenas da Prstata

Mais de 75% dos pacientes portadores de cncer de prstata recebem

diagnstico quando comeam a apresentar comprometimento urinrio, com sintomas

muito semelhantes aos manifestados nas alteraes benignas, como a dificuldade

para iniciar e interromper o jato, disria, policiria e hematria. Nestes casos, a

doena j se encontra nos estgios ditos C ou D, sendo que, no primeiro caso, o

tumor est localizado e, no segundo caso, h o surgimento de metstases, que


22/98

23

afetam principalmente os ossos (vrtebras da coluna lombar, fmur proximal, pelve,

coluna torxica e as costelas) e os gnglios linfticos plvicos. A distino entre uma

alterao benigna e o cncer s pode ser realizada por meio de exames

histolgicos. Nos casos em que o tumor se estende alm dos limites da glndula,

sintomas como hematoespermia ou disfuno ertil podem ocorrer. Pacientes com

metstases sseas podem no apresentar sintomas urinrios, porm apresentam

dor nas costas e em outras partes do corpo, enquanto outros permanecem

totalmente assintomticos apesar do cncer estar em estgio avanado.

Os mtodos de diagnstico tradicionais para as doenas da prstata incluem

questionrios, toque prosttico, determinao dos nveis e velocidade de PSA e

ultra-sonografia uretral (CATALONAet al., 1994; SCHER, 2001).

FIGURA 3 - ASPECTO DA PRSTATA NORMAL E DA PRSTATA AFETADA PELA HIPERPLASIABENIGNA

FONTE: NETO, 2007 (NETO, 2007)

Anamnese do paciente

Alm da hiperplasia benigna da prstata e do carcinoma prosttico, outras

doenas, como a prostatite, o clculo prosttico e a disfuno do msculo detrusor

da bexiga urinria, podem levar ao surgimento de sintomas do trato urinrio inferior

(LOGAN e BELGERI, 2005). Para determinar as causas e quantificar estes

sintomas, aplicado o questionrio Escore Internacional de Sintomas Prostticos

(IPSS - International Prostate Symptom Score), composto por sete perguntas

relacionando os sintomas sua freqncia. Quanto maior a freqncia, mais pontos

so somados, permitindo que os sintomas sejam classificados como suaves (0 a 7


23/98

24

pontos), moderados (8 a 19 pontos) ou severos (20 a 35 pontos) (BARRY e

ROHERBORN, 1997).

Em conjunto com o questionrio, outras condies devem ser avaliadas no

momento do diagnstico, como o uso de medicamentos diurticos e bloqueadores

dos canais de clcio que podem causar, respectivamente, noctria e diminuio na

contratilidade da bexiga urinria. A existncia de doenas como o diabetes,

hipercalcemia e insuficincia cardaca congestiva, que aumentam a freqncia

urinria tambm devem ser consideradas (BARRY e ROHERBORN, 1997)

Toque Prosttico

O toque prosttico considera o tamanho e a consistncia, a presena de

leses, ou a evidncia de extenso alm dos limites da glndula. A superfcie

posterior dos lobos laterais, onde o carcinoma comea com maior freqncia,

facilmente palpvel num exame de toque, porm, tanto o carcinoma prosttico,

quanto o clculo prosttico e a hiperplasia benigna caracterizam-se por uma rea

dura, nodular e irregular. Entre 20 a 25% dos pacientes que apresentam alteraes

no exame de toque retal tm a bipsia positiva para carcinoma prosttico.

PSA

O PSA, antgeno prosttico especfico, uma protease produzida por clulas

epiteliais normais ou neoplsicas. Os valores normais esto entre 0 e 4 ng.mL-1.

Cerca de 30% dos homens tm valores entre 4 a 10 ng.mL -1e 50% daqueles com

PSA acima de 10 ng.mL-1tero cncer. Por outro lado, 20% dos pacientes tiveram

cncer diagnosticado enquanto apresentavam valores normais de PSA.

O parmetro velocidade do PSA derivado de clculos da faixa de mudana

no PSA antes que o diagnstico de cncer seja estabelecido. Aumentos maiores que

0,75 ng.mL-1ao ano so indicativos de casos de cncer, ainda que o valor de PSA

esteja dentro dos nveis normais. Medidas dos nveis de PSA livre (menores em

quadros de carcinoma prosttico) e PSA combinado so utilizados como parmetro


24/98

25

para selecionar os pacientes que devero ser submetidos bipsia apesar de

apresentarem nveis normais de PSA.

Ultra-sonografia Transretal

til no clculo do PSAD, ou seja, o quociente entre o valor de PSA srico

(ng.mL-1) e o volume prosttico (cm3) (CATALONA et al., 1994), a ultra-sonografia

transretal permite estimar o tamanho da glndula, porm o exame nem sempre

diferencia o carcinoma da hiperplasia benigna. O papel principal da ultra-sonografia

dar suporte para uma amostragem correta quando da realizao da bipsia.

2.1.4 Doenas da Prstata - A Escolha do Tratamento

A escolha do melhor tratamento a ser seguido est intimamente relacionada

com a gravidade da doena.

Num primeiro grupo, temos pacientes que apresentam desordens benignas,

ou aqueles que apresentam histrico familiar de doenas da prstata, altos nveis de

PSA ou sintomas urinrios. Num segundo grupo, estariam os pacientes que

apresentam um tumor maligno restrito glndula. O terceiro grupo, incluiria

pacientes com nveis crescentes de PSA, mesmo depois de uma cirurgia ou

radioterapia para tratar uma leso localizada, mas que no tm alteraes clnicas

detectveis. Por fim, no quarto grupo, estariam os indivduos com metstases

detectadas, para os quais a prostatectomia pode ou no ser indicada (SCHER,

2001).

De acordo com Scher (2001), os procedimentos cirrgicos empregadosincluem a resseco transuretral da prstata, a inciso transuretral, e ainda, a

remoo da glndula por via retropbica, suprapbica ou perineal. Nos casos de

cncer que exigem prostatectomia radical, remove-se toda a glndula e mais uma

margem de segurana, preservando o esfncter externo para manter a continncia

urinria e os nervos, evitando a disfuno ertil. A radioterapia tambm pode ser

empregada nos casos de cncer, podendo ser aplicada externamente, implantando

fontes radioativas dentro da glndula ou por meio de uma combinao de ambos os


25/98

26

processos. Nos casos de hiperplasia benigna, as clulas hiperplsicas podem ser

destrudas por meio de microondas ou ablao.

O tratamento farmacolgico das doenas da prstata eficiente apenas em

quadros no severos, entretanto pode ser aplicado para retardar a progresso do

tumor ou melhorar a sobrevida do paciente.

2.1.4.1 Farmacoterapia nas Doenas da Prstata

Orquiectomia farmacolgica

As clulas epiteliais neoplsicas possuem receptores andrognicos, edependem destes hormnios para sobreviver. Para o tratamento dos casos em

estgio avanado, que envolvem o aparecimento de metstases, fundamental

privar as clulas neoplsicas de testosterona. Isso pode ser conseguido pela

remoo dos testculos (orquiectomia) ou mediante a administrao de estrognios

ou de agonistas sintticos do hormnio liberador do hormnio luteinizante(LHRH). O

principal efeito dos estrgenos a supresso do hormnio luteinizante (LH)

hipofisrio que, por sua vez, reduz o dbito testicular de testosterona, de formasemelhante ao papel desempenhado pelos agonistas sintticos do LHRH. Em longo

prazo, a administrao destes agonistas suprime a liberao de LH e atinge os

efeitos de uma orquiectomia farmacolgica. Efeitos semelhantes so obtidos com os

anlogos do hormnio liberador de gonadotrofina como o acetato de leuprolida e o

acetato de groserelina. A elevao inicial dos nveis de testosterona pode resultar

em uma piora dos sintomas. Assim, estes frmacos esto contra-indicados para

paciente com sintomas de obstruo, dor causada pelo cncer ou comprometimentoda medula espinhal (SCHER, 2001).

O dietilestilbestrol uma alternativa teraputica de baixo custo que produz o

efeito de orquiectomia farmacolgica em uma ou duas semanas de uso. No entanto,

apresenta uma toxicidade cardiovascular significativa, podendo causar edema,

colapso cardaco congestivo, infarto do miocrdio, acidentes vasculares cerebrais,

flebite e embolia pulmonar (SCHER, 2001).


26/98

27

Progestgenos, tais como o acetato de medroxiprogesteronae o acetato de

megestrol so menos eficazes na produo da orquiectomia farmacolgica e, por

isso, no so considerados frmacos de primeira escolha (SCHER, 2001).

Uso de anti-andrognicos no-esteroidais

Os antiandrognicos no-esteroidais - flutamida, a bicalutamida e a nilutamida

- bloqueiam a ligao dos andrognios ao seu receptor sendo teis para evitar o

agravamento dos sintomas quando do tratamento com inibidores do hormnio

liberador de gonadotrofina; quando se deseja preservar a potncia sexual; e ainda,

como parte de um tratamento combinado para inibir simultaneamente os andrgenostesticulares e adrenais. Os efeitos adversos deste grupo de frmacos incluem

ginecomastia, cansao, elevao dos nveis sricos de transaminases e diarria. A

nilutamida, em particular, causa ainda dificuldade de adaptao visual ao escuro,

intolerncia ao lcool e, raramente, pneumonites (SCHER, 2001).

Bloqueadores 1adrenrgicos

Bloqueadores 1adrenrgicos - terazosina, alfuzosina, doxazosina e

tamsulosina no influenciam a progresso tanto da hiperplasia benigna da prstata

quanto do carcinoma prosttico, mas aliviam os sintomas do trato urinrio inferior,

relaxando a musculatura lisa da bexiga e aumentando o fluxo urinrio. A hipotenso

ortosttica o principal efeito adverso deste grupo de frmacos (SWEETMAN,

2003). Nos casos de hiperplasia benigna, os bloqueadores 1adrenrgicos podem

ser administrados de forma isolada ou combinados com azasterides (BARRY eROHERBORN, 1997).

Azastererides

Os azasterides so compostos que inibem competitivamente a 5-redutase,

descritos pela primeira vez no incio da dcada de 1980 pela empresa americana

Merck

(KENNY et al., 1997). Reduzem o tamanho da prstata em cerca de 50%


27/98

28

aps 6 a 9 meses de tratamento, por aumentarem a taxa de apoptose de clulas

prostticas, alm de reduzir a sobre-expresso do gene bcl-2, que previne a

apoptose (LOGAN e BELGERI, 2005). Com isso, o fluxo urinrio aumenta e h uma

melhora significativa dos sintomas do trato urinrio inferior (NOVARAet al., 2006). A

administrao de azasterides tambm reduz os nveis de PSA em at 50% aps

seis meses de tratamento, podendo mascarar o diagnstico de cncer prosttico

(LOGAN e BELGERI, 2005).

A dutasterida um azasteride capaz de inibir tanto a 5-redutase do tipo I

quanto do tipo II, usado na dose de 0,5 mg ao dia. Seu principal efeito adverso a

ginecomastia (LOGAN e BELGERI, 2005).

A finasterida (FIGURA 4) o principal azasteride utilizado atualmente nateraputica da hiperplasia benigna da prstata e na preveno do cncer de

prstata. Ela age inibindo especificamente a 5-redutase do tipo II.

FIGURA 4 - ESTRUTURA DO FRMACO FINASTERIDA

FONTE: GORMLEY, 1995.

2.1.4.2 Finasterida

2.1.4.2.1 Aspectos Fsico-qumicos

A Finasterida, N-(2-metil-2-propil)-3-oxo-4-aza-5-androst-1-eno-17B

carboxamida, cuja frmula emprica C23H36N2O2, apresenta peso molecular de

372,55 Da. muito solvel em solventes orgnicos polares, como etanol, metanol,

clorofrmio e DMSO (BUDAVARI, 1996) e praticamente insolvel em gua sua


28/98

29

solubilidade em gua temperatura ambiente da ordem de 0,043 mg/mL

(LOFTSSON e HREINSDTTIR, 2006).

2.1.4.2.2 Aspectos Farmacolgicos

Mecanismo de ao

A finasterida no capaz de se ligar diretamente ao receptor andrognico,

no apresentando, desta forma, ao antiandrognica, estrognica ou progestgena

(GORMLEY, 1995).O stio ativo do frmaco para a inibio da 5-redutase a funo lactama do

anel A do esqueleto esteride (GORMLEY, 1995). Os orbitais das duplas ligaes

tanto da testosterona quanto da finasterida, dividem uma orientao axial 1,3 na

conformao em cadeira do anel esteride A, que os faz semelhantes em termos

tridimensionais. Apesar da grande afinidade pela enzima, a ligao entre esta e o

frmaco no se d de forma covalente. O mecanismo proposto por Bull e

colaboradores (1996) para a inibio da 5-redutase est demonstrado na FIGURA5. As duas reaes seguem de maneira semelhante na formao de um enol

intermedirio, mas divergem no passo final, quando a finasterida aborta o processo

por translocar o carbnion enolato para uma posio na qual ele fica indisponvel

para a transferncia do prton que completa a reduo. Presume-se que esta etapa

seja responsvel por definir se haver ou no a formao da diidrotestosterona. A

presena do heterotomo nesta posio parece ser essencial para impedir a

transferncia do prton, porque seria capaz de prende-lo por meio de uma ponte

de hidrognio. Uma parte muito importante da reao cataltica a estabilizao do

enolato intermedirio, que parece ser idntica para a testosterona e o frmaco

(BULLet al., 1996).


29/98

30

FIGURA5-MECANISMOD

EAOD

AFINASTERIDAPROPOSTOP

OR

BULLE

COLABORADORES(1996)


30/98

31

Farmacocintica

Com relao farmacocintica, a finasterida bem absorvida por via oral e

as concentraes plasmticas mximas de 38 ng/mL so alcanadas em cerca de

duas horas. A administrao concomitante com as refeies no prejudica a

absoro e a biodisponibilidade (GORMLEY, 1995). O frmaco apresenta uma meia-

vida de aproximadamente 6 horas em pacientes com menos de 60 anos, alcanando

oito horas em pacientes com mais de 70 anos. A biodisponibilidade mdia de 63 a

80% e a taxa de ligao s protenas plasmticas de cerca de 90% (SWEETMAN,

2003).

Aps metabolizao heptica, que produz derivados oxidados inativos, a

excreo se d atravs da bile (60 a 80%) e, de forma menos expressiva, atravs da

urina (GORMLEY, 1995).

O frmaco diminui os nveis plasmticos de diidrotestosterona em 60 a 70% e

as concentraes prostticas em cerca de 85%, aps duas ou trs doses dirias de

5 mg. No entanto, as taxas de diidrotestosterona nunca chegam a zero devido

produo residual pela isozima do tipo I, que no inibida pela finasterida

(GORMLEY, 1995; ANDRIOLEet al., 2004).

Uma dose diria de 5 mg diminui em 24% o tamanho da prstata, aumenta as

taxas de fluxo urinrio, reduzindo a incidncia de reteno urinria aguda e

diminuindo as taxas de interveno cirrgica (SCHER, 2001). A reposta ao

tratamento em geral lenta e este deve estender-se por pelo menos seis meses.

A eficcia e a segurana do uso da finasterida na hiperplasia benigna da

prstata foram comprovadas por meio de vrios estudos clnicos (GORMLEY, 1995).

A eficcia do tratamento de casos de carcinoma prosttico com finasterida menorem relao aos resultados alcanados na hiperplasia benigna, porm estudos esto

em andamento com o objetivo de avaliar sua utilizao como forma de preveno da

doena (SWEETMAN, 2003).

Os efeitos adversos mais freqentes da finasterida so a diminuio da libido,

impotncia, transtornos de ejaculao e reduo do volume de smen. Ginecomastia

e mastalgia, alm de reaes de hipersensibilidade, como inchao do rosto e dos


31/98

32

lbios, prurido, urticria, exantemas e dor testicular tambm so citados

(SWEETMAN, 2003).

Teoricamente, a inibio da 5-redutase poderia interferir com a

espermatognese, que andrognio-dependente. Porm, estudos recentes no

constataram nenhuma alterao na espermatognese durante o uso da finasterida

(OVERSTREETet al., 1999).

Alm do emprego nas doenas da prstata a finasterida tambm

empregada no tratamento da calvcie masculina (em doses dirias de 1 mg) e

hirsutismo. Entretanto, a administrao para mulheres em idade reprodutiva deve ser

criteriosa, dado o risco de feminilizao de fetos do sexo masculino (GORMLEY,

1995).

2.2 ABSORO E BIODISPONIBILIDADE DE FRMACOS

Na dcada de 1930, quando surgiram os primeiros trabalhos relacionados

absoro de frmacos a partir de formas farmacuticas, os estudos eram baseados

em dados de excreo urinria. Somente a partir da dcada de 1950 surgiram os

primeiros estudos com determinao sangnea do frmaco. Na dcada de 1970, o

termo biodisponibilidade passou a ser utilizado, e a preocupao em relao

influncia de fatores fisiolgicos e patolgicos sobre a biodisponibilidade aumentou

significativamente.

Gleiter e colaboradores (1998) ressaltam a diferena entre os termos

absoro e biodisponibilidade. Segundo Lbenberg e Amidon (2000), a

disponibilidade sistmica (biodisponibilidade) representa a quantidade do frmaco

que chegou at a circulaosistmica, enquanto que a absoro representa apenasa etapa de permeao do frmaco na mucosa do trato gastrintestinal, quando este

ainda no est disponvel na circulao sistmica. A biodisponibilidade no uma

propriedade somente do frmaco, como tambm da formulao que o contm.

O processo de absoro de frmacos atravs do trato gastrintestinal muito

complexo, podendo ser afetado por inmeros fatores (YU et al., 1996;

CONSIGLIERI, STORPIRTIS e FERRAZ, 2000). Dentre os fatores que podem

potencialmente influenciar na extenso e velocidade de absoro do frmaco


32/98

33

destacam-se trs: fatores fisico-qumicos do frmaco, incluindo pKa, solubilidade,

lipofilicidade, tamanho de partcula entre outros; fatores fisiolgicos como pH

gastrintestinal, esvaziamento gstrico e mecanismos de absoro e, por fim, fatores

relacionados forma farmacutica. Alm desses fatores, devem ser consideradas as

variaes das caractersticas individuais como idade, sexo, peso corporal e fatores

fisiopatolgicos associados (STORPIRTISet al., 1999).

A dissoluo do frmaco fundamental para absoro e conseqente

resposta teraputica da maioria dos frmacos de administrao oral, apresentados

na forma farmacutica slida (AMIDONet al., 1995). Baseando-se nesta afirmao,

conclui-se que a solubilidade pode ser considerada o principal fator relacionado s

caractersticas fsico-qumicas do frmaco que influencia na biodisponibilidade demedicamentos.

A solubilidade pode ser afetada por vrios fatores como a constante de

dissociao e lipossolubilidade do frmaco, o tamanho da partcula, a forma

cristalina e a apresentao molecular na forma de sais ou steres.

No processo de absoro de um frmaco fatores como pH e coeficiente de

partio esto inter-relacionados. A velocidade de absoro gastrintestinal de um

frmaco est diretamente relacionada com a concentrao das suas formas noionizadas no local de absoro, o que uma funo do pKa do composto e do pH do

meio. A solubilidade de um frmaco em lipdeos determinada pela presena de

grupos polares na estrutura da molcula bem como dos grupos ionizveis que so

afetados pelo pH local. Assim, a relao hidrofilia e lipofilia de toda molcula,

traduzida como coeficiente de partilha (Log P), determina se uma molcula se

difunde facilmente ao sofrer difuso passiva atravs da membrana gastrintestinal

(DRESSMANet al., 1998; LACHMAN, LIEBERMAN e KANIG, 2001).A rea superficial das partculas do frmaco outro parmetro que influencia

a sua dissoluo e, conseqentemente, sua absoro, particularmente para

frmacos com solubilidade aquosa reduzida. Partculas pequenas com uma grande

rea de superfcie dissolvem-se mais rapidamente do que partculas maiores,

embora ambas tenham a mesma solubilidade intrnseca (LACHMAN, LIEBERMAN e

KANIG, 2001).


33/98

34

Os frmacos no estado slido podem apresentar-se sob a forma amorfa, mais

solvel, ou cristalina. Os polimorfos so formas cristalinas que diferem no

empacotamento e orientao das molculas sob condies de cristalizao

diferentes. O polimorfismo responsvel por diferenas nas propriedades fsico-

qumicas do frmaco, como solubilidade, densidade, ponto de fuso, entre outras.

Assim, diferenas de velocidade de dissoluo e na absoro podem ser observadas

entre polimorfos de um determinado composto.

O polimorfismo um problema particular dos esterides. Aproximadamente

67% dos esterides exibem polimorfismo (MESLEY e JOHNSON, 1965). Segundo

Borka (1991) se uma substncia ocorre em duas formas cristalinas, uma sempre

mais estvel a uma dada temperatura e a outra a forma metaestvel.Quando da existncia de polimorfos, a forma mais estvel geralmente

apresenta menor solubilidade, e conseqentemente, a forma que apresenta maior

solubilidade a menos estvel (CARSTENSEN, 2001). As formas que apresentam

maior ponto de fuso so usualmente denominadas Forma I, e as formas instveis

so Formas II, III, etc., seguindo essa ordem medida que o ponto de fuso diminui

(BORKA, 1991).

Wenslow e colaboradores (2000) identificaram dois polimorfos para afinasterida usando espectroscopia IV, RMN-C13, difrao de raios-X (XRD) e

calorimetria exploratria diferencial (DSC). A Forma I apresenta padro de difrao

compatvel com sistema cristalino ortorrmbico, com espao entre os grupos P212121

e parmetros cristalogrficos a() = 6,437, b() = 12,712 e c() = 25,929 com Z = 4.

J a Forma II apresenta padro de difrao compatvel com sistema cristalino

monoclnico, com espao entre os grupos P21e parmetros cristalogrficos a() =

16,387, b() = 7,958 e c() = 18,115 com Z = 4. A finasterida Forma I pode sercristalizada por secagem com acetato de etila ou acetato de isopropila, sendo que

sob aquecimento pode converter-se na Forma II. A temperatura de transio da fase

slida dependente da taxa de aquecimento, diminuindo de aproximadamente 230

para 200 C quando a taxa de aquecimento varia de 10 para 0,1 C/min. A

temperatura de fuso (257 C) varia somente dois graus da Forma I para Forma II. A

baixa solubilidade da Forma I em baixas temperaturas consistente com a

observao que as duas formas so polimorfos enantiotrpicos (reversveis).


34/98

35

Um terceiro polimorfo denominado Forma III j foi descrito e patenteado,

porm sua estrutura cristalina ainda no foi publicada (OTHMANet al., 2007).

Outro aspecto importante em relao forma cristalina que esta pode

apresentar diferentes estados de solvatao. Durante o processo de cristalizao, o

solvente pode ser incorporado na estrutura do cristal: a gua pode adsorver-se junto

superfcie do cristal ou pode ocupar uma posio dentro da molcula. A formao

de solvatos (ou hidratos) na estrutura cristalina usualmente modifica as propriedades

farmacuticas como solubilidade, dissoluo, biodisponibilidade, estabilidade

qumica, fluxo do p e compactao (BYRN et al., 1995). Portanto, informaes

sobre a estrutura do cristal so cruciais para entender o comportamento da

dissoluo, bem como a atividade teraputica do frmaco e formas farmacuticas.De acordo com Othman e colaboradores (2007) dois solvatos da finasterida foram

descritos e suas estruturas cristalinas fazem parte do Cambridge Crystal Structure

Database (CSD). O solvato de cido actico tem formato monoclnico, com uma

razo molar de 1:1 entre a finasterida e o solvente. J o solvato de acetato de etila

ortorrmbico e tem uma razo molar frmaco/solvente de 2:1, alm de conter gua

em uma razo 1:2 em relao finasterida. Por essa razo, conhecido como

bis(finasterida) monosolvato monohidratado ou finasterida hemisolvato hemihidrato(OTHMAN et al., 2007). O trabalho descreve ainda um solvato de dioxano cuja

estrutura cristalina no foi publicada at o momento.

Outros polimorfos e solvatos da finasterida foram descritos em literatura, mas

ainda no h evidncias suficientes para assegurar que sejam polimorfos e solvatos

verdadeiros. Este o caso das formas H1 e H2, obtidas por cristalizao em

metanol, etanol ou isopropanol e dioxano, respectivamente. As Formas IV e V

seriam obtidas, por sua vez, pelo uso de uma mistura de acetato deetila/tetrahidrofurano/gua ou cido actico diludo, respectivamente (OTHMAN et

al., 2007).

A formao de sais constitui uma modificao qumica que aumenta,

normalmente, a solubilidade da molcula em gua e, portanto, a dissoluo do

frmaco. O aumento da solubilidade pode tambm ser influenciado pela seleo do

sal a ser utilizado. Em geral, sais preparados a partir de bases ou cidos fortes so

muito solveis, mas tambm muito higroscpicos, levando a instabilidade do frmaco


35/98

36

(WELLS, 1988). Hirsch e colaboradores (1978) estudando a estabilidade dos

diferentes sais do fenoprofeno concluram que fenoprofeno clcico e fenoprofeno

sdico, em forma farmacuticas apresentam igual biodisponibilidade, entretanto o

fenoprofeno clcico mais instvel do ponto de vista farmacutico.

A forma farmacutica, bem como os excipientes empregados para sua

composio e os mtodos de preparo, possuem importncia fundamental na

velocidade de liberao e, conseqentemente, na absoro dos frmacos.

Geralmente, a velocidade de liberao do frmaco das formas farmacuticas

administradas por via oral diminui na seguinte ordem: solues, suspenses, ps,

cpsulas, comprimidos e comprimidos revestidos e/ou drgeas (YU, CRISON e

AMIDON, 1995), havendo assim, maior influncia dos parmetros fsico-qumicospara as formas farmacuticas slidas (FERRAZ, 1997).

Amidon e colaboradores (1995) propuseram um sistema de classificao

biofarmacutica que assume que a solubilidade e a permeabilidade so os

parmetros principais que controlam a absoro dos frmacos. Baseado nestes

critrios, os frmacos so divididos em quatro grupos: Classe I: frmacos de alta

solubilidade e alta permeabilidade; Classe II: frmacos de baixa solubilidade e alta

permeabilidade; Classe III: frmacos de alta solubilidade e baixa permeabilidade; eClasse IV: frmacos de baixa solubilidade e baixa permeabilidade (AMIDONet al.,

1995). Segundo Loftsson e Hreinsdttir (2006) a baixa solubilidade e boa

permeabilidade da finasterida (Log P = 3,2) permitem classific-la entre os frmacos

de Classe II no Sistema de Classificao Biofarmacutica.

2.2.1 Biodisponibilidade de Frmacos Pouco Solveis

Frmacos pouco solveis apresentam problemas de biodisponibilidade e tm

demonstrado serem imprevisveis e mais lentamente absorvidos se comparados com

frmacos de maior solubilidade em gua (VEIGAet al., 1995).

A solubilidade aquosa fator determinante para que novas substncias

qumicas tenham sucesso como novos frmacos. Contudo, as novas tecnologias, tal

como qumica combinatria e modelagem molecular, so baseadas no princpio da


36/98

37

qumica medicinal, segundo o qual o mtodo mais adequado para aumentar a

potncia medicamentosa in vitro a adio de grupo(s) lipoflico(s) determinada

posio da estrutura molecular. Tal fato tem causado um aumento expressivo no

nmero de molculas de carter lipoflico, pouco solveis. Vrias tcnicas tm sido

empregadas para compensar a insolubilidade e, conseqentemente, a baixa

eficincia de dissoluo, incluindo o emprego de slidos amorfos nas formulaes,

uso de nanopartculas, microemulses, disperses slidas, formao de sais e

formao de complexos hidrossolveis (LOFTSSON, HREINSDTTIR e MSSON,

2005).

As ciclodextrinas tm apresentado um papel importante no desenvolvimento

de frmacos pouco solveis por aumentar a solubilidade aparente e/ou dissoluo,devido sua propriedade de formar de complexos de incluso ou disperso slida,

atuando como carreadores hidroflicos de frmacos com caractersticas inadequadas

para complexao, ou ainda, como promotores da dissoluo de comprimidos

contendo doses elevadas de frmacos, nos quais o emprego de complexos

frmaco/CD difcil, como por exemplo, nos comprimidos de paracetamol.

Algumas das aplicaes das ciclodextrinas como agentes solubilizantes de

frmacos so mostradas na TABELA 2.

2.3 AS CICLODEXTRINAS

Ciclodextrinas naturais (CDs) so oligossacardeos cclicos contendo seis,

sete ou oito unidades de -D-glucopiranose, formando um anel cuja superfcie

externa hidroflica e o interior constitui uma cavidade central hidrofbica, a qual

pode acomodar uma variedade de frmacos e outras substncias lipoflicas (VEIGA

et al., 1995).

Uma caracterstica importante das ciclodextrinas a formao de complexos

de incluso tanto no estado lquido quanto no estado slido, nos quais cada

molcula-hspede rodeada pelo ambiente hidrofbico da cavidade, o qual

formado por um esqueleto carbnico e oxignios na forma de teres. Isso pode levar

alterao de propriedades fsico-qumicas da molcula-hspede, incluindo sua

solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade (LOFTSSON e BREWSTER, 1996).


37/98

38

Estes complexos tm mostrado aumentar a estabilidade (ANDERSEN e

BUNDGAARD, 1984; LOFTSSON et al., 1989) solubilidade, velocidade de

dissoluo (PITHA et al., 1986; BLANCO et al., 1991; LOFTSSON, 2002) e

biodisponibilidade (CHOW e KARARA, 1986; VILA-JATO, BLANCO e TORRES,

1988), alm de reduzir efeitos colaterais associados com alguns frmacos (OTERO-

ESPINARet al., 1991; LINet al., 1994). Podem ser usadas tambm na converso de

frmacos lquidos em ps microcristalinos, para evitar interaes frmaco-frmaco e

frmaco-excipientes e para reduzir ou eliminar sabores e odores desagradveis das

formulaes (LOFTSSON e BREWSTER, 1996).

TABELA 2 EMPREGO DAS CDS NA SOLUBILIZAO DE FRMACOSCD Frmacos

-CDNimesulida, sulfometiazol, lorazepam, cetoprofeno, griseofulvina,

praziquantel, clortalidona, etodolac, piroxicam, itraconazol, ibuprofeno

-CD Praziquantel

-CD Praziquantel, omeprazol, digoxina

HPCD

Albendazol, DY-9760e, ETH-615, levomopamil HCL, sulfometiazol,

cetoprofeno, griseofulvina, itraconazol, carbamazepina, zolpidem,

fenitona, rutina

DMCD Naproxeno, camptotesina

SBECD DY-9760e, danazol, fluasterona, espironolctona

RMCD ETH-615, tacrolimus

ACCD naproxeno

FONTE: CHALLAet al., 2005. (CHALLAet al., 2005)

Uma das principais utilidades potenciais das ciclodextrinas solubilizao de

frmacos. A vantagem do uso de ciclodextrinas frente ao uso de solventes orgnicos

est ligada no s ao aspecto toxicolgico, como tambm ao seu desempenho no

organismo. Dada a sua capacidade em formar complexos de incluso, as

ciclodextrinas normalmente solubilizam frmacos como uma funo linear de sua

concentrao. Na presena dos lquidos orgnicos, a concentrao do frmaco cair

drasticamente e no haver precipitao. Solventes orgnicos, por outro lado,


38/98

39

solubilizam frmacos como uma funo logartmica de sua concentrao. Quando

esta soluo introduzida em um meio aquoso, o poder solubilizante do solvente

orgnico cai rapidamente, pois ele tambm diludo, e pode ocorrer uma

precipitao. Dependendo de onde esta precipitao ocorre, pode haver um

deslocamento do equilbrio qumico necessrio para a absoro pelo trato

gastrointestinal (BREWSTER e LOFTSSON, 2007).

As ciclodextrinas (FIGURA 6) foram isoladas pela primeira vez em 1891 como

produtos de degradao do amido e foram caracterizadas como oligossacardeos

cclicos (UEKAMA e HIRAYAMA, 1996). De acordo com o nmero de unidades de -

D-glucopiranose, as ciclodextrinas so classificadas em (seis unidades); (sete

unidades) e - ciclodextrina (oito unidades). Devido a fatores estricos, no existem

ciclodextrinas com menos de seis unidades -D-glucopiranose. Por outro lado, so

conhecidas ciclodextrinas com nove (-), dez (-), onze (-), doze (-) e treze (-)

unidades, porm s a -ciclodextrina foi bem caracterizada (LOFTSSON e

BREWSTER, 1996). Os monmeros so ligados entre si por ligaes -1,4, sem

livre rotao, formando molculas tronco-cnicas com uma cavidade central

hidrofbica e uma superfcie externa hidroflica. Os grupos hidroxila primrios esto

localizados no lado estreito do toruse os secundrios, no lado mais largo. Devido

diferena do dimetro interno das cavidades das molculas, cada ciclodextrina

apresenta um grau diferente de encapsulao molecular com molculas hspedes

diferentes (LOFTSSON e BREWSTER, 1996).

A solubilidade em gua das ciclodextrinas naturais muito menor que a dos

glicdios lineares de peso molecular semelhante. Isso dificulta seu uso amplo como

carreadores para frmacos, especialmente no caso da -ciclodextrina, na qual so

formadas pontes de hidrognio entre os grupos hidroxila secundrios, diminuindo a

formao de pontes de hidrognio destes com as molculas de gua que rodeiam a

ciclodextrina, o que aumenta a entalpia da solubilizao (LOFTSSON e

BREWSTER, 1996). A adio a solues aquosas de frmacos e a suspenses, leva

precipitao dos complexos destas ciclodextrinas.


39/98

40

FIGURA 6 - ESTRUTURA DA CICLODEXTRINA E VISTA LATERAL DO ASPECTO TRONCO-CNICO DA MOLCULA

FONTE: JINDRICH, 2007. (JINDRICH, 2007)

Para a obteno de propriedades carreadoras e solubilidade em gua

melhores que as obtidas com as ciclodextrinas naturais, os grupos hidroxila servem

como pontos de partida para modificaes estruturais, como a adio de grupos

metila, alquila e acila (TABELA 3) (LOFTSSON e BREWSTER, 1996). A melhor

solubilidade obtida quando dois teros dos grupos hidroxila so substitudos, mas

comea a cair quando a substituio quase completa (UEKAMA e HIRAYAMA,

1996).

Os derivados metilados, hidroxialquilados e branchedso altamente solveis

em gua, sugerindo seu uso como solubilizantes para frmacos fracamente

hidrossolveis. Tanto o nmero mdio de grupos alquila ou hidroxialquila que

tenham reagido com cada unidade de -D-glucopiranose, quanto a localizao

destes grupos na molcula de ciclodextrina iro afetar as propriedades fsico-

qumicas do derivado, incluindo a sua capacidade de formar complexos (LOFTSSON

e BREWSTER, 1996).

Outros derivados foram desenvolvidos especialmente para apresentar

solubilidade pH dependente, como o caso da O-carboximetil-O-etil--ciclodextrina.

Esta molcula apresenta um pKa estimado de 3,7 e limitada solubilidade em pH

estomacal. J no intestino delgado, onde o pH maior, a solubilidade da


40/98

41

ciclodextrina aumenta, melhorando a dissoluo e liberao do frmaco nela

complexado, sendo til na formulao de formas slidas de liberao modificada

(STELLA e RAJEWSKI, 1997).

As ligaes glucosdicas das ciclodextrinas so fracamente estveis em

solues alcalinas e so hidroliticamente clivadas por cidos fortes, dando

oligossacardeos lineares. A taxa de abertura do anel aumenta com o aumento do

tamanho da cavidade e aceleradaquando o anel est retorcido. A taxa de abertura

do anel da -ciclodextrina diminui com a adio de molculas-hspede,

especialmente aquelas que tm um formato ajustado cavidade. Esta reduo

atribuda inibio do acesso do on oxnio s ligaes glucosdicas. As ligaes

glucosdicas das ciclodextrinas so quebradas por algumas amilases, porm areao se d de maneira muito mais lenta do que a que ocorre com os acares

lineares. Geralmente, a introduo de substituintes nos grupos hidroxila diminui a

hidrlise enzimtica por diminuir a afinidade da ciclodextrina pelasenzimas. e -

ciclodextrinas so resistentes ao metabolismo no organismo, enquanto que a -

ciclodextrina, que tem uma grande cavidade, hidrolisada at mesmo pela -

amilase salivar (IRIE e UEKAMA, 1997).

2.3.1 Toxicidade das ciclodextrinas

A alegada alta toxicidade oral da CD relatada em 1957 tem sido contestada

ao longo dos anos atravs de estudos detalhados de metabolismo e toxicidade em

ratos e ces (SZEJTLI, 1984; IRIE e UEKAMA, 1997), originando uma posio mais

receptiva por parte das autoridade oficiais com relao a este tipo de compostos.

A toxicidade das substncias est diretamente ligada com sua capacidade de

ser absorvida pelo organismo, de interagir com os sistemas enzimticos, provocando

alteraes metablicas ou, ainda, com a capacidade de se depositarem em certos

rgos e tecidos.

A estrutura qumica das ciclodextrinas, que contm um grande nmero de

aceptores e doadores de hidrognios, assim como seu alto peso molecular e seu

coeficiente de partio em octanol/gua muito baixo, so caractersticas que

explicam porque elas so to pouco absorvidas no trato gastrointestinal,

contribuindo, assim, para sua baixa toxicidade (LOFTSSON e DUCHNE, 2007).


41/98

42

TABELA 3 SOLUBILIDADE E PESO MOLECULAR DE ALGUMAS CICLODEXTRINAS NATURAISE MODIFICADAS

Ciclodextrina Substituioa Peso molecular (Da) Solubilidade em gua (mg.mL-1)b

-CD - 972 145

-CD - 1135 18,5

HPCD 0,65 1400 > 600

RMCD 1,8 1312 > 500

SBECD 0,9 2163 > 500

CD - 1297 232

HPCD 0,6 1576 > 500

FONTE: Loftsson e Duchne, 2007.

aSubstituio: nmero mdio de substituintes por unidade de glucopiranose.bSolubilidade em gua pura a cerca de 25C.

Estudos revelaram que as e -ciclodextrinas naturais apresentam certo grau

de nefrotoxicidade, efeito este vinculado sua cristalizao ou formao de

complexos com o colesterol nos tecidos renais. A utilizao de derivados

hidroxipropilados contorna este problema, j que as molculas apresentam uma

solubilidade bem mais elevada em gua (IRIE e UEKAMA, 1997).A atividade hemoltica das ciclodextrinas naturais est relacionada

solubilizao de componentes das membranas celulares e segue a seguinte ordem:

-CD >-CD > -CD. Quando a cavidade modificada por derivatizao qumica,

seus efeitos sobre as membranas celulares so bastante diferentes daqueles

obtidos com as molculas originais (IRIE e UEKAMA, 1997).

A -CD est hoje autorizada como ingrediente alimentar em vrios pases, tais

como Sucia, Alemanha, Blgica, Espanha, Frana, Holanda, Hungria, EstadosUnidos da Amrica e Japo. A monografia da -CD est includa na Farmacopia

Americana, Farmacopia Europia e Farmacopia Japonesa, entre outras, assim

como no Handbook of Pharmaceutical Excipients (LOFTSSON e DUCHNE,

2007). A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), na Resoluo RDC 2 de

15 de janeiro de 2007 aprova o uso de ciclodextrinas como aditivos para

aromatizantes (BRASIL, 2007).


42/98

43

2.3.2 Ciclodextrinas hidroxialquiladas

Um grupo de derivados das CDs muito utilizado hoje na complexao de

frmacos o das CDs hidroxialquiladas. Como exemplos deste tipo de derivados,existem a 2-hidroxietil--CD (2-HECD), a 2-hidroxipropil--CD (2-HPCD), a 3-

hidroxipropil--CD (3-HPCD) e a 2,3-dihidroxipropil--CD (2,3-DHPCD) (FIGURA

7) (DUCHNE e WOUESSIDJEWE, 1990).

FIGURA 7 - ESTRUTURA DO DERIVADO HPCD. EM DESTAQUE, AS POSIES DOS GRUPOSSUBSTITUINTES

FONTE: DUCHNE e WOUESSIDJEWE, 1990

As ciclodextrinas hidroxialquiladas so largamente aplicadas na indstria

alimentcia, farmacutica e de produtos para agricultura. So preparadas por meio

da reao de -ciclodextrina com xido de propileno em solues alcalinas. Altas

concentraes de lcalis favorecem a alquilao em O-6, enquanto que

concentraes baixas, favorecem-na em O-2, gerando produtos sempre alquilados

randomicamente. Por esta razo, as HPCD so misturas amorfas de componentes

quimicamente relacionados com diferentes graus de substituio. Esta caracterstica

heterognea previne a cristalizao e, com isso, permite que o derivado

hidroxialquilado seja bastante solvel em gua e etanol (YUAN, JIN e LI, 2008).


43/98

44

O grau e o padro de substituio podem afetar a formao e a estabilidade

dos complexos de incluso com estas ciclodextrinas. Segundo Yuan, Jin e Li (2008),

HPCDs com grau de substituio inferior a 8 teriam propriedades de solubilizao

timas para molculas-hspede lipossolveis e estas preparaes poderiam ser

transformadas em ps no-higroscpicos.

Em razo da sua polaridade, a HPCD no capaz de atravessar

membranas lipdicas, mas pode extrair delas molculas de colesterol. Este efeito

observado somente por via injetvel e pode causar irritao dos tecidos. Por via oral,

estudos metablicos e farmacocinticos realizados em diferentes modelos animais

demonstraram que apenas 1 a 3% da HPCD administrada pode ser absorvida de

forma intacta, sendo o material no absorvido excretado nas fezes (RAMA et al.,

2005).

Quando se administra por via oral um complexo de incluso de um frmaco

com uma ciclodextrina hidroxialquilada, de acordo com os estudos realizados

previamente, espera-se que o complexo no sofra qualquer tipo de alterao ao

chegar no estmago. No intestino delgado, os complexos sero continuamente

formados e dissociados e haver competio entre o frmaco e os sais biliares pela

complexao com a ciclodextrina. Conseqentemente, a presena de complexoshidrossolveis no epitlio intestinal hidratado favorecer a disponibilidade e

absoro do frmaco (LOFTSSON e DUCHNE, 2007). No intestino grosso, as

bactrias da flora microbiana realizaro, em pequena extenso, a hidrlise

enzimtica da HPCD, sendo que a maior parte da ciclodextrina ser eliminada nas

fezes na forma intacta (RAMAet al., 2005).

A HPCD foi a primeira ciclodextrina modificada aprovada pelo FDA (YUAN,

JIN e LI, 2008) e j possui monografia na Farmacopia Europia (BREWSTER eLOFTSSON, 2007).

2.3.3 Fatores que interferem na complexao

Vrios so os fatores que condicionam a complexao com ciclodextrinas,

destacando-se a composio qumica, tamanho e geometria da molcula-hspede,


44/98

45

sua solubilidade em gua, estado de ionizao, peso molecular e ponto de fuso,

alm das condies do meio, como temperatura, pH e solventes utilizados. De forma

geral, a complexao ocorre de forma mais favorvel quando a molcula-hspede

possui uma massa molecular entre 100 e 400 Da, solubilidade em gua inferior a 10

mg/mL e ponto de fuso inferior a 250 C. Molculas maiores tambm podem ser

complexadas, desde que apresentem cadeias laterais apropriadas para a incluso

parcial, que tambm levar a modificaes na solubilidade e estabilidade da

molcula original (RAMAet al., 2005).

Segundo Challa e colaboradores (2005), alm dos aspectos relativos

natureza da molcula hspede, outros fatores podem influenciar a formao dos

complexos de incluso: (1) O tipo de CD pode influenciar a formao bem como odesempenho do complexo frmaco:CD; (2) Mudanas na temperatura podem afetar

a complexao frmaco:CD. Em muitos casos, o aumento da temperatura reduz a

magnitude da constante de estabilidade do complexo (Kc) sendo este efeito atribudo

para a possvel reduo das foras de interao frmaco:CD, como foras de van

der Waalls e foras hidrofbicas. Contudo, mudanas na temperatura podem ter

efeito negligencivel quando a interao frmaco:CD predominantemente

resultante da liberao de molculas de gua de hidratao ao redor da carga dasmolculas hspede e hospedeiro no complexo de incluso; (3) O mtodo de

preparao, coevaporao, malaxagem, disperso slida, co-precipitao, spray

drying, ou liofilizao podem afetar a complexao frmaco:CD. A efetividade do

mtodo depende da natureza do frmaco e da CD.

As propriedades fsico-qumicas das CDs, incluindo a habilidade de

complexao, podem ser influenciadas pelo tipo, nmero e posio dos substituintes

sobre a molcula de CD. Quando produzidas sob diferentes condies, aspropriedades fsico-qumicas da HPCD com o mesmo grau de substituio podem

no ser idnticas em virtude das diferenas na posio de ocupao dos grupos

hidroxilas. A pureza da CD tambm pode ter efeito significativo na qualidade do

complexo (BLANCHARD e PRONIUK, 1999).

A complexao com ciclodextrinas caracterizada pela ausncia de formao

e quebra de ligaes covalentes. A fora motriz do processo a entalpia gerada

pela sada de molculas de gua presentes na cavidade da ciclodextrina, que


45/98

46

estavam impossibilitadas de fazer ligaes de hidrognio com o meio externo. A

energia do sistema diminui quando a molcula-hspede menos polar entra na

cavidade da ciclodextrina, expulsando as molculas de gua que ali estavam. Outras

foras tambm contribuem para a manuteno do complexo, como a liberao da

tenso do anel (especialmente para as -ciclodextrinas), interaes do tipo van der

Waals, ligaes de hidrognio e alteraes da tenso superficial do solvente

utilizado como meio para a complexao (LOFTSSON e BREWSTER, 1996).

O fato de no haver formao de ligaes covalentes entre a molcula-

hspede e a ciclodextrina faz com os complexos se dissociem facilmente em

condies fisiolgicas (RAMA et al., 2005). Em soluo aquosa, os complexos

coexistem em equilbrio com a molcula-hspede livre, constituindo um processodinmico em que a molcula-hspede se associa e se dissocia constantemente da

ciclodextrina. Vrios equilbrios qumicos podem ser encontrados no sistema

simultaneamente (DUCHENE, WOUESSIDJEWE e POELMAN, 1997):

Molcula-hspede no-dissolvida molcula-hspede dissolvida

Molcula-hspede dissolvida + ciclodextrina dissolvida complexo dissolvido

Complexo dissolvido complexo no-dissolvido

A extenso da complexao em meio aquoso caracterizada pela constante

de complexao K, que representa a estabilidade do complexo formado.

Considerando que uma molcula de ciclodextrina seja capaz de complexar uma

molcula-hspede, K1:1pode ser definido como (STELLA e RAJEWSKI, 1997):

livrelivre

complexada

inaciclodextrhspedemolcula

hspedemolculaK

][][

][1:1

=

Valores baixos de K indicam que o complexo tender a existir mais na forma

dissociada, enquanto que valores altos indicam que a forma complexada ser

predominante em relao forma dissociada (DUCHENE, WOUESSIDJEWE e

POELMAN, 1997).


46/98

47

Vrios mtodos podem ser empregados para a determinao dos valores de

K, detectando modificaes de caractersticas fsico-qumicas e qumicas da

molcula-hspede, entre os quais merecem destaque a variao da solubilidade em

gua, reatividade qumica, absortividade molar, mtodos pHmtricos e estudos de

solubilidade de fase (LOFTSSON e BREWSTER, 1996).

O fato de os complexos normalmente constiturem uma mistura de complexos

de incluso e no-incluso em solues aquosas saturadas explica porque o valor

da constante de equilbrio algumas vezes dependente da concentrao e porque

seu valor numrico varia dependendo do mtodo empregado para sua determinao

(LOFTSSON e DUCHNE, 2007). Vale ressaltar que a determinao do valor de K

no indica se um frmaco formou ou no um complexo de incluso com umaciclodextrina, apenas indica como a ciclodextrina influenciou a mudana em alguma

propriedade do frmaco, entre elas a solubilidade (LOFTSSON, MSSON e

BREWSTER, 2004).

Embora seja a mais comum, alm da forma clssica de complexao em que

a molcula-hspede se situa dentro da cavidade hidrofbica da ciclodextrina, podem

ocorrer outras formas de associao entre as ciclodextrinas e outras molculas, de

forma anloga ao que ocorre com oligossacardeos e polissacardeos no-cclicos(BREWSTER e LOFTSSON, 2007). Os grupos hidroxila presentes na superfcie

externa do anel podem formar pontes de hidrognio com outras molculas. Tanto as

ciclodextrinas sozinhas quanto os complexos podem formar agregados que, por sua

vez, tambm so capazes de melhorar a solubilidade em gua de molculas

hidrofbicas por um mecanismo semelhante formao de micelas (LOFTSSON,

HREINSDTTIR e MSSON, 2007).

2.3.4 Caracterizao dos Complexos de Incluso

Uma das principais caractersticas das CDs o fato de formarem complexos

de incluso quer em soluo, quer no estado slido, nos quais cada molcula

hspede se encontra envolvida pelo ambiente hidrofbico da cavidade da CD. Desta

forma, faz-se necessrio lanar mo de diferentes tcnicas para avaliar cada caso


47/98

48

especfico, levando em conta a natureza do complexo e as caractersticas qumicas

da molcula-hspede.

Vrias tcnicas podem ser empregadas para avaliar a formao de

complexos entre frmacos e ciclodextrinas. Entre elas, podemos citar a microscopia

eletrnica de varredura (RIBEIROet al., 2003); os mtodos termoanalticos, como a

calorimetria exploratria diferencial, e a difrao em raios-X. Mtodos

espectroscpicos, como a espectroscopia de infravermelho por transformada de

Fourier (RAOet al., 2006) e espectroscopia Raman (VEIGAet al., 1995; PEREIRAet

al., 2007), permitem verificar quais grupamentos qumicos da molcula hspede

interagiram com a CD. A ressonncia magntica nuclear de especial valia, pois a

combinao desta tcnica com o uso de softwares como o HyperChem 6 ou oGROMACS, permite realizar a modelagem molecular do complexo (OMARI et al.,

2006; BNIet al., 2007; DRAGANet al., 2007; FIGUEIRASet al., 2007).

2.3.4.1 Deteco da Formao de Complexos em Soluo

Mtodo de Solubilidade de Fases

Entre as propriedades das molculas hspedes que se pretendem alterar por

complexao com CDs, a solubilidade sem dvida aquela que mais interesse

apresenta em termos de aplicaes farmacuticas. Por conseguinte, o mtodo de

solubilidade de fases, descrito por Higuchi e Connors (1965), habitualmente

utilizado como primeira verificao da formao de complexos de incluso em

soluo.

Este mtodo fundamenta-se na monitorizao das alteraes de solubilidadedas molculas hspedes induzidas pela adio de quantidades crescentes de

agentes solubilizantes/complexantes, como as CDs, e, algumas vezes, de co-

complexantes. A capacidade de solubilizao das CDs ento quantativamente

avaliada por meio de diagramas de solubilidade de fases, cuja forma dependente

do modelo de equilbrio que se estabelece durante a formao dos complexos de

incluso, estando classificada basicamente em dois tipos, A e B, que, por sua vez,

apresentam diferentes subtipos.


48/98

49

Os diagramas do tipo A correspondem formao de complexos solveis, e,

portanto, demonstram um aumento da solubilidade da molcula hspede em funo

do aumento da concentrao de CD. Dependendo da natureza dos complexos

formados, os diagramas podero ser lineares, AL, ou apresentarem uma curvatura

positiva, AP, ou negativa, AN. Os diagramas lineares AL resultam da formao de

complexos de primeira ordem em relao CD e podem ser de ordem 1 em relao

molcula hspede, enquanto que diagramas do tipo APsugerem a formao de um

complexo de ordem 2 ou superior. Os diagramas do tipo ANpodem resultar da auto-

agregao dos complexos em soluo.

Os diagramas do tipo B, por sua vez, correspondem formao de

complexos insolveis ou de solubilidade limitada. As isotermas do tipo BScorrespondem sistemas em que a medida que a concentrao de CD aumenta, um

complexo solvel formado, fazendo com que haja um aumento da solubilidade da

molcula hspede. Porm, em um determinado ponto, a solubilidade mxima do

frmaco atingida e um acrscimo de CD forma complexos insolveis que

precipitam. Por fim, os diagramas do tipo BItm a mesma origem que os BS, porm,

os complexos formados desde o incio do ensaio so to insolveis que em nenhum

momento a solubilidade do frmaco aumenta em relao ao valor inicial(BREWSTER e LOFTSSON, 2007).

Espectroscopia de Ultravioleta/Visvel

Os mtodos espectroscpicos so tambm muito usados na deteco da

formao dos complexos de incluso em soluo. Muitas molculas hspedes

apresentam alteraes nos seus espectros de absoro de ultravioleta/visvel aps asua complexao, ocorrendo normalmente um desvio batocrmico e/ou um

alargamento das bandas. Estas alteraes se devem perturbao dos nveis de

energia dos eltrons da molcula hspede, resultante quer de uma interao direta

com a CD, quer da expulso das molculas de gua de solvatao ou ainda da

combinao destes dois efeitos (CLARKE, COATES e LINCOLN, 1988).


49/98

50

Espectroscopia de Ressonncia Magntica Nuclear

A espectroscopia de ressonncia magntica nuclear (RMN) uma das

tcnicas mais usadas na investigao da estabilidade, estequiometria e geometria

dos complexos de incluso. As tcnicas de RMN-1H proporcionam um importante

conhecimento acerca da estrutura e interaes estabelecidas pelas CDs e seus

complexos de incluso (IKEDAet al., 2004; TRAPANIet al., 2007).

2.3.4.2 Deteco da Formao de Complexos no Estado Slido

A formao dos complexos em soluo no garante necessariamente a suaobteno e isolamento no estado slido, uma vez que estes so o resultado de um

conjunto de equilbrios qumicos. O produto slido resultante pode ser apenas uma

Finasterida - Obtenção de Complexos Binários

Documents

Transcript of Finasterida - Obtenção de Complexos Binários