UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica

FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA: ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO

FARMACOLÓGICO E PERSPECTIVAS FUTURAS

Bruna Mendes da Silva

Trabalho de Conclusão do Curso de

Farmácia-Bioquímica da Faculdade de

Ciências Farmacêuticas da Universidade de

São Paulo.

Orientador(a):

Prof.(a). Dr(a) Silvya Stuchi Maria-Engler

São Paulo

2018

SUMÁRIO

Pág.

Lista de Abreviaturas .......................................................................... 2

RESUMO .......................................................................................... 3

1. INTRODUÇÃO................................................................................. 4

1.1 Fibrose pulmonar idiopática ....................................................

1.2 Epidemiologia e fatores de risco ...............................................

1.3 O impacto da FPI .................................................................

1.4 Fisiopatologia .....................................................................

1.5 Diagnóstico ........................................................................

4

4

5

7

7

2. OBJETIVOS ................................................................................... 8

3. MATERIAIS E MÉTODOS ..................................................................... 9

3.1 Estratégias de pesquisa ..........................................................

3.2 Critérios de inclusão .............................................................

3.3 Critérios de exclusão .............................................................

9

9

9

4. RESULTADOS ................................................................................. 10

4.1 Perspectiva histórica dos tratamentos da FPI ................................

4.1.1 Terapia padrão .................................................................

4.1.1.1 Corticosteroides .............................................................

4.1.1.2 Corticosteroides e azatioprina .............................................

4.1.1.3 Corticosteroides e ciclofosfamida .........................................

4.1.2 Terapia tripla ...................................................................

4.1.3 Outras estratégias de tratamento estudadas ..............................

4.2 Estratégias de tratamento não farmacológicas ..............................

4.3 Tratamentos específicos: Drogas modificadoras do curso da doença ....

4.3.1 Pirfenidona ......................................................................

4.3.2 Nintedanibe .....................................................................

4.3.3 Pirfenidona vs. Nintedanibe: custo-efetividade ..........................

10

10

10

10

11

11

12

14

14

15

17

18

5. DISCUSSÃO ................................................................................... 18

6. CONCLUSÃO .................................................................................. 20

1

7. BIBLIOGRAFIA ................................................................................ 20

8. ANEXOS ....................................................................................... 25

2

LISTA DE ABREVIATURAS

6MWT 6-Minute Walk Test

ALAT Asociación Latinoamericana De Tórax

ATS American Thoracic Society

CDCO Capacidade De Difusão Pulmonar Do Monóxido De Carbono

CO2 Dióxido De Carbono

CV Capacidade Vital

CVF Capacidade Vital Forçada

DATASUS Departamento De Informática Do Sistema Único De Saúde

ERS The European Respiratory Society

EUA Estados Unidos Da América

FPI Fibrose Pulmonar Idiopática

JRS Japan Radiological Society

NAC N-Acetilcisteína

O2 Oxigênio

PINE Pneumonia Intersticial Não Específica

PIU Pneumonia Intersticial Usual

RCEI Razão De Custo-Efetividade Incremental

TCAR Tomografia Computadorizada De Alta Resolução

3

RESUMO

SILVA, B.M. Fibrose pulmonar idiopática: Estratégias de tratamento e perspectivas futuras. 2018. no. f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Palavras-chave: Fibrose pulmonar idiopática; tratamento farmacológico; tratamento. INTRODUÇÃO: A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença crônica, progressiva e fibrosante, de causa desconhecida, que afeta a troca gasosa nos alvéolos pulmonares e os movimentos respiratórios por causar o espessamento e a perda de elasticidade das paredes dos alvéolos. A FPI afeta principalmente indivíduos na faixa de idade de 40 a 70 anos, além de ser mais incidente em homens. Essa doença tem um curso bastante variável inter e intraindivíduos e apresenta uma sobrevida mediana de 2 a 5 anos desde o diagnóstico, menor que em muitos tipos de câncer. Os sintomas da doença são bastante debilitantes, afetando diretamente a autonomia do indiavíduo e podendo causar depressão em uma parcela significativa de pacientes. Além do desafio de encontrar uma terapia eficaz, há a preocupação com o impacto econômico que a doença traz consigo. OBJETIVO: O presente trabalho tem como objetivo realizar análise da evolução das estratégias de tratamento para a Fibrose Pulmonar Idiopática ao longo dos anos, com destaque para o os lançamentos recentes de terapias específicas para a doença, buscando encontrar a estratégia de tratamento estudada até o momento que mais se traduz em eficácia e benefícios. MATERIAIS E MÉTODOS: Dados obtidos através de bases científicas foram analisados e para esses, os termos que se relacionam no projeto foram empregados na busca, considerando os critérios de inclusão e exclusão descritos nesse projeto. RESULTADOS: Por muito tempo entendeu-se que essa doença possuía fortes bases no binômio inflamação e fibrose, guiando a escolha dos tratamentos para os corticosteroides, imunomoduladores, entre outros, embora não existissem evidências claras de um tratamento efetivo para esse tipo de pneumonia intersticial. Nos últimos anos duas novas drogas foram aprovadas especificamente para o tratamento da FPI, nintedanibe e pirfenidona. Ambas as drogas apresentaram resultados muito satisfatórios, mas a diferença nos desenhos de seus estudos gera dificuldades em compará-las. CONCLUSÃO: Apesar do grande avanço na busca de melhor estratégia terapêutica para o tratamento da FPI, ainda há a necessidade de um biomarcador de resultado que guie os desenhos dos próximos estudos clínicos com o objetivo de se apresentar um resultado consistente. Enquanto não há um consenso da melhor droga para o tratamento da doença, o tratamento individualizado é a melhor opção.

4

1. INTRODUÇÃO

1.1 Fibrose pulmonar idiopática

A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é definida como uma forma crônica,

progressiva e fibrosante de pneumonia intersticial de causa desconhecida. É

limitada aos pulmões e associada a um padrão histopatológico e/ou radiológico

específico de pneumonia intersticial usual (RAGHU et al, 2011). A rede de

alvéolos, onde ocorre a troca gasosa, e estruturas de apoio no pulmão formam o

interstício; as doenças que afetam essa região são conhecidas como doenças

intersticiais pulmonares, sendo a FPI uma das aproximadamente 200 doenças

conhecidas (CUSHLEY et al., 1999).

Em indivíduos saudáveis, as paredes alveolares são finas para facilitar a

difusão de O2 e CO2, e elásticas para que o movimento de expansão e contração

do pulmão possa ocorrer a cada respiração. Na FPI, devido ao processo

fibrosante, as paredes alveolares tornam-se espessas e repletas de cicatrizes,

fazendo com que, progressivamente, os alvéolos percam sua elasticidade, se

alarguem, tenham a troca gasosa impedida e resulte em uma dilatação dos

bronquíolos (WARNOCK E MCCOWIN, 1999).

1.2 Epidemiologia e fatores de risco

Apesar de ser uma questão muito importante, os dados a respeito da

incidência e prevalência dessa doença são muito escassos. Uma das principais

causas dessa questão estar em aberto é o fato de que a definição atual da doença

só começou a ser empregada a partir do ano 2000, quando ouve a publicação de

um consenso internacional (MARTINEZ et al., 2015). Uma revisão sistemática

recente envolvendo 42 estudos sobre incidência e mortalidade da FPI sugere que,

em uma estimativa conservadora, a incidência da doença seja em torno de 3-9

casos por 100.000 habitantes para a América do Norte e Europa (HUTCHINSON

et al., 2015). Outro estudo brasileiro utilizando dados do Departamento de

Informática do Sistema Único de Saúde (DATASUS), apesar de não levar em

consideração os dados do serviço privado e da precariedade do fluxo de

5

diagnóstico, estimou que no ano de 2010 a incidência de FPI registrada foi de 4,48

casos por 1.000.000 habitantes (RUFINO, 2013)

Pacientes com FPI costumam ter uma faixa de idade entre 40 e 70 anos,

com mais de dois terços acima de 60 anos no diagnóstico, além de ser mais

comum em homens do que em mulheres (ATS/ERS, 2000).

Alguns fatores de risco potenciais para o desenvolvimento da FPI foram

identificados e, dentre eles, estão: exposições ambientais e ocupacionais, como

exposição a pós de metal e madeira, agricultura, criação de aves, cabeleireiro,

corte/polimento de pedras, entre outros; tabagismo; comorbidades, em especial a

doença do refluxo gastroesofágico, por uma possível micro lesão de repetição;

alguns tipos de infecções virais, embora os achados não sejam conclusivos e

fatores genéticos (LEY e COLLARD, 2013).

1.3 O impacto da FPI

Histologicamente, o prognóstico da fibrose pulmonar idiopática é pior

quando comparado com outros tipos de pneumonias intersticiais (BJORAKER,

1998) e a mediana de sobrevida em 5 anos e pior que em muitos tipos de câncer

(Figura 1). Há várias histórias naturais possíveis para a doença com alta

variabilidade inter e intraindividuais nas taxas de progressão da doença

(MARTINEZ, 2005). Alguns estudos recentes sugerem que a FPI segue um curso

um tanto imprevisível no qual períodos de relativa estabilidade são interrompidos

por episódios de progressão acelerada, o que pode resultar em falência

respiratória e morte (MARTINEZ et al., 2015). A sobrevida mediana desde o

momento do diagnóstico é entre 2 e 5 anos (COLLARD et al., 2003; FLAHERTY et

al., 2003; LATSI et al., 2003).

6

Figura 1 - Taxa de sobrevida em 5 anos (%) de diversos tipos de câncer e

FPI

Fonte: AMERICAN CANCER SOCIETY. Cancer Facts & Figures, 2018.

Os sintomas de FPI começam de maneira gradual, de forma que muitos

indivíduos deixam de procurar cuidados médicos por 6 meses ou mais após o

início dos sintomas. Os principais sintomas são dispneia em esforço e tosse não

produtiva, sendo a dispneia o sintoma mais proeminente e incapacitante

(ATS/ERS, 2000). Falta de ar, tosse e fadiga também são sintomas de

apresentação comum. A independência é perdida gradualmente conforme há

deterioração do estado de saúde e incapacidade crescente de realizar tarefas

diárias, principalmente após a necessidade de suplementação de oxigênio

(SCHOENHEIT, 2011). Todo esse impacto influencia diretamente o estado

emocional, com aproximadamente 25% dos pacientes apresentando depressão

clinicamente significativa (SWIGRIS, 2005).

A doença também desperta preocupações econômicas. Uma análise

retrospectiva de um banco de dados de saúde dos EUA mostrou que a utilização

de recursos de cuidados de saúde como admissões e/ou estadias hospitalares,

visitas ambulatoriais e pronto-socorro, por pessoa-ano no grupo de paciente com

FPI foi duas vezes maior que nos grupos controle. A taxa de morte durante o

internamento foi três vezes maior que a dos controles. Quando pensamos na

7

prevalência de 89k pacientes com FPI nos EUA, os custos agregados

incrementais devido a FPI foram estimados em mais de $1 bilhão de dólares por

ano (COLLARD, 2012)

1.4 Fisiopatologia

Estudos iniciais realizados em 1976 mostravam um número elevado de

células inflamatórias no líquido de lavado broncoalveolar de pacientes com FPI

(CRYSTAL et al., 1976). Esse achado deu origem ao conhecido modelo binomial

inflamação e fibrose: uma lesão ou dano dá origem a uma inflamação que

desencadeia um processo de reparo pulmonar resultando em fibrose (MARTINEZ

et al., 2015).

A hipótese atual para a patogênese da FPI não requer um foco inflamatório

inicial. De acordo com ela, a raiz da doença seria uma lesão nas células epiteliais

que responde através de uma sequência de eventos altamente regulados e

sobrepostos para reparação do tecido e manutenção da integridade da barreira.

Quando essas respostas normais se tornam desreguladas ou incompletas, o

tecido funcional é substituído por um tecido cicatricial fibroso (SELMAN, 2001).

Além disso, a doença se tornaria extensa pois essas lesões se repetem em

diferentes regiões do pulmão, cada uma em um estágio de desenvolvimento

distinto, o que explicaria a heterogeneidade temporal da resposta histopatológica

característico desse tipo de pneumonia intersticial (DU BOIS, 2010)

1.5 Diagnóstico

Há várias histórias naturais possíveis para pacientes com FPI e pouco se

pode prever um timeline até a progressão ou morte. Os pacientes geralmente são

diagnosticados atrasados, com cerca de 2,2 anos de diferença entre o início de

sintomas como dispneia e a avaliação inicial em um centro de tratamento(LAMAS

et al, 2011).

Para um diagnóstico preciso e definitivo da FPI, é necessário a formação de

uma equipe multidisciplinar envolvendo pneumologistas, radiologistas,

8

patologistas, entre outros. Esse diagnóstico é basicamente de exclusão: exclusão

de uma causa conhecida de fibrose pulmonar (doença idiopática), detecção da

presença de um padrão histológico de pneumonia intersticial usual (PIU) na

tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) e exclusão de outras

condições clínicas que também estejam associadas a esse padrão (BADDINI-

MARTINEZ et al., 2015).

Na incerteza de um padrão PIU bem estabelecido, pode-se confirmar

através da biópsia de pulmão, embora sua livre realização não seja recomendada

devido a maiores complicações após o procedimento (MELTZER E NOBLE,

2008).

Outros testes de função pulmonar que meçam tanto o volume de fluxo de ar

quanto o volume do pulmão, podem auxiliar no diagnóstico da FPI através da

mensuração do prejuízo funcional devido a FPI tratar-se de uma doença pulmonar

restritiva. A capacidade vital forçada (CVF), diferença de volume entre a inspiração

máxima e a expiração máxima quando expelido com o máximo de velocidade e

esforço, é um bom teste indicativo de uma possível limitação de expansão do

pulmão. O teste de capacidade de difusão pulmonar do monóxido de carbono

(CDCO) tem como finalidade determinar o grau de eficiência com que o oxigénio é

transferido dos alvéolos para o sangue. O teste de caminhada em 6 minutos

(6MWT) é um teste simples, bem tolerado e de fácil administração da capacidade

de exercício funcional em que o paciente caminha o mais longe possível em uma

superfície plana por 6 minutos (ATS/ERS, 2002)

2. OBJETIVO(S)

Avaliar a mudança do foco das estratégias de tratamento adotadas para a

Fibrose Pulmonar Idiopática ao longo dos anos paralelamente ao esforço de se

entender a fisiopatologia e história natural da doença.

Apontar as perspectivas futuras em relação ao desenvolvimento de novas

drogas específicas para esses pacientes e seu potencial em modificar o curso da

doença, ao mesmo tempo que se analisa os desafios da pesquisa clínica em

definir quais os desfechos mais apropriados para um tratamento de sucesso.

9

3. MATERIAIS E MÉTODOS

Foi realizada uma revisão bibliográfica utilizando s bases científicas

“PubMed”, “ISI Web of Science”, “Portal Capes”, “Scielo”, “The European

Respiratory Society (ERS)”, “American Thoracic Society (ATS)” e “SciFinder”,

habilitadas pela rede Cisco VPN da Universidade de São Paulo ou de livre acesso

quando disponíveis em texto completo aos usuários.

Foram utilizados os termos (descritores, palavras-chave) “fibrose pulmonar

idiopática”, doença intersticial pulmonar”, “estratégias terapêuticas”, “novos

tratamentos”, “pirfenidona”, nintedanibe”, assim como seus equivalentes em inglês

"idiopathic pulmonary fibrosis", "pulmonary interstitial disease", "therapeutic

strategies", "new treatments", "pirfenidone" e “nintedanib".

3.1. Estratégias de pesquisa

As referências encontradas passaram por uma triagem inicial por seus

títulos e, em seguida, pelos seus resumos. As referências foram escolhidas

preferencialmente por conter os descritores em seu título e/ou resumo.

Após a leitura completa das referências selecionadas, muitas vezes foram

consultas as referências bibliográficas oriundas de citação.

3.2. Critérios de inclusão

Foram incluídas revisões bibliográficas (metanálises, revisões e revisões

sistemáticas), diretrizes de tratamento e bulas.

3.3. Critérios de exclusão

Foram excluídos quaisquer artigos que estavam fora dos critérios básicos

de pesquisa e/ou inclusão, textos registrados em outras línguas à exceção do

português, espanhol e inglês, referências em duplicata (tanto em periódico como

em conteúdo e autor).

10

4. RESULTADOS

4.1 Perspectiva histórica dos tratamentos da FPI

Inicialmente, as estratégias adotadas no tratamento da FPI eram

direcionadas ao conhecido modelo binomial inflamação e fibrose (MARTINEZ et

al., 2015). Consequentemente, acreditava-se que a intervenção terapêutica

deveria ser direcionada para a interrupção da resposta inflamatória e imune em

vez de interromper o processo fibrótico. Não obstante, essa conduta foi reafirmada

na declaração do Consenso da Sociedade Torácica Americana (ATS) e da

Sociedade Respirátória Européia (ERS) em 2000, que orientou a utilização da

terapia padrão, ou terapia combinada (corticosteroides e azatioprina ou

ciclofosfamida) para os pacientes elegíveis.

4.1.1 Terapia padrão

4.1.1.1 Corticosteroides

Os corticosteroides são comumente utilizados com o objetivo de reduzir a

inflamação em diversas condições, desde tumores a doenças de pele. Terapias

com corticosteroides foram consideradas terapias padrão para as fibroses

pulmonares ao longo de décadas devido a crença de que uma alveolite

inflamatória desencadeava o processo fibrótico (NOBLE E HOMER, 2005), porém

se baseavam em estudos com poucos pacientes e sem uma definição do tipo de

doença pulmonar estava sendo tratada (MARTINEZ et al., 2015). Uma vez que

não foram publicados estudos que avaliem a eficácia do tratamento com

corticosteroides em pacientes com FPI, atualmente não há evidências para apoiar

a sua eficácia nesse tipo de patologia (RICHELDI et al., 2003).

4.1.1.2 Corticosteroides e azatioprina

Os imunomoduladores, como a azatioprina, também foram estratégias

adotadas historicamente no tratamento da FPI, em associação aos

corticosteroides. Essa substância é comumente usada em pacientes

11

transplantados ou com doenças autoimunes, com o objetivo de suprimir o sistema

imunológico.

A melhor evidência para o uso de azatioprina é um estudo prospectivo,

randomizado, duplo-cego de 27 pacientes com FPI, o qual demonstrou que a

adição de azatioprina à terapia com corticosteroide por um ano levou a uma

melhora significativa de alguns desfechos importantes para a doença (RAGHU et

al., 1991). Esse estudo foi conduzido antes de a pneumonia intersticial não

específica (PINE) ser descrita, então a população do estudo provavelmente foi

uma mistura de pacientes com PINE e FPI (MELTZER E NOBLE, 2008).

4.1.1.3 Corticosteroides e ciclofosfamida

O benefício da combinação com corticosteroides é corroborado por um

único estudo randomizado controlado, que mostrou uma redução significativa no

tempo para a morte ou falha de tratamento (JOHNSON et al., 1989). Entretanto, o

estudo foi pequeno e incluiu sujeitos com qualquer pneumonia intersticial

idiopática (não apenas FPI). Além disso, a análise de subgrupo sugeriu que não

foi a ciclofosfamida, mas sim a capacidade pulmonar total basal que influenciou o

desfecho. A terapia de combinação de corticosteroides e ciclofosfamida tem um

perfil de risco/benefício desfavorável devido à escassez de evidências de eficácia

e à toxicidade significativa (MELTZER E NOBLE, 2008).

4.1.2 Terapia tripla

Um estudo realizado em 1989 indicou que os níveis de glutationa, um

antioxidante, eram menores no fluído de revestimento respiratório de pacientes

com FPI (CANTIN et al., 1989) e alguns experimentos demonstraram um aumento

nos níveis de glutationa no líquido do lavado bronqueoalveolar quando pacientes

eram tratados com N-acetilcisteína (NAC), um precursor desse oxidante (MEYER

et al., 1994).

O estudo IFIGENIA (Grupo Internacional de Fibrose Pulmonar Idiopática

Explorando a N-Acetilcisteína I Anual) - um estudo de duração de 12 meses,

duplo-cego, randomizado, multinacional, com 182 pacientes com FPI –

12

demonstrou efeito benéfico de NAC quando adicionado a, até então terapia

padrão, azatioprina e prednisona. O estudo demonstrou uma preservação da

capacidade vital (CV) e da capacidade de difusão de monóxido de carbono (CDco)

em pacientes com FPI quando comparado com a terapia padrão isolada

(DEMEDTS et al., 2005)

Esses dados positivos levaram ao início do estudo PANTHER, onde foi

adicionado um braço de monoterapia com NAC (RAGHU et al., 2012). Uma

análise parcial revelou um sinal de segurança para o braço de combinação, que

apresentou maior mortalidade, hospitalizações frequentes, mais eventos adversos

graves e uma tendência desfavorável nos testes de função pulmonar. Logo, a

inclusão de pacientes foi interrompida nesse braço, mas continuou para NAC

isolado e placebo (WELLS et al., 2012). Nessa continuação do estudo PANTHER

não foi observada nenhuma diferença significativa na alteração de CVF, taxa de

morte ou exacerbações agudas entre o grupo NAC e o grupo placebo (MARTINEZ

et al., 2014).

4.1.3 Outras estratégias de tratamento estudadas

Como pode se observar na quadro 1, muitos estudos de alta qualidade

foram conduzidos nas últimas décadas na busca de terapias efetivas no

tratamento da fibrose pulmonar idiopática, mas a maioria mostrou resultados nada

favoráveis. As razões para essas falhas são inúmeras, mas podemos citar a

utilização de modelos animais que não refletiam fielmente o fenótipo de fibrose

pulmonar progressiva como acontece na FPI; a falta de um conhecimento melhor

embasado a respeito da fisiopatologia da doença, o que fazia com que alvos

terapêuticos fossem erroneamente escolhidos; a complexidade de um desenho de

estudo bem definido que contemplasse os requisitos necessários para julgar que

um tratamento é eficaz na modificação do curso da doença, também nitidamente

exemplificado pela variabilidade dos desfechos primários escolhidos para o

desenhos de tais estudos (Quadro 1).

13

Quadro 1 – Estudos clínicos de FPI com desfechos desfavoráveis

Tratamento

estudado

Mecanismo de

ação Desfecho primário N Resultado

Etanercept Inibidor de TNF

Mudanças na CVF%

prevista, DLCO% prevista e

P(A-a)O2 no reporuso após

48 semanas

88 Nenhuma diferença nos desfechos

predefinidos

Everolimus

Inibidor de mTOR

(inibe o sinal de

proliferação)

Tempo para progressão da

doença (tempo até o

segundo episódio de 10%

dedeclínio na CVF ou CPT,

15% de declínio na DLCO%,

4% de declínio na

saturação de oxigênio)

89

O tratamento com Everolimus foi

associado com aumento da

progressão da doença e maior

frequência de eventos adversos

Macitentan

Antangonista duplo

do receptor de

endotelina

Mudança na CVF até o 12º

mês 178

Nenhuma diferença entre os

tratamentos nos testes de função

pulmonar, ou tempo para

agravamento da doença ou morte.

Interferon

gama-1b

Anti-inflamatório,

antifibrótico e pro-

Th1

Sobrevida livre de

progressão 330

Nenhum efeito na sobrevida livre de

progressão, função pulmonar ou

qualidade de vida

Interferon

gama-1b

Anti-inflamatório,

antifibrótico e pro-

Th1

Sobrevida global 826

O estudo foi encerrado na segunda

análise interina devido à falta de

benefício em comparação com

placebo

Sildenafil Inibidor da

fosfodiesterase 5

Proporção de pacientes

com um aumento ≥20%

no teste de caminhada de

6 minutos

180

O estudo envolveu pacientes com FPI

avançada (DLCO <35% do valor

previsto). Nenhum benefício para o

sildenafil no desfecho primário

Varfarina Anticoagulante

Desfecho composto

(tempo até a morte,

hospitalização ou declínio

na CVF ≥10%)

145

O estudo foi encerrado precocemente

devido ao aumento da mortalidade no

braço da varfarina.

Bosentan

Antangonista duplo

do receptor de

endotelina

Mudança até o 12º mês na

capacidade de exercício

através do teste de

caminhada de 6 minutos

158

Não há superioridade do bosentan em

relação ao placebo no desfecho

primário.

Bosentan

Antangonista duplo

do receptor de

endotelina

Tempo até progressão da

doença (declínio na CVF

≥10% e declínio na DLCO

≥15% ou exacerbação

aguda) ou morte

616

Nenhuma diferença entre os grupos

de tratamento na análise do desfecho

primário.

Ambrisentan

Antagonista do

receptor de

endotelina A

Tempo até progressão da

doença (declínio na CVF

≥10% e declínio na DLCO

≥15% ou exacerbação

aguda)

492

O estudo foi encerrado precocemente

devido ao aumento do risco de

progressão da doença e

hospitalização.

Imatinibe Inibidor de PDGFR-

α e -β

Tempo até progressão da

doença (10% de declínio

na CVF) ou morte

119 Nenhum efeito do imatinibe na

sobrevida ou na função pulmonar.

Co-trimoxazol Antibiótico Mudança na CVF após 1 181 Apenas 89% dos pacientes tinham FPI

14

ano diagnosticada com precisão. O

cotrimoxazol foi adicionado ao

tratamento padrão. Nenhum efeito na

função pulmonar.

Fonte: Adaptado de Spagnolo et al. (2015)

4.2 Estratégias de tratamento não farmacológicas

Com a progressão da doença e piora do quadro de dispneia, quase todos

os pacientes precisam de suplementação de oxigênio para realizar as atividades

diárias. A reabilitação pulmonar, técnica que combina exercícios físicos, educação

e apoio psicossocial, são práticas recomendadas pelas diretrizes das sociedades

Americana e Europeia (ATS/ERS, 2000). Manter em dia o calendário de vacinas

para a gripe e pneumocócicas e de extrema importância visto que os pacientes

com esse perfil de doença apresentam baixa tolerância a essas infecções (KING

et al., 2009).

A FPI é a segunda doença mais comum para qual o transplante de pulmão

é realizado, além de ser a única terapia que melhora comprovadamente a

sobrevida a longo prazo dos pacientes, com uma taxa de 40 a 50% de eficácia.

Em caso de sucesso, os volumes pulmonares e a CDco aumentam, a hipertensão

pulmonar e a disfunção ventricular direita são revertidas (ATS/ERS, 2000).

Infelizmente o transplante de pulmão não está disponível para todos os

pacientes. A elegibilidade depende da função pulmonar e muitos centros proíbem

esse procedimento em pacientes acima dos 60 anos, faixa de idade que

representa cerca de dois terços dos pacientes com FPI. Além disso, é importante

ressaltar que a rejeição de órgão é comum e causa morbidade e mortalidade

significativas (MELTZER E NOBLE, 2008).

4.3 Tratamentos específicos: Drogas modificadoras do curso da doença

Apesar desse histórico de tentativas de se achar o melhor tratamento para

esse tipo tão obscuro de pneumonia intersticial, apenas duas terapias

demonstraram eficácia comprovada: nintedanibe e pirfenidona, ambas aprovadas

pelo FDA em 2014 e, pela ANVISA, em outubro de 2015 e junho de 2016,

respectivamente. Embora os estudos de nintedanibe e pirfenidona explorem

15

desfechos diferentes, ambos tratamentos obtiveram êxito em seus resultados ao

modificar substancialmente o curso da doença. Porém, o que constitui o melhor

objetivo primário em estudos clínicos para a fibrose pulmonar idiopática ainda não

é um consenso (NATHAN E MEYER, 2014)

4.3.1 Pirfenidona

A pirfenidona foi o primeiro tratamento aprovado para tratar FPI na Europa

e Japão e tem licença de uso na Europa, América do norte, Ásia e América Latina

(KING et al., 2014). Embora seu mecanismo de ação não esteja totalmente

elucidado, há evidências de que a droga possui ações antifibróticas, anti-

inflamatórias e antioxidantes integradas, cuja eficácia e segurança foi avaliada em

três estudos multinacionais semelhantes de fase 3 em pacientes com FPI (KIM et

al., 2015). A droga ainda conta com uma análise agrupada dos 3 estudos para se

obter maior precisão nas estimativas da magnitude do efeito dessa terapia na

população de pacientes incluídos no estudo (NOBLE et al, 2015).

A análise dos estudos agrupados mostrou que o tratamento com

pirfenidona durante um ano reduziu em 43,8% a proporção de pacientes com um

declínio ≥10% em %CVF prevista ou morte e uma melhora de 38% na sobrevida

livre de progressão quando comparado ao placebo. Além disso, 28,7% menos

pacientes apresentaram diminuição ≥50m no teste de caminhada de 6 minutos ou

morte (Tabela 1). Desde o seu lançamento, seu maior ponto de diferenciação

frente a nintedanibe foi a redução de risco de 48% de mortalidade por todas as

causas, característica de extrema relevância por se tratar de uma doença com um

prognóstico ruim e com uma mediana de sobre de 2 a 5 anos desde o diagnóstico

(NOBLE et al, 2015).

16

Tabela 1 – Análise agrupada pré-especificada dos estudos da pirfenidona

Análise agrupada pré-especificada

Desfechos

Análise agrupada (52 semanas)

Pirfenidona 2403 mg/dia (N=623) vs

Placebo (N=624)

% de pacientes que apresentaram declínio ≥10% na CVF % prev. ou óbito

Diferença relativa: 43,8% pirfenidona vs, placebo (95% CI: 29,3, 55,4; p<0,001)

Declínio médio na CVF % prev. (mL) Diferença absoluta: 148; diferença relativa: 40,7%

p<0,001

Tempo de sobrevida livre de progressão Redução do risco: 38%;

RR: 0,62; 95% CI: 0,51, 0,75; p<0,001

% de pacientes que apresentam um declínio ≥50 m no 6MWD ou óbito, n (%)

Diferença relativa: 28,7% (95% CI: 15,1, 40,2; p<0,001)

Mortalidade por todas as causas, n (%) Redução do risco: 48%;

RR: 0,52; 95% CI: 0,31, 0,87; p<0,01

Mortalidade relacionada à FPI, n (%) Redução do risco: 68%;

RR 0,32; 95% CI: 0,14, 0,76; p=0,006

Fonte: Noble, 2016.

Além dos resultados de eficácia favoráveis, o tratamento com pirfenidona se

mostrou bem tolerado após a conclusão do estudo RECAP, um estudo de

extensão para avaliar a segurança à longo prazo do uso de pirfenidona nos

pacientes que participaram dos 3 estudos clínicos (CAPACITY 004, CAPACITY

006 e ASCEND), suportando o uso clínico da droga (COSTABEL et al., 2017).

Mais além, outra análise envolvendo um acompanhamento de 1299

pacientes por um período de até 9.9 anos demostrou resultados de segurança

consistentes com os anteriores, apontando os eventos adversos gastrointestinais

e relacionados à pele como os mais comuns, apesar da gravidade leve a

moderada e rápida resposta à modificação de dose ou outras estratégicas

adotadas para mitigar tais efeitos (LANCASTER et al., 2016).

17

4.3.2 Nintedanibe

Nintedanibe é um potente inibidor da tirosina quinase que, inicialmente, foi

desenvolvido para tratar diversos tipos de câncer. Seu mecanismo de ação

envolve a inibição dos receptores 1-3 do fator de crescimento do endotélio

vascular, receptores α e β do fator de crescimento derivado de plaqueta, e

receptores 1-3 do fator de crescimento de fibroblastos, que estão envolvidos na

patogênese na FPI (RICHELDI et al., 2011).

Já foi possível observar uma significativa eficácia da droga em seu estudo

de fase 2, TOMORROW, com uma redução de aproximadamente 68% na taxa

anual de declínio em CVF e sinais de uma potencial redução da incidência de

exacerbações agudas e melhora da qualidade de vida. Futuramente, seus dois

estudos de fase III, INPULSIS-1 E INPULSIS-2, apresentariam dados consistentes

com os iniciais (RICHELDI et al., 2011).

Assim como a pirfenidona, os dois estudos de fase III de nintedanibe

também foram agrupados para se obter maior precisão nas estimativas da

magnitude do efeito dessa terapia na população de pacientes incluídos nos

estudos. Tal análise se mostrou bastante satisfatória com uma diferença

significante na alteração média absoluta na CVF quando comparado ao placebo,

porém, não apresentou resultados significantes quanto a melhora na qualidade de

vida e redução de mortalidade.

A respeito da segurança, mais de 60% dos pacientes em estudo

apresentaram diarreia leve a moderada. Uma grande proporção de pacientes

também apresentou alteração nas enzimas hepáticas. Infrequente, mas não

menos clinicamente importante, alguns casos de problemas cardíacos como

infarto do miocárdio foram relatados em ambos os estudos, sendo alguns fatais, o

que fez com que o produto fosse registrado com uma advertência de uso por

populações propensas a problemas cardíacos.

Embora seja alvo de algumas críticas, a análise sobre o tempo para a

primeira exacerbação aguda adjudicada mostrou que nintedanibe apresenta um

benefício significativo quando comparado ao placebo (RICHELDI et al., 2014).

18

4.3.3 Pirfenidona vs. Nintedanibe: custo-efetividade

De acordo com a última atualização da diretriz das sociedades Americana

(ATS), Europeia (ERS), Japonesa (JRS) e Latina-americana (ALAT), o uso de

pirfenidona ou de nintedanibe foi recomendado como tratamento farmacológico

para FPI (RAGHU et al, 2015). Não existem estudos que comprem as duas

drogas, porém, em seus estudos individuais, ambas os tratamentos demonstraram

eficácia semelhante em reduzir o declínio da função pulmonar desses pacientes.

Um estudo bastante recente avaliou o custo-efetividade de pirfenidona em

comparação ao nintedanibe na perspectiva do sistema suplementar de saúde

brasileiro. Esse estudo sugeriu que a utilização da pirfenidona como escolha

terapêutica para o tratamento de pacientes com FPI tem um potencial maior de

promover economia de recursos e benefício clínico quando comparado ao

nintedanibe devido a sua razão de custo-efetividade incremental (RCEI) ser

dominante (HO et al, 2017)

5. DISCUSSÃO

O cenário da Fibrose Pulmonar Idiopática foi revolucionado nas últimas

décadas por avanços bastante significativos tanto na compreensão da

fisiopatologia e diagnóstico, quanto na disponibilização de tratamentos que, em

maior ou menor grau, modificaram o curso dessa doença tão debilitante. Esse

cenário trouxe consigo diversos desafios, entre eles, a busca por um diagnóstico

precoce confiável que possibilite uma estratificação mais precisa da doença, e

uma abordagem terapêutica personalizada e abrangente o suficiente para cobrir a

imprevisibilidade da história natural da doença (SGALLA et al., 2018).

Uma vez que a cura para a FPI ainda não está disponível, o objetivo dos

tratamentos estudados até o momento foi a estabilização da doença ou uma

redução da sua taxa de progressão. Muitas moléculas já existentes foram testadas

e combinadas entre si para se alcançar esse objetivo, como foi o caso da terapia

padrão que combinava um corticosteroide, geralmente prednisona, e

imunomoduladores. Ausência de benefícios significativos e eventos adversos por

vezes alarmantes foram os resultados desses e de algumas dezenas de outros

19

estudos desenhados nas últimas décadas, com exceção para as duas últimas

drogas, pirfenidona e nintedanibe, ambas aprovadas pelos órgãos reguladores e

recomendadas pelas diretrizes de tratamento atuais.

A falta de um biomarcador de resultado validado exige a necessidade de

cada vez mais estudos que permitam que desfechos clinicamente significativos se

evidenciem. É essa mesma incerteza que faz desse ponto o mais crítico no

manejo clínico e tomada de decisão no tratamento individualizado (THOMEER et

al, 2010). Nesse sentido, a CVF se estabeleceu como um desfecho clinicamente

significativo. A diferença na alteração da CVF foi o desfecho primário nos

programas de desenvolvimento dos fármacos nintedanibe e pirfenidona, que

permitiram a aprovação destes dois agentes para tratamento específico da doença

(NATHAN e MARTINEZ, 2017).

O grande diferencial da pirfenidona, além do seu mencionado potencial em

promover economia de recursos, foi a sua redução de risco de mortalidade na

análise agrupada de seus estudos. A mortalidade é comumente considerada como

o desfecho mais robusto para avaliar a eficácia em ensaios clínicos de FPI, mas é

muito difícil de se mensurar. Esses estudos precisam ter uma duração maior e não

pode haver uma randomização com troca de tratamento em caso de progressão

de doença. A retenção de pacientes em estudo também torna-se difícil,

principalmente a retenção de pacientes que progrediram (NATHAN e MEYER,

2014).

Nintedanibe, por sua vez, sofre da mesma dificuldade em se mensurar um

benefício clínico quando falamos da sua potencial redução de risco de

exacerbações agudas. Devido à falta de uma definição universalmente aceita, a

frequência real de exacerbações agudas na população FPI geral é difícil de

estabelecer. De fato, nos estudos INPULSIS recentemente concluídos sobre o

nintedanibe, apenas cerca de metade dos 69 eventos de exacerbação aguda

relatados pelo investigador foram, em última análise, considerados como uma

exacerbação aguda ou suspeita por um comitê de adjudicação independente

(NATHAN e MEYER, 2014).

20

As indústrias farmacêuticas recomendam aos médicos evitar pirfenidona em

pacientes com insuficiência renal grave, assim como recomendam evitar

nintedanibe em pacientes com doença cardiovascular ativa, justificado pelo seu

mecanismo de ação e efeito no fator de crescimento do endotélio vascular,

embora nenhum dado de vida real tenha confirmado essa recomendação

(HAYTON e CHAUDHURI, 2017).

6. CONCLUSÃO

Através da análise aqui apresentada constata-se que, apesar dos grandes

avanços e conquistas realizadas até o presente momento, ainda há muito o que se

explorar a respeito da fisiopatologia da doença, identificação de alvos

terapêuticos, desenvolvimento de novas drogas e definição dos melhores

desfechos para o desenho de estudos clínicos que, de fato, reflitam uma

estratégia eficaz para mudar o curso da doença.

Enquanto não há um estudo head-to-head comparando pirfenidona e

nintedanibe, e muitos menos alguma outra droga com eficácia superior, as

decisões de prescrição devem ser alinhadas entre prescritor e paciente levando

em consideração aspectos que não só o perfil de eventos adversos, dados de

eficácia e tolerabilidade, como também as preferências pessoais do paciente e

seu estilo de vida. O empoderamento do paciente a respeito do seu próprio

tratamento reflete diretamente na adesão e no sucesso da estratégia terapêutica e

deve ser uma prática cada vez mais adotada no cenário da saúde.

7. BIBLIOGRAFIA

1. AMERICAN THORACIC SOCIETY/EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY

(ATS/ERS). Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment

International Consensus Statement. American Journal of Respiratory and

Critical Care Medicine, v. 161, n.2, p. 646-664, 2000.

21

2. BADDINI-MARTINEZ, J. et al. Update on diagnosis and treatment of idiopathic

pulmonary fibrosis. J. Bras. Pneumol, v. 41, n. 5, p. 454-466, 2015.

3. COLLARD, H. R. et al. Changes in Clinical and Physiologic Variables Predict

Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. American Journal of Respiratory

and Critical Care Medicine, v. 168, n. 5, p. 538-542, 2003.

4. COSTABEL, U.; ALBERA, C.; LANCASTER L. H.; LIN, C. Y.; HORMEL,

P.; HULTER, H. N.; NOBLE, P. W. An Open-Label Study of the Long-Term

Safety of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (RECAP).

Respiration, v. 94, n. 5, p. 408-415, 2017.

5. CUSHLEY, M. J. et al. The diagnosis, assessment and treatment of diffuse

parenchymal lung disease in adults. Thorax, v. 54, p. S1-S28, 1999.

6. FLAHERTY, K. R. et al. Radiological versus histological diagnosis in UIP and

NSIP: survival implications. Thorax, v. 58, p. 143-148, 2003.

7. HILBERG, F.; ROTH, G. J.; KRSSAK, M. et al. BIBF 1120: triple angiokinase

inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer

Research, v. 68, n. 12, 0. 4774-4782, 2008.

8. HUTCHINSON, J.; FOGARTY, A.; HUBBARD, R.; MCKEEVER, T. Global

incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review.

European Respiratory Journal, v. 46, n. 3, p. 795-806, 2015.

9. KIM, E. S; KEATING, G. M. Pirfenidone : a review of its use in idiopathic

pulmonary fibrosis. Adis Drug Evaluation, v. 75, n. 2, p. 229-230, 2015.

10. KING, T. E. et al. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic

Pulmonary Fibrosis. The New England Journal of Medicine, v. 370, n. 22, p.

20832092, 2014.

11. LAMAS, D. J.; KAWUT, S.M.; BAGIELLA, E.; PHILIP, N.; ARCASOY, S.M.;

LEDERER, D. J. Delayed access and survival in idiopathic pulmonary fibrosis:

22

a cohort study. American Journal of Respiratory and Critical Care

Medicine, v. 184, n. 7, p. 842-847, 2011.

12. LANCASTER, L.; ALBERA, C.; BRADFORD, W. Z. et al. Safety of pirfenidone

in patients with idiopathic pulmonary fibrosis integrated analysis of cumulative

data from 5 clinical trials. BMJ Open Respiratory Research, v. 3, n. 1, p. 1-7,

2016.

13. LATSI, P. I. et al. Fibrotic Idiopathic Interstitial Pneumonia: The Prognostic

Value of Longitudinal Functional Trends. American Journal of Respiratory

and Critical Care Medicine, v. 168, n. 5, p. 531-537, 2003.

14. LEY, B.; COLLARD, H. R. Epidemiology of idiopathic pulmonary fibrosis.

Clinical Epidemiology, v. 5, p. 483-492, 2013.

15. MELTZER, E. B.; NOBLE, P. W. Idiopathic pulmonary fibrosis. Orphanet

Journal of Rare Diseases, v. 3, n. 1, p. 1-15, 2008.

16. NATHAN, S. D.; MEYER, K. C. IPF clinical trial design and endpoints. Current

Opinion in Pulmonary Medicine, v. 20, p. 463-471, 2014.

17. RAGHU, G. et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic

Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and

Management. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,

v. 183, n. 6, p. 788-824, 2011.

18. RAGHU, G. et al. Azathioprine Combined with Prednisone in the Treatment of

Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Prospective Double-blind, Randomized,

Placebo-controlled Clinical Trial. American Review of Respiratory Disease, v.

144, n. 2, p. 291-296, 1991.

19. RAGHU, G.; ANSTROM, K. J.; KING, T. E. JR.; LASKY, J. A.; MARTINEZ, F. J.

Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. The

New England Journal of Medicine, v. 366, n. 21, p. 1968–1977, 2012.

23

20. RICHELDI, L.; COSTABEL, U.; SELMAN, M.; KIM, D.S.; HANSELL, D. M.;

NICHOLSON, A. G. et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic

pulmonary fibrosis. The New England Journal of Medicine, v. 365, n. 12, p.

1079-1087, 2011.

21. RICHELDI, L.; DAVIES, H. R.; SPAGNOLO, P.; LUPPI, F. Corticosteroids for

idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews,

2003.

22. RICHELDI, L.; DU BOIS, R. M.; RAGHU, G.; AZUMA, A. et al. Efficacy and

Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. The New England

Journal of Medicine, v. 370, n. 22, p. 2071-2082, 2014.

23. SGALLA, G. ; IOVENE, B. ; CALVELLO, M. ; ORI, M.; VARONE, F.; RICHELDI,

L. Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and management. Respiratory

Research, v. 19, n. 1, p. 1-18, 2018.

24. WARNOCK, M. L.; MCCOWIN M. J. Practical Pathology of Chest Disease—

Case 27. Disponível em: <http:// pathhsw5m54.ucsf.edu/case27/case27.html>.

Acesso em: 01 Ago. 2017.

25. WELLS, A. U.; BEHR, J.; COSTABEL, U.; COTTIN, V.; POLETTI, V. Triple

therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: an alarming press release. European

Respiratory Journal, v. 39, n. 4, p. 805-806, 2012.

26. BJORAKER, J. A.; RYU, J. H.; EDWIN, M. K.; MYERS, J. L.; TAZELAAR, H.

D.; SCHROEDER, D. R.; OFFORD, K. P. Prognostic Significance of

Histopathologic Subsets in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. American Journal

of Respiratory and Critical Care Medicine, v. 157, n. 1, p. 199-203, 1998.

27. MARTINEZ, F. J. et al. The clinical course of patients with idiopathic pulmonary

fibrosis. Annals of Internal Medicine, v. 142, n. 12, p. 963-967, 2005.

24

28. THOMEER, M.; GRUTTERS, J. C.; WUYTS, W. A.; WILLEMS, S.; DEMEDTS,

M. G. Clinical use of biomarkers of survival in pulmonary fibrosis. Respiratory

Research, v. 11, 2010.

29. RAGHU, G. et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline:

Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical

Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care

Medicine, v. 192, n. 2, p. 1-19, 2015.

30. NATHAN, S. D.; MARTINEZ, F. J. Pitfalls in developing new compounds for

idiopathic pulmonary fibrosis. Current opinion in pulmonary medicine, v. 23,

n. 5, p. 426-431, 2017.

31. NATHAN, S. D.; MEYER, K. C. IPF clinical trial design and endpoints. Current

opinion in pulmonary medicine, v. 20, n. 5, p. 463-471, 2014.

32. SCHOENHEIT, G.; BECATTELLI, I.; COHEN, A. H. Living with idiopathic

pulmonary fibrosis: an in-depth qualitative survey of European patients. Chron

Respir Dis, v. 8, p. 225–231, 2011.

33. SWIGRIS, J. J.; STEWART, A. L.; GOULD, M. K.; WILSON, S. R. Patients'

perspectives on how idiopathic pulmonary fibrosis affects the quality of their

lives. Health and Quality of Life Outcomes, v. 3. n. 1, 2005.

34. Collard, H. R.; Ward, A. J.; Lanes, S.; Hayflinger, D. C.; Rosenberg, D. M.;

Hunsche, E. Burden of illness in idiopathic pulmonary fibrosis. Journal of

Medical Economics, v. 15, p. 829–835, 2012.

35. AMERICAN CANCER SOCIETY. Cancer Facts & Figures 2018 (includes the

Special Section: Ovarian Cancer). Disponível em:

<https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-

figures.html> Acesso em: 01 de março de 2018.