Fibrose cística do Fibrose cística do pâncreaspâncreas

Bruno de Ornellas Gomes Atobe20062130304

Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO

Escola de Medicina e Cirurgia – EMCDisciplina de Genética II

Fibrose cística do Fibrose cística do pâncreaspâncreas

IntroduçãoIntrodução• A Fibrose Cística (FC), também conhecida como

Mucoviscidose, é uma doença genética autossômica recessiva causada por um distúrbio nas secreções das glândulas exócrinas (glândulas produtoras de muco).

• A doença pulmonar da FC é caracterizada por acúmulo de secreção espessa e purulenta, infecções respiratórias recorrentes, perda progressiva da função pulmonar e clearance mucociliar diminuído.

HistóricoHistórico• Em 1905, Landsteiner foi o primeiro a descrever a FC em um

recém-nascido falecido no quinto dia de vida por Íleo Meconial.

• Em 1936, Fanconi descreveu o caso de criança portadora de síndrome celíaca com alterações pancreáticas que diferia da doença celíaca clássica, pois apresentava sintomas pulmonares e intestinais, em cuja necrópsia, encontraram-se bronquiectasias e fibrose cística do pâncreas.

• Em 1938, Andersen fez considerações sobre o caráter familiar e a patogenia da afecção, ressaltou a necessidade de diferençar a fibrose do pâncreas da síndrome celíaca, formulou hipótese da etiologia da doença e propôs normatização do seu tratamento, tornando-a entidade clínica conhecida nos países de língua inglesa.

Dr. Dorothy Hansine Andersen

HistóricoHistórico• Em 1944, Farber formulou a hipótese de que o muco espesso

resultava de estímulo excessivo parassimpático e que a secreção anômala assim produzida era responsável pelas lesões pulmonares e pancreáticas, designando o termo “mucoviscidose”.

• Em 1951, Di Sant‘Agnese observou, com perspicácia, que um número significante de pacientes com FC foram internados com prostração térmica, atribuindo tal fato à perda excessiva de sal no suor. Essa observação tornou-se marco no desenvolvimento do teste diagnóstico e orientou o estudo das células secretórias e glândulas exócrinas. Também, estimulou a padronização do teste com coleta do suor estimulado pela iontoforese com pilocarpina, que é, ainda hoje, o padrão ouro no diagnóstico, padronizado por Gibson e Cooke, em 1958.

HistóricoHistórico• Shwachman & Kulczycki, em 1958.

• Knowles, em 1981.

• Quinton, em 1982 e 1983

• Em 1985, o gene da FC foi, finalmente, localizado, no cromossomo 7.

• Em 1989, cientistas de Toronto e Michigan descreveram isolamento, seqüência e mutação mais comuns no “locus” FC.

EpidemiologiaEpidemiologia• Mais comum em caucasianos, cuja incidência

varia de 1 – 2000 a 3000 nascidos;

• Em vários países: 1 indivíduo em cada 25 é portador assintomático do gene.

• É menos freqüente em negros (1 - 17.000) e rara em asiáticos (1 - 90.000).

EtiologiaEtiologia• Herança autossômica recessiva;

• Relacionado com o gene FC no braço longo do cromossomo 7q 21-31.

• A proteína afetada é a CFTR (regulador de condutância transmembranosa da fibrose cística).

• A expressão da doença varia de acordo com a severidade das mutações, modificadores genéticos e fatores ambientais.

Proteína CFTRProteína CFTR

Estrutura da proteína CFTR

FisiopatogeniaFisiopatogenia• As mutações no gene FC resultam na ausência ou disfunção

da proteína CFTR, que funciona como um canal de cloro nas membranas apicais das células epiteliais.

• Em condições normais, a CFTR parece regular também a atividade de outros canais iônicos, incluindo a via do sódio.

• A secreção de cloro reduzida da célula a absorção do sódio aumentada (2x a 3x o normal), acarretam na desidratação do muco, diminuindo o clearence e alterando seu conteúdo iônico.

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas

Manifestações clínicas mais freqüentes nos pacientes com fibrose cística, à época do diagnóstico (n= 20.096)

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• Doença multissistêmica:

- Trato respiratório.- Trato gastrointestinal - Insuficiência do pancrêas exócrino.- Sistema hepatobiliar.- Glândulas exócrinas (sudoríparas).- Trato genital masculino.

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• Trato Respiratório: • Manifestações iniciais: tosse crônica persistente,

expectoração excessiva com muco e dispnéia de esforço (sibilos).

• Evolução:- Inflamação de vias aéreas inferiores e infecção

endobrônquica crônica (pneumonia de repetição).- Obstrução de vias aéreas e inflamação neutrofílica intensa.- Bronquiectasia.- Dano extensivo das vias aéreas (cistos/abscessos)

acompanhado de fibrose do parênquima pulmonar .- DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica).

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• Trato Gastrointestinal: - Íleo meconial (15 – 20%).- Insuficiência exócrina do pâncreas com má-

absorção.- Diarréia crônica.- Desnutrição e baixo crescimento.- Esteatorréia.- Relação com a diabetes mellitus.

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• Sistema hepatobiliar:- Doença hepatobiliar podendo evoluir para cirrose

biliar.- Hipertensão portal e varizes esofagianas.- Refluxo gastroesofágico.

• Glândulas exócrinas (sudoríparas):- Suor salgado (odor forte e cristais de sal).- Perda exagerada de eletrólitos.- Doença nasossinusal.

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• Trato genital masculino.- Infertilidade (95% dos homens e pelo menos 60%

das mulheres).- nos homens: obstrução congênita dos vasos

deferentes com azoospermia.- Nas mulheres: muco cervical espesso com

características bioquímicas alteradas (espermicida).

DiagnósticoDiagnóstico• O diagnóstico de FC deve se basear na presença de uma ou

mais manifestações fenotípicas (clínicas) características: - doença sinusal ou pulmonar crônica. (e/ou)- insuficiência exócrina pancreática crônica. (e/ou)- história familiar de FC. (e/ou)- teste duplamente positivo de triagem neonatal.

+• Evidência de elevação anormal da concentração de cloro no

suor, em duas ocasiões diferentes ou, em casos especiais, identificação genética de duas mutações de FC.

DiagnósticoDiagnósticoTeste do pezinho

DiagnósticoDiagnóstico• Testes de triagem neonatal (Teste do pezinho): - Dosar o nível de Tripsina Imunoreativa (IRT).- Diagnóstico precoce e melhor prognóstico

• Teste do suor:- Dosagem de sódio e cloro no suor, obtido pelo método

da iontoforese por pilocarpina (método de Gibson e Cooke).

- Valores acima de 60 mEq/l firmam o diagnóstico. - Sensibilidade diagnóstica de aproximadamente 90%.

DiagnósticoDiagnósticoTeste do suor

DiagnósticoDiagnóstico• Medidas da diferença de potencial do epitélio nasal:- O transporte ativo de íons através do epitélio respiratório,

inclusive o nasal, gera uma diferença de potencial elétrico através desse epitélio.

- Alteração no padrão de diferença de potencial nasal em relação aos indivíduos sadios, refletem a disfunção da proteína CFTR nos pacientes com FC.

- Confirmação do diagnóstico. - Técnica é relativamente complexa, cara, necessita de

padronização (protocolos).- Não é realizada no Brasil.

DiagnósticoDiagnóstico• Análise das mutações da FC (Teste de DNA):- Alta especificidade e baixa sensibilidade.

• Confirmação Diagnóstica:- Identificação de duas mutações: manifestações clínicas

compatíveis com FC.- Identificação de uma única mutação: confirmação de

disfunção da CFTR + manifestações clínicas compatíveis com FC.

- A não detecção de mutações não afasta o diagnóstico de FC.

Diagnóstico Pré-NatalDiagnóstico Pré-Natal• Gravidez de risco;

• O teste pré-natal pode ser feito por teste genético molecular de DNA extraído de células fetais obtidas através de amniocentese;

• Aproximadamente entre a 15ª e 18º semana de gestação.

Diagnóstico Diagnóstico DiferencialDiferencial

• Disfagia com aspiração traqueal descendende crônica e DRGE com ou sem aspiração traqueal ascendente.

• Anormalidades imunológicas.

• Anormalidades das vias aéreas.

• Discinesia ciliar primária (DCP).

• Síndrome de Shwachman-Diamond (Lipomatose congênita do pâncreas ou Síndrome de Shwachman-Bodian).

• Atresia biliar

ManejoManejo• Dieta:- Hipercalórica, hiperprotéica e com teor normal de gordura.- Acréscimo de sal.- Suplementos alimentares.- Vitaminas A, D, E e K.

• Terapia de Insuficiência Pancreática:- reposição oral de preparados enzimáticos pancreáticos

(lipase).- bloqueadores H2 (cimetidina ou ranitidina).

• Doença hepática: - Ácido ursodeoxicólico

ManejoManejo• Tratamento da doença pulmonar:- Terapia antimicrobiana (Staphylococcus aureus,

Haemophylus influenza e Pseudomonas aeruginosa).

- Terapia do clearance aéreo (fisioterapia torácica convencional, drenagem autogênica, ciclo ativo da respiração, flutter, ventilação torácica de alta freqüência, válvula de pressão expiratória positiva e ventilação intrapulmonar percussiva).

- Broncodilatadores inalatórios (ß agonistas ou bloqueadores colinérgicos).

ManejoManejo• Tratamento da doença pulmonar:- Mucolíticos (acetilcisteína).- Corticosteróides.- Antiinflamatórios não esteroidais (ibuprofeno).- Antiproteases.- Drogas moduladoras do transporte eletrolítico

(amiloride).- Terapia gênica.- Transplante pulmonar.

PrognósticoPrognóstico• Os problemas pulmonares são os fatores prognósticos mais

importantes, pois determinam a maior parte da morbidade e da mortalidade. 80% dos óbitos são devidos às complicações pulmonares

• Nos últimos anos a expectativa de vida recrudesceu, contudo a sobrevivência após os 40 anos é rara.

• Os pacientes com cirrose biliar, sangramento gastrointestinal, ascite e hiperesplenismo possuem prognósticos muito graves.

Aconselhamento Aconselhamento GenéticoGenético

• Herança autossômica recessiva.• Pais de um probando com FC são

obrigatoriamente heterozigotos.• Na concepção, cada filho tem 25% de chance de

ser afetado, 50% de chance de ser um portador não sintomático, e 25% de não ser afetado e não portador.

• No caso de que filho seja sadio, ele tem 2/3 de chance de ser portador.

http://www.cff.org/http://www.cff.org/

Lema: “Just Breathe" (Só Respire)

http://www.youtube.com/watch?v=LV2TowbkmaE&feature=player_embedded#!

Bibliografia Bibliografia • Sites acessados entre 12/06 e 18/06/2010:- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?

book=gene&part=cf- http://www.jped.com.br/conteudo/98-74-S76/

port.pdf- http://www.fibrosecistica.com/index.html- http://www.cff.org/