Fibrose cistica

As Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar, iniciativa conjunta

Associação Médica Brasileira e Agência Nacional de Saúde Suplementar, tem por

objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar condutas que

auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas

neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável

pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.

Associação Médica Brasileira e Agência Nacional de Saúde SuplementarDiretrizes Clínicas na Saúde Suplementar

Autoria: Sociedade Brasileira de Pediatria

Sociedade Brasileira de Pneumologia e

Tisiologia

Fibrose Cística: Diagnóstico eTratamento

Elaboração Final: 1 de outubro de 2009

Participantes: Adde FV, Marostica PJC, Ribeiro MAGO, SantosCIS, Vieira SE

Fibrose Cística: Diagnóstico e Tratamento2

Diretrizes Clínicas na Saúde SuplementarAssociação Médica Brasileira e Agência Nacional de Saúde Suplementar

DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA:Foram realizadas buscas ativas nas bases de dados primáriasMEDLINE e Scielo, utilizando os seguintes termos descritivos(MESH TERMS): Cystic Fibrosis, Early Diagnosis, Prognosis,Neonatal Screening, Genetic Thechniques, Pancreatic Extracts,Diet Therapy, DNASE1 protein, human, Saline Solution, hypertonic,Pseudomonas Infections, Physical Therapy Modalities. Subheadings:diagnostic, treatment outcome, prognosis, epidemiology.

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:A: Estudos experimentais e ou/observacionais de melhor

consistênciaB: Estudos experimentais e ou observacionais de menor

consistênciaC: Relato de casosD: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos,

estudos fisiológicos ou modelos animais

OBJETIVO:Analisar as recomendações para os principais procedimentosdiagnósticos e terapêuticos da Fibrose Cística, com base nasmelhores evidências científicas disponíveis.

CONFLITO DE INTERESSE:Os conflitos de interesse declarados pelos participantes daelaboração desta diretriz estão detalhados na página XXX.

Fibrose Cística: Diagnóstico e Tratamento 3


INTRODUÇÃO

A fibrose cística (FC) é uma doença genética cuja prevalênciana população chega a 1/2500 nascidos vivos na etnia branca. Nasúltimas duas décadas, avanços no diagnóstico e na terapêutica dospacientes com FC propiciaram aumento da sobrevida, atingindomediana de 37 anos nos países desenvolvidos. O diagnósticoprecoce e a terapêutica adequada são responsáveis pelo aumentoda sobrevida e melhora da qualidade de vida do paciente com FC.A pesquisa ativa da doença faz parte do “screening” neonatal vigenteem vários países, incluindo alguns estados do Brasil.

1. O DIAGNÓSTICO PRECOCE ESTÁ ASSOCIADO À MELHOR EVOLUÇÃO

CLÍNICA EM PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA?

Para avaliar o impacto do diagnóstico precoce, realizado porrastreamento neonatal antes do aparecimento de sintomas clínicos,estudo de coorte retrospectiva comparou as evoluções clínicas depacientes com diagnóstico realizado antes e depois da introduçãodo “screening” neonatal de rotina. Não foram encontradasdiferenças significantes no estado nutricional entre os dois grupos.Entretanto, o escore de Shwachman-Kulczycki, que avalia agravidade da doença como um todo, foi melhor no grupo comdiagnóstico precoce (7,0, P <0,05). Também foramsignificantemente melhores a avaliação radiológica (P<0,05) e afunção pulmonar nos pacientes com diagnóstico precoce pelo“screening” (VEF1-melhora de 12,3%, P<0,01; CVF – melhorade 12,6%, P <0,01)1(B).

O seguimento de pacientes até a adolescência também mostravantagens do diagnóstico precoce por meio de “screening” neonatal.Em coorte histórica que comparou a evolução clínica e de funçãopulmonar até os 15 anos de idade de crianças cujo diagnóstico deFC foi realizado por screening neonatal ou por teste do suor apóso aparecimento de sintomas, o peso e a estatura foram melhoresna idade do diagnóstico (p=0,01 e 0,01) e aos 15 anos (p=0,0002e 0,01) nas crianças diagnosticadas por screening. Este grupotambém apresentou melhores parâmetros de função pulmonar aos15 anos e evolutivamente. Dos 6 aos 15 anos, as crianças dogrupo “screening” apresentaram um aumento do VEF1 e da CVF



de 4% e 13%, respectivamente, enquanto ogrupo com diagnóstico tardio apresentouredução destes parâmetros de 14% e 5%respectivamente. A colonização porpseudômonas aeruginosa foi semelhante nosdois grupos (p=0,23)2(B).

RecomendaçãoÉ recomendado o diagnóstico precoce da FC

para obter melhor evolução clínica e maiorpreser vação da função pulmonar dospacientes1,2(B).

2. O “TESTE DO PEZINHO” É SENSÍVEL PARA ODIAGNÓSTICO DA FIBROSE CÍSTICA?

No “teste do pezinho” está incluída arealização da pesquisa da imunotripsina reativa(ITR). O teste é utilizado como “screeningneonatal” para FC. Os recém nascidos comITR positivo devem ter o diagnósticoconfirmado pelo teste do suor. O valor do testedo pezinho é possibilitar o diagnósticoprecocemente, antes do aparecimento de sinaise sintomas clínicos da doença. Em uma coortede 279.399 recém nascidos, a pesquisa de ITRfoi realizada nos primeiros dias de vida e quandopositiva (acima de 140 μg/l) as crianças foramsubmetidas à nova pesquisa de ITR. Nestasegunda pesquisa foram considerados doisníveis de corte – 120 e 80 μg/l. Após correçãopara raça a incidência de FC, pelo “screening”foi semelhante à esperada na populaçãoestudada. Ao nível de corte do exame inicial, ataxa de falsos positivos foi de 92,2%,semelhante ao encontrado em “screening”neonatal para outras doenças. Houve quatrocasos de falsos negativos. O teste do suor foinegativo em 168 lactentes com o primeiro ITRelevado, porém todos negativos e com nível

abaixo de 80 mcm/l na segunda amostra. Nototal, 95,2% (IC 95%: 85-99) dos lactentescom FC que não tiveram íleo meconialpuderam ser detectados pela pesquisa de ITR,usando o nível de corte de 140 μg/l no primeiroteste e de 80 μg/l no segundo3(A).

Alguns protocolos de “screening” neonataltambém incluem a pesquisa de mutações do geneCFTR. A sensibilidade desta pesquisa podevariar em acordo com a prevalência das mutaçõespesquisadas. Dois protocolos para “screening”neonatal puderam ser comparados, uma vez quea partir de 1993 o primeiro protocolo foisubstituído pelo segundo, como rotina noserviço. Em ambos os protocolos, a pesquisa deITR foi realizada nos primeiros dias de vida.No primeiro esquema, nova pesquisa foirealizada quando a primeira foi positiva. Nosegundo esquema a análise genética direta paramutação DF508 foi realizada quando a pesquisainicial de ITR foi positiva. Cerca de 1.000.000de neonatos foram submetidos ao primeiroprotocolo. De 389 com FC, o diagnósticoprecoce ocorreu em 92%. Trinta crianças (8%)tiveram diagnóstico clínico feito após screeningneonatal negativo (falsos negativos). Com oprotocolo IRT/DNA, 189.000 neonatos foramtestados. Entre 62 crianças com FC, 59 (95%)tiveram o screening positivo. Três crianças comFC não tiveram cópias desta mutação. Os falso-positivos foram mais frequentes no esquemaITR que no esquema ITR/ DNA (0,69% x0,054%). No protocolo ITR/DNA, os casosfalso-positivos eram portadores. As porcentagensde crianças com FC que tiveram o diagnósticoprecoce pelo screening foram semelhantes comos dois protocolos. Como a pesquisa de DNAfoi feita com a mesma amostra de sangue osegundo protocolo teve a vantagem de nãonecessitar nova coleta4(B).



RecomendaçãoA pesquisa de ITR presente no “Teste do

Pezinho” é indicada como “screening”diagnóstico de FC em todos os recém nascidos.Os resultados positivos devem ser confirmadoscom teste do suor3(A).

3. A AUSÊNCIA DA MUTAÇÃO DF508, PELA

TÉCNICA DE PCR, EXCLUI O DIAGNÓSTICO DE

FIBROSE CÍSTICA?

Não. A mutação DF508 ocorre emdiferentes frequências em diferentespopulações, sendo habitualmente a maisfrequente, mas nunca a única possível. Elacorresponde a cerca de 85% na Dinamarca,aproximadamente 50% no Brasil e 30% dasmutações em Israel5,6(C). No Brasil, cerca de25% dos pacientes têm duas mutações DF508,50% têm uma e 25%, nenhuma. Nessesúltimos 25%, haverá doença apesar da ausênciada mutação DF5087(C).

RecomendaçãoO resultado negativo da pesquisa da mutação

DF508 não exclui o diagnóstico de FC. Apesarde a mutação DF508 ser a mais frequente, suaprevalência é variável e a doença pode ocorrerna sua ausência5-7(C).

4. O SEGUIMENTO DO PACIENTE REALIZADO EM

CENTROS ESPECIALIZADOS POR EQUIPE MUL-TIPROFISSIONAL É MAIS EFICAZ QUE O

SEGUIMENTO EM CONSULTÓRIO OU CLINICA

GERAL?

Sim. Os pacientes seguidos em centros dereferência têm melhor qualidade de vida emelhores parâmetros de função pulmonar.Estudo comparando centros norteamericanos

com mais de 50 pacientes em seguimentomostrou que aqueles acompanhados maisassiduamente, que receberam mais intervenções,como antibioticoterapia, uso de mucolíticos ede corticosteróides evoluíram com melhoresparâmetros de função pulmonar (VEF1)

8(C).Um estudo transversal comparando pacientesdo Reino Unido observou melhores desfechosem termos de nutrição, função pulmonar eescore radiológico nos acompanhados desde ainfância em centros especializados, quandocomparados com os demais pacientes9(C).

RecomendaçãoOs pacientes com FC devem ser,

preferencialmente, seguidos em centros dereferência para o tratamento da doença8,9(C).

5. O USO DE ENZIMAS PANCREÁTICAS EM

MICROESFERAS É MAIS EFICAZ QUE O USO DE

ENZIMAS EM PÓ?

As enzimas em pó podem ser inativadas pelosuco gástrico ácido e serem pouco ativas noduodeno enquanto as microesferas dissolvem-se somente em pH>5,5. No entanto, o pHduodenal pode ser menor do que esse nível,devido à menor secreção de bicarbonato nessesítio em pacientes fibrocísticos, retardando aabsorção para porções tão distais como o íleo.Em ensaio clínico randomizado aberto, ospacientes receberam, inicialmente, umapreparação de microesferas e a seguir foramalocados em ordem aleatória para três períodosquinzenais de outro preparado de microesferase a dois preparados diferentes de enzimas empó. Os pacientes apresentaram, nas semanas emque receberam enzimas em microesferas, menossintomas gastrointestinais e melhor absorção degordura10(B).



Em ensaio clínico randomizado, duplo-cego,controlado por placebo, de desenho do tipocrossover, os pacientes receberam a droga naforma de microesferas e um placebo dapreparação em pó e o contrário na outra etapado estudo, em ordem aleatória. As enzimas soba forma de microesferas controlaram melhor aesteatorreia (11,8 +/- 9,2 g x 23,2 +/- 18,9 g,P <0,02), a dor abdominal (8,8 +/- 13,8 x23,4 +/- 24,1, P< 0,05) e a frequência deevacuações (1,7 +/- 0,6 x 2,1 +/- 0,9,P<0,01)11(B).

RecomendaçãoNo paciente com FC, a terapêutica de

reposição de enzimas pancreáticas emmicroesferas é mais eficaz que as enzimas empó para o controle dos sintomas gastrointestinaise para a melhor absorção de gorduras10,11(B).

6. A DIETA HIPERLIPIDICA, HIPERPROTEICA E

HIPERCALÓRICA É MAIS EFICAZ QUE A DIETA

COM TEOR NORMAL OU COM RESTRIÇÃO DE

GORDURAS PARA O APORTE NUTRICIONAL DO

PACIENTE COM FIBROSE CÍSTICA?

No passado, dietas hipogordurosas foramrecomendadas para o manejo da esteatorreia queos pacientes com FC apresentam, poisacreditava-se que a ingestão de gordura favoreciaessa perda e também comprometia a absorçãode outros nutrientes. Estudos comparandodiferentes dietas em pacientes com FCmostraram que a maior oferta de gordura nadieta, associada à adequada suplementação deenzimas pancreáticas, promove maior absorçãointestinal a despeito de aumentar a excreçãode gorduras. Isso contribuiu para melhorar oaporte calórico e principalmente para a melhorado estado nutricional e da sobrevida dos

pacientes12,13(B). No seguimento de uma coortepor quatro anos, o aporte calórico de 120% oumais das RDA (“Recommended DietaryAllowances”) foi associado à melhora nutricionale à estabilização da função pulmonar, emdeclínio no período anterior ao inicio da dietasem restrição de gorduras13(B).

A ingestão energética de 120% a 150% dasRDAs é recomendada para suplantar o maiorgasto energético basal decorrente da doençapulmonar, o maior catabolismo proteico e asperdas energéticas pelas fezes secundária à máabsorção intestinal pela insuficiênciapancreática exócrina e pela perda dos ácidosbiliares nas fezes. Do valor energético total dadieta, cerca de 40% das calorias devem provirdos lipídeos, 50% dos carboidratos e 12% a 15%das proteínas14,15(D).

RecomendaçãoPara o aporte nutricional adequado

de pacientes com FC é recomendadad i e t a h i p e r c a l ó r i c a , h i p e rp ro t e i c a ehiperl ipídica12,13(B) .

7. O USO DE ANTIBIÓTICO INALATÓRIO

ANTIPSEUDOMONAS RETARDA O DECLÍNIO DA

FUNÇÃO PULMONAR E MELHORA O

PROGNÓSTICO DO PACIENTE COM FIBROSE

CÍSTICA?

Há duas situações bem estabelecidas ondea antibioticoterapia inalatória é benéfica naFC: na colonização inicial e na colonizaçãocrônica por Pseudomonas aeruginosa (PA). Otratamento de erradicação da PA nacolonização inicial de vias aéreas utilizaesquemas antibioticoterápicos agressivos para,ao menos temporariamente, erradicar a PA e



postergar a infecção brônquica crônica, o quemelhora o prognóstico do paciente. Em ensaioclínico que comparou o tratamento comtobramicina (80 mg inalatória – 2 vezes aodia) ou placebo, logo após o inicio dacolonização pulmonar por PA durante 12meses, a porcentagem de pacientes comnegativação das culturas de secreçãorespiratória para PA foi maior no grupotratado, durante todo o período do estudo(p<0,005)16(B). Diversos esquemasterapêuticos têm sido propostos, a maioria delesassocia a via sistêmica (ciprofloxacina oral ouantibióticos parenterais) e a via inalatória(colistin ou tobramicina)16-18(B). Na avaliaçãodo seguimento de 146 pacientes com FC, 99apresentaram o primeiro episódio decolonização por PA durante o estudo e 12desenvolveram colonização crônica. Aintrodução precoce de tratamento protegeucerca de 80% dos pacientes da infecção crônicapor um período de até 15 anos19(B).

A infecção broncopulmonar crônica pela PAocorre na grande maioria dos pacientes com FCcom o avançar da idade levando a intensaresposta inflamatória e lesões tissularespulmonares progressivas e irreversíveis(bronquiectasias). Nessa situação, os antibióticospor via inalatória são importantes como terapiasupressora, pois atingem altas concentrações nassecreções brônquicas com baixa absorção etoxicidade sistêmica, diminuindo o número decolônias de PA das vias aéreas. As drogas maisusadas são a tobramicina, gentamicina,amicacina e o colistin20(B). Diversos estudostêm mostrado que o uso de antibióticosinalatórios a longo prazo, para o tratamento dainfecção crônica, promove estabilização oumelhora da função pulmonar, diminui o númerodas exacerbações, o uso de antibióticos por via

oral ou endovenosa e diminui a densidade dePA no escarro. Em um estudo multicêntrico,randomizado, duplo-cego e controlado complacebo, avaliou-se o uso da tobramicinaespecialmente formulada para nebulização – 300mg/5 ml) duas vezes ao dia, durante 24 semanas,em ciclos de 28 dias, com intervalos de 28 diassem a medicação. Foram avaliados 520pacientes com FC 6 anos, colonizadoscronicamente por PA, com VEF1 (volumeexpiratório forçado no primeiro segundo) entre25% e 75% dos valores previstos. Houve umaumento médio no VEF1 de 10% na 20ªsemana de tratamento, diminuição na densidadede PA no escarro e redução no número deinternações e no uso de antibiótico endovenosono grupo com tratamento ativo comparado aoplacebo21(A).

RecomendaçãoÉ recomendada a antibioticoterapia

inalatória, para a erradicação da PA, no pacientecom FC frente aos episódios iniciais decolonização de vias aéreas19(B). Também érecomendado o uso de antibióticos inalatóriospara o tratamento da infecção broncopulmonarcrônica por PA21(A).

8. O USO DE DORNASE- (DNASE HUMANA

RECOMBINANTE) PARA O TRATAMENTO DA

HIPERVISCOSIDADE DAS SECREÇÕES RES-PIRATÓRIAS ALTERA A MORBIMORTALI-DADE DA DOENÇA?

A desoxirribonuclease recombinantehumana (rhDNase ou dornase-α) é uma enzimaque reduz a viscosidade da secreção brônquica.A dornase-α causa a hidrólise do DNAextracelular, derivado do núcleo de neutrófilosdegenerados, presente no muco dos pacientes

α



com FC e um dos responsáveis pelo aumentoda sua viscosidade.

Estudo multicêntrico norte-americano,randomizado, duplo-cego, controlado complacebo avaliou 968 pacientes acima de cincoanos, com CVF (capacidade vital forçada) acimade 40%, quadro pulmonar estável, divididos emtrês grupos terapêuticos: placebo, dornase-α 2,5mg uma ou duas vezes ao dia, via inalatória,durante 24 semanas. Houve aumento no VEF1de 8% nas primeiras semanas nos tratados,mantendo-se melhora de 6% durante o estudo.Não houve melhora no placebo e o efeito foisemelhante com uma ou duas doses ao dia. Asexacerbações pulmonares diminuíram de formasignificativa e houve melhora na qualidade devida22(A). Mais recentemente, outro estudorandomizado, duplo-cego, placebo controlado emulticêntrico avaliou o efeito da terapêutica comdornase-α por dois anos em crianças de 6 a 10anos com doença pulmonar leve (CVF 85%).Foram avaliados 239 pacientes no grupodornase-α e 235 no placebo com idade médiade 8,4 anos e VEF1 médio de 95%. Após 96semanas, o grupo que recebeu tratamentomostrou aumento significativo no VEF1 (3,21,2% - P=0,006) e no FEF25-75 (7,9 2,3%P=0,0008), além de queda de 34% no risco deexacerbações respiratórias. A utilização dedornase-α a longo prazo, por via inalatória, nadose de 2,5 mg uma vez ao dia, melhora a funçãopulmonar, diminui o risco de exacerbação e donúmero de dias com antibioticoterapiaendovenosa23(A).

RecomendaçãoO uso de dornase-α está indicado para

pacientes acima de seis anos, com doençapulmonar moderada a grave, podendo ser

considerada nos casos leves, principalmentequando já existem alterações estruturais nasvias aéreas obser vadas nos exames deimagem23(A).

9. A TERAPÊUTICA INALATÓRIA COM DOR-NASE- É MAIS EFICAZ QUE O USO DE

SOLUÇÃO SALINA HIPERTÔNICA?

Nos últ imos anos, a lguns estudosavaliaram a terapêutica com solução salinahipertônica (SSH) em FC, com resultadosheterogêneos. Seu mecanismo de ação sebaseia no aumento dos níveis de sódio e cloroe consequentemente de água nas vias aéreas,reidratando o fluído periciliar e aumentandoo transporte mucociliar, além de ter um efeitoestimulante da tosse.

Ensaio clínico australiano com 164pacientes comparou o uso inalatório, após usode broncodilatador, de SSH 7% versussolução salina 0,9% por 48 semanas. Foramincluídos pacientes acima de seis anos deidade. O grupo que recebeu SSH apresentouum benefício funcional modesto. Não houvediferença significante nos parâmetrosfuncionais (FEV1 e FEF25-75) entre os doisgrupos durante o período do estudo (p=0,79).No entanto, a diferença absoluta na funçãopulmonar ponderada após todas as avaliaçõespós-randomização, foi significantementemelhor no grupo SSH (p=0,03). Ospacientes tratados com solução hipertônicaapresentaram menos exacerbações pulmonares(redução relativa de 56% - p=0,02)24(A).Ensaio clínico randomizado e cruzado avaliou40 pacientes comparando SSH 7% versusdornase-α diariamente ou em dias alternadosdurante 12 semanas e mostrou melhora no

α



VEF1 apenas com dornase-α25(A). Em outroestudo, a comparação da terapêutica, a curtoprazo, com SSH 5,85% e dornase-α por trêssemanas, em estudo randomizado e cruzadoem 14 pacientes mostrou um aumentosemelhante no VEF1 com ambas terapêuticas(7,7 14% para SSH e 9,3 11,7% paradornase-α)26(B). A revisão sistemática dosestudos sugere que a inalação com SSH levaa uma melhora modesta na função pulmonarapós quatro semanas, não sustentada após 48semanas, diferente do que ocorre com adornase-α. Entretanto a SSH também reduzas exacerbações pulmonares, o uso deantibióticos, além de melhorar a qualidade devida dos pacientes27(A).

RecomendaçãoA terapêutica com solução hipertônica é

eficaz para a redução das exacerbações e paramelhora da qualidade de vida, porém promovemelhora discreta e não sustentada da funçãopulmonar. A terapêutica com dornase-α émais eficaz para o tratamento do pacientecom FC27(A).

10.A VENTILAÇÃO ESPONTÂNEA SOB PRESSÃO

POSITIVA CONTINUA (CPAP) É MAIS EFICAZ

QUE OUTRAS TÉCN ICAS PARA A

FISIOTERAPIA RESPIRATÓRIA DO PACIENTE

COM FIBROSE CÍSTICA?

Os estudos que comparam a eficácia detécnicas fisioterapêuticas na depuração desecreções pulmonares na FC apresentamlimitações metodológicas , fa l ta depadronização e s is tematização dosprocedimentos28(B ) . A venti laçãoespontânea em pressão positiva continua(CPAP) é um recurso de ventilação não

invasiva (VNI). Diversos estudoscompararam a eficácia de técnicas de pressãopositiva continua em vias aéreas com outrastécnicas de fisioterapia respiratória empacientes com FC, porém os estudos sãoheterogêneos e grande parte inclui pequenascasuísticas e não apresentam evidências deboa qualidade. A revisão sistemática deensaios clínicos randomizados envolvendocerca de 500 participantes, não encontroudiferenças significantes no clareamento devias aéreas e no VEF1, a curto prazo. Osestudos com avaliações a longo prazoapresentam resultados conflitantes. De modoque, até o momento, não é possível aconclusão para maior benefício ou não dastécnicas de VNI com pressão positiva emrelação às outras28(B). Recente revisãosistemática da l iteratura também nãoencontrou evidências de superioridade entreas di ferentes técnicas de f i s ioterapiarespiratór ia29(B ) . Apesar da fa l ta deevidências científicas a favor ou contra astécnicas, The Pulmonary Therapies Committeerecomenda a realização da fisioterapiarespiratória em todos os pacientes com FC.A prescrição de um método de terapiadesobstrutiva deve ser individualizada deacordo com a idade, a preferência dopaciente, os efeitos adversos e a gravidadeda doença pulmonar. A preferência dopaciente na escolha do método é um fator aser considerado para a melhora da aderênciaao tratamento29(B).

RecomendaçãoA fisioterapia respiratória é sempre

recomendada no paciente com FC frente àgravidade da doença. Não há evidências de queo uso de CPAP seja superior a outras técnicasde fisioterapia respiratória28,29(B).



CONFLITO DE INTERESSE

Adde FV: Recebeu honorários porcomparecimento a congresso patrocinado pelaempresa United Medical; Recebeu honorários

por ministrar conferência patrocinada peloLaboratório Roche. Marostica PJC: Recebeuhonorários por comparecimento a congressospatrocinados pelas empresas United Medical eRoche.



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