FERNANDO MONTEIRO COI Hospital da...
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Leucopenia e Leucocitose
FERNANDO MONTEIRO
COI – Hospital da Lagoa
Definições
• Leucopenia – diminuição do número de glóbulos brancos circulantes em função da diminuição da contagem absoluta de um dos seus subtipos
• Leucocitose – aumento do número de glóbulos brancos circulantes por aumento da contagem absoluta de um dos seus subtipos
A hierarquia hematopoiética. GMP, precursores granulócitos-monócitos; LT-HSC, células tronco de longo prazo; MEP, precursores eritrócito-megacariócito; NK, natural killer; ST-HSC, células tronco hematopoética de curto prazo. (Fonte: Leung AYH, Verfaillie CM: Stem cell model of hematopoiesis. In 4th Edition of Hematology: Basic Principles and Practice, p. 201, Fig. 17-1 Elsevier, Philadelphia.)
ORIGEM E DESTINOS DAS CÉLULAS TRONCO HEMATOPOIÉTICAS (HSCs) Durante o desenvolvimento embriônico HSCs podem ser derivados de: 1) hemangioblastos (ie, precursores de HSCs e células endoteliais) ou 2) endotélio hemogênico (ie, células endoteliais que adquirem potencial de gerar hematopoiese). HSCs têm um de quatro destinos: 1) auto-renovação, 2) Diferenciação (para um progenitor linfóide comum ou mieloide comum), 3) migração ou 4) apoptose. (Adaptado de Zhu J, Emerson SG: Hematopoietic cytokines, transcription factors and lineage commitment. Oncogene 21:3295, 2002.)
A HIERARQUIA HEMATOPOIÉTICA. (Adaptado de JA, Negrin RS, Weissman IL: Hematopoietic stem and progenitor cells: clinical and preclinical regeneration of the hematolymphoid system. Annu Rev Med 56:509, 2005.)
O HEMOGRAMA
• Exemplo 1:
– Hem – 4,5/mm³
– Hb – 12,6 g/dl
– Htc – 39%
– VCM – 89 ³
– CHCM – 33%
• Valores normais : Leuc - 4.000 a 11.000/mm³
• Bas – 0-1% / Eos – 1-5% / Miel – 0% / MM – 0-1%
• Bast – 1-7%/Seg – 40-65% / Linf – 22-45% / Mon – 3-8%
• Leuc – 6.500/mm³ – Bas – 0 %
– Eos – 2 %
– Mielócitos – 0 %
– Metamielócitos – 0 %
– Bastões – 2 %
– Segmentados – 61 %
– Linfócitos – 27%
– Monócitos – 8 %
• Plaquetas – 280.000/mm³
• Exemplo 2:
– Hem – 4,3/mm³
– Hb – 12,2 g/dl
– Htc – 38%
– VCM – 87 ³
– CHCM – 32%
• Valores normais : Leuc - 4.000 a 11.000/mm³
• Bas – 0-1% / Eos – 1-5% / Miel – 0% / MM – 0-1%
• Bast – 1-7%/Seg – 40-65% / Linf – 22-45% / Mon – 3-8%
• Leuc – 1.800/mm³ – Bas – 1 %
– Eos – 1 %
– Mielócitos – 0 %
– Metamielócitos – 0 %
– Bastões – 1 %
– Segmentados – 21 %
– Linfócitos – 68%
– Monócitos – 8 %
• Plaquetas – 130.000/mm³
O HEMOGRAMA
• Exemplo 3:
– Hem – 3,9/mm³
– Hb – 11,3 g/dl
– Htc – 34%
– VCM – 85 ³
– CHCM – 32%
• Valores normais : Leuc - 4.000 a 11.000/mm³
• Bas – 0-1% / Eos – 1-5% / Miel – 0% / MM – 0-1%
• Bast – 1-7%/Seg – 40-65% / Linf – 22-45% / Mon – 3-8%
• Leuc – 16.800/mm³ – Bas – 0 %
– Eos – 0 %
– Mielócitos – 0 %
– Metamielócitos – 0 %
– Bastões – 10 %
– Segmentados – 72 %
– Linfócitos – 15%
– Monócitos – 3 %
• Plaquetas – 150.000/mm³
O HEMOGRAMA
LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE
BASÓFILOS
BASÓFILOS
• Basófilos e mastócitos – têm características funcionais e bioquímicas semelhantes, mas não são idênticos
• O menos comum dos três granulócitos (0-1%) – “life span” - dias
• Circulam como células maduras e podem ser recrutados pelos tecidos (resposta inflamatória), mas NÃO moram nos tecidos
• Mastócitos, ao contrário, são originários de precursores do sangue e completam sua maturação nos tecidos (vivem nos tecidos por longos períodos de tempo – vasos, nervos, tecido conjuntivo, pele, TGI , tratos urinário e respiratório) – “life span” – semanas a meses
• Basófilos e mastócitos têm alta afinidade por IgE na superfície da célula
• Ambas podem liberar mediadores potentes da inflamação como resposta à ativação pela IgE ligado a alérgenos
• Células efetoras importantes na ASMA, FEBRE DO FENO e outras desordens alérgicas
• Liberam histamina, proteases, mediadores lipídicos (prostaglandina D2 e leucotrieno C4)
• Têm função protetora do hospedeiro associada à produção de IgE dirigida especialmente a parasitas e a certas infecções bacterianas
• Expressam funções imunorregulatórias através da produção de citocinas
BASÓFILOS
Mastócito (M) e basófilo (B) na submucosa ileal de um paciente com doença de Crohn. Os mastócitos são células mononucleares maiores com uma superfície de membrana mais complexa e com grânulos citoplasmáticos menores e mais numerosos do que os do basófilos. Na figura o basófilo exibe um núcleo bilobado. Os grânulos dos basófilos exibem espirais de membranas (setas).
DIMINUIÇÃO DOS BASÓFILOS
BASOPENIA (OU BASÓFILOPENIA)
• Ausência hereditária de basófilos (muito raro)
• Níveis elevados de glucorticóides
• Hipertireoidismo ou tratamento com hormônios da tireóide
• Ovulação
• Reações de hipersensibilidade
• Urticária
• Anafilaxia
• Reações induzidas por drogas
• Leucocitose (associada à infecção, estados inflamatórios, reações imunológicas, neoplasia or hemorragia)
AUMENTO DOS BASÓFILOS - BASOFILIA
• Alergia ou inflamação
• Colite ulcerativa
• Hipersensibilidade a inalantes, drogas ou alimentos
• Eritroderma, urticária
• Artrite reumatoide Juvenil
• Endocrinopatia
• Diabetes mellitus
• Administração de estrogênio
• Hipotiroidismo (mixedema)
• Infecção
• Varicela
• Influenza
• Varíola
• Tuberculose
• Deficiência de ferro
• Exposição à radiação ionizante
• Neoplasia
• Leucemia “basofílica”
• Doenças mieloproliferativas (LMC, PV, MF, TE)
• Carcinoma
LEUCEMIAS ASSOCIADAS COM BASOFILIA LMC com basofilia “exagerada” Transformação blástica, incluindo transformação aguda basofílica, da LMC Leucemia mieloide Aguda com t(9;22), t(6;9), t(3;6) ou anormalidades do 12p e basofilia da medula óssea Leucemia Promielocítica Aguda com maturação basofílica Leucemia Basofílica Aguda
AUMENTO DOS BASÓFILOS - BASOFILIA
LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE
EOSINÓFILOS
EOSINÓFILOS
• Célula muito estudada por seu papel na asma
• Tem efeito protetor contra infecções por helmintos
• Mas pode causar dano tecidual quando ativada de forma inapropriada
• Produção e função influenciadas pela interleucina-5 (IL-5)
• Eosinofilia – associada a doenças caracterizadas por respostas imunes mediadas por linfócitos T helper (Th2) – infecções por helminto e asma extrínseca
• Mas, eosinofilia também com doenças não associadas à dominância do Th2 – asma intrínseca, síndrome hipereosinofílica e doença inflamatória intestinal
• IL-5 e outros mediadores eosinofílicos – gerados em vários tipos de resposta inflamatória
EOSINÓFILOS
• Produzem mediadores pró-inflamatórios
• Proteínas dos grânulos são tóxicas para diversos tipos de células, incluindo larvas de parasitas
• Produzem leucotrienos e outros mediadores inflamatórios (fator de ativação plaquetário)
• Associados a reações fibróticas como fibrose endomiocárdica (das síndromes hipereosinofílicas) e alveolite fibrosante
• Acúmulo de eosinófilos nos tecidos: saída da MO, adesão ao endotélio, quimiotaxia seletiva e sobrevida prolongada nos tecidos – eventos controlados pelas IL-4, IL-5 e IL13
• Células que não se dividem, se diferenciam de precursores hematopoiéticos da MO
• Migram para o sangue > circulam por 18 horas > entram nos tecidos
• São células primariamente teciduais (principalmente intestino) - 100 céls. tecidos para cada 1 cél. circulando (proporções diferentes no estado saudável e em doenças)
• MO normal tem 3% de eosinófilos, 1/3 maduros, 2/3 precursores
Williams Hematology, 7th Ed.
EOSINÓFILOS
FUNÇÕES DOS EOSINÓFILOS
FAGOCITOSE
• Pode fagocitar partículas
• Adere firmemente às formas larvais dos helmintos > liberação de grânulos, em alta concentração na superfície > proteínas dos grânulos são altamente tóxicas para as larvas (fagocitose frustrada)
• Papel pró-inflamatório no epitélio brônquico > descamação epitelial > asma severa
Williams Hematology, 7th Ed.
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS
• Capacidade de apresentar antígenos a células T, mas com menos eficiência dos que as células dendríticas
LIBERAÇÃO DE MEDIADORES E DE CITOCINAS
Williams Hematology, 7th Ed.
FUNÇÕES DOS EOSINÓFILOS
MEDIDA DOS EOSINÓFILOS NO SANGUE
DIMINUIÇÃO DOS EOSINÓFILOS
• Contagem normal – 40-550 células/mm³
• Contagem mais alta em neonatos
• Varia com idade, período do dia, com exercício, estímulos ambientais (exposição a alérgenos)
• Variação diurna, mais baixo de manhã, maior à noite (níveis de cortisol ?)
• Populações de áreas endêmicas de parasitas > aumento de até 40 vezes
• Sem diferenças entre grupos étnicos
Williams Hematology, 7th Ed.
DIMINUIÇÃO DOS EOSINÓFILOS (EOSINOPENIA) • Contagem mais baixa em pacientes hospitalizados
• Pacientes em uso de glicocorticóides
• Infecção aguda, ou que receberam adrenalina ( bloqueadores podem causar aumento de eosinófilos)
• Casos isolados de ausência de eosinófilos no SP e na MO
• A maioria tinha sintomas alérgicos, outros associada à agranulocitose induzida por drogas
• Deficiência de Peroxidase eosinofílica – condição rara que leva à diminuição da contagem de eosinófilos, na maioria das vezes sem consequências clínicas
Williams Hematology, 7th Ed.
MEDIDA DOS EOSINÓFILOS NO SANGUE
EOSINOFILIA
• Eosinofilia leve < 1.500 céls./mm³
• Eosinofilia moderada – 1.500 a 5.000 cél./mm³
• Eosinofilia elevada 5.000 cél./mm³
• Causa mais comum no mundo – parasitoses intestinais
• Em países industrializados – doenças alérgicas (rinite perene ou sazonal, dermatite atópica e asma) > aumento apenas leve
• Aumento de moderado a elevado – possibilidade de síndrome de Churg-Strauss ou aspergilose broncopulmonar (estrongiloidíase, esquistosomose)
Williams Hematology, 7th Ed.
MEDIDA DOS EOSINÓFILOS NO SANGUE
EOSINOFILIA
CAUSAS DE EOSINOFILIA
Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários
INFECÇÕES
D. Parasitária Comum Moderada a alta
Bacteriana Rara Geralmente eosinopenia
Micobacteriana Rara Mais comum pelas drogas
Fúngica Rara Mais comum coccidiodomicose
Ricketsia Rara Criptococos – eosinofilia LCR
Leveduras Rara
Viral Rara Herpes e HIV
Williams Hematology, 7th Ed.
CAUSAS DE EOSINOFILIA
Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários
DOENÇAS ALÉRGICAS
Rinite Alérgica Comum Leve
Dermatite Atópica Comum crianças Leve
Urticária / angioedema
Comum Variável Eosinófilos na pele
Asma Comum Leve Síndrome da asma intrínseca, pólipo nasal e intolerância à aspirina associada à eosinofilia
Williams Hematology, 7th Ed.
EOSINOFILIA
CAUSAS DE EOSINOFILIA
Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários
REAÇÕES À DROGAS
Muitas drogas Incomum Leve a alta Contagem volta ao normal após suspensão da droga
Williams Hematology, 7th Ed.
EOSINOFILIA
CAUSAS DE EOSINOFILIA
Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários
NEOPLASIAS
Leuc. Eosinof Aguda Rara Alta
LMC Incomum Moderada à alta Eosinofilia ocasional
Leuc. Eosinof Crônica Rara Alta Antes um subtipo da SHE
Linf T ou L Hodgkin Incomum Moderada Eosinofilia tecidual intensa com eosinofilia sanguínea moderada; mais comum no LH
Histiocitose Células de Langerhans
Rara Leve Eosinofilia tecidual intensa com eosinofilia sanguínea infrequente
Tumores sólidos Incomum Leve a alta Vários tipos de tumores
Williams Hematology, 7th Ed.
EOSINOFILIA
CAUSAS DE EOSINOFILIA
Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários
MUSCULOESQUELÉTICA
Artrite reumatoide Rara Leve a alta Ocasional
Fasciite Rara Alta
GASTROINTESTINAL
Gastroenterite eosinofílica
Rara Leve a moderada Eosinofilia tecidual intensa com eosinofilia sanguínea moderada
Doença celíaca Incomum Normal Eosinofilia tecidual
D. Inflam. Intestinal Vários tipos de tumores
Gastroenterite alérgica Rara Leve a alta
Williams Hematology, 7th Ed.
EOSINOFILIA
CAUSAS DE EOSINOFILIA
Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários
TRATO RESPIRATÓRIO
Churg-Strauss Rara Moderada a alta Vasculite eosinofílica e asma
Eosinofilia pulmonar Incomum Leve à alta Eosinofilia + pneumonia; causa desconhecida
Bronquiectasia, fibrose cística
Incomum Leve Associada à asma e aspergilose
DOENÇAS DA PELE
Penfigóide bolhoso Incomum Moderada
Williams Hematology, 7th Ed.
EOSINOFILIA
CAUSAS DE EOSINOFILIA
Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários
MISCELÂNEA
Terapia com IL-2 Rara Moderada à alta P/a carcinoma renal
SHE Rara Alta
Fibrose endomiocárdica
Rara Alta Secundária qq causa de eosinofilia
Síndrome Hiper IgE Rara Moderada à alta
Eosinofilia-mialgia e síndrome do óleo tóxico
Rara Alta Envenenamento por óleo de cozinha (Espanha) e um lote de triptofano
Williams Hematology, 7th Ed.
EOSINOFILIA
LEUCEMIAS EOSINOFÍLICAS
CLASSIFICAÇÃO DA OMS (2008) DAS NEOPLASIAS MIELOIDES E DAS LEUCEMIAS AGUDAS
• Neoplasias Mieloproliferativas (NMP) – Leucemia mieloide Crônica, BCR-ABL1–positiva
– Leucemia Neutrofílica Crônica
– Policitemia vera
– Mielofibrose Primária
– Trombocitemia Essencial
– Leucemia Eosinofílica Crônica, não especificada (not otherwise specified – NOS)
– Mastocitose
– Neoplasias Mieloproliferativas, inclassificáveis
• Neoplasias mieloides e Linfóides associadas com eosinofilia e anormalidades dos genes que codificam os receptores PDGFRA, PDGFRB, ou FGFR1 (receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas A e B e receptor do fator de crescimento de fibroblasto 1) – Neoplasias mieloides e Linfóides associadas com rearranjo no PDGFRA
– Neoplasias mieloide associada com rearranjo no PDGFRB
– Neoplasias mieloides e Linfóides associadas com rearranjo no FGFR1
BLOOD, 30 JULY 2009 VOLUME 114, NUMBER 5
LEUCEMIAS EOSINOFÍLICAS
CLASSIFICAÇÃO DA OMS (2008) DAS NEOPLASIAS MIELOIDES E DAS LEUCEMIAS AGUDAS
• Casos diagnosticados como Leucemia Eosinofílica Crônica (LEC) ou “Síndrome Hipereosinofílica” > anormalidades dos genes que codificam PDGFR
• Rearranjo do PDGFRB no cromossomo 5q33 – inicialmente visto na LMMC + eosinofilia ou na LEC
• Rearranjo do PDGFRA, no cromossomo 4q12 – visto nas LEC ou nas síndromes hipereosinofílicas idiopáticas
• Rearranjo do FGFR1, no cromossomo 8p11.2 – Neoplasias mieloproliferativas + eosinofilia
• Pacientes com rearranjo do FGFR1, no entanto, podem ter inicialmente leucemia/linfoma T ou B linfoblástico + eosinofilia que podem evoluir para uma neoplasia mieloide + eosinofilia
BLOOD, 30 JULY 2009 VOLUME 114, NUMBER 5
LEUCEMIAS EOSINOFÍLICAS
CLASSIFICAÇÃO DA OMS (2008) DAS NEOPLASIAS MIELOIDES E DAS LEUCEMIAS AGUDAS
• Casos raros associados a rearranjo do PDGFRA – também apresenta neoplasia linfóide inicialmente
• Em resumo: PDGFRB como LMMC, PDGFRA e FGFR1 como neoplasia linfóide > diagnóstico genérico de Leucemia Eosinofílica Crônica é impreciso
• Além disso > implicações terapêuticas: rearranjos PDGFRA e PDGFRB são SENSÍVEIS ao imatinib (Glivec ) > criado novo subgrupo Neoplasias mieloides/Linfóides com eosinofilia associadas a rearranjos do PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1
BLOOD, 30 JULY 2009 VOLUME 114, NUMBER 5
LEUCEMIAS EOSINOFÍLICAS
CLASSIFICAÇÃO DA OMS (2008) DAS NEOPLASIAS MIELOIDES E DAS LEUCEMIAS AGUDAS
• Leucemia Eosinofílica Crônica (NOS) – critérios diagnósticos: – Neoplasia com eosinofilia sem os rearranjos descritos
– Eosinófilos > 1.500/mm³
– Blastos < 20% no SP e na MO
– BCR-ABL negativo
– inv(16) ou t(16;16) negativos
– Nenhuma evidência de outra NMP ou SMD/NMP + clonalidade citogenética ou molecular
– Blastos > 2% no SP ou 5% na MO
• Síndrome Hipereosinofílica Idiopática – Impossibilidade de provar a clonalidade
– Não há aumento de blastos
– Eosinofilia > 1.500/mm³ por mais de 6 meses
– Nenhuma outra causa subjacente de eosinofilia
– Envolvimento e disfunção orgânica (liberação de IL-2, IL-3 e IL-5)
– DIAGNÓSTICO DE EXCLUSÃO
BLOOD, 30 JULY 2009 VOLUME 114, NUMBER 5
LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE
NEUTRÓFILOS
NEUTRÓFILOS
• Neutropenia – contagem absoluta de neutrófilos < 2 desvios padrões abaixo da média normal da população
• Pode ser herdada ou adquirida
• Causas: – Diminuição da produção pela MO
– Desvio dos neutrófilos circulantes para o pool marginal
– Destruição acelerada no SP ou saída para os tecidos
• Pode ocorrer com anemia e/ou com trombocitopenia (bicitopenia ou pancitopenia)
• Quando é a única anormalidade ou a dominante > neutropenia seletiva ou isolada (neutropenia crônica idiopática ou induzida por drogas)
• Pode ser o indicador de doença sistêmica subjacente, como def. B12
• Neutropenia severa (< 500 neutrófilos/mm³) aumenta susceptibilidade a infecções bacterianas e fúngicas
Williams Hematology, 7th Ed.
Williams Hematology, 7th Ed.
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1500 células/mm³.
• CAN = leucometria x (% bastões + % segmentados) x 0,01
NEUTRÓFILOS
SIGNIFICADO CLÍNICO DA CAN
Williams Hematology, 7th Ed.
NEUTROPENIA COM DIMINUIÇÃO DA RESERVA MEDULAR
In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 707.
NEUTROPENIA COM DIMINUIÇÃO DA RESERVA MEDULAR
Doença Mecanismo Herança/
Frequência Características
Clínicas Diagnóstico Tratamento
Secundária
Desordem linfoproliferativa de linfócitos granulares
Aumento da apoptose devido a ligante FAS ciruculante
Incomum Infecção recurrente, febre, úlcera de boca, esplenomegalia, artrite. Adultos.
Proliferação clonal de linfócitos granulares. CD3+/− e CD8+, ou CD16+ ou CD56+ ou CD57+
Ciclosporina ou methotrexate . Tratar sepsis. Uso cuidadoso de G-CSF
Quimioterapia Toxicidade direta dos precursores dos neutrófilos
Comum Severidade = intensidade do tratamento e dos ag. citotóxicos; reserva MO pobre = altor risco de infecção
História clínica apropriada; mielograma neutropenia for anormalmente prolongada ou severa
Suporte; TMP/SMX profiláctico 5 mg/kg 2x/dia em 3 dias consecutivos; G-CSF em casos selecionados
Induzida por droga (não-imune)
Supressão direta da mielopoiese
Não incomum Medicações - 72% de todos os casos; mortalidade - 12% – 25% (cloranfenicol, etc.)
História clínica; descontinuação empírica das drogas > diagnóstico
Parar medicações desnecesárias; G-CSF pode ser usado
Nutricional Mielopoiese ineficaz
Incomum Desnutrição proteico-calórica; def. folato, B12, cobre. Causa incomum de neutropenia isolada
História clínica; mielograma
Cuidados de suporte; corrigir a deficiência nutricional.
Infecção Viral (varicela, EBV, sarampo, CMV, hepatite, HIV)
Efeito direto; imuno-mediada
Incomum Neutropenia pode ser de leve a severa HIV—aspergillose; piomyosite
G-CSF algumas vezes usadas na neutropenia severa com infecção
In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 707.
NEUTROPENIA COM RESERVA MEDULAR NORMAL
In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 707.
NEUTROPENIA COM RESERVA MEDULAR NORMAL
In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 707.
Neutropenia Mecanismo Herança /
Frequência História Clínica
Diagnóstico Tratamento
Neutropenia alo-imune
Alo-imunização materna
Não incomum Neutropenia moderada à severa em recém-nascidos; pode haver aumento de infecções cutâneas
Resolve por volta dos 3 a 4 meses de idade
G-CSF em caso de sepsis; suporte
Neutropenia induzida por drogas
Mediada por anticorpo ou complemento
3.4/milhão Febre, inflamação da garganta, sepsis, estomatite, pneumonia; 12%–25% mortalidade; 80% recuperação
História de medicação; Mielograma mostra parada maturativa tardia
Parar medicações desnecessárias; apenas observar se a celularidade da MO for normal e CAN >500/mm3
Neutropenia relacionada à infecção
Anticorpo induzido por vírus
Comum História clínica específica de Infecção. No caso de sepsis bacteriana pode haver diminuição da reserva medular.
Exames para Parvovirus B19 and HIV
Nenhum necessário para aumenta CAN a não ser em caso de parada maturativa precoce
Hipersplenismo Sequestro; possível destruição de PMN
Não incomum Neutropenia frequentemente leve; associada à: infecção (malária, TB), neoplasia, doenças do colágeno, anemia hemolítica
Exame clínico; esfregaço do SP com esferócitos
Tratamento da desordem subjacente; esplenectomia em raros casos (frequentemente para anemia ou trombocitopenia)
MEDICAMENTOS RELACIONADOS À AGRANULOCITOSE / NEUTROPENIA
• Dipirona
• Mianserine
• Sulfalazina
• Cotrimoxazole
• Agentes antiarrítmicos
• Penicilina
• Tiouracil
• Fenilbutazona
• Cimetidina
• Penicilamina
• Diclofenaco
• Carbamazepina
• Inibidores da ECA
• Hct com diuréticos poupadores de potássio
• Indometacina
• Cefalosporina
• Oxifenilbutazona
• Nitrofurantoina
• AAS
• Clozapina
• Carbimazole
• Derivados da sulfoniluréia
• Metil-dopa
• Metimazol
• Nucleosídeos
• Aminoglutetimida
• Ibuprofeno
• Pentazocina
• Levamizol
• Prometazina
• Cloranfenicol
• Paracetamol
• Perazina
• Ranitidina
• Imipramina
In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 710.
Systematic Review: Agranulocytosis Induced by Nonchemotherapy Drugs. Anderson F. et al. Ann Inter Med 2007; 146:657-665
ALGORITMO PARA
AVALIAÇÃO DE NEUTROPENIA
In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 706
NEUTROFILIA
• Aumento na contagem absoluta de neutrófilos mais do que 2 desvios padrões da média populacional normal
• Para crianças de 1 mês ou mais velhas e adultos – 7.500/mm³ (bastões + segmentados)
• Ao nascimento – média 12.000/mm³ (até 26.000/mm³ considerado normal)
• Outros termos – leucocitose neutrofílica, leucocitose polimorfonuclear e granulocitose
Williams Hematology, 7th Ed.
NEUTROFILIA
• Leucocitose é usado porque o aumento de neutrófilos é a causa mais frequente do
aumento de leucócitos totais
• Granulocitose é menos específico: granulócitos incluem basófilos, eosinófilos e
neutrófilos
• Neutrofilia extrema – reação leucemóide (sugere leucemia); pode ser o resultado
do aumento de segmentados ou de bastões, metamielóticos e mielócitos em
menor proporção
• Em indivíduos normais: aumento no fim da tarde
• Aumentos também:
– Após alimentação
– Postura ereta
– Estímulos emocionais
Williams Hematology, 7th Ed.
MECANISMOS DA NEUTROFILIA
• Aumento da produção celular – Alguns dias
• Liberação acelerada da MO para o SP – Algumas horas
• Desvio do pool marginal para o pool circulante – Alguns minutos
• Redução da migração de neutrófilos do sangue para os tecidos
• Combinação desses mecanismos
Williams Hematology, 7th Ed.
CAUSAS DE NEUTROFILIA - AGUDAS
• Estímulo Físico – Frio, calor, exercício, convulsões, dor, parto, anestesia, cirurgia
• Estímulo Emocional – Pânico, raiva, estresse grave, depressão
• Infecções – Bacterianas agudas, localizadas e sistêmicas, micóticas, ricketsia, espiroquetas, e
algumas virais
• Inflamação ou Necrose Tecidual – Queimaduras, choque elétrico, trauma, infarto, gota, vasculites, complexos ag-ac,
ativação do complemento
• Drogas, hormônios e toxinas – G-CSF, epinefrina, endotoxinas, glicocorticóides, tabaco, vacinas, venenos
Williams Hematology, 7th Ed.
CAUSAS DE NEUTROFILIA – CRÔNICAS
• Infecções – Persistências das infecções que causam neutrofilia aguda
• Inflamação – A maioria das reações inflamatórias agudas, como colites, dermatites, reações de
hipersensibilidade a drogas, gota, hepatite, miosite, nefrite, pancreatite, periodontite, febre reumática, artrite reumatoide, vasculites, tiroidites, síndrome de Sweet
• Tumores – Gástricos, broncogênicos, mama, renal, hepático, pancreático, uterino, cânceres de
células escamosas; raramente Linfoma Hodgkin, LNH, tumores cerebrais, melanoma e Mieloma Múltiplo
Williams Hematology, 7th Ed.
CAUSAS DE NEUTROFILIA – CRÔNICAS
• Drogas, Hormônios e Toxinas – Exposição continuada às substâncias que causam neutrofilia aguda, lítio, raramente
outras drogas
• Desordens Metabólicas e Endócrinas – Elâmpsia, “tempestade” tireoidea, superprodução de hormônio adrenocorticotrópico
• Desordens Hematológicas – Rebote das agranulocitoses, tratamento da anemia megaloblástica, hemólise crônica ou
hemorragia, asplenismo, desordens mieloproliferativas, leucocitose crônica idiopática
• Desordens Hereditárias e Congênitas – Síndrome de Down, desordens congênitas (Tetralogia de Fallot, dextrocardia e ausência
dos rádios, etc)
Williams Hematology, 7th Ed.
CONDUTA NAS NEUTROFILIAS
• Considerar erro do laboratório
• Se achados clínicos não explicam a neutrofilia > repetir o exame antes de outros exames mais específicos
• Leucocitose factícia – problemas na coleta, anticoagulação inadequada da amostra > grumos plaquetários contados como leucócitos (leuc raramente > 10% do normal + trombocitopenia)
• Crioglobulinemia – aumento dependente da temperatura nos leucócitos e nas plaquetas quando em 30°C: leuc até 50.000/mm3 + dobro no. plaquetas
Williams Hematology, 7th Ed.
CONDUTA NAS NEUTROFILIAS
• Conduta depende do grau da neutrofilia e dos achados clínicos associados
• Processos inflamatórios agudos ou crônicos são os mais comuns > diagnóstico e tratamento ditados pela natureza da doença primária
• HDA e/ou EF inconclusivos – VHS, PCR
• VHS elevado – doenças do colágeno
• Exame da MO ajuda pouco
• Reação leucemóide ou quadro leucoeritroblástico – invasão MO ou SMD > Bx MO, citogenética, imunofenotipagem, imunohistoquímica, pesquisa de fungos, BK e doença do colágeno (vasculite)
• Bx MO pode mostrar granulomas, fungos, tumor metastático que pode não aparecer no aspirado
Williams Hematology, 7th Ed.
Neutrofilia
Repetir Contagem
Esfregaço SP: Leucoeritroblástico?
Febre, sinais de infecção?
Mutação JAK2
Encerrar avaliação
Pesquisa doenças Autoimunes
D. Autoimune, Mieloproliferativa, Induzido por droga,
Fumo, Idiopática
Exame MO Morfologia, Genética, Cultura
NMP não-LMC (P. Vera, MF)
SP para Bcr-Abl, JAK2
LMC
Fumante ?
Tumor D. Granulomatosa
Drogas potencias (Lítio, corticóide)
Ph1 ou Bcr-Abl
Avaliar e tratar
Normal
Persistente
Sim Não
Sim
Não
Cecil Medicine, 24th Ed.
LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS E NEOPLASIAS RELACIONADAS – OMS 2008
LMA com normalidades genéticas recorrentes
• LMA com t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
• LMA com inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
• LPA com t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
• LMA com t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
• LMA com t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
• LMA com inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
• LMA (megacarioblástica) com t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
• Entidade provisória: LMA com NPM1 mutado
• Entidade provisória: LMA com CEBPA mutado
LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia
• Neoplasias mieloides relacionadas à terapia
LMA não especificada (not otherwise specified)
• LMA com diferenciação mínima
• LMA sem maturação
• LMA com maturação
• Leucemia Mielomonocítica Aguda
• Leucemmia monoblástica/monocítica aguda
• Leucemia eritróide aguda
– Leucemia eritróide pura
– Eritroleucemia, eritróide/mieloide
• Leucemia megacarioblástica aguda
• Leucemia basofílica aguda
• Panmielose aguda com milofibrose
Sarcoma mieloide
Proliferações mieloides relacionadas à síndrome de Down
• Mielopoiese anormal transitória
• Leucemia mieloide associada à síndrome de Down
Neoplasia de células dendríticas, plamablásticas
BLOOD, 30 JULY 2009 VOLUME 114, NUMBER 5
LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS E NEOPLASIAS RELACIONADAS – OMS 2008
Leucemias Agudas de linhagem ambígua
Leucemia aguda indiferenciada
Leucemia aguda com fenótipo misto com t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
Leucemia aguda com fenótipo misto com t(v;11q23); rearranjo de MLL
Leucemia aguda com fenótipo misto B- mieloide, NOS
Leucemia aguda com fenótipo misto, T- mieloide, NOS
Entidade provisória: Linfoma/leucemia linfoblástica de células natural killer (NK)
BLOOD, 30 JULY 2009 VOLUME 114, NUMBER 5
LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE
LINFÓCITOS
LINFÓCITOS - DEFINIÇÕES
• Linfocitose – contagem absoluta de linfócitos > 4.000/mm³ – Policlonal ou monoclonal
– Linfocitose monoclonal – doença linfoproliferativa subjacente
– Linfocitose policlonal – reacional a fatores extrínsecos (infecção e/ou inflamação)
• Linfocitopenia – contagem absoluta de linfócitos < 1.000/mm³ – Depleção principalmente de células T, as mais abundantes no sangue
– Causa mais comum é infecção viral (HIV p. ex)
Williams Hematology, 7th Ed.
DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS B
Williams Hematology, 7th Ed.
DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS T
Williams Hematology, 7th Ed.
LINFOCITOPENIA
• 80% dos linfócitos adultos são células T
• Quase 2/3 – células CD4+ (helper)
• Maioria dos pacientes com linfocitopenia – redução número absoluto de linfócitos T CD4+
• Aproximadamente 1/3 – células T CD8+
Williams Hematology, 7th Ed.
LINFOCITOPENIA
I – Causas herdadas
A. D. imunodeficiências congênitas 1. Imunodeficiência severa combinada
a. Aplasia de cél. tronco linfopoiéticas
b. Deficiência de Adenosine deaminase
c. Ausência de antígenos de histocompatibilidade
d. Ausência de células helper CD4+
e. Alinfoplasia tímica com aleucocitose (disgenesia reticular)
2. Deficiência imune comum variável
3. Ataxia-telangiectasia
4. Síndrome de Wiskott-Aldrich
5. Imunodeficiência com nanismo de membro curto
6. Imunodeficiência com timoma
7. Deficiência de fosforilase purina nucleosídeo
8. Imunodeficiência com doença venoclusiva do fígado
B. Linfopenia resultante de poliformismo genético
Williams Hematology, 7th Ed.
LINFOCITOPENIA
II. Causas adquiridas
A. Anemia Aplástica
B. Doenças Infecciosas 1. Doenças Virais a. HIV
b. SARS
c. Encefalite do Oeste do Nilo
d. Hepatite
e. Influenza
f. Herpes simplex virus
g. Herpes virus tipo 6 (HHV-6)
h. Herpes virus tipo 8 (HHV-8)
i. Sarampo
j. Outros
2. Doenças Bacterianas
a. Tuberculose
b. Febre tifóide
c. Pneumonia
d. Rickettsiose
e. Erliquiose
f. Sepse
3. Doenças Parasíticas
a. Fase aguda da infecção por malária
Williams Hematology, 7th Ed.
LINFOCITOPENIA
C. Iatrogênica 1. Agentes Imunossupressores a. ATG
b. Alemtuzumabe
c. Glicocorticóides
2. Tto com PUVA alta dose
3. Síndrome Stevens-Johnson
4. Quimioterapia
5. Aférese de plaquetas ou células tronco
6. Radiação
7. Cirurgia grande porte
8. Circulação extracorpórea
9. Transplante Renal ou de MO
10. Drenagem do duto torácico
11. Hemodiálise
Williams Hematology, 7th Ed.
LINFOCITOPENIA
D. Associada à doenças sistêmicas
1. Doenças autoimunes
a. Artrite
b. LES
c. Sjögren
d. Miastenia gravis
e. Vasculite sistêmica
f. Síndrome de Behçet-like
g. Dermatomiosite
h. Granulomatos de Wegener
2. LH
3. Carcinoma
4. MF idiopática
5. Enteropatia perdedora ptn
6. Falência Renal
7. Sarcoidose
8. Injúria térmica
9. Pancreatite severa aguda
10. Exercício extenuante
11. Silicose
12. Doença Celíaca
Williams Hematology, 7th Ed.
LINFOCITOPENIA
E. Nutricional e dietética 1. Abuso de etanol
2. Deficiência de zinco
III. Idiopática
A. Linfocitopenia Idiopática de CD4+ T helper
Williams Hematology, 7th Ed.
LINFOCITOSE
I. Linfocitose primária
A. Neoplasias linfóides
1. LLA
2. LLC e desordens relacionadas
3. Leucemia prolinfocítica
4. Tricoleucemia
5. Leucemia de células T do adulto
6. Linfoma linfoblástico
7. Leucemia Linfocítica granular grande a. Leucemia de células NK
b. CD8+ T cell
c. CD4+ T cell
d. / T cell
B. Linfocitose monoclonal de células B
C. Linfocitose policlonal persistente de células B
Williams Hematology, 7th Ed.
LINFOCITOSE
II. Linfocitose reacional
A. Sínd. Mononucleose
1. EBV 2. CMV
3. HIV
4. Herpes simplex virus tipo II
5. Rubéola
6. Toxoplasma gondii
7. Adenovirus
8. Hepatite
9. Dengue
10. Vírus da herpes humano tipo 6 (HHV-6)
11. Vírus da herpes humano tipo 8 (HHV-8)
12. Varicela zoster
Williams Hematology, 7th Ed.
LINFOCITOSE
B. Bordetella pertussis
C. Linfocitose de células NK
D. Linfocitose por estresse (aguda) 1. Colapso Cardiovascular
a. Falência cardíaca aguda
b. Infarto do miocárdio
2. Síndrome do choque tóxico por Estáfilococos
3. Induzida por droga
4. Cirurgia de grande porte
5. Crise falcêmica
6. Status epilepticus
7. Trauma
Williams Hematology, 7th Ed.
LINFOCITOSE
E. Reações Hipersensibilidade
1. Picadas de insetos
2. Drogas
F. Linfocitose Persistente (subaguda ou crônica)
1. Câncer
2. Fumo
3. Hiposplenismo
4. Infecção crônica
a. Leishimaniose
b. Hanseníase
c. Estrongiloidíase
5. Timoma
Williams Hematology, 7th Ed.
LEUCEMIAS LINFOBLÁSTICAS – OMS 2008
• Leucemia/linfoma linfoblástico B – Leucemia/linfoma linfoblástico B NOS
– Leucemia/linfoma linfoblástico B com anormalidades genéticas recorrentes • Leucemia/linfoma linfoblástico B com (9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL 1
• Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(v;11q23); rearranjo de MLL
• Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)
• Leucemia/linfoma linfoblástico B com hiperdiploidia
• Leucemia/linfoma linfoblástico B com hipodiploidia
• Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH
• Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1
• Leucemia/linfoma linfoblástico T
LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE
MONÓCITOS
MONÓCITOS - DEFINIÇÕES
• O monócito transita entre a medula e os tecidos > macrófago
• Nos tecidos, assume funções e nomes específicos: – Células de Kupffer no fígado
– Micróglia no cérebro
– Osteoclastos na medula óssea
• Participa em virtualmente todas as reações inflamatórias e imunes
• Sua concentração aumenta em: – Doenças autoimunes
– Desordens gastrointestinais
– Sarcoidose
– Várias infecções virais e bacterianas
Williams Hematology, 7th Ed.
• Monocitose – aumento da contagem absoluta > 800 céls/mm³ – Câncer
– Pós-esplenectomia
– Doença inflamatória intestinal
– endocardite
– Tuberculose
– Brucelose
• Concentração e contagem é imprevisível – Pequeno pool sangúineo da célula
– Grande pool tecidual
– Sobrevida longa nos tecidos
– Efetores e citocinas que influenciam na resposta e na expansão do número de células por mitose local nos tecidos
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MONÓCITOS - DEFINIÇÕES
• Aumento mais marcante – neoplasias hematológicas – SMD com monocitose clonal
– Leucemia Monocítica ou Mielomonocítica
• Depressão
• IAM
• Parto
• Injúrias térmicas
• Maratonas
• Monocitopenia – achado isolado, raro
• Comum na Anemia Aplástica e Tricoleucemia
• Contribui significativamente para a predisposição à infecção (HIV e neoplasias)
Williams Hematology, 7th Ed.
MONÓCITOS - DEFINIÇÕES
MONOCITOPENIA
• Qualquer desordem das células tronco associada à pancitopenia (LMA, p. ex.)
• Mais marcado e constante na Anemia Aplástica
• Achado importante na Tricoleucemia (auxilia no diagnóstico)
• Pequena proporção de pacientes com LLC - > frequência de infecções, especialmente por vírus.
• Neutropenia cíclica acompanhada de monocitopenia
• Injúria térmica grave
• Monocitopenia transitória por hemodiálise (retornam ao normal após algumas horas)
• Frequente na Artrite reumatoide, LES e HIV
• Glicocorticóides – monocitopenia transitória 6 horas após administração
• Interferon, fator de necrose tumoral alfa e radioterapia
Williams Hematology, 7th Ed.
MONOCITOSE
DESORDENS HEMATOLÓGICAS
• Desordens das células tronco hematopoiéticas
• SMD
• LMA
• Monocítica
• Mielomonocítica
• LMC
• LMMC
• POLICITEMIA VERA
• Neoplasias Linfóides
• LNH
• LH
• MACROGLOBULINEMIA
• MIELOMA MÚLTIPLO
• AHAI
• PTI
• Neutropenias crônicas
• Pós-esplenectomia
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MONOCITOSE
DESORDENS IMUNES E INFLAMATÓRIAS
Doenças do tecido conjuntivo
Artrite Reumatoide
LES
Arterite Temporal
Miosite
Poliarterite nodosa
• Desordens Gastrointestinais
• Doenças alcoólica hepática
• D. Inflamatória intestinal
• Sprue
• Sarcoidose
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MONOCITOSE
Infecções
CMV
Varicella-zoster virus
Infecções por micobactérias
Endocardite bacteriana subaguda
Sífilis
NEOPLASIAS NÃO-HEMATOLÓGICAS
MISCELÂNEA
Envenenamento por tetrahidrocloreto
Glicocorticóide
Parto
Relacionada à droga
Depressão
IAM
Cirurgia cardíaca com bypass
Injúria Térmica
Maratona
Administração exógena de citocinas
Williams Hematology, 7th Ed.
OBRIGADO
Fernando Monteiro Correia Pinto [email protected]