FCV_01_Antihipertensivos_2008-1
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1
Hipertensão Arterial
Fármacos Antihipertensivos
PROFESSORESMarcos FerrazLobbéTânia TanoMarcelo Scofano
ConceituaçãoHipertensão Arterial
“É uma doença crônica, não transmissível, de natureza multifatorial, assintomática (na grande maioria dos casos) que comprometefundamentalmente o equilíbrio dos mecanismos vasodilatadores e vasoconstritores, levando a um aumento da tensão sangüínea nos vasos, capaz de comprometer a irrigação tecidual e provocar danos aos órgãos por eles irrigados.”
2
FUNÇÕES DO ENDOTÉLIO
CONTRAÇÃOPROLIFERATIVOTROMBÓTICO
RELAXAMENTOANTI-PROLIFERATIVOANTI-TROMBÓTICO
HAS / DIABETES / DISLIPIDEMIA / RES.INSULINA/ TABAGISMO
CONTRAÇÃOPROLIFERATIVOTROMBÓTICO
RELAXAMENTOANTI-PROLIFERATIVOANTI-TROMBÓTICO
HAS
Dislipidemia Diabetes
CONTRAÇÃOPROLIFERATIVOTROMBÓTICO
RELAXAMENTOANTI-PROLIFERATIVOANTI-TROMBÓTICO
3
PREVALÊNCIA
EM CIDADES BRASILEIRAS
De 22,3% até 43,9%
Hipertensão Arterial
V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão arterial FEV/2006
HOSPITALIZAÇÕES
Número de Hospitalizações por DCV 2000-20004
V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão arterial FEV/2006...
4
Hipertensão ArterialTaxa de Conhecimento, Controle e Tratamento
Pacientes Hipertensos no Brasil
50.8% ....Sabiam40,5 % .....Tratavam10,4% .........PA controlada !!!!
The Bambui Health and Anging Study, 2003
Todo médico deve saber DIAGNOSTICAR e TRATAR
FATORES DE RISCO PARA HAS
• IDADE Aumento Linear• SEXO Jovens = diastólica / Idosos = Sistólica• ETNIA Afrodescendentes maior prevalência• F. SÓCIOECON. Baixo > prevalência e LOA• Sal Indío Yanomami não possui HAS• Obesidade 30 % das HAS, < peso diminui a PA• Álcool Consumo elevado > PA• Sedentarismo risco 30% maior• Outros genética, fatores ambientais, hiperglicemia, dislipidemia
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Classificação da pressão arterial no adulto > 18 anos
Categoria Pressão sistólica Pressão diastólica(mmHg) (mmHg)
Ótima < 120 < 80Normal < 130 < 85Limítrofe 130 - 139 85 - 89HipertensãoEstágio 1 140 - 159 90 - 99Estágio 2 160 - 179 100 - 109Estágio 3 >180 >110Sistólica isolada >140 < 90
V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão arterial 2006
Hipertensão Arterial
90% Hipertensão essencial
10% Hipertensão secundária
Doença do parênquima renalDoença renovascularFeocromocitomaSíndrome de CushingHiperaldosteronismo primárioCoarctação da aortaDrogas
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Hipertensão Arterial
Fármacos que aumentam a PA
AnticongestivosAnticonceptivos oraisAnoréxicosAntiinflamatórios não esteróidesTratamento com hormônio tireoideoConsumo recente de álcool
Identificação de Fatores do Risco Cardiovascular
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ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO DO PACIENTE HIPERTENSO
“Risco Cardiovascular Adicional”
METAS
VALORES DA PA A SEREM OBTIDAS
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ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO DO PACIENTE HIPERTENSO
“Risco Cardiovascular Adicional”
HOSPITALIZAÇÕES
Número de Hospitalizações por DCV 2000-20004
V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão arterial FEV/2006...
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Historia natural da Hipertensão não- tratada
Com complicaçõesCardíaca- Hipertrofia- Insuficiência
cardíaca- Infarto
Grandes vasos- Aneurisma- Dissecção
Cerebrais- Isquemia- Trombose- Hemorragia
Renais- nefroesclerose- Insuf. Renal
História Natural da Aterosclerose
McGill et al. 1963.
10
11
Fisiopatologia da SCAObstrução parcial do vaso por trombo sobre placa rota
IAM sem supra / Angina instável
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Retina Cerebro-vascular
Coração Rim
Hipertensão Arterial
PA 140/90 mmHg
PA = DC x RVP
Hipertensão Arterial
Avaliação
Manguito AdequadoSem nenhum tipo de estresseEm SilêncioRepouso (5 a 10 minutos)Sem café, cigarro, álcool, alimentos - 30minBexiga esvaziada Temperatura adequada
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Confirmar a elevação da PA e firmar o diagnóstico de hipertensão arterial.
Identificar fatores de risco para DCV.
Avaliar lesões de órgãos-alvo e presença de DCV.
Diagnosticar doenças associadas à HA.
Estratificar o risco cardiovascular do paciente.
Diagnosticar a hipertensão arterial secundária.
Objetivos da Investigação Clínico-laboratorial
Hipertensão Arterial
Objetivo do
tratamento
Prevenir as seqüelas (orgânicas) a longo prazo
Reduzir o gasto cardíacoReduzir a volemiaReduzir resistência vascular periférica
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Tratamento não farmacológico
COMBATE AO ESTRESSEPsicoterapiaPrática de exercícios físicosAnsiolíticos (Benzodiazepínicos, Buspirona)
PERDA PONDERALReduz o tônus do SimpáticoReduz reabsorção de Na+ insulino-dependente
EXERCÍCIOS DINÂMICOS REGULARES:3 vezes por semana; não menos de 30 minutos
Reduz o estressePerda PonderalAumenta secreção de NAP
Tratamento não farmacológico
Diminuição o consumo de álcool
Etanol é vasopressorRecomendável até 30g por dia para Homem15 g/dia para mulheres e baixa estatura.Doses pequenas
– Reduz risco de coronariopatia; - Efeito ansiolítico.
30 g/dia:= 2 latas cerveja de 350 ml= 2 dose destilado de 50 ml= 1 taça de vinho de 300 mlDoses elevadas – Aumenta risco de AVC e IAM.
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Tratamento não farmacológico
Dieta: restrição de sódio Dose Habitual 10 a 12 g/dia de salSaudável até 6 g sal/diaEquivale 2,4g /dia de SódioUso de cloreto de potássio! Cuidado com Hipercalemia
diminuição de colesterol e gorduras saturadas
Tratamento não farmacológico
ABANDONO AO TABAGISMO
Aumenta o risco de AVC, IAM e Hipertensão Maligna.Indução enzimática – reduz Cp de antihipertensivos.
MODERAR A CAFEÍNAReduz o tônus do SimpáticoEspecial atenção para interação com Contraceptivos
JAMA 275: 1590,1996
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Antes: Entender os Mecanismos fisiológicos
Tratamento Farmacológico
da Hipertensão Arterial
Hipertensão Arterial: Mecanismos fisiológicos
•Debito cardíaco•Resistência periférica•Sistema renina- angiotensina-aldosterona•Sistema nervoso autonômico Outros fatores:
BradicininasProstaglandinasEndotelinaOxido nítrico Peptídeo atrial natriurético (ANP)Ouabaína
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Regulação da Pressão Arterial
NTS CVM
Aldosterona
Baroreceptores
Retenção
Na+ / VolumeFluxo Renal
Vago- SNS
+
+ SNS -
Angio I
Angiotensinogênio(Figado)
VasoconstritoresAII (RAT )
ET, TBxVAsodilatadoresNO, BK, PGI
AII (RAT )
1
22
Renina
PA = DC x RPT
Angio II
Endotélio
ECA
β
β
RPT
-+α2
β
α1
Noradrenalina
α2
AUTO-REGULAÇÃO CIRCULATÓRIA
FLU
XO S
AN
GU
ÍNEO
PRESSÃO ARTERIAL
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Genético
Ambiental
Anatômico
Adaptativo
Neural
Humoral
Endócrino
Hemodinâmico
Aspectos multifatoriais da patogênese da Hipertensão Arterial
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
Receptor β1
Vasodilatação
Mácula densaRENINA Angiotensina 1
ALDOSTERONA
Angiotensinogênio
CININASE II
ANGIOTENSINA 2
Receptor AT1
VasoconstriçãoReceptor AT1
Cortex Adrenais
Retenção de Na+ e H2O AUMENTA A PA
Bradicinina
Metabólito
Mecanismos de regulação da PA
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REFLEXO BAROCEPTOR
Elevação na PAM
N. TRATO SOLITÁRIO
BAROCEPTORES Redução na PAM
ATIVA INIBE
INIBE ATIVAC. VASOMOTOR
C. CARDIO-ACELERADOR
C. NERVO VAGO
PRESSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
TAQUICARDIA
VASOCONSTRIÇÃO
ATIVAÇÃO SRAA
BRADICARDIA
REFLEXA
REFLEXO BAROCEPTOR - INATIVAÇÃO
Elevação na PAM
N. TRATO SOLITÁRIO
BAROCEPTORES Redução na PAM
ATIVA INIBE
INIBE ATIVAC. VASOMOTOR
C. CARDIO-ACELERADOR
C. NERVO VAGO
PRESSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
TAQUICARDIA
VASOCONSTRIÇÃO
ATIVAÇÃO SRAA
BRADICARDIA
REFLEXA
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REFLEXO BAROCEPTOR - ATIVAÇÃO
Elevação na PAM
N. TRATO SOLITÁRIO
BAROCEPTORES Redução na PAM
ATIVA INIBE
INIBE ATIVAC. VASOMOTOR
C. CARDIO-ACELERADOR
C. NERVO VAGO
PRESSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
TAQUICARDIA
VASOCONSTRIÇÃO
ATIVAÇÃO SRAA
BRADICARDIA
REFLEXA
Hipertensão Arterial: Mecanismos fisiológicos
Débito cardíaco
ArtériasPressão arterial
Arteríolasresistênciaperiférica
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Hipertensão Arterial essencial: Inicial
Débito cardíaco Pressão
arterial Resistênciaperiférica
Simpático
Postula-se
1
2 3
Por compensação
ReninaAngiotensinogênio
Angiotensina I
Angiotensina II
AT1Receptor nas arteriolas
AT1Receptor na córtex adrenal
Enzima conversora
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Coração
MedulaAdrenal
Rim
Vasossangüíneos
T1
T9
Débito cardíaco
Catecolaminas +liberação de mineralocorticóides
Liberação de renina fluxo sangüíneo renal
Resistência vascular periférica
Músculo lisoVasodilatação Vasoconstrição
NOPGI2PGE2
EndotelinaACE
A II
A IEstresse Histamina
BradicininaAcetilcolina
ATP
Endotélio
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Vasodilatação Normal Vasocontrição
• Parassimpático• Sistema Cininas• -calicreínas• Prostaglandinas• Óxido Nítrico• Fator atrial natrurético• Adrenomedulina
• Simpático• Sistema renina-
angiotensina (local)• Sistema renina-
angiotensina (sistêmico)• Endotelina• Ouabaína• Vasopresina?
Vasodilatação Normal Vasocontrição
Fatores de crescimento vasculares
Fator de crescimento similar a insulinaHormônio de crescimento Hormônio paratireóideOncogenes tissulares
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1946 Bloq. Ganglionares Paton& Zaimis Nature 162:810-8161949 Reserpina Vakyl Br Heart J II:350-355
Descobertas do Medicamentos Anti-Hipertensivos
1950 Hidralazina Gross Experientia 6:19-211957 Hidroclorotiazida Novello & Sprague Am Chem Soc 79:20281958 Beta Bloqueador Powel & Slatter JPET 122:4800-8,1958
1960 α-metildopa Oates Science 131;1890-911962 Clonidina Graubner & Wolf Arsnei Forsch 16:105501963 FPB (Captopril) Ferreira & R. Silva Ciência e Cultura 15:2721969 Bloq. Canais Cálcio Godfraind Br J Pharmacol 36:5490
19701982 Losartan Furakawa US Patent 4,340,59819902000
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
FÁRMACOS DE AÇÃO CENTRALα-BLOQUEADORESβ-BLOQUEADORESDIURÉTICOSINIBIDORES DA ECAANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA IIBLOQUEDORES DE CANAL DE CÁLCIOVASODILATADORES
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FÁRMACOS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO CENTRAL
Clonidina
α-metildopa
FÁRMACOS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO CENTRAL: CLONIDINA
SNCSimpatomimético
Estimulo do receptor α2
Redução da atividade simpática eferente
Redução da pressão sangüínea arterial
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FÁRMACOS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO CENTRAL: CLONIDINA
Usada para o tratamento da hipertensão moderada com uso de diuréticos (causa retenção de sódio)
Não deprime o fluxo sangüíneo ou a filtração glomerularEfeitos adversos: Sedação e secura da mucosa nasal e hipertensão de “rebound”
A clonidina liga-se receptor de imidazolina
Debito cardíaco e freqüência cardíaca
FÁRMACOS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO CENTRAL: CLONIDINA
N. Comercial: Atensina®, Clomifeno Citrato ®, Clomifen ®
Uso: Hipertensão Moderada associada a diuréticos (causa hipernatremia).
Reduz a Freqüência Cardíaca e pequena redução na RVP. Não deprime fluxo sangüíneo ou a TFG.EFEITOS ADVERSOS: Sedação, Secura da mucosa nasal, Hipertensão rebote; Disfunção Erétil.
Clonidin® – Analgesia, sinergismo com opióides.
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FÁRMACOS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO CENTRAL: α-METILDOPA
Agonista α adrenérgico diminuem os estímulos adrenérgicos do SNC, levando àredução da resistência periférica
O débito cardíaco não é diminuído e o fluxo sangüíneo aos órgãos vitais também não
Efeitos adversos: sedação e sonolência
FÁRMACOS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO CENTRAL: CLONIDINA
N. Comercial: Aldome®t, Etildopanan®, Metildopa®.
Reduz a FC e a RVP sem alterar o DC, nem a perfusão de órgãos vitais.
• Não altera o Fluxo sangüíneo renalEfeitos Colaterais: Sedação, Hipotensão Ortostática, Xerostomia, Fadiga, Disfunção Erétil; Galactorréia, Hepatopatia, Anemia Hemolítica.Considerado seguro em gestantes.
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FÁRMACOS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO CENTRAL: RESERPINA
Formulações – Uso associado: Adelfan-Esidre® (Reserpina + Diidralazina SO4+ Hidroclorotiazida, 01/10/10 mg)
Id-Sedin® (GABA + Reserpina)
Higroton-Reserpina® (Clortalidona + Reserpina, 50/0,25 mg)
Contra-Indicações: Depressão, Parkinson, Epilepsia, ECT, Gravidez, Gestação, Feocromocitoma, Uso de IMAOs, Úlcera péptica.
Efeitos Adversos: Diarréia, Xerostomia, Hipersecreção péptica, Bradicardiasinusal, Edema, Obstrução nasal, dispnéia, vertigens, depressão, parasonias, nervosismo, disfunçao erétil, atraso na ejaculação, ganho ponderal, cicloplegia, hiperemia conjuntival.
Efeitos Adversos raros: Síndrome extrapiramidais, hiperprolactinemia,
Arritmias, hipotensão postural e fogachos.
TirosinaTirosina
Na+ Na+ DOPA
Dopamina
Dopamina
NoradrenalinaCOMT
metabólitosinativos
urinaResposta Intracelular
MAOmetabólitos
inativos
reserpina - metildopa
meNa
29
TirosinaTirosina
Ca2+
Ca2+
1Na+ Na+ DOPA
Dopamina
Dopamina
NoradrenalinaCOMT
metabólitosinativos
urinaResposta Intracelular
MAOmetabólitos
inativos
2
3
4
5
6
Bloqueadores α não -seletivosFenoxibenzamida
Bloqueadores α1 seletivos de ação curtaPrazosina, Indoramina
Bloqueadores α1 seletivos de ação longaTerazosina, Doxazosina, Alfuzosina
α1c (ou α1A) Prostato-específicoTamsulosina
Bloqueadores α-adrenérgicos
30
Características dos Antagonistas α
Não alteram o fluxo renal.Melhoram o perfil lipídico – elevam o HDL.Sofrem tolerância – ativação do SRAA Uso associado a diuréticos ou IECA
HIPOTENSÃO ORTOSTÁTICAINCONSCIÊNCIA (30 a 90 min após 2 mg VO em 1% população).SÍNCOPE: Efeito de primeira dose. Redução para 0,5 mg tomada à noite.REDUÇÃO DO EFEITO (após 4 dias; restauração em 3 a 4 sem). Aumento da RENINA (?)ATRASO NA EJACULAÇÃO.TONTURAS, CEFALÉIAS, ADINAMIA, ZUMBIDOS,NÁUSEAS, ÊMESE, PARESTESIAS, AUMENTO DO NÚMERO DE MICÇÃO E EDEMA.
EFEITOS ADVERSOS
31
Efeitos colaterais causados pelo emprego deBloqueadores α-adrenérgicos
Sintoma FreqüênciaTontura 4-12%Palpitação 3-10%Fraqueza 6%Sonolência 6%Congestão nasal 5%Ejaculação retrógrada 5%Hipotensão e síncope <0,5%
PRAZOZINA – MINIPRESS® SR (Comprimidos 1, 2 e 5 mg). Dose : 2 a 20 mg/dia. Dose Inicial: 1 a 2 mg/dia + acréscimo semanal de 1 a 2 mg. HASINDORAMINA – WYPRESS® (Comprimidos de 25 e 50 mg): Dose de 50 a 100 mg/dia em 2 tomadas. HASDOXAZOXINA Maleato – CARDURAN® (C 2 mg); CARDURAN®XL (C 4 mg GITS); UNOPROST (C 1, 2 ou 4 mg); ZOFLUX (C 1, 2 ou 4 mg): POSOLOGIA: Dose 1 – 2 mg HPB; 1 – 16 mg HAS. CLORIDRATO DE TERAZOSINA® (C 2 mg)FENTOLAMINA Mesilato - HERIVYL®, REGITINA® (C 40 mg) –Disfunção Erétil. TANSULOSINA Cloridrato – OMNIC®, SECOTEX® (Cp prolong0,4 mg): HPBALFUZOSINA – XATRAL® 9 (C 10 mg): HPB
PREPARAÇÕES COMERCIAIS DISPONÍVEIS:
32
Isoprenalina
DicloroisoprenalinaPowell e Staller, 1958
PronetalolBlack e cols, 1961
PropranololBlack e cols, 1963
β-Bloqueadores: Histórico
Sir James Black1963 – Introdução do propranolol1988 – Prêmio Nobel de Fisiologia
Histórico
“As características clínicas, terapêuticas e fisiológicas dos corações com doença arterial
coronariana apontam para a potencial vantagem de anular as ações da adrenalina e
noradrenalina, no coração”
Propranolol
33
Mecanismo de Ação
Bloqueio β1Agonistas β
adrenérgicos
Inibidores dafosfodiesterase
Bloqueadores β-adrenérgicos
Diferenças mais importantes que afetam o seu uso clínico
Cardiosseletividade
Atividade simpaticomiméticaintrínseca
Solubilidade em lipídeos
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Bloqueadores βNão-seletivos
Receptores
β1
β2
Bloqueadores βCárdio-seletivos β1
Bloqueadores β-adrenérgicosCardiosseletividade
Bloqueadoresβ - adrenorreceptoras
não seletivas
NadololPropranololTimololSotalolTertalolol
Acebutolol(Practolol)Celiprolol
seletivas
AtenololEsmololMetoprololBevantololBetaxololBisoprolol
-ASI
+ASI
PindololCarteololPenbutololAlprenololOxprenololDilevatol
-ASI
+ASI
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Lipossolúveis
Bloqueadores β-adrenérgicos
PropanololMetoprolol SNC
NãoLipossolúveis
AtenololNadolol SNC
Não inativação hepáticaExretados sem alterações através dos rins
Bloqueadores β-adrenérgicosMecanismos antihipertensivos ?
Redução do volume minutoInibição da liberação da reninaEfeito centralReajuste dos barorreceptoresBloqueio dos receptores beta-2 pré-sinapticosAumento da síntese de prostaglandinasAumento da produção de óxido nítrico pela células endoteliais
36
Atividade de receptoresβ1 no coração
Débito cardíaco
resistênciaperiférica
Angiotensina IIRenina
Aldosterona
retenção desódio e água
Volumesangüíneo
Bloqueadoresde
receptores β1
PA
Na
Aβ
β
β
β
renina
Reflexosbarorre-ceptores
seio carotídeoβ
Beta-bloqueadores:locais de açãoefeitos
centrais
angio I angio II
Freqüência sinusalVolume sistólicoDebito cardíaco
elevaçãoinicialdepois
redução
β
neurônioterminal
resistênciavascular sistêmica
Na
37
Bloqueio βReflexo
daRVS
PA inalterada
β-receptoresrenais
Tardia da PA
Posteriormente:- Liberação deNA inibida
- RVS diminui
Inibiçãoadrenérgica
central
Renina
FCVSDC
Bloqueadores β-adrenérgicosBloqueio simpáticocentral
Hipocamposeptum interventricular
PropanololMetoprololPindolol
Reajuste dos barorreceptores
* hipotensão postural
Com uso crônico possivelmente efeito central
38
α 2
β2
NE
NE
NE
+
-
OR
GA
Õ E
FETO
R
R. a
dren
érgi
co
Noradrenalina
N- pós-ganglionarsimpático
Bloqueadores β-adrenérgicosBloqueadores β
tono vasoconstritor
resistênciavascularperiférica
Após vários dias do
tratamento
Bloqueadores β
- Vasoconstrição- Agregante
AA
PGG2
PGI2
COX2
AA
PGG2
PGI2
COX2
AA
PGG2
TXA2
COX1
AA
PGG2
PGI2
COX2
AA
PGG2
PGI2
COX2Plaqueta
endotélio
- Antiagregante- Vasodilatador
Bloqueadores β-adrenérgicos
PGI2 TX2
39
Bloqueadores β-adrenérgicos
Endotélio
Íntima
Média
Adventícia
NO
inibe a síntesede DNA e
proteínas dascélulas
musculares
Vasodilatação
(ação antitrófica)
Bloqueadores β-adrenérgicosUsos terapêuticos
Hipertensão arterial (Não induzem hipotensão postural)Angina pectorisArritmias cardíacasInfarto do miocárdioInsuficiência cardíaca congestivaGlaucomaProfilaxia das enxaquecas
40
1. ANGINA DE PEITO: Redução do Consumo de O2 pela queda da Freq. e do Trabalho. Dose de PROPRANOLOL: 80 a 480 mg/dia.
2. HIPERTENSÃO ARTERIAL:Formas leves de HAS Pacientes Jovens.Hiperatividade Simpática – Taquicardia.Presença de Angina.
3. ARRITMIAS CARDÍACAS:PROPRANOLOL – DOSE: 30 a 120 mg/dia.
4. REDUÇÃO DA MORTALIDADE PÓS IAM: 36 a 50 %PROPRANOLOL: 160 mg/dia com início de 1 a 4 sem, durante 2 anos.
Usos terapêuticos
1. ESTENOSE SUBAÓRTICA HIPERTRÓFICA IDIOPÁTICA: Reduz a Contratilidade.
2. ENXAQUECA.3. TREMOR NÃO PARKINSONIANO.4. ANSIEDADE, COM MANIFESTAÇÕES SOMÁTICAS.5. ESQUIZOFRENIA – Uso associado com antipsicóticos.6. MANIFESTAÇÕES DO HIPERTIREOIDISMO.7. ALÍVIO SINTOMÁTICO NO PROLAPSO DA MITRAL
ASSOCIADO A PRECORDIALGIA E ARRITMIA.8. PREVENÇÃO DE ARRITMIA NA SÍNDROME DO QT LONGO.9. GLAUCOMA – TIMOLOL (0,25 e 0,5%) TIMOPTOL®,
BETAGAN ®.
Outros usos terapêuticos
41
Bloqueadores β-adrenérgicosEfeitos Colaterais
Irritação gastrintestinalFadigaSonolênciaPesadelosLetargiaDepressãoAberrações mentais
BroncoespasmoBradicardiaInsuficiência cardíaca*
tolerância físicaHipoglicemia
Síndrome de RaynaudClaudicaçãoDisfunção erétil
Esses efeitos são mais graves e comuns com o propranolol emenos intensos com outros betabloqueadores
Bloqueadores β-adrenérgicos
Efeitos adversos e precauções • Bradicardia• Depressão da condução auriculoventricular (AV)• Pode descompensar um quadro de insuficiênciacardíaca no inicio de tratamento, apesar do quea longo prazo o efeito é benéfico
• Pode provocar broncoespamo nos pacientesasmáticos ou com doença obstrutiva crônica
• Deve administrasse com cautela em pacientes diabéticos por seu efeito hiperglicemiante
42
Bloqueadores β-adrenérgicosCuidados: Diabéticos
Resposta à hipoglicemiaalterações hormonais
contra-reguladoras queaumenta o nível de açúcar no sangue
Dependentes da atividade simpática
Diabéticos más suscetíveis a hipoglicemia- Interferência sobre a sensibilidade insulínica
Bloqueadores β-adrenérgicosPrecauções de uso
Insuficiência cardíaca
Bloqueio de segundo e terceiro graus
Asma brônquica
Doença arterial oclusiva crônica
Diabetes melito insulinodependente
43
Bloqueadores β-adrenérgicos
Cuidadosβ -bloqueadores Não seletivos
Triglicerídeos (24%) VLDLColesterol- lipoproteína de alta densidade (HDL) 13%
ASI causam menos ou nenhum efeito
Celiprolol HDL
(diminuição da lipoproteinalipase)
Bloqueadores β-adrenérgicos
Cuidadosβ -bloqueadores é interrompido
Hipertensão de “rebound”Angina pectoris e infarto do miocárdio
“podem ocorrer”Retirada deve ser feita gradualmente e
+ Vasodilatador coronário
44
Bloqueadores β-adrenérgicos
CuidadosPaciente Idoso
Pode ocorrer isquemia dasextremidades
Alfa receptores
Vasoconstrição
Cãimbra, sensação de frio ou cansaço das extremidades
Bloqueadores β-adrenérgicos : Indicações
Pacientes com hipertensão arterial associada com:
Gasto cardíaco elevadoTaquicardiasCardiopatia isquêmicaInsuficiência cardíaca
Pacientes pacientes com menos de 40 anosPaciente do sexo masculinoPacientes de raça brancaHipertensão arterial com renina elevada
45
Bloqueadores β-adrenérgicos : Comentários
Diminuem a incidência de AVC
O sucesso da terapia é maior nos pacientes com menos de 40 anos, decrescendo progressivamente a eficácia com o aumento da idade
São pouco eficientes em pacientes de raça negra ou idosos.
O paciente não responde com queda da PA na primeira semana
Na gravidez, o uso deve ser cauteloso, visto que aumenta a contratilidade uterina e promove hipoglicemia e bradicardia fetal
Bloqueadores β- : Interações medicamentosas
BB + VerapamilDiltiazem
Potenciam os efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos:
risco de bloqueios de conduçãoou descompensação (ICC)
BB + Digoxina risco de bradicardia e bloqueio AV(não atenua contratilidade)
BB não cardio-seletivo+ agonista B2
Inibem o efeito broncodilatador
46
Bloqueadores β- : Interações medicamentosas
BB + Fármacosadrenérgicos
fenilpropalaminafenilefrinaefedrina
Pode produzir broncoconstriçãointensa e bradicardia reflexa(BB não cardioseletivos)
BB + AINES Diminuição do efeito hipotensor(inibição da síntese de PGs)
Indometacina
Propanolol, Metoprolol
A administração deve ser evitada nos pacientescom um dos seguintes fatores:
1.- Estertores em mais de um terço dos campos pulmonares
2.- Freqüência cardíaca < 60 bpm3.- PA sistólica < 90 mmHg4.- Intervalo PR >250 ms5.- Bloqueio AV avançado6.- Doença pulmonar broncoespástica importante7.- Doença vascular periférica grave
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acebutololatenolol
metoprolol
Receptores
β1
β2baixam a pressão arterial e aumentam atolerância ao exercício em casos de anginapouco efeito sobre a função pulmonar, a resistência periférica ou metabolismo decarboidratos
Acebutalol, atenolol, metoprololesmolol: β1-bloqueadores seletivos
50-100
Pindolol e Acebutalol: Antagonistascom atividade agonista parcial
PindololAcebutolol
Receptores
β1
β2
produzcerta
estimulação
Possuem atividade simpaticomimética intrínseca(ASI)
Eficazes em pacientes hipertensos com bradicardiamoderadaO metabolismo de de carboidratos é menos afetado
48
3 a 4 h3 a 4 h3 a 4 h4 a 6 h
4 a 6 h4 a 6 h
12 a 24 h
10 minutos
Meias-vidas de eliminação dealguns β - bloqueadores
EsmololAcebutolol
PindololMetoprololPropanolol
TimololLabetalol
Nadolol
100 % 80 60 40 20 0
Pelo fígado
Pelo rim
0 % 20 40 60 80 100
PropranolMetoprololLabetalolBetaxololBevantololDilevantolOxprenololPenbutolol
TimololAcebutolol
Pindolol
CeliprololBisoprolol
Diacetolol AtenololNadololSotalolCarteolol
Bloqueadores β-adrenérgicos: Vias de eliminação
49
Antagonistas dos receptores Bloqueadores α β-adrenérgicos
Labetalol
Resistência periférica Pouca o nenhuma quedado débito cardíaco
Efeitos colaterais: Hipotensão Hepatotoxicidade
α:1β:3
Antagonistas dos receptores Bloqueadores α β-adrenérgicos
Carvedilol
Resistência periférica Pouca o nenhuma quedado débito cardíaco
Não produz efeitos metabólicos
αβ
50
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DAANGIOTENSINA
BenazeprilCaptoprilEnalaprilFosinoprilLisinoprilMoexiprilPerindoprilQuinaprilRamiprilTrandolapril
Estrutura química
dos inibidores
da Cininase
II
Goodmane Gilman.
51
52
Possíveis mecanismos pelos quais a mácula densa regula a liberação de renina.
Depleção crônica de Na+ induz supraregulaçãona nNOS e COX-2.
NO reage com O2 formando Peroxinitrito –Induz a COX-2
PG atua na CJG ativando a Ptn Gs
COX-2 inibida por fatores ligados ao aumento do transporte de Na+
Aumento do transporte de Na+ depleta ATP, formando Adenosina (ADO)
ADO ativa a Ptn Gi.
Liberação derenina
Peptídionatriurético
atrial
Atividadenervosa
simpática renal
Filtraçãoglomerular
Agonistas-βPGI2
+ +
+ ++
-
angiotensinogênio
Angiotensina I
Angiotensina II
Pressão deperfusão renal
ACE
+
Inibidores da ACE-
53
Angiotensinogênio
Angiotensina I
Angiotensina II
Cininogênio
Bradicinina
Peptídeos inativos
ECA Inibidores da ECA
Renina Calicreína
PGs, NO
Vasodilatação
ResistênciaPeriférica
Vasoconstrição Secreção dealdosterona
ResistênciaPeriférica
retenção desódio e água
PA PA
Angiotensinogênio
Angiotensina I
ECA
Renina
Angiotensina 1-9
AT1AT2
Bradicinina
Peptídeos inativos
Ang III Ang IV
Angiotensina 1-7
ECA2Quimase
Catepsina Gquimostatina
AT1-7Angiotensina II
B1 B2
54
Angiotensina II
Vasoconstritora
Aldosterona
Provavelmente estimula ahipertrofiacardíaca evascular
Angiotensina II
Receptor AT1 Receptor AT2•Elevação de pressão arterial•Vasoconstrição renal •Contração de Cél. mesangiais•Aumento da atividade dotrocador N/H+ proximal e distal•Inibição da secreção de renina•Liberação de aldosterona•Interação com fatores decrescimento
•Efeito vasodilatador discreto•Inibição da proliferaçãocelular e crescimento
•Reabsorção tubular ?•Pode mediar natriurese•Pode contrabalancear açõesvasoconstritoras de AT1
•Apoptose
55
Angiotensinogênio
Angiotensina I
Angiotensina II
Cininogênio
Bradicinina
Peptídeos inativos
ECA Inibidores da ECA
Renina Calicreína
PGs, NO
Vasodilatação
ResistênciaPeriférica
Vasoconstrição Secreção dealdosterona
ResistênciaPeriférica
retenção desódio e água
PA PA
Cininogênio
Bradicinina
Peptídeos inativos
Inibidores da ECA
Melhora asensibilidadeda insulina
56
Inibição da ECA
Reninaangio II
BradicininaEndotelina
Dilataçãoarteriolar
Efeitodiurético
PA
RVS
aldo +-
Inibem aaldosterona
Inibiçãoadrenérgica
indireta
-
Barorreceptores
? Estimulaçãoparassimpática
Diurese
Angiotensinogênio
Angiotensina I Angiotensina II ECA
Inibidores da ECA
Renina
Impulsossimpáticoscentrais
relaxamentoda musculaturalisa vascular
Retenção desódio e água
Níveis de Bradicinina
Diminuição da pressão sangüínea
57
Principais efeitos da Angiotensina II
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DAANGIOTENSINA: USOS TERAPÊUTICOS
São mais efeitos em pacientes hipertensos brancos e jovens.Usados com diuréticos a efetividade ésemelhante em brancos e negrosHipertenso com obesidade visceralHipertensão renovascularHTA+ Diabético com ou sem nefropatiaPacientes portadores de insuficiência cardíaca congestiva crônicaSão padrão no tratamento de pacientes pós IMA (24 horas após de IMA)
58
RP
a.a. a.e. Angiotensina II
RP
a.a. a.e. Angiotensina IIInibidor da ECA
Hipertensão intraglomerularNefropatia diabética ou massa renal funcional reduzida
Tratamento com Inibidores da ECA reduziu a proteinúria e preserva a função renal nos pacientes hipertensos com diabetes (tipo I- II)
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DAANGIOTENSINA
Reduzem pré-carga e pós-carga e podem apresentar um efeito benéfico sobre o metabolismo do miocárdio
Efeito benéfico sobre:
- Disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, com ou sem infarto agudo do miócardio
- Hipertensão ou sintomas de ICC
59
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DAANGIOTENSINA
VantagensBenéficos para ICC com fração de ejeção baixa e nefropatia diabética (tipo 1)Nenhum efeito colateral metabólico (exceto hiperpotassemia)Baixo perfil de efeitos colateraisEficaz , ação longa (exceto captopril)Nenhuma pseudotolerânciaMenor probabilidade de provocar disfunção erétil
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DAANGIOTENSINA
BenazeprilCaptoprilEnalaprilFosinoprilLisinoprilMoexipril*QuinaprilRamiprilTrandolapril
São igualmente eficazes
Apresentam perfis deefeitos colaterais
semelhantes
60
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DAANGIOTENSINA:EFEITOS ADVERSOS
Tosse seca (10 % mulheres, 50% homens)
Vermelhidão cutânea
Febre ( até 10%)
Alteração do paladar
Hipotensão (em situações de hipovolemia)
Hipercalemia
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DAANGIOTENSINA
DiuréticosIntensificaa potência
anti-hipertensivados Inibidores da ECA
61
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DAANGIOTENSINA
Contra-indicaçõesGravidez após no primeiro trimestre por causa de complicações neonataisHistória de hipersensibilidadeHistoria de angioedemaEstenose bilateral das artérias renais ou estenose severa em artéria para rim únicoInsuficiência renal avançada (creatinina sérica > 3.0 mg/dl)
ANTAGONISTAS DORECEPTOR DA ANGIOTENSINA II (TIPO AT1)
LosartanValsartanCandesartanEprosartanIrbesartanTelmisartan
62
Antagonistas do receptor AT1
Angiotensina II
ReceptoresAT1
Crescimentovascular:1. Hiperplasia2. Hipertrofia
Vasoconstrição:1. Direta2. Através do aumento
da liberação denoradrenalina dosnervos simpáticos
Retenção de sal: 1. Secreção de
aldosterona2. Reabsorção
tubular de Na+
Antagonistas dosreceptores de deangiotensina II
subtipo AT1-Saralasina- Losartan
-
63
ANTAGONISTAS DORECEPTOR DA ANGIOTENSINA II: LOSARTAN
Tão eficaz na redução da PA quanto os inibidores da ECANão provoca TosseNão afeita a degradação da bradicininaApresenta os mesmos efeitos da ECA em pacientes com disfunção ventricular esquerda, IMA e nefropatia diabética
Bloqueio do sistema renina-angiotensina
ANGIOTENSINOGÊNIO
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINA II
QUIMASEINIBIDOR DA RENINA
BRADICININA
INIBIDOR DA CININASE II
PEPTÍDEOSINATIVOS
ANTAGONISTA DO RECEPTOR AT1
AT2AT1
64
Angiotensina II
Receptor AT1 Receptor AT2Vasoconstrição
Liberação de aldosteronaInteração com fatores de
crescimentoAtivação simpática
VasodilataçãoInibição da proliferação
celular e crescimentoApoptose
Tipos de receptores e respostas mediadas
Estrutura QuímicaInibidores da Cininase II Antagonistas de receptores AT1
Inibidores da renina
Aliskiren (2003)
(1977)
(1993)
65
Inibidores da Cininase IIFarmacocinética
24simrenal2255Cilazapril
24simrenal9-1240-60Quinapril
24simrenal+hep>2425Fosinopril
24-48parcialrenal14-3060Ramipril
24-30nãorenal1325Lisinopril
12-24simrenal1160Enalapril
10nãorenal2-3>25Captopril
Duração(h)
Pró drogaExcreçãoMeia-vida(h)
Absorção(%)
Droga
Antagonistas de receptores AT1
Farmacocinética
nãohepático11-1560-80Irbesatan
simhepático24 20Telmisartan
nãohepático10-1528%Olmersatan
nãohepático915Candersatan
nãohepático925Valsartan
simhepático2 (9)33Losartan
Metabólitoativo
MetabolismoMeia-vida(h)
Biodisp.(%)
Droga
66
FÁRMACOS VASODILATADORES
1. Antagonistas de Canais de Cálcio
Fenilalquilaminas – Ação cardíaca importante.
Benzotiazepinas – Menor ação vascular.
Dihidropiridinas – Ação vascular sobrepõe a cardíaca.
2. Ativadores de Correntes de Potássio:
Hidralazina
Minoxidil
Diazóxido
3. Fármacos que atuam no Sistema NO-GMPcNitroprussiato de Sódio.
Nitroglicerina
DihidropiridinasAmlodipinaFelodipinaIsradipinaLacidipinaLecarnidipinaNicardipinaNifedipinaNimodipinaNisoldipinaNitrendipina
FenilalquilaminasVerapamilTiapamilGalopamilBenzotiazepinasDiltiazemClentiazenDerivado TetralolMibefradil – CC-L e CC-T
Bloqueadores dos canais de cálcioDifenilpiperazinas: Flunarizina, Cinarizina
Éster DiarilaminopropilaminaBepridil
67
Primeira geração:NifedipinaVerapamilDiltiazen
Terceira geração:AmlodipinaLacidipinaLecarnidipina
BCC – Classificação de Toyo-Oko e Nayler
Segunda geração:Verapamil APDiltiazen SR ou CDNifedipina Oros ou GITS
Segunda geração:FelodipinaIsradipinaNicardipinaNimodipinaNisoldipinaNitrendipina
Liberação prolongada
Maior seletividade vascular
•F oral elevada
•Variação pico-vale pequena.
•T1/2 elevada.
•Alta afinidade pelos canais
Antagonistas dos canais de cálcio
Diidropiridínicos (DHP):
nifedipina, amlodipina,
felodipina, isradipina,
nicardipina e nisoldipina.
Fenilalquilaminas:
Verapamil
Benzotiazepinas
diltiazem
68
Mecanismo de ação
Antagonistas (Bloqueadores)
de Canais de Cálcio
SC – Sem classificação
0 – 5: graus de efeito.
Goodman e Gilman, 2006.
Adaptado de Julian, 1987; Taira, 1987
69
Antagonistas (Bloqueadores)
de Canais de Cálcio
SC – Sem classificação
0 – 5: graus de efeito.
Goodman e Gilman, 2006.
Adaptado de Julian, 1987; Taira, 1987
• Ação curta– nifedipina, – diltiazem,– verapamil
• Ação longa– amlodipina,– felodipina, – isradipina,– nicardipina, – nisoldipina,
Antagonistas dos Canais de Cálcio
70
Mecanismo de ação
Bloqueio dos canais de Cavoltagem dependente
L -condutância elevadaT - Abertura transitóriaN - Neural
VOC
O tipo L predomina no tecido cardíaco e músculo lisoO bloqueio dos canais L é uso-dependente
O bloqueio do influxo de Ca pelos VOC, reduz a liberação de Ca pelo retículo e o resultado é uma menor concentração de Ca citoplasmático durantea excitação com menor efeito contraturante
Bloqueadores dos canais de cálcio
Propriedades de vários canais de cálcioreconhecidos ativados por voltagem
Tipo Localização Propriedades da Bloqueado porcorrente de Cálcio
L Músculos, Longa, grande Verapamil, Cd2+
neurônios de alto limiar DiidropiridinasT Coração, Curta, pequena FTXs, Ni2+ ,
neurônios de baixo limiar FlunarizinaN Neurônios, Curta, de alto linear ω-CTX-GVIA,Cd2+
P Neurônios de, Longa, de alto linear ω-CTX-MVIICPurkinje ω-Aga-IVAcerebelares
Aga-IVA= toxina das aranha de teia em funil, Agelenopsis apertaω-CTX= conotoxinas extraídas de varias lemas marinhas do gênero ConusFTXs= Toxina sintética de aranha de teia afunilada
71
1 2 3
K Na Ca
4
Ca
CaZ Z
ActinaMiosina
54
Retículosarcoplasmático
Digitálicos
-
Ca “desencadeante”
Bloq. dos canais de Ca-
Agonistas β+
Rianodina
-“Sensibilizadores
do Ca”+
Ca
Ca++ Ca++ Ca++
Células musculares lisas arteriolares
Diminuição do tônus contrátil
Diminuição resistência periférica
Antagonistas dos Canais de CálcioMecanismo anti-hipertensivo
72
Acentuada redução na corrente de Ca 2+
transmembrana
Músculo liso
relaxamento prolongado
contratilidade
freqüência de marcapasso donodo sinusal
Velocidade decondução nonodo atrioventricular
Coração
SA
Bloqueadores dos canais de cálcio
-
-
AV-
V-D
V-D
VerapanilDiltiazem
Fármaco Vasodilatador Antiarrítmico Força decontração
Verapamil + + ++Diltiazem + + +Nifedipina ++ - +Anlodipina ++ - -Felodipina ++ - -Isradipina ++ - -
Bloqueadores dos canais de cálcio
73
Bloqueadores dos canais de cálcio
Relaxamento de músculo liso arteriolas
mais sensíveis
Vênulas
Bronquiolar
GastrintestinalUterino
Bloqueadores dos canais de cálcio
Bepridil
Bloqueio dos canais de sódio cardíacos
VerapamilDiltiazemNifedipina
moderado
insignificante
Bloqueio dos canais de potássio cardíacos
Efeito antiadrenérgicoinespecífico
74
Antagonistas do Ca++
Dilataçãoarteriolar Efeito
diurético
PA
RVS
aldo +-
Inibem aaldosterona
Barorreceptores
Taquicardiareflexa
Diurese
Adrenérgicoreflexo
PGs Vasodilatadoras ?
Reninaangio II
RVS
Inibiçãodo nódulo SA (V.D)
Mecanismocompensatorio
variável
A pressão sanguínea é reduzida com todos os bloqueadores dos canais de cálcio
As mulheres podem ser mais sensíveis do que os homens à ação hipotensora do diltiazem
A redução na resistência vascular periférica constitui um mecanismo para melhorar os sintomas da angina de esforço
Foi demonstrada uma redução do tônus as artéria coronária em pacientes com angina variante
A nimodipina é seletiva para vasos s cerebrais
Bloqueadores dos canais de cálcio: Comentários
75
Indicações: - Angina de peito- Espasmo coronariano- Hipertensão arterial- Taquicardia supraventricular- Proteção pós-infarto - Miocardiopatia hipertrófica - Enxaqueca- Fenômeno de Raynaud
- Vasodilatação- Diminuição da resistência vascular periférica
Bloqueadores dos canais de cálcio
Bloqueadores dos canais de cálcio
Podem interferir na agregação plaquetária in vitroe impedir ou atenuar o desenvolvimento de lesõesateromatosas em animais
Glicoproteína P170responsável pelo pelotransporte de muitasdrogas estranhas para
fora de células cancerosas(e outras células)
Associado a resistência àquimioterapia
Verapamil-
76
Efeitos adversosNifedipina de ação rápida
Na crise hipertensiva risco de isquemiacerebral e coronariana (pela hipotensãoe roubo coronário) com arritmias e mortesúbita
Bloqueadores dos canais de cálcio
Efeitos adversosNifedipinaTonturasEnrubescimentoHipotensãoErupção cutânea (rash)Edema periféricoTaquicardia
Verapamil /DiltiazemBradicardiaHipotensãoICCBloqueio cardíacoErupção cutâneaConstipação
Bloqueadores dos canais de cálcio
77
Bloqueadores dos canais de cálcio
Toxicidade
A inibição excessiva do influxo de cálcio podecausar:Depressão cardíaca (incluindo parada cardíaca)BradicardiaBloqueio atrioventricularinsuficiência cardíaca congestiva
Esses efeitos têm sido raros em uso clinico
Verapamil séricos de carbamazepina equinidina e potencia o efeito da disopiramida
BCC- : Interações medicamentosas
+ BetaBloq.
VerapamilDiltiazem
Potenciam os efeitos inotrópicos e cromotrópicos negativos:
risco de bloqueios de conduçãoou descompensação (ICC)
níveis de digoxinaBCC + digoxina
(inibe P450)
Diltiazem séricos de ciclosporina
VerapamilDiltiazem
Favorecem a toxicidade por lítio(não aumentam os níveis séricos)
78
Verapamil ou diltiazem
Contra-indicações
SA
AV
Toxicidade digitálica
síndrome de doença sinusal
Bloqueio β (cuidado)
Toxicidade digitálicaBloqueio β (cuidado)
Bloqueio AVRara WPW (anterógrada)
Insuficiênciasistólica
(usada em IVEcom insuficiência
diastólica)
Diidropiridinas (nifedipiniformes)
Contra-indicações
SA
AV
Nenhumacontra-indicaçãosobre o nódulo SA
Estenose aórtica
Nenhumacontra-indicaçãosobre o nódulo AV
Ameaça deinfarto domiocárdio
Miocardiopatiahipertróficaobstrutiva
Insuficiênciamiocárdica
grave
79
Bloqueadores dos canais de cálcio
O efeito anti-hipertensivo não diminui a longo dotratamento
Não existe risco de hipertensão de rebote
Não altera o metabolismo da glicose, ácido úrico , triglicerídios ou colesterol LDL
indicados nos pacientes idosos, com hipertensão sistólica, angina, taquicardias supraventricularesou miocardiopatia hipertrófica, doença vascularperiférica ou cerebrais,
Parâmetros hemodinâmicos
Verapamile diltiazem
Verapamile diltiazem
Verapamil e diltiazem
Nifedipinae amlodipina
(10:1)
DHP
DHPsaltamente seletivos
(100:1)
Arteríola
80
Farmacocinética
renal45-8631-120*Nifedipina
hepática41-674-812-24*Diltiazem
hepática10-35 3-712-24*Verapamil
EliminaçãoBiodisp.(%)
T1/2
(h)Duração
(h) Fármaco
* depende das preparações
Efeitos ColateraisRubor
Cefaléia Vasodilatação excessiva
Tontura
Hipotensão
Edema de membros inferiores
Bloqueio cardíaco
Constipação
Bradicardia (verapamil) –Taquicardia (nifedipina)
Insuficiência cardíaca
Agravar a isquemia miocárdica
81
VASODILATATORESHidralazina e Minoxidil
Relaxamento da musculatura lisa dos vasos
Diminui a resistência periférica
Diminui a pressão arterial
Elevação reflexa da freqüênciae do débito cardíaca
renina
retençãode sódioe água
diurético β bloqueador
HIDRALAZINA – Apresolina®; Nepresol®
Ação em vasos de resistência.
Reduz a RV Pulmonar, mas o aumento do DC pode causar Hipertensão pulmonar.
Famacocinética:
F oral: 16% ou 35%
Pico: 30 a 120 min.
T1/2 60 min; CL = 50 mL/kg/min
Efeito: 12 horas
Biotransformação: TGI e Hepática por N-acetilação.
Acetiladores lentos
X
Acetiladores rápidos
Dose oral Diária
25 – 100 mg 2 x
D max: 200 mg/dia
82
MINOXIDIL – Loniten ®
Ativa canais de K+ modulados por ATP
Ação em vasos de resistência.
Estimula o SRAA.
Famacocinética:
F oral: excelente
Pico: 60 min.
T1/2 3 – 4 horas; Efeito: 24 h
Biotransformação: Transferases.
Dose oral Diária
1,25 – 40 mg 1 ou 2 x
D max: 40 mg/dia
Minoxidil N-O-sulfato de minoxidil
Sulfotransferase hepática
MINOXIDIL – Regaine ® 2% e 5%
Uso no tratamento da Calvície
Todos os pacientes tratados com minoxidil sofrem hipertricose – face, costas, braços e pernas
Uso tópico pode causar efeitos cardiovasculares detectáveis em alguns pacientes.
83
DIAZÓXIDO – Carduran ®
Ativa canais de K+ modulados por ATP
Ação em vasos de resistência.
Estimula o SRAA.
Famacocinética:
F oral: excelente (uso apenas IV)
T1/2 3 – 20 – 60 h horas; Efeito: 4 a 20 h
CL renal: 20 – 50%
CL fígado: derivados 3-hidroximetil e 3-carboxi.
Injeção em bolo reduz a PA em 30 s
(Emax: 3 – 5 min)
Dose: 5 a 150 mg com intervalos de 5 a 15 min.
DM: 15 – 30 mg/min
Uso em emergência hipertensiva onde não é possível monitorar a PA rigorosamente ou não se dispõe de uma bomba de infusão.
VASODILATATORES efeitos adversos
Hidralazina:Cefaléia, naúsea, sudorese, arritmia e precipitação de anginaSíndrome semelhante ao lúpus (reversível)
Minoxidil:Retenção de Na+ e água (sobrecarga de volume, edema e ICC)Hipertricose
Diazóxido:Isquemia miocárdica e cerebral, retenção de sal e água (idem minoxidil)Hiperglicemia – Inibe a secreção de insulina.Interrupção do trabalho de parto.Distúrbios TGI, rubor, alteração do paladar, sialorréia, dispnéia, dor e inflamação locais após extravasamento.
84
Fármacos que Interferem com o Sistema do NO-GMPc
Nitroprussiato NOM. Liso Vascular
GuanililciclaseGTP
GMPc
NITROPRUSSIATO X NITROGLICERINA
3:1 X 1:1
•Diferenças na Potência nos diferentes locais vasculares.
•Tolerância
Mecanismo gerador de NO via Nitroprussiato é diferente da Nitroglicerina
Vasodila-tação
NITROPRUSSIATO DE SÓDIO – Nipride®
Ação em vasos de resistência – reduz a impedância arteriolar.
Ação em leito venoso – venodilatação.
Ação maior em posição ortostática.
F. Ventricular Normal: acúmulo venoso afeta mais o DC – Reduz o DC.
F. Ventricular Esquerda e Distenção Vent. Diastólica
Redução da impedância arterial predomina eleva o DC
Afeta pouco o fluxo regional – mantém o FS renal e a filtração glomerular. Provoca aumento moderado na Freqüência cardíaca.
Aumenta a renina plasmática
85
NITROPRUSSIATO DE SÓDIO – Farmacocinética
Molécula instável: decomposição em condições alcalinas e exposição à luz.
Eficácia apenas com administração contínua:
Início da ação: 30 s (Emax: 2 min); Término: 30 min após interrupção.
Dose (bomba infusora)
2 – 5 μg/kg/min.
NPmax: 0,1 mg/mL
Nitroprussiato MetabólitoReduzido
NO
Cianeto
Rodanasehepática
Tiocianato
Urina
T1/2 3 dias
NITROPRUSSIATO DE SÓDIO – Efeitos Adversos
Toxicidade acima de 5 mcg/kg/min – Disponibilidade de Enxofre.
Administração de Tiossulfato de Sódio pode evitar o acúmulo de cianeto.
Risco maior com infusão por mais de 24 – 48 horas.
SINAIS E SINTOMAS: ANOREXIA, NÁUSEAS, DESORIENTAÇÃO, FADIGA E PSICOSE TÓXICA
Outros Efeitos Adversos:
AGRAVA HIPOXEMIA ARTERIAL NO DPOC – interfere na vasoconstri-ção pulmonar hipóxica – desequilíbrio entre a ventilação e perfusão.
HIPOTIREIOIDISMO – inibe captação de Iodo (D. Tóxicas, raro).
Remoção por HEMODIÁLISE na INSUFICIÊNCIA RENAL
86
NITROPRUSSIATO DE SÓDIO – Posologia
Disponível em frascos com 50 mg.
Conteúdo deve ser dissolvido em 2 – 3 mL soro glicosado a 5%.
Solução final: 50 – 200 mcg/mL.
Uso de soluções recentes, em embalagem opaca – Fotolabilidade.
Maioria dos pacientes hipertensos respondem a 0,25 – 1,5 mcg/kg/min.
DM superior a 5 mcg/kg/min em tempo prolongado: ENVENENAMENTO.
Doses menores em Pac. em uso de outros fármacos Antihipertensivos.
Obs: Ausência de resposta com DM = 10 mcg/kg/min, durante em 10 min – reduzir a dose.
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
Angina Pectoris β-bloqueador DiuréticosBloqueadores decanal de Ca++ ** Inibidores de ECA
Diabetes Inibidores de ECABloqueadores decanal de Ca++
Hiperlipidemia Inibidores de ECABloqueadores decanal de Ca++
F. comumenteusado
F. alternativo
** Exceto os deação rápida
87
Insuficiência Diuréticoscardíaca congestiva Inibidores de ECA
CarvedilolMetoprolol, Bisoprolol
Infarto miocárdio Inibidores de ECAprévio β-bloqueador (sem ASI)
F. comumenteusado
F. alterna-tivo
Evitarverapamil
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
1ª Escolha Diurético tiazídico + poupador de K
2ª Escola
α-BloqueadorHiperplasiabenigna dapróstata
β-Bloqueador IECA / BRA-II
D. coronáriaTaquicardiaInf. cardíaca
Inf. cardíacoDisfunçãosistólicaD. coronáriaProteinúria
Bloqueador de Ca++
IdosoHipertensãosistólicaAnginaD. Vascular Perif.
3ª EscolaIECA /BRA-II ou Bloq. de Ca++ (não utilizados na 2ª escola)
NM. Kaplan. Med Clin N Am 88 (2004) 141-148
88
EMERGÊNCIA E URGÊNCIA HIPERTENSIVA
Vasodilatadores
Nitroprussiato desódio (IV)Nitroglicerina (IV)Nicardipina (IV)Hidralazina (IV, IM)Enalapril (VO)Captopril (VO)Clonidina (VO, SL)
Inibidores adrenérgicos
Fentolamina (IV)Trimetafano (IV)
Esmolol (IV)Labetalol (IV)
Metoprolol (IV)
Efeitos hemodinâmicos da administração prolongada de antihipertensivos
Legenda: ↑ aumento; −↑ aumento ou não altera; ↓ redução; − ↓ redução ou não altera; ⇔ não altera.
ASI – Atividade Simpaticomimética Intrínseca; ARAT – Antagonista AT1..
89
Fatores de Risco
• Sexo Masculino
• Idade > 65 anos
• Tabagismo
• Obesidade
• Sedentarismo
• História Familiar.
• Dislipidemia: HDL x LDL
História Pregressa de D. Cardio-vascular/ Lesão em Órgão Alvo
• ICC
• Hipertrofia VE
• Coronariopatia
• Nefropatia
• D. Vascular/ AVC.• IAM ou revascularização Miocár-dica prévia.Diabetes Melitos
Classificação Diagnóstica – Estratificação de Risco
Grupo A S/ Fator de risco S/ História pregressa DCV/Lesão
B C/ Fator de risco S/ História pregressa DCV/Lesão
C C/ Fator de risco C/ História pregressa DCV/Lesão
REGIME TERAPÊUTICO PROPOSTO
Paciente: Grupo A Grupo B Grupo C
Limítrofe: T. Não Farm. T.Não Farm. TNF + TF
Leve: T. Não Farm. T.Não Farm. TNF + TF(espera 1 ano) (espera 6 m)
Moderada: TNF + TF TNF + TF TNF + TF
Grave TNF + TF TNF + TF TNF + TF