Fármacos utilizados em infecção

FÁRMACOS UTILIZADOS EM INFECÇÃO

Evidências Farmacológico-Clínicas:

Lenita WannmacherRicardo Kuchenbecker

Monografias:

Aline Matias de FreitasAna Paula Barroso HoferChristiane dos Santos TeixeiraClaudia Garcia Serpa Osorio-de-CastroFabiana Vieira Lacerda MendesFrederico Fonseca MirandaNeudo Magnano HeleodoroSelma Rodrigues CastilhoSimone Oliveira da RochaTatiana Chama Borges Luz

ANTIMICROBIANOS

MONOGRAFIAS

Aciclovir

Albendazol

Amicacina

Amoxicilina

Amoxicilina + Clavulanato de potássio

Ampicilina

Anfotericina b e sistemas de liberação de anfotericina b

Cefalotina

Ceftriaxona

Cefuroxima

Ciprofloxacino

Claritromicina

Clindamicina

Cloroquina

Doxiciclina

Eritromicina

Fluconazol

Gentamicina

Imipenem + Cilastatina

Isoniazida

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Infeccao.html#__RefHeading___Toc24793927%23_Toc24793927






















Mebendazol

Metronidazol

Nitrofurantoína

Oxacilina

Penicilina G benzatina

Penicilina G cristalina

Penicilina G procaína

Piperacilina + Tazobactam

Pirazinamida

Rifampicina

Sulfametoxazol + Trimetoprim

Ticarcilina

Bibliografia

FÁRMACOS ANTI-RETROVIRAIS

MONOGRAFIAS

Abacavir

Amprenavir

Didanosina

Efavirenz

Estavudina

Indinavir

Lamivudina

Lopinavir

Nelfinavir

Nevirapina

Ritonavir

Saquinavir

Zidovudina

Bibliografia

ANTIMICROBIANOS

Lenita Wannmacher






























Introdução

O uso de antibióticos, tanto hospitalar quanto ambulatorial, é fortemente influenciado por fatores culturais e econômicos, além de seguir as considerações microbiológicas. Muitos desses fatores, a seguir discutidos, favorecem o uso abusivo e irracional de antibióticos1.

Prevalência da doença infecciosa

Segundo a Organização Mundial da Saúde 2 , infecções causam 25% das mortes em todo o mundo e 45%, nos países menos desenvolvidos. Dentre aquelas se salientam tuberculose, infecções respiratórias agudas, diarréia, malária, doenças sexualmente transmissíveis, infecções adquiridas em hospital e doenças tropicais (Chagas, leishmaniose, filariose linfática, oncocercose, esquistossomose e tripanosomíase). O uso de antimicrobianos para estas situações tem magnitude calculada. Antibióticos correspondem a 12% de todas as prescrições ambulatoriais3. Isso gera um dispêndio de 15% dos 100 bilhões de dólares gastos anualmente com medicamentos4.

Anualmente nos Estados Unidos, há 160 milhões de prescrições escritas de antibióticos (30 prescrições/100 pessoas/ano), correspondendo a 25 mil toneladas de antibióticos. Cerca de 50% destinam-se a pacientes e 50% são usados em animais, agricultura e aquacultura5.

Desconhecimento do prescritor

Um dos primeiros problemas para o prescritor é a incerteza diagnóstica (Terá o paciente uma infecção?). O seguinte é de indicação: freqüentemente antibióticos são usados como medicamentos sintomáticos ou indicados para processos cujos agentes não são a eles suscetíveis. É comum o não reconhecimento de que antimicrobianos são medicamentos específicos e, portanto, só eficazes para determinados agentes infecciosos. O terceiro problema diz respeito à seleção de antimicrobianos. Médicos ingleses de atenção primária e médicos de família canadenses desconheciam as necessidades de antibióticos em rinite purulenta6 e faringite7, respectivamente (surveys em 1997 e 1996).

Nos Estados Unidos, calcula-se que 50% dos usos são inadequados, correspondendo a tratamento desnecessário de infecções virais, de trato respiratório superior, bronquite e faringite8.

Problemas de prescrição também são freqüentes. Em hospitais, as decisões são tomadas por médicos com menor experiência clínica (residentes e internos) que se sentem pressionados por casos agudos de alta complexidade. A prioridade é evitar o desastre nas 24 horas seguintes, alvo supostamente alcançado com o uso de “antibióticos de amplo espectro ou a cacofonia de vários antibióticos de pequeno espectro em associação” 1.

Além da falta de informação, o prescritor tem o desejo de satisfazer o paciente e sofre a pressão exercida pelos fabricantes que induzem ao uso do que é mais novo e mais caro.

Pressão dos pacientes e automedicação

As expectativas dos pacientes influenciam não só o próprio uso como a prescrição médica. Há o desejo manifesto de receber prescrição de um medicamento que produza cura imediata. Algumas vezes, exige-se preparação injetável. Solicitam-se medicamentos novos, em situações em que antibióticos mais antigos ou genéricos ou nenhum medicamento têm igual eficácia. Antibiótico é considerado como a panacéia universal.

Os pacientes, a partir de experiências prévias, alimentam a falsa impressão de eficácia em infecções autolimitadas, como as virais.

Fatores econômicos

A grande disponibilidade de antimicrobianos, acompanhada de publicidade pouco judiciosa, acentua o mito da infalibilidade desses fármacos, principalmente dos lançamentos recentes.

O investimento da indústria farmacêutica em novos compostos justifica-se pela necessidade de criar agentes que se contraponham a germes multirresistentes. No entanto, o uso desmedido e preferencial do que é novo rapidamente gera resistência, limitando o arsenal terapêutico.

A prescrição de antibiótico serve para encurtar a consulta (menor possibilidade de contágio, maior número de consultas por hora) e evitar nova consulta e realização de culturas diagnósticas (medida econômica dos planos de saúde) 1.

Em alguns países, a prescrição de antimicrobianos surge do medo da acusação judicial de displicência médica.

O uso irracional de antimicrobianos leva a sérias conseqüências.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos de antimicrobianos correspondem a 23% de todos os efeitos adversos encontrados em hospital9.

Custo elevado

Gastam-se 1,3 bilhões de dólares por ano nos Estados Unidos, custo extra-

hospitalar relacionado a tratamentos dos efeitos iatrogênicos, aumento das

hospitalizações e aumento da resistência bacteriana que obriga à substituição por

medicamentos mais caros10.

Resistência bacteriana

A rápida emergência de resistência adquirida constitui preocupação mundial, sendo objeto das mais atuais publicações sobre antimicrobianos.

Tanto a Organização Mundial da Saúde quanto a Organização Panamericana da Saúde fazem acirradas campanhas com o fito de evitar o crescimento da

resistência bacteriana. Esta última organização criou uma rede de vigilância de antibióticos nas Américas, detectando uso excessivo e inapropriado desses fármacos.11

Antibióticos são os únicos medicamentos que influenciam não apenas o paciente em tratamento, mas todo o ecossistema onde ele está inserido, com repercussões potenciais profundas1.

Há ainda limitada evidência de que a redução de uso de antibiótico diminua a indução de resistência. Isso aconteceu na Finlândia em 199612, onde eficiente campanha diminuiu a resistência de estreptococos do grupo A aos macrolídeos (19% em 1993 para 8,6% em 1996).

A pressão antibiótica – referente à relação entre extensão de uso de antibióticos e seleção de cepas resistentes - é assunto polêmico. Discute-se se a limitação do uso de antibióticos pode reduzir as taxas de infecção por germes resistentes13.

Em 1992, Cohen14 fez previsões pessimistas, mas longe de serem meramente especulativas: o uso inadequado de antibiótico em um paciente pode reduzir a eficácia em outro paciente devido à seleção de organismos resistentes; o desenvolvimento de futura resistência é fácil de prever por ser inevitável.

Já que há ausência de evidência direta de que o uso de uma droga em particular cause resistência, e desde que o uso de todos os antibióticos gera resistência, o mais prudente é evitar o uso abusivo e inapropriado desses fármacos. Isso significa não usá-los na ausência de indicação, nem em esquema errado ou por tempo demasiado15.

É necessário definir claramente o impacto global do problema de resistência sobre mortalidade, morbidade e custos com a saúde16.

A contenção da resistência somente será alcançada mediante o uso racional de antimicrobianos em medicina humana e uso não-humano. Mas medidas de contenção nem sempre levam a menores custos, e o uso de outros antimicrobianos pode ter impacto negativo nos desfechos clínicos.

A resistência microbiana é um problema global. Se medidas nacionais forem tomadas em uma minoria de países, o efeito total será muito pequeno.

Face ao risco de efeitos adversos e de aumentada resistência, só se justifica o uso de antibioticoterapia quando feito apropriadamente. Tanto na atenção clínica individual quanto em saúde pública é necessário atentar para boas práticas de seleção e prescrição de antimicrobianos.

Os erros mais freqüentes da quimioterapia antimicrobiana compreendem:

Tratamento de febre de etiologia desconhecida

Para controle de hipertermia, o uso de antibiótico hospitalar é comumente realizado, incluindo a hipertermia que surge nas primeiras 24 horas de pós-operatório, com prevalência de 10%, de resolução espontânea e motivada pelo trauma, hipersensibilidade a medicamentos, reabsorção de hematomas etc.

Tratamento de infecção viral

Nos Estados Unidos, calcula-se que 50%-66% de todas as prescrições de antibióticos para crianças e adultos direcionam-se a tratamento de infecção de trato respiratório superior e bronquite, condições quase sempre de etiologia viral.

Estima-se que somente 35% dos pacientes estejam infectados com estreptococos do grupo A.

Se isso fosse levado em conta, haveria uma economia de seis milhões de prescrições de antibióticos. Estima-se que entre 10% e 50% das prescrições ambulatoriais de antibióticos sejam desnecessárias.

O uso de antibióticos em infecções virais leva a aumento de resistência entre S. pneumoniae e outros patógenos causadores de infecções na comunidade17.

Prescrição inadequada

Em pacientes hospitalizados há problemas de seleção de antimicrobianos, pois prevalece o uso empírico, mesmo quando há solicitação de culturas e identificação da sensibilidade do germe.

No que se refere à prescrição, a duração prolongada de tratamento foi o dado mais chamativo em dois estudos de utilização18,19 em hospitais universitários.

Para alcançar um uso mais racional de antimicrobianos é preciso:

Reconhecer os fatores que levam ao uso abusivo e errôneo de antimicrobianos e detectar as barreiras existentes à implementação do uso racional.

Implementar estratégias, direcionadas ao prescritor e ao consumidor, que determinem mudança de comportamento.

Criação de evidências

A racionalidade biológica do uso de antimicrobianos é sustentada por sua eficácia in vitro, pressupondo-se que se reproduza em pacientes, até mesmo antes de esses adquirirem uma infecção (antibioticoprofilaxia). Eficácia microbiológica corresponde à capacidade de um antibacteriano eliminar (efeito bactericida) ou inibir a multiplicação das bactérias (efeito bacteriostático). Medem-se essas propriedades por métodos microbiológicos20.

Acredita-se em correlação entre eficácia em laboratório e resposta clínica. No entanto, quer para objetivos individuais, quer para avaliação epidemiológica, eficácia microbiológica constitui somente indicador na decisão de escolher antimicrobianos. Pode haver maior atividade in vivo, devido à obtenção de concentrações mais elevadas em determinados fluidos orgânicos e à presença de defesas do hospedeiro. Menor atividade in vivo ocorre por existência de barreiras à chegada do antimicrobiano ao sítio da infecção, acúmulo de secreções, condições variadas de pH do meio, entre outras.

Modelos animais de infecção constituem outro aporte investigacional para testar a atuação de antimicrobianos in vivo. Investigação de efeitos antibacterianos em modelos de infecção nos animais de experimentação constitui indicador indireto de atividade antimicrobiana no homem. Apesar da similitude com a infecção no homem, diferenças de espécie não podem ser relevadas21.

Apesar dessas pesquisas, antimicrobianos não estão livres dos postulados farmacológico-clínicos, requerendo-se sua avaliação, em condições comparadas, nos pacientes com a doença que se quer tratar.

Assim, ensaios clínicos randomizados, metanálises e revisões sistemáticas têm proliferado na última década, enfocando a utilidade dos antimicrobianos em diferentes doenças infecciosas. Lamentavelmente, não há sugestão de que as evidências construídas influenciem a prática médica21, mostrando que os profissionais não acessam as informações baseadas em evidências22.

Na questão dos antibióticos, as evidências podem ser aplicadas de diferentes formas, de acordo com diversificados padrões de sensibilidade e resistência locais.

Na presente publicação, encontraram-se dificuldades em construir evidências em relação aos grupos de antimicrobianos (enfoque farmacológico) em vez de às condições de doença (enfoque clínico). Para seguir o formato geral, cada grupo de antibióticos deveria ser abordado em associação com as múltiplas infecções causadas por germes a ele suscetíveis.

Assim, optou-se por fazer monografias de antimicrobianos representativos das diversas classes desses fármacos.

Classificação

Medicamentos antimicrobianos são classificados em antibacterianos, antifúngicos, antiprotozoários, anti-helmínticos e antivirais. Antibacterianos são divididos em antibióticos, sintetizados por fungos, e quimioterápicos, produzidos em laboratório. Os primeiros ainda predominam, mas freqüentemente são manipulados quimicamente (semi-sintéticos). A denominação de antibióticos prevalece na prática clínica diária, independentemente da origem natural ou sintética21.

O grupo escolhido para ser mais extensamente abordado é o dos anti-retrovirais, por haver significativa mudança no que tange à construção de evidências, o que motivou sua inclusão na última lista modelo de medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde23.

Referências bibliográficas:

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3. McCaig LF, Hughes JM. Trends in antimicrobial drug prescribing among office-based physicians in the United States. JAMA 1995; 273: 214-19.

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8. Belongia EA, Schwartz B. Strategies for promoting judicious use of antibiotics by doctors and patients. BMJ 1998; 317: 668-71.

http://www.who.int/emc/amr.html

9. Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, Burke JP. Computerized surveillance of adverse drug events in hospital patients. JAMA 1991; 266: 2847-51.

10. Office of Technology Assessment. Impacts of antibiotic-resistant bacteria (OTA-H-629). Washington DC: US Government Printing Office, 1995.

11. OPS. Rede de vigilância a los antibióticos em lãs Américas enfrenta su uso excesivo e inapropiado. [online] Disponível em: <http://www.paho.org/spanish/dpi/press> (29 mar 2001).

12. Seppala H, Klaukka T, Vuopio-Varkila I, et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. N Engl J Med 1998; 337: 441-46.

13. Austin DJ, Kristinsson KG, Anderson RM. The relationship between the volume of antimicrobial consumption in human communities and the frequency of resistance. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 1152-56.

14.Cohen ML. Epidemiology of drug resistance: implications for a post-antimicrobial era. Science 1992; 257: 1050-55.

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16. McGowan JE Jr. Economic impact of antimicrobial resistance. Emerg Infect Dis 2001; 7 (2 nº. esp)

17. Hart CA. Antibiotic resistance: an increasing problem? BMJ 1998; 316: 1255-56.

18. Wannmacher L, Castro MS, Mello ED, Fuchs FD. Análise da real versus a adequada utilização de vancomicina no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Revista HCPA 1993; 13 (1): 26-32.

19. Silva AB, Fontana M, Almeida AS, Wannmacher L. Utilização de ceftriaxona no hospital universitário de Passo Fundo. Revista Médica do Hospital São Vicente de Paulo 2000; 11: 26-29.

20. Fuchs FD. Princípios gerais do uso de antimicrobianos. In: Fuchs FD, Wannmacher L editors. Farmacologia Clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998.

21. Del Mar C. Sore throats and antibiotics. BMJ 2000; 320: 130-31.

22. Young JM, Ward JE. General practitioners´use of evidence databases. Med J Aust 1999; 170: 56-58.

23. WHO Model List of Essential Medicines, April 2002. [online] Available from: <http://www.who.int/medicines> (17 jun 2002).

MONOGRAFIAS

ACICLOVIR

Aline Matias de Freitas

Sinonímias

Acicloguanosina

http://www.who.int/medicines

http://www.paho.org/spanish/dpi/press

Mecanismo de ação

É nucleosídeo acíclico, análogo de guanosina, ativo contra a maioria dos herpes vírus. Reações enzimáticas seqüenciais convertem o pró-fármaco a forma ativa de trifosfato que, por sua vez, inibe seletivamente a DNA polimerase viral. Necessita da indução de enzimas virais (timidina quinases) para ser inicialmente fosforilado a monofosfato. Assim, vírus (por exemplo, vírus Epstein-Barr) que não produzem timidina quinases ou mutantes com deficiência dessas enzimas, não são a ele sensíveis. Também funciona como inibidor competitivo de DNA polimerase viral ou como falso substrato da enzima replicadora. Apresenta baixa toxicidade em função da afinidade por moléculas virais específicas.

Indicações

Tratamento de herpes simples cutâneo, genital (inicial e recorrente) e neonatal, encefalite e ceratoconjuntivite por herpes simples, gengivoestomatite herpética, queratite herpética supreficial, infecções herpáticas viscerais.

Profilaxia de infecções por herpes simples em indivíduos imunodeprimidos. Profilaxia de leucoplasia pilosa oral (vírus Epstein-Barr) em aidéticos. Síndrome linfoproliferativa pós-transplante.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao aciclovir.

Precauções

Cautela em pacientes com disfunção neurológica, respiratória, renal ou hepática, assim como em pacientes em uso de outros medicamentos nefrotóxicos. Manter a produção de urina adequada durante as primeiras 2 horas após infusão intravenosa. Sendo auxiliar no tratamento do herpes genital e não curativo, o paciente deve abandonar a prática sexual na vigência das lesões, mesmo que já esteja em tratamento. Pode ser tomado com alimento. Necessita reajuste de esquema em insuficiência renal. Segurança e eficácia em crianças menores de 2 anos não foram estabelecidas. Cuidado na administração durante a amamentação. Fator de risco gestacional C (FDA).

Reações adversas

É geralmente bem tolerado.

> 10%:

Inflamação no local da injeção.

DE 1% A 10%:

Letargia, vertigem, convulsões, confusão, agitação, coma, cefaléia, erupção cutânea, náusea, vômito, tremor, déficit da função renal.

< 1%:

Anemia, anorexia, alucinações, insônia, leucopenia, elevação do teste de função do fígado, depressão mental, dor na garganta, trombocitopenia.

Em uso tópico podem ocorrer queimação local (4%), eritema leve e secura do tegumento. Distúrbios gastrintestinais (náusea, vômito, diarréia, epigastralgia), cefaléia (13%), erupção cutânea e dificuldades respiratórias surgem na administração oral. Disfunção renal devido a nefropatia cristalina pode ocorrer com administração intravenosa de altas doses, em estados de desidratação ou quando há doença renal subjacente. Os raros efeitos no SNC incluem encefalopatia, tremores, alucinações, confusão, letargia, convulsões e coma. Também estão descritas erupção cutânea e urticária. Devido ao pH elevado da solução, a administração intravenosa pode causar flebite e inflamação nos sítios de administração (14%), se houver extravasamento.

Interações medicamentosas

Aumentam o efeito do aciclovir: probenecida (a biodisponibilidade e a meia-vida plasmática terminal do aciclovir podem estar aumentadas e a depuração renal pode estar diminuída), zidovudina (pode ocorrer letargia e sonolência severa).

Aciclovir diminui a eliminação de metotrexato, aumentando sua toxicidade.

Farmacocinética

Tem biodisponibilidade oral de 15-30%. Alimentos não afetam a absorção. Distribui-se ao SNC, rins, pulmões, fígado, baço, músculos, útero, vagina e fluido cérebro-espinhal. Ligação a proteínas plasmáticas menor que 30%. Pequena quantidade do fármaco é metabolizada pelo fígado. Sua meia-vida é de 4 horas para neonatos; 2-3 horas para crianças de 1 a 12 anos; 3 horas para adultos. Após dose oral, o tempo para atingir o pico sérico é de 1,5 a 2 horas e após dose intravenosa é de 1 hora. Excreta-se pelo rim, 30 a 90% da dose como fármaco não modificado. Hemodiálise remove aproximadamente 60% da dose.

Prescrição / Cuidados de administração

Via mucocutânea

Lesões mucocutâneas periorais

5 aplicações ao dia, com quantidades que recubram a lesão, por 5-10 dias. Há maior eficácia quando usado precocemente, antes da erupção das vesículas, prolongando-se o tratamento até que se tornem crostosas.

Via oral

Gengivoestomatite herpética aguda

CRIANÇAS >2 ANOS E ADULTOS:

200 mg, 5 vezes ao dia, por 5 dias.

CRIANÇAS <2 ANOS:

100 mg, 5 vezes ao dia, por 5 dias.

Episódio inicial de herpes genital

200 mg, 5 vezes ao dia, por 10 dias. Ou 400 mg, 3 vezes ao dia, por 7-10 dias.

Herpes genital recorrente

200 mg, 5 vezes ao dia, por 5 dias. Ou 400 mg, 3 vezes ao dia, por 5 dias.

Tratamento supressivo em recidivas freqüentes (6 ou mais por ano)

200 mg, 3 vezes ao dia, por 6 a 24 meses. Um regime alternativo é de 400 mg, 2 vezes ao dia, por até 12 meses, seguido de reavaliação (reavaliar freqüência e severidade da infecção após 1 ano, para decidir sobre a necessidade de continuidade da terapia).

Leucoplasia pilosa oral (EBV)

Tratamento: 400 mg, a cada 8 horas, por 5-7 dias.

Prevenção de recorrência: 200 mg, a cada 8 horas.

Via intravenosa

Herpes neonatal

10 mg/kg, a cada 8 horas, por 5-10 dias.

Encefalite herpética

ADULTOS:

10 mg/kg, a cada 8 horas, por 10 dias.

CRIANÇAS (>6 MESES):

500 mg/m2, a cada 8 horas, por 10 dias.

Infecções herpéticas generalizadas

5-10 mg/kg, a cada 8 horas, por 5-10 dias.

Evitar a administração de injeção intravenosa em bolus ou rápida, intramuscular ou subcutânea. Deve-se administrar apenas por infusão intravenosa, durante pelo menos 1 hora, para prevenir dano tubular renal.

Ajuste de dose

DCE entre 25 a 50 mL/minuto: administrar a dose intravenosa a cada 12 horas

DCE entre 10 a 25 mL/minuto: administrar a dose intravenosa a cada 24 horas e a dose oral a cada 8 horas

DCE <10 mL/minuto: administrar a dose intravenosa a cada 24 horas e a dose oral a cada 12 horas

Hemodiálise: 50 a 100% da dose é dializável. Portanto, administrar dose após cada diálise; a dose para diálise peritoneal ou hemofiltração contínua arteriovenosa ou venovenosa é de 2,5 a 5 mg/kg.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 200 mg, 400 mg, 800 mgComprimidos revestidos: 200 mg, 400 mg

Pomada oftálmica: 30 mg/gCreme dermatológico: 50 mg/gPó liofilizado para solução injetável: 250 mg

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 200 mg, 400 mg, 800 mgComprimidos dispersíveis: 200 mg, 400 mg, 800 mgCápsula: 200 mgSuspensão oral: 40 mg/mL, 80 mg/mL Pomada: 50 mg/gPó para injeção: 250 mg, 500 mg, 1000 mgInjeção: 25 mg/mL, 50 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco. Conservar comprimidos e frascos-ampolas antes da reconstituição à temperatura ambiente, entre 15 e 30ºC, em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. Depois da reconstitução com água para injeção (não usar água bacteriostática para injeção contendo parabenos ou álcool benzílico), as soluções com concentração de 50 mg/mL conservam sua atividade por 12 horas à temperatura ambiente, entre 15 e 30ºC. Depois da dissolução posterior com soluções-padrão que contenham eletrólitos e glicose para infusão intravenosa, as soluções de concentração máxima de 7 mg/mL conservam sua atividade durante 24 horas à temperatura ambiente, entre 15 e 30 ºC. A refrigeração das soluções reconstituídas pode originar precipitados que se redissolvem à temperatura ambiente.

Preparação da forma farmacêutica injetável: a solução inicial para infusão intravenosa é preparada pela adição de 5 mL de água para injeção estéril ao frasco-ampola de 250 mg, obtendo-se uma solução de concentração 50 mg/mL. Para assegurar que houve completa dissolução, agitar bem o frasco-ampola até que a solução esteja clara. A solução resultante deve ser diluída posteriormente até 35 mL com um solvente apropriado (soluções-padrão que contenham eletrólitos e glicose). São recomendadas concentrações finais iguais ou inferiores a 7 mg/mL. Concentrações maiores (p. ex. 10 mg/mL) podem ocasionar flebite ou inflamação no ponto de injeção, se houver extravasamento acidental.

ALBENDAZOL

Neudo Magnano Heleodoro

Mecanismo de Ação

É um derivado carbamato benzimidazólico com atividade anti-helmíntica. Provoca alterações degenerativas nas células do parasita por ligação aos sítios de tubulina sensíveis a colchicina, ocasionando inibição da polimerização ou junção nos microtúbulos. A perda dos microtúbulos citoplasmáticos prejudica a captação de glicose da larva e dos estágios adultos do verme, levando à depleção dos estoques de glicogênio. Mudanças degenerativas em retículo endoplasmático e mitocôndrias e subseqüente liberação de lisozimas resultam na diminuição da produção de adenosina trifosfato (ATP), que fornece a energia necessária à sobrevivência do parasita. Com a diminuição da produção de energia, o parasita fica imobilizado e, conseqüentemente, morre. De forma secundária, albendazol ainda inibe a fumarato redutase, na presença de pequenas quantidades da forma reduzida da nicotinamida adenina dinucleotídeo

(NADH), sendo esta a coenzima envolvida em muitos processos de reação de oxidação e redução que ocorrem na célula.

Indicações

Tratamento de cestoidiase, cisticercose e equinococose em doses relativamente altas. Tratamento de ascaridíase, enterobíase, triquiuríase, estrongiloidíase, ancilostomíase e necatoríase, pela facilidade de dose única. Tratamento de capilaríase, gnatostomíase e tricostrongiloidíase. É ainda eficaz no combate de larva migrans cutânea, toxocaríase e triquinose. Tratamento de filariose em combinação com outros anti-helmínticos.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou aos componentes da formulação. Gravidez. Crianças com menos de dois anos.

Precauções

O albendazol é teratogênico em animais. Pacientes que recebem altas doses, como no tratamento de equinococosis, devem ter a função hepática monitorada. Pode agravar lesões retinianas já existentes em pacientes com neurocisticercose. Elevações importantes das transaminases exigem suspensão do fármaco. Fator de risco para a gestação C (FDA).

Reações adversas

REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:

É bem tolerado pelo organismo. Em alguns estudos, pacientes que receberam albendazol para tratamento de Echinococcus granulosus tiveram aumento dos níveis de transaminases, redução do número de leucócitos, dor abdominal e outros sintomas gastrintestinais, cefaléia, febre, fadiga, alergia, alopécia, depressão da medula óssea, hipersensibilidade. Todas as reações tiveram incidência inferior a 5%.


A administração conjunta com dexametasona, praziquantel, cimetidina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital e fenitoína aumenta metabolização e a concentração plasmática de metabólito ativo. Albendazol aumenta o metabolismo de teofilina.

Farmacocinética

É fracamente absorvido pelo trato gastrintestinal (< 5%). A absorção oral aumenta com a ingestão de alimentos gordurosos. O pico plasmático é atingido em 2 horas. É bem distribuído ao SNC e penetra nos cistos hidáticos. A taxa de ligação protéica é de 70%. Sofre extenso metabolismo de primeira passagem. Seu principal metabólito ativo possui meia-vida de aproximadamente 8,5 horas. A eliminação é feita

predominantemente pela bile, Excreta-se na urina em forma ativa e como metabólitos inativos. A meia-vida é de 8-12 horas.

Prescrição/Cuidados de administração

Via oral

Equinococose

> 60 kg: 400 mg, duas vezes ao dia, junto às refeições, por 28 dias.

< 60 kg: 15 mg/kg/dia, divididos em duas tomadas, junto às refeições, por três ciclos de 28 dias de tratamento, a intervalos de 14 dias sem medicação. Dose máxima: 800 mg/dia.

Neurocisticercose

> 60 kg: 400 mg, duas vezes ao dia, por 8 a 30 dias.

< 60 kg: 15 mg/kg/dia, divididos em duas tomadas, junto às refeições, por 8 a 30 dias. Administrar junto anticonvulsivante e corticóide na primeira semana.

Ascaridíase, enterobíase, tricuríase, ancilostomíase e necaturos:

400 mg, em dose única para adultos e crianças acima de 2 anos.

Estrongiloidíase

400 mg, por 3 dias; a dose pode ser repetida após duas a três semanas.


Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 100 mg, 200 mg, 400 mgComprimidos revestidos: 200 mg, 400 mgComprimidos mastigáveis: 200 mg, 400 mgSuspensão oral: 40 mg/mL, 80 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimido: 200 mgComprimido revestido: 200 mg


Apresenta-se como pó branco a fracamente amarelado, praticamente insolúvel em água e álcool. É livremente solúvel em anidrido fórmico, éter e diclorometano. Deve ser protegido da luz e armazenado em temperatura entre 15 a 30 ºC. No Brasil, os excipientes utilizados na formulação dos comprimidos são: lactose, amido de milho, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sódio, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, sacarina sódica, estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose, propilenoglicol, corante amarelo FDC nº 6, essências de baunilha, laranja e maracujá. A suspensão oral possui glicerina, carboximetilcelulose sódica, silicato de alumínio e magnésio, monolaurato de sorbitano, polissorbato 80, sorbato de potássio, ácido benzóico, ácido ascórbico, dimetilpolisiloxano, sabores de banana e manga, sacarinato de sódio e água desmineralizada.

AMICACINA

Tatiana Chama Borges Luz

Mecanismo de ação

É um antibiótico aminoglicosídeo, bactericida, semi-sintético, derivado da canamicina, utilizado sob forma de sulfato. Atua por meio de ligação específica na subunidade 30S do ribossomo bacteriano, levando a reconhecimento ou alinhamento falhos em relação ao RNA mensageiro e provavelmente ao RNA transportador no início da formação da cadeia peptídica. A leitura falsa do RNA mensageiro na região de reconhecimento do ribossomo resulta na incorporação do aminoácido incorreto ao peptídeo. Os ribossomos assim afetados são liberados e estão aptos a reiniciar o processo, o que leva a aumento na proporção de cadeias peptídicas não funcionais.

Indicações

Está indicada para tratamento de infecções causadas por grande número de bactérias Gram negativas, incluindo Pseudomonas sp., E. Coli, Proteus sp., Klebsiella sp., Enterobacter sp., Serratia sp., Providencia sp., Acinetobacter sp. e Citrobacter freundii. Possui também atividade, in vitro, contra estafilococos resistentes a penicilina e meticilina. Quando associada a agentes cefalosporínicos e penicilínicos, aumenta sua eficácia contra Pseudomonas.

A concentração inibitória mínima varia de 15 a 25 mcg/mL para a maioria dos microrganismos sensíveis.

Estudos clínicos têm demonstrado que sulfato de amicacina tem sido efetivo no tratamento de septicemia, incluindo sepse neonatal, bem como em infecções graves de tratos respiratório e urinário, ossos e articulações, sistema nervoso central (incluindo meningite), pele e tecidos moles, queimaduras e intra-abdominais (incluindo peritonite) e pós-operatórias (incluindo cirurgias vasculares). Amicacina também se mostra eficaz no tratamento de infecções causadas por microrganismos resistentes a gentamicina e/ou tobramicina, particularmente Proteus rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens e Pseudomonas aeruginosa. A decisão de continuar a terapia com amicacina deve ser baseada em resultados dos testes de sensibilidade, gravidade da infecção e resposta do paciente.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à amicacina. História de hipersensibilidade ou de reações tóxicas graves a outros aminoglicosídeos.

Precauções

Os pacientes intolerantes a um aminoglicosídeo também podem apresentar intolerância a outros representantes do grupo. A segurança da utilização da amicacina após 14 dias de tratamento não está bem estabelecida. Além disso, o uso prolongado pode acarretar resistência ao fármaco. Atravessa a placenta, podendo causar prejuízos auditivos ao feto quando administrada a mulheres grávidas, pelo que é categorizada como risco C para a gestação. Não há informação sobre sua excreção

no leite materno. Em crianças e neonatos, em função da imaturidade do sistema excretor, há aumento de sua meia-vida sérica. Deve-se evitar o uso simultâneo com agentes ototóxicos ou nefrotóxicos em função dos potenciais efeitos adversos da amicacina. Para minimizar a irritação química nos túbulos renais, deve-se manter o paciente bem hidratado. A hidratação deve ser aumentada caso apareçam cilindros, leucócitos, eritrócitos ou albumina na urina. Pode ser desejável redução na dosagem ou interrupção de tratamento ante sinais de disfunção renal, como diminuição da depuração de creatinina e da densidade urinária e oligúria. A função renal deve ser monitorada durante o tratamento, especialmente em pacientes idosos. Deve-se ter cautela se houver danos renais, vestibulares ou auditivos pré-existentes. Soluções contendo metabissulfito de sódio podem causar reações alérgicas, incluindo sintomas do tipo anafilático com risco de vida ou episódios menos graves de asma em pessoas suscetíveis. A prevalência da sensibilidade aos sulfitos na população é desconhecida e provavelmente baixa, sendo observada com mais freqüência nos indivíduos asmáticos. Amicacina deve ser utilizada com cautela em pacientes com miastenia grave ou síndrome de Parkinson, uma vez que pode agravar a fraqueza muscular em virtude de potencial bloqueio na junção neuromuscular.

Reações adversas

DE 1% A 10%

Toxicidade auditiva, vestibular e renal, bem como bloqueio neuromuscular. Estes efeitos ocorrem mais freqüentemente em pacientes com problemas renais, ou em uso de outros fármacos ototóxicos ou nefrotóxicos, ou sob tratamentos prolongados ou com dosagem maior do que a recomendada.

Ototoxicidade -- efeitos tóxicos no oitavo par craniano podem resultar em perda auditiva e/ou dificuldade de equilíbrio. A amicacina afeta primeiro a função auditiva. A lesão coclear inclui perda de percepção dos sons de alta freqüência, usualmente prévia à detecção clínica de hipoacusia. Zumbidos e vertigem podem ser indicativos de comprometimento vestibular.

Nefrotoxicidade -- elevação de creatinina sérica, azotemia, albuminúria, sedimento urinário alterado e oligúria têm sido notificados. As mudanças na função renal são geralmente reversíveis com a suspensão do tratamento.

Bloqueio neuromuscular -- paralisia muscular aguda e apnéia têm sido registradas em pacientes submetidos a medicamentos anestésicos ou outros bloqueadores neuromusculares, fenômeno revertido com administração de sais de cálcio.

< 1%

Em raras ocasiões têm sido notificados erupções cutâneas, urticária, dermatite esfoliativa, alopécia, febre, dor de cabeça, parestesia, tremores, náuseas, vômitos, eosinofilia, artralgia e fraqueza.


Aumento de nefrotoxicidade ocorre quando há concomitante administração parenteral com cefalosporinas.

O uso simultâneo de amicacina com furosemida e carboplatina aumenta o risco de ototoxicidade.

Indometacina intravenosa, anfotericina, vancomicina, enflurano e metoxiflurano potenciam os efeitos tóxicos.

A neurotoxicidade aumenta em presença de agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes e não despolarizantes e de antibióticos polipeptídeos.

Farmacocinética

A absorção por via intramuscular completa-se em 4 horas, sendo o pico sérico de 20 mcg/ml atingido até 1 hora após a administração. Após injeção via intravenosa atinge pico sérico de 10 a 30 mcg/ml dentro de 15 a 30 minutos. Níveis tóxicos correpondem a concentrações superiores a 35 mcg/ml. A ligação às proteínas plasmáticas varia de 4 a 11%, e o fármaco atravessa a placenta e a barreira cérebro-espinhal quando há inflamação das meninges. A amicacina é bem distribuída em fluidos extra e intracelulares, podendo ser encontrada em bile, secreções brônquicas, fluidos peritoneal e sinovial. Concentra-se nos rins, excedendo 100 mcg/ml no córtex renal. Seu volume de distribuição é de 28 a 30% do peso corporal total, mas varia de 50 a 60% do peso corporal total de crianças. A meia vida plasmática em adultos com função renal normal é de cerca de 2 a 3 horas. Em insuficiência renal grave e anúria chega a 28-86 horas. A meia vida também se prolonga em recém-nascidos de baixo peso (7-9 horas) e neonatos a termo (4-5 horas). Não sofre extensa metabolização e excreta-se na urina através de filtração glomerular, praticamente inalterada (cerca de 90%) nas primeiras 8 horas após injeção intramuscular. O restante é excretado em 24 horas.


Vias intramuscular e intravenosa

As doses de sulfato de amicacina são expressas em função de amicacina base. Para o cálculo da dose correta, o peso corporal deve ser levado em consideração. Doses usuais correspondem a 3-5 mg/kg/dia, administrados a cada 8 horas (em torno de 4 meias vidas). A administração única diária de 15 mg/kg mantém a eficácia, com menor incidência de efeitos adversos. A duração usual do tratamento é de 7 a 10 dias. Caso seja necessário utilizar o fármaco por período superior a 10 dias, seus níveis séricos e as funções renal, auditiva e vestibular devem ser monitorados. Dose máxima: não deve exceder 15 mg/kg/dia.

ADULTOS:

15 mg/kg/dia, divididos em 1 a 3 administrações, isto é, 7,5 mg/kg/dose a cada 12 horas ou 5 mg/kg/dose a cada 8 horas. A mesma dose pode ser dada por injeção intravenosa lenta, acima de 2 a 3 minutos ou por infusão durante 30 a 60 minutos. A solução para infusão intravenosa pode ser preparada adicionando 500 mg a 100 ou 200 ml de solução diluente estéril, como solução salina a 5%, dextrose em água ou qualquer outra solução compatível. À solução preparada não se devem adicionar outros fármacos. Nos casos em que há risco de vida, a dosagem de amicacina pode ser aumentada até o máximo de 500 mg a cada 8 horas.

LACTENTES E CRIANÇAS:

15 mg/kg/dia, divididos em 2 ou 3 administrações, isto é, 7,5 mg/kg/dose a cada 12 horas ou 5 mg/Kg/dose a cada 8 horas. A dose pode ser administrada por

infusão intravenosa, mas a quantidade de diluente deve ser calculada para cada paciente. O período de infusão pode ser de 30 a 60 minutos.

NEONATOS:

10 mg/kg/dose como dose intramuscular inicial, seguidos de 7,5 mg/kg/dose a cada 12 horas. Caso seja utilizada a via intravenosa, recomenda-se que a infusão seja feita por um período de 1 a 2 horas. Menores dosea devem ser dadas a recém-nascidos pré-termo.

Ajuste de dose

A dose deve ser ajustada em insuficiência renal, levando em consideração os valores de creatinina sérica ou da depuração da creatinina endógena. A dose usual pode também ser mantida, alterando-se o intervalo entre administrações, de acordo com a depuração de creatinina. O ajuste da dose é especialmente importante quando fatores que possam aumentar o risco de toxicidade estão envolvidos (idade, dano renal, terapia prolongada).


Disponíveis no Brasil:Sulfato de amicacina:

Solução injetável: 50 mg/mL, 125 mg/mL, 250 mg/mLDisponíveis no exterior:

Sulfato de amicacina:Solução injetável: 50 mg/mL, 250 mg/mL


Apresenta-se como pó cristalino, branco ou quase branco, fracamente solúvel em água, insolúvel em álcool e acetona e levemente solúvel em álcool metílico; uma solução a 1% tem pH entre 9,5-11,5. O peso molecular é de 585.6.

1,3g de sulfato de amicacina equivale a 1g de amicacina e não perde mais do que 13% de seu peso na secagem. O sal é completamente solúvel em água e praticamente insolúvel em álcool e acetona. A solução é incolor, estável à temperatura ambiente por até dois anos. No entanto, pode escurecer para amarelo pálido, devido à oxidação, sem, contudo a afetar a potência. Cada ml contém 250 mg de sulfato de amicacina, 28,5 mg de citrato de sódio desidratado (1,3 mEq) e 6,6 mg de metabissulfito de sódio em água para injetáveis, cujo pH está entre 3.5 e 5.5. A solução é destinada para uso intramuscular ou intravenoso.

Sulfato de amicacina é estável por 24 horas à temperatura ambiente em concentrações que variam de 0,25 a 5 mg/ml nas seguintes soluções injetáveis: 5% de dextrose, 5% de dextrose e 0,2% de cloreto de sódio, 5% de dextrose e 0,45% de cloreto de sódio, 0,9% de cloreto de sódio e em ringer lactato. A solução não deve ser misturada a outros fármacos, principalmente penicilinas que apresentam incompatibilidade medicamentosa com aminoglicosídeos. Antes da administração deve-se inspecionar visualmente a solução para verificar a existência de partículas.

AMOXICILINA


Sinonímia

Amoxicilina triidratada, p-hidroxiampicilina

Mecanismo de ação

Pertence ao grupo das penicilinas, tem a estrutura betalactâmica comum, detentora da atividade antibacteriana. O anel betalactâmico confere afinidade por enzimas - transpeptidases e carboxipeptidases, reconhecidas como proteínas ligadoras de penicilinas (PLPs) - que realizam a ligação de peptidoglicanos, último passo da síntese da parede bacteriana. Há acilação da enzima D-alanil-D-alanina transpeptidase, interrompendo a síntese e, conseqüentemente, a formação adequada da parede bacteriana, organela de resistência contra variações osmolares. A parede malformada ocasiona lise da bactéria (ação bactericida) em meios de menor osmolaridade, como são, em geral, os fluidos orgânicos. Inibição de PLPs também libera autolisinas que destroem a parede já existente. Seu espectro abrange muitas bactérias aeróbias Gram negativas, como enterobacteriáceas. O desenvolvimento de resistência, devido a uso intenso e continuado, diminuiu acentuadamente a eficácia inicial. É destruída por betalactamases.

Indicações

Infecções causadas por cepas suscetíveis dos seguintes microrganismos:

Gram negativos: H. influenzae, E. coli, P. mirabilis e N. gonorrhoeae.

Gram-positivos: estreptococos (incluindo S. faecalis), S. pneumoniae) e estafilococos não produtores de betalactamases. As bactérias Gram positivas apresentam Concentração Mínima Inibitória (MIC) = 1,5 micrograma/mL ou menos.

Indica-se amoxicilina em infecções urinárias (alta concentração renal e urinária suplanta MICs elevados) e infecções não graves por Haemophilus influenzae. É alternativa em febre tifóide e gastrenterite por Shigella. A atividade sobre Haemophilus não é acentuadamente superior à da penicilina G in vitro, mas maiores níveis obtidos em alguns sítios, como ouvido médio, justificam que se dê preferência à amoxicilina em infecções causadas por esse germe. É a primeira escolha na profilaxia de endocardite bacteriana em pacientes de risco, submetidos a processos cruentos. É usado em combinação com claritromicina e omeprazol na erradicação de H. pylori em pacientes com úlcera péptica.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a amoxicilina, penicilinas ou algum outro componente da formulação.

Precauções

A obtenção de história prévia de alergia às penicilinas é a melhor maneira de prevenir novas reações, evitando-se emprego de qualquer penicilina em pacientes com risco definido ou suspeito dessa reação adversa. Testes de hipersensibilidade só estão indicados nas raras ocasiões em que a penicilina é insubstituível. Podem detectar predisposição à alergia intermediada por IgE, mas não antecipam a

ocorrência de manifestações de hipersensibilidade tardia. Categoria de risco na gestação B (FDA). É excretada no leite materno em baixas concentrações, podendo causar diarréia, candidíase ou resposta alérgica no lactente. A dose das crianças não deve exceder a dose máxima dos adultos. É necessário reajuste de doses em insuficiência renal. Em pacientes com mononucleose infecciosa pode ocorrer erupção cutânea durante o tratamento.

Emprego de amoxicilina em situações que têm benzilpenicilina como primeira escolha é hábito difundido devido à comodidade da via oral. Trata-se de conduta questionável, pois a eficácia microbiológica é geralmente menor, e alguns efeitos adversos tendem a ser mais freqüentes.

Reações adversas

Baixa toxicidade, decorrente de sua atuação sobre organela (parede celular) exclusiva das bactérias. Alergia medicamentosa classificada em tipo I (reações imediatas e aceleradas, como urticária, edema de glote, edema angioneurótico, broncoespasmo e anafilaxia), tipo II (reações citotóxicas, como anemia hemolítica, nefrite e neutropenia), tipo III (doenças de complexos imunes, como doença do soro e febre), tipo IV (hipersensibilidade celular retardada, como dermatite de contacto) e tipo V (idiopáticas, como erupções maculopapulares, dermatite exfoliativa e reação de Stevens-Johnson). Podem ocorrer diarréia e superinfecção.

DE 1% A 10%

Febre, urticária, erupção cutânea, reações alérgicas (incluem doença do soro, erupção cutânea, angioedema, broncoespasmo, hipotensão etc).

< 1%

Ansiedade, confusão, depressão (com grandes doses ou pacientes com disfunção renal), alucinações, nefrite intersticial, icterícia, leucopenia, náusea, neutropenia, convulsões, trombocitopenia, vômitos.


Diminuição de efeito: Não associar a cefoxitina, potente indutor de betalactamases.

Aumento de efeito: probenecida bloqueia a secreção tubular renal da penicilina, impedindo sua rápida excreção. A dose de 1 g por via oral duplica os níveis séricos desse antibiótico. Deve ser ingerida uma hora antes da administração da penicilina. Há sinergia com ácido clavulânico, inibidor da betalactamase, com ampliação do espectro antimicrobiano.

Alopurinol tem potencial aditivo para erupção cutânea causada por amoxicilina.

Amoxicilina interfere com a eficácia de anticoncepcionais hormonais orais.

Farmacocinética

Tem absorção digestiva rápida e quase completa, não influenciada pela presença de alimentos no estômago. Induz rapidamente níveis teciduais elevados. Os picos séricos são de 1 e 2 horas para formulações líquidas e sólidas, respectivamente. Uma hora após administração de dose única de 400 mg (comprimido mastigável ou

suspensão), o pico sérico varia entre 5 a 6 microgramas/mL. Difunde-se bem aos tecidos e fluidos orgânicos, com exceção do líquor, a não ser que haja meninges inflamadas. Ligação a proteínas de 17% a 20%. Volume de distribuição de 0,26 a 0,31 L/kg. Excreta-se na urina (80% em forma não modificada), onde se encontra em concentrações mais altas que as plasmáticas. Sua meia-vida é de 1-2 horas. Em neonatos a meia-vida é de 3,7 horas.


Via oral

Infecções do ouvido, nariz e garganta; infecções da pele e tecidos moles; infecções do trato geniturinário

ADULTOS:

Leve a moderada: 500 mg a cada 12 horas ou 250 mg a cada 8 horas.

Grave: 875 mg a cada 12 horas ou 500 mg a cada 8 horas.

Infecções do trato respiratório inferior

ADULTOS:

Leve a moderada: 875 mg a cada 12 horas

Grave: 500 mg a cada 8 horas

CRIANÇAS:

Leve a moderada: 45 mg/kg/dia, divididos a cada 12 horas.

Grave: 40 mg/kg/dia, divididos a cada 8 horas.

Gonorréia aguda sem complicação; infecções anogenitais; infecções uretrais

ADULTOS:

3 g como dose única

Profilaxia de endocardite bacteriana

ADULTOS:

dose única de 2 g, uma hora antes do procedimento.

Erradicação de Helicobacter pylori

ADULTOS:

Terapia tripla: 1 g, duas vezes ao dia, durante 10 dias, com claritromicina 500 mg, e omeprazol 20 mg, a cada 12 horas.

Amígdalite-faringite

ADULTOS:

250 mg, a cada 8 horas, durante 10 dias.

CRIANÇAS:

50 mg/kg/dia, divididos em 2 doses, durante 6 dias.

Sinusite

ADULTOS:

500 mg, a cada 8 horas, por 14 dias

CRIANÇAS:

80 a 90 mg/kg/dia, divididos em duas ou três doses (até o máximo de 3 g/dia).

Fibrose cística

ADULTOS:

Uso crônico de 500 mg a cada 8 horas.

CRIANÇAS:

20 a 40 mg/kg, a cada 8 horas, cronicamente.

Bacteriúria gestacional

ADULTOS:

3 g, em duas doses, a intervalo de 12 horas.

Bronquite crônica, exacerbações agudas

ADULTOS:

1 g, a cada 12 horas.

Infecções por chlamydia trachomatis durante a gestação

ADULTOS:

500 mg, a cada 8 horas, por 7 a 10 dias.

CRIANÇAS:

20-50 mg/kg/dia, em doses divididas a cada 8 horas.

Infecções no trato nasal; otite média; pele e estruturas da pele; infecções no trato geniturinário

CRIANÇAS:

Leve/moderada: 25 mg/kg/dia, divididos em doses a cada 12 horas.

Grave: 40 mg/kg/dia, divididos em doses a cada 8 horas.

S. pneumoniae resistente ao fármaco

80 a 90 mg/kg/dia, divididos em doses a cada 8 ou 12 horas. Os fatores que identificam pacientes com alto risco de S. pneumoniae resistente ao fármaco incluem: exposição antimicrobiana recente e pouca idade (menos que 2 anos).

Gonorréia antes da puberdade; infecções anogenitais; infecções uretrais

CRIANÇAS:

50 mg/kg, como dose única junto com 25 mg/kg de probenecida, em dose única, uma hora antes da ingestão de amoxicilina.

Infecções do trato urinário sem complicação aguda

CRIANÇAS:

50 mg/kg (máximo de 2,5 a 3 gramas), como dose única, em crianças com 2 a 17 anos.

Profilaxia de endocardite

CRIANÇAS:

50 mg/kg, em dose única, uma hora antes de procedimento cruento.

NEONATOS:

A dose sugerida para idade gestacional menor que 32 semanas e durante a primeira semana de vida, é de 25 mg/kg, a cada 12 horas. A dose máxima recomendada é de 30 mg/kg por dia, fracionadas a cada 12 horas para neonatos e crianças com idade menor ou igual a 3 meses.

Via respiratória

Amoxicilina por nebulização foi administrada em doses de 500 mg, duas vezes ao dia, durante 4 meses, para vários pacientes com dilatação crônica dos brônquios ou bronquíolos como seqüência de doença inflamatória ou obstrução muitas vezes associada com produção pesada de escarro. Amoxicilina de 500 mg para uso intravenoso (não disponível nos EUA) foi dissolvido em 5 ml de água estéril, com a solução reconstituída administrada via nebulizador. Foram observadas reduções significantes no escarro espurulento.

Ajuste de dose

Geralmente, não é necessário reduzir a dose, exceto nos casos de deficiência renal grave, quando as doses devem ser intervaladas a cada 24 horas.

DCE de 10 a 30 mL/min: 250 mg ou 500 mg a cada 12 horas

DCE < 10 mL/min: 250 mg ou 500 mg a cada 24 horas

Dose em diálise: devem receber 250 ou 500 mg, durante e ao fim da diálise. A meia vida da amoxicilina é reduzida durante hemodiálise, consequentemente requerendo suplementação da dose. A dose de suplementação não é necessária em diálise peritoneal.


Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 250 mg, 500 mg, 625 mg, 875 mg, 1 gComprimidos solúveis: 375 mg, 500 mg, 750 mg, 1 gComprimidos solúveis estolados: 125 mg, 250 mg, 375 mg, 500 mg, 750

mg, 1 gComprimidos revestidos: 500 mg, 875 mgComprimidos mastigáveis: 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1 gCápsulas: 250 mg, 500 mgGranulados: 250 mg, 500 mgSuspensão oral: 25 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL, 125 mg/mL, 250 mg/mLPó para suspensão oral: 25 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL, 500 mg/mLSolução injetável: 1 g/mL, 50 mg/mLPó para injetável: 1 g

Disponíveis no exterior:Comprimidos revestidos: 500 mg, 875 mgComprimido revestido sulcado: 875 mgComprimidos mastigáveis: 125 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mgCápsulas: 250 mg, 500 mgSuspensão oral: 25 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 80 mg/mL, 100 mg/mLPó para suspensão oral: 25 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 80mg/mLSachê: 3 gXarope: 25 mg/mL, 50 mg/mLPó para injetável: 250 mg, 500 mg, 1 g


Suspensão oral permanece estável por 7 dias à temperatura ambiente ou 14 dias, se refrigerada. Deve ser descartada 14 dias após reconstituição. Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, pouco solúvel na água e solúvel em soluções diluídas de álcalis e ácidos. Solução aquosa tem pH 3,5-6,0. Manter à temperatura abaixo de 30 ºC (preferencialmente ao redor de 20 ºC) e ao abrigo do ar. Não é necessário manter suspensão reconstituída sob refrigeração.

AMOXICILINA + CLAVULANATO DE POTÁSSIO

Tatiana Chama Borges LuzLenita Wannmacher

Sinonímia

Amoxicilina + ácido clavulânico

Mecanismo de ação

Amoxicilina é penicilina semi-sintética que inibe a síntese da parede celular bacteriana a partir da ligação a um ou mais sítios das proteínas ligadoras de penicilinas, o que interfere com a transpeptidação, etapa final da síntese de peptidoglicanos da parede celular bacteriana. Tem ação bactericida.

Ácido clavulânico liga-se de forma irreversível a betalactamases, inibindo essas enzimas bacterianas que destroem a amoxicilina. Com isso, expande-se o espectro antimicrobiano da penicilina, abrangendo bactérias antes resistentes à amoxicilina, por produzirem betalactamases. Ácido clavulânico não possui ação antibacteriana própria, sendo utilizada a relação clavulanato: amoxicilina de 1:4.

Indicações

Tratamento de infecções de trato respiratório inferior, otite média e sinusite causadas por linhagens de Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis produtoras de betalactamases. Tratamento de infecções da pele e anexos causadas por cepas de Staphylococcus aureus produtoras de betalactamases. Tratamento de infecções do trato urinário causadas por Escherichia coli, Klebsiella sp e Enterobacter sp. Resistentes a outros antimicrobianos.

A combinação é também efetiva contra infecções causadas por Citrobacter sp., S. epidermidis, S. faecalis, e P. mirabilis.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à amoxicilina e outras penicilinas. História de icterícia colestática ou disfunção hepática induzidas pela associação dos fármacos. Uso concomitante de dissulfiram.

Precauções

Em pacientes com insuficiência renal, doses ou freqüência de administração devem ser modificadas. Alto percentual de pacientes com mononucleose infecciosa desenvolvem rash cutâneo durante o tratamento. Avaliar a relação risco-benefício em pacientes com antecedentes de alergia em geral (asma, eczema, urticária) e antecedentes de colite ulcerosa. Possibilidade de sensibilidade cruzada com cefalosporinas. Cautela em pacientes com disfunção hepática evidente. Qualquer manifestação alérgica impõe imediata suspensão do tratamento. Pode causar colite pseudomembranosa. A incidência de diarréia é maior do que com o uso de amoxicilina isolada. Considerar risco de superinfecção com o uso prolongado. Categoria B de risco para a gestação (FDA). Não há estudos bem controlados em mulheres grávidas, entretanto o fármaco atravessa a placenta e há excreção em baixa concentração no leite materno.

Reações adversas

DE 1% A 10%

Rash cutâneo, urticária, vaginite, náuseas, vômitos, diarréia.

< 1%

Desconforto abdominal, flatulência e dor de cabeça, eosinofilia, leucopenia, neutropenia, trombocitose, febre, disfunção hepática transitória e icterícia colestática, nefrotoxicidade, convulsões, vertigem.


Diminui efeito de anticoncepcionais orais. Aumenta efeitos de anticoagulantes.

Sinergia de efeito com aminoglicosídeos. Alopurinol tem potencial aditivo para rash cutâneo.

Dissulfiram e probenecida que aumentam níveis séricos de amoxicilina.

Farmacocinética

A absorção oral é de cerca de 75% a 90%, não sendo afetada pelos alimentos. O pico sérico é atingido entre 1 e 2 horas após a administração. Dose única de amoxicilina 250 mg e de ácido clavulânico 125 mg produz concentrações de 4 mcg/mL e 3 mcg/mL respectivamente. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa, 18% para

amoxicillina e 25% para ácido clavulânico. Outros sítios de distribuição incluem bile, tecido ósseo, mucosa brônquica, fluidos cérebro-espinhal, peritoneal e pleural, placenta, próstata. A inflamação das meninges aumenta a quantidade de penicilina que atravessa a barreira hematoencefálica. Aparece em pequena quantidade no leite materno. Sofre metabolismo hepático, ainda que cerca de 50%-70% de amoxicilina e 30-40% de ácido clavulânico inalterados sejam excretados por via renal nas primeiras seis horas (meia-vida de eliminação de 1,3 hora).


Pode ser administrado junto com alimentos. A absorção do ácido clavulânico é aumentada quando é tomado no início das refeições.

A dose é baseada no componente amoxicilina.

Via oral

ADULTOS:

250-500 mg, cada 8 horas. Infecções graves e infecções do trato respiratório devem ser tratadas com 500 mg a cada 8 horas ou 875 mg duas vezes ao dia.

CRIANÇAS:

20 a 40 mg/kg/dia, fracionados a cada 8 horas ou 45 mg/kg/dia, fracionados a cada 12 horas.

Via intravenosa

ADULTOS:

1 g em bolo, 1,2 g a cada 8 horas por 2 a 3 dias, seguidos de 625 mg, por via oral, a cada 8 horas.

CRIANÇAS:

25 mg/kg, a cada 6 horas.


Disponíveis no Brasil Amoxicilina + Clavulanato de potássio:

Comprimidos revestidos: 250 mg + 125 mg, 500 mg + 125 mg, 875 mg + 125 mg

Comprimido mastigável: 250 mg + 62,5 mgSuspensão oral: 25 mg/mL + 6,25 mg/mL, 40 mg/mL + 5,7 mg/mL, 50

mg/mL + 12,5 mg/mL, 80 mg/mL + 11,4 mg/mLPó para suspensão oral: 125 mg + 31,25 mg, 250 mg + 62,5 mg, 25 mg/mL

+ 6,25 mg/mL, 40 mg/mL + 5,7 mg/mL, 50 mg/mL + 12,5 mg/mL, 80 mg/mL + 11,4 mg/mL

Pó para Injetável: 500 mg + 100 mg, 1 g + 200 mg, 500 mg/mL + 100 mg/mL, 1000 mg/mL + 200 mg/mL

Disponíveis no exterior:Amoxicilina + Clavulanato de potássio:

Comprimidos: 250 mg + 125 mg, 500 mg + 125 mg, 875 mg + 125 mgComprimidos dispersíveis: 250 mg + 125 mg

Comprimidos revestidos: 250 mg + 125 mg, 500 mg + 125 mgComprimido revestido e sulcado: 875 mg + 125 mg Comprimidos mastigáveis: 125 mg + 31,25 mg, 200 mg + 28,5 mg, 250 mg

+ 62,5 mg, 400 mg + 57 mg Suspensão oral: 25 mg/mL + 6,2 mg/mL, 40 mg/mL + 5,7 mg/mL, 50 mg/mL

+ 12,5 mg/mL, 80 mg/mL + 11,4 mg/mLPó para suspensão oral: 25 mg/mL + 6,2 mg/mL, 40 mg/mL + 5,7 mg/mL, 50

mg/mL + 12,5 mg/mL, 80 mg/mL + 11,4 mg/mLPó para injetável: 500 mg + 100 mg, 1000 mg + 200 mg


Ácido clavulânico é produzido por Streptomyces clavuligerus. Apresenta estrutura semelhante à das penicilinas. É usado na forma de sal de potássio.

Amoxicilina apresenta-se como pó branco ou quase branco, muito higroscópico. Muito solúvel em água, fracamente solúvel em álcool, pouco solúvel em acetona. Uma solução a 10% tem pH entre 8,0 e 10,0. A suspensão deve ser descartada após 10 dias de sua abertura. Deve ser conservada em geladeira durante o uso. Armazenar em recipiente hermeticamente fechado.

AMPICILINA

Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro

Sinonímia

Ampicilina triidratada, Aminobenzilpenicilina.

Mecanismo de ação

Pertence ao grupo das penicilinas, tendo a estrutura básica comum, na qual se destaca o anel betalactâmico, detentor da atividade antibacteriana. Esse anel confere afinidade por enzimas - transpeptidases e carboxipeptidases, reconhecidas como proteínas ligantes de penicilinas (PLPs) - que realizam a ligação de peptidoglicanos, último passo da síntese da parede bacteriana. Há acilação da enzima D-alanil-D-alanina transpeptidase, interrompendo a síntese e, conseqüentemente, a formação adequada da parede bacteriana. A parede mal-formada ocasiona lise da bactéria em meios de menor osmolaridade, como são, em geral, os fluidos orgânicos. Inibição de PLPs também libera autolisinas que destroem a parede já existente. Sua ação é portanto bactericida.

Indicações

Tratamento de infecções por organismos não produtores de betalactamases: estreptococos, pneumococos, estafilococos, Listeria e meningococos. Seu espectro abrange algumas cepas de bactérias aeróbias Gram negativas, como H. influenzae (tratamento de infecções não graves), Salmonella (tratamento de febre tifóide), Shigella, e E. coli (tratamento de gastrenterites), Enterobacter e Klebsiella. Atualmente, indica-se ampicilina em infecções urinárias (alta concentração renal e

urinária), em exacerbações de bronquite crônica e infecções do ouvido médio. Emprego de ampicilina em situações que têm benzilpenicilina como primeira escolha é hábito difundido devido à comodidade da via oral. Trata-se de conduta questionável, pois a eficácia microbiológica é geralmente menor e alguns efeitos adversos tendem a ser mais freqüentes. O desenvolvimento de resistência, devido a uso intenso e continuado, diminuiu acentuadamente a eficácia inicial.

Contra-indicações

Reações de hipersensibilidade imediata às penicilinas.

Precauções

A obtenção de história prévia de reação a penicilinas e cefalosporinas é a melhor maneira de prevenir novas reações, evitando-se emprego de qualquer penicilina em pacientes com risco definido ou suspeito dessa reação adversa. Testes de hipersensibilidade só estão indicados nas raras ocasiões em que a penicilina é insubstituível. Podem detectar predisposição à alergia intermediada por IgE, mas não antecipam a ocorrência de manifestações de hipersensibilidade tardia. É necessário reajuste de doses em insuficiência renal. Cautela em pacientes com restrições a sódio, pois a suspensão (250 mg/5 ml) e a solução com 1 g contêm, respectivamente, 0,4 e 3 mEq de sódio. Deve ser usada com cautela em pacientes com mononucleose devido à alta probabilidade de desenvolvimento de rash cutâneo. Categoria de risco na gestação B (FDA).

Reações adversas

Baixa toxicidade, decorrente de sua atuação sobre a parede celular, exclusiva das bactérias. Como as demais penicilinas, apresenta baixo risco durante a gravidez.

>10%

Dor local no sítio de injeção.

DE 1% A 10%

Rash cutâneo (devem ser diferenciados os de tipo alérgico daquele que aparece concomitante com infecções virais, por Salmonella, por anemia linfocítica e por aumento de níveis séricos de ácido úrico).

Diarréia, vômitos, candidíase oral e cólicas (reações gastrintestinais são mais freqüentes com uso oral)

Reações de hipersensibilidade, compreendendo urticária, doença do soro, angioedema, brocoespasmo, hipotensão

<1%

Anemia, leucopenia, linfopenia, eosinofilia, granulocitopenia, anemia hemolítica, nefrite intersticial, encefalopatia, convulsões por doses altas em pacientes com insuficiência renal, trombocitopenia e púrpura trobocitopênica.

Em relação às possíveis reações alérgicas, podem apresentar as classificadas em tipo I (reações imediatas e aceleradas, como urticária, edema de glote, edema angioneurótico, broncoespasmo e anafilaxia), tipo II (reações citotóxicas, como anemia

hemolítica, nefrite e neutropenia), tipo III (doenças de complexos imunes, como doença do soro e febre), tipo IV (hipersensibilidade celular retardada, como dermatite de contacto) e tipo V (idiopáticas, como erupções máculo-papulares, dermatite exfoliativa e reação de Stevens-Johnson). Erupções maculopapulares são mais comuns com ampicilina. Colite pseudomembranosa por Clostridium difficile tem sido ocasionalmente associada a ampicilina.


Incremento de efeitos:

Probenecida bloqueia a secreção tubular renal da penicilina, impedindo sua rápida excreção. A dose de 1 g por via oral duplica os níveis séricos desse antibiótico. Deve ser ingerida uma hora antes da administração da penicilina. Há sinergia farmacodinâmica com aminoglicosídeos, mas incompatibilidade medicamentosa quando usados em mesmo equipo. Há sinergia com sulbactam, inibidor da betalactamase, com ampliação do espectro antimicrobiano.

Aumenta a toxicidade de alopurinol.

Diminuição de efeitos:

Interfere com a eficácia de anticoncepcionais hormonais orais.

Diminui a eficácia de atenolol.

Cefoxitina, potente indutor de betalactamases, diminui a eficácia de ampicilina.

Presença de alimentos ou leite diminui a absorção da ampicilina.

Farmacocinética

Ampicilina é relativamente resistente ao suco gástrico e é moderadamente bem absorvida depois de administração oral (biodisponibilidade oral de 50%). Como a alimentação pode interferir com a absorção, é conveniente administrar dose oral pelo menos 30 minutos antes da refeição ou 2 horas depois. Pico plasmático de 2-6 microgramas/ml após dose oral de 500 mg é atingido em 1 a 2 horas. Após injeção intramuscular de 500 mg do sal sódico, o pico plasmático de 7-14 microgramas/ml é atingido em 1 hora. Largamente distribuída pelos tecidos, concentrações terapêuticas podem ser encontradas em fluidos ascítico, pleural e articular. Atravessa a placenta e é secretada no leite materno. A difusão no líquor se dá apenas na vigência de inflamação das meninges. Cerca de 28% está ligada a proteínas plasmáticas. A via de administração afeta tanto os níveis séricos quanto os níveis na bile, onde atinge altas concentrações; sofre metabolismo entero-hepático e parte é excretada na fezes. A meia-vida plasmática é de 1 a 1,5 horas, podendo ser maior em idosos e neonatos. Em insuficiência renal a meia-vida pode chegar a 7-20 horas. É metabolizada em parte a ácido penicilóico, excretado na urina. A depuração renal ocorre por filtração glomerular e secreção tubular (retardada pela administração concomitante de probenecida). De 20-40% da dose oral podem vir a ser excretados na íntegra na urina, em 6 horas (90% em 24 horas), enquanto 60-80% da dose parenteral são excretados no mesmo período. Ampicilina é dialisável.

A cinética da ampicilina administrada em conjunto com sulbactam é bastante semelhante àquela descrita acima.


Via oral

ADULTOS:

250-500 mg, a cada 6 horas.


50-100 mg/kg/dia, divididos a cada 6 horas. Dose máxima: 2-3 g/dia.


ADULTOS:

Intramuscular: 500 mg a 1,5g, a cada 4 ou 6 horas.

Intravenosa: 500 mg a 3 g, a cada 4 ou 6 horas.

150-250 mg/kg/dia, divididas a cada 3 ou 4 horas (septicemia/meningite). Dose máxima: 12 g/dia.


200 mg/kg/dia, fracionados a cada 4 ou 6 horas (meningite)

100-400 mg/kg/dia, fracionados a cada 4 ou 6 horas (outras infecções). Dose máxima: 12 g/dia

NEONATOS > 7 DIAS:

<1200 g: 50 mg/kg/dose a cada 12 horas (meningite)

25 mg/kg/dose a cada 12 horas (outras infecções)

1200-2000g: 50 mg/kg/dose a cada 8 horas (meningite)


>2000 g: 50 mg/kg/dose a cada 6 horas (meningite)


NEONATOS 7 DIAS:

2000 g: 50 mg/kg/dose a cada 12 horas (meningite)


>2000 g: 50 mg/kg/dose a cada 8 horas (meningite)


GESTANTES:

2g intraparto (ataque) e 1g, a cada 4 horas até final do trabalho de parto (prevenção de infecção por estreptococo do grupo B no neonato).

Outras vias

Pode ser administrada por outras vias, geralmente como complemento ao emprego sistêmico.

Intraperitonial e intrapleural: 500 mg/dia (em 5-10 ml de água p/ injeção)

Intra-articular: 500 mg/dia (5ml de água p/ injeção ou cloridrato de procaína 0,5%)

Ajuste de dose

Como a ampicilina é removida por hemodiálise (20-50%), faz-se necessário dose após procedimento. Também removida por diálise peritonial na mesma proporção, sugere-se 250 mg, a cada 12 horas.

Flebite pode ser diminuída por uso de soluções mais diluídas, aplicadas em veias calibrosas. A administração intravenosa deve ser lenta, por 3-5 minutos ou por infusão contínua. A administração intramuscular pode provocar dor e reação inflamatória localizadas.

O uso do produto associado ao sulbactam (inibidor de betalactamases) para tratamento de infecções por cepas resistentes, pode ser feito mediante o emprego de doses equivalentes àquelas empregadas com ampicilina monofármaco.


Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 250 mg, 500 mg, 1gComprimidos revestidos: 40 mg, 250 mg, 500 mg, 1 gCápsulas: 250 mg, 500 mgSolução oftálmica: 5 mg/mLSuspensão oral: 25 mg/mL, 50 mg/mLPó para suspensão oral: 125 mg, 250 mg, 25 mg/mL, 50 mg/mLSolução injetável: 250 mg/mL, 500 mg/mL, 1g/mLPó para injetável: 250 mg, 300 mg, 500 mg, 600 mg, 1000 mg, 50 mg/mL,

100 mg/mL, 166,7 mg/mL, 200 mg/mL, 333,3 mg/mLDisponíveis no exterior:

Cápsulas: 250 mg, 500 mgSuspensão oral: 25 mg/mL, 50 mg/mLPó para suspensão oral: 25 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mLPó para injetável: 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g, 10 g


Geralmente administrado por via oral como triidrato ou forma anidra e por via parenteral como sal sódico. Peso molecular da forma anidra é 403,5.

Tiidrato apresenta-se como pó cristalino branco, do qual 1,15 g equivalem a 1g da ampicilina anidra. Ligeiramente solúvel na água. Solução aquosa 0,25% tem pH 3,5-5,5. Armazenar em frascos herméticos à temperatura máxima de 30 ºC.

Sal sódico apresenta-se como pó branco higroscópico, do qual 1,06 g equivalem a 1g da forma anidra. Cada grama apresenta 2,7 mmol de sódio. Muito solúvel na água. Solução 10% tem pH 8,0-10,0. Manter em recipientes bem fechados à temperatura ambiente (15-30 ºC).

A suspensão oral é estável por 7 dias à temperatura ambiente (15-30 ºC) e por 14 dias, sob refrigeração (2-8 ºC). Quando mantidas em seringas de polipropileno para uso oral, obedecem aos mesmos requisitos.

A estabilidade das soluções de ampicilina sódica depende de concentração, pH, temperatura e natureza do solvente. A estabilidade decai em presença de glicose, frutose, dextrose, dextranos, amidoidroxietílico, bicarbonato e lactato. Soluções reconstituídas devem ser usadas em no máximo 24 horas, desde que mantidas sob refrigeração (2-8 ºC). Jamais devem ser congeladas.

Soluções diluídas devem ser usadas preferencialmente dentro de 1 hora, mas os parâmetros de estabilidade variam dependendo do processo de fabricação empregado (recomenda-se seguir instruções do produtor). Soluções para infusões intravenosas são mais estáveis quando se emprega NaCl 0,9% como diluente. Duram 8 horas à temperatura ambiente (15-30 ºC) e 2 dias sob refrigeração (2-8 ºC). As concentrações não devem exceder 30 mg/ml, pois a velocidade de degradação é proporcional à concentração. Congelamento das soluções é controverso e não pode ser recomendado.

ANFOTERICINA B E SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE ANFOTERICINA B


Sinonímia

Desoxicolato de anfotericina ou anfotericina B desoxicolato (anfotericina B convencional). Sistemas de liberação de anfotericina B alternativos: Anfotericina B complexo lipídico, Anfotericina B lipossomal, Anfotericina B dispersão coloidal (complexo com sulfato de colesterila)

Mecanismo de ação

Anfotericina B é um antifúngico poliênico, obtido de culturas do Streptomyces nodosus, que se liga ao ergosterol, alterando a permeabilidade da membrana celular e causando perda de componentes celulares, com subseqüente morte da célula. Tanto a anfotericina B desoxicolato quanto os diferentes sistemas de liberação apresentam o mesmo mecanismo de ação.

Indicações

Anfotericina B desoxicolato

É eficaz no tratamento de infecções sistêmicas por Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Candida glabrata, Hystoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Aspergillus fumigatus, Rhodotula sp., Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Mucor sp., Sporothricum schenkii. Organismos suscetíveis geralmente são mortos quando a concentração plasmática atinge 10 mcg/ml. Fungos com MIC90 < 1,0 mcg/ml são considerados altamente sensíveis. Não é efetiva nas dematofitoses superficiais. Pode ser também empregada em meningoencefalite amebiana primária, causada por Naegleria sp.

Anfotericina B complexo lipídico

É usada em pacientes refratários ou intolerantes à terapêutica com anfotericina B desoxicolato.

Anfotericina B lipossomal

É usada em pacientes refratários ou intolerantes à terapêutica com anfotericina B desoxicolato, nos comprovadamente neutropênicos, em insuficientes renais. Tratamento alternativo de leishmaniose visceral em pacientes imunocompetentes e imunodeprimidos (a eficácia é maior com a repetição do tratamento).

Anfotericina B dispersão coloidal

É usada em pacientes refratários ou intolerantes à terapêutica com anfotericina B desoxicolato e nos que apresentam insuficiência renal.

Nota:

A segurança e a eficácia de anfotericina e seus congêneres ainda não foram adequadamente estabelecidas em ensaios clínicos controlados na população pediátrica, muito embora infecções fúngicas sistêmicas tenham sido tratadas com sucesso nesses pacientes.

Faltam estudos clínicos sobre a efetividade das novas formulações de anfotericina B. Dados comparativos sobre eficácia e segurança dos diversos sistemas de liberação devem ser interpretados com cautela.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à anfotericina B ou a qualquer componente das diferentes formulações.

Precauções

Tendo em vista sua toxicidade, reserva-se anfotericina B e congêneres para infecções graves e potencialmente fatais. Pelo risco de anafilaxia, a administração deve ser feita em unidades com equipamentos de ressuscitação cardiopulmonar disponíveis.

Categoria de risco para a gestação B (FDA).


Em insuficiência renal, infusões rápidas podem causar hipotensão, hipopotassemia, arritmia, choque anafilático. Reações advindas da infusão são mais freqüentes nas primeiras 3 horas após início. Evitar reações pulmonares separando-a de transfusões de leucócitos em pacientes neutropênicos.


Interromper infusão em caso de desconforto respiratório. Reações agudas advindas da infusão, com febre e calafrios, são mais freqüentes nas primeiras 2 horas após início e nas primeiras administrações. Evitar reações pulmonares, separando-a de transfusões de leucócitos em pacientes neutropênicos.


Evidencia menor toxicidade que a anfotericina desoxicolato; efeitos graves podem entretanto ainda ocorrer. Interromper infusão em caso de desconforto respiratório e não repetir. Reações agudas advindas da infusão, com febre e calafrios, são mais freqüentes nas primeiras 2 horas após início e nas primeiras administrações.


Reações oriundas da infusão devem ser controladas com diminuição da velocidade de infusão e/ou pré-tratamento com corticóides (cotejar com riscos de hipopocalemia). Evitar reações pulmonares, separando-a de transfusões de leucócitos em pacientes neutropênicos.

Reações adversas

Efeitos adversos gerais podem incluir anemia, linfocitose, trombocitopenia, falência cardíaca congestiva, tromboflebite, parestesias (administração intratecal), hipocalemia, hipertermia, nefrotoxicidade (80% dos pacientes tratados) que inclui azotemia, hipostenúria, acidose tubular renal, nefrocalcinose, diminuição da depuração de creatinina e alteração do sedimento urinário (hematúria, piúria e albuminúria). Falência renal irreversível ocorre com administração de doses altas.

Ainda pode determinar hepatotoxicidade, toxicidade pulmonar, reações eritematosas e anafilaxia.


>10%

Febre, calafrios, dor generalizada, mal-estar; hipocalemia e hipomagnesemia; anemia, anorexia e nefrotoxicidade.

DE 1% A 10%

Hipotensão, hipertensão, rubor; delírio, aracnoidite, dor nas terminações nervosas lombares, vômitos e náuseas, retenção urinária, leucocitose, tromboflebite, parestesia, acidose tubular renal e falência renal.

<1%

Falência hepática aguda, agranulocitose, anúria, supressão medular, parada cardíaca, distúrbios de coagulação, dispnéia, perda de audição, convulsão, leucopenia, rash, trombocitopenia, perturbação visual.


>10%

Febre e calafrios, aumento da creatinina sérica.

DE 1% A 10%

Hipotensão, parada cardíaca, cefaléia, dor generalizada, bilirrubinemia, hipocalemia, acidose metabólica, dor abdominal, náusea, vômito, diarréia, hemorragia digestiva, falência renal, falência respiratória, pneumonia, dispnéia, rash.


>10%

Febre e calafrios, aumento da creatinina sérica, falência múltipla de órgãos.

DE 1% A 10%

Hipotensão, parada cardíaca, cefaléia, dor generalizada, bilirrubinemia, hipocalemia, acidose metabólica, dor abdominal, náusea, vômito, diarréia, hemorragia digestiva, falência renal, falência respiratória, pneumonia, dispnéia, rash.


>10%

Febre e calafrios.

DE 1% A 10%

Hipotensão, taquicardia, cefaléia, hipocalemia, hipomagnesemia, dor abdominal, náusea, diarréia, trombocitopenia, aumento da creatinina sérica, rigidez muscular, tetania, aumento de transaminases e bilirrubina séricas, dispnéia, rash.


Efeito nefrotóxico aumentado com aminoglicosídeos, ciclosporina e outros fármacos nefrotóxicos. Corticosteróides e corticotrofina podem potencializar riscos de hipocalemia. Esta, por sua vez, pode potencializar toxicidade de digitálicos e neurobloqueadores. Pode ocorrer antagonismo com antifúngicos azólicos como cetoconazol e miconazol. Toxicidade pulmonar pode ocorrer pela administração concomitante com transfusão de elementos da série branca.

Farmacocinética


A absorção oral é pobre (cerca de 9% da dose). Atinge concentração plasmática de 0,5 a 2 mcg/ml. Concentrações plasmáticas de 3 a 10 mcg/ml podem ser tóxicas. A distribuição é pequena (67% da concentração plasmática) em humor aquoso, SNC (não importando se há ou não inflamação nas meninges), líquidos amniótico, pericárdico, pleural e sinovial. A distribuição na placenta é de 0,2 mcg/ml. Encontra-se em 90% ligada às proteínas plasmáticas. Tem meia-vida bifásica: inicial de 15-48 horas e terminal de 15 dias. Atinge o pico de concentração cerca de 1 hora após o final da infusão. 2 a 5% da dose são eliminados sob forma ativa na urina, sendo 40% eliminados ao longo de 7 dias. Não há dados sobre concentrações no leite materno; a segurança no aleitamento é desconhecida. Pode ser detectada na urina até sete semanas após última dose. É necessário ajuste em caso de insuficiência renal causada pelo fármaco: diminuir a dose em 50% ou administrá-la em dias alternados. Não é necessário ajuste em diálise, pois é pobremente removida durante o procedimento.


O volume de distribuição se amplia com o aumento do número de doses (refletindo distribuição crescente no tecidos). A meia-vida é de aproximadamente 24 horas. A depuração renal é também proporcional ao aumento do número de doses: 400 ml/kg/h na dose de 5mg/kg/dia. Ajuste de dose não é necessário

em caso de diálise, hemofiltração e insuficiência renal.


O volume de distribuição é de 131L/kg. A meia-vida terminal é de 174 horas. Ajuste de dose não é necessário em diálise e insuficiência renal.


O volume de distribuição se amplia com aumento do número de doses (refletindo distribuição crescente no tecidos). A distribuição se dá preferencialmente no fígado. Concentrações no rim e noutros tecidos são menores do que com o desoxicolato. A meia-vida é de 28-29 horas e aumenta também com número de doses. Há pouco acúmulo no plasma. Os níveis séricos mais baixos ficam na faixa entre 1 e 3 mcg/ml.



Via oral

100 mg (suspensão), 4 vezes ao dia, mantendo na cavidade oral pelo maior tempo possível antes da deglutição.

10 mg (pastilhas), 2 a 3 vezes ao dia, mantendo na cavidade oral pelo maior tempo possível antes da deglutição.

Via intravenosa

ADULTOS:

Dose teste: 1mg/kg/dose, infundidos em 20-30 minutos.

Dose de manutenção: 0,25-1 mg/kg/dia, uma vez ao dia, infundidos em 4-6 horas.

1-1,5 mg/kg/dia, uma vez ao dia, infundidos em 4-6 horas em casos de micoses por Aspergillus, Mucor e ficomicoses rinocerebrais (não exceder 1-1,5 mg/kg/dia).

Dose em dias alternados: 1-1,5 mg/kg

Dose acumulada (máx): 1-4 g em 4 a 12 semanas


Dose teste: 0,1 a 1mg/kg/dose, infundidos em 30-60 minutos.

Dose de manutenção: 0,25-1 mg/kg/dia, uma vez ao dia, infundidos em 2-6 horas.

Dose em dias alternados: 1-1,5 mg/kg/dose

Dose acumulada (máx): 1,5-2 g em 6 a 10 semanas

Via intratecal

ADULTOS:

25-300 mcg a cada 48 a 72 horas, aumentando de acordo com tolerância até máximo de 1 mg.

CRIANÇAS:

25-100 mcg a cada 48 a 72 horas, aumentando de acordo com tolerância até máximo de 500 mcg.

Via tópico

Aplicar na área afetada, 2 a 4 vezes ao dia, por 1 a 4 semanas, dependendo da natureza e da gravidade da infecção.

Irrigação da bexiga: 50 mcg/ml instilados periodicamente ou continuamente por 5 a 10 dias ou até negativação das culturas.

A pré-medicação (30 a 60 minutos antes da dose de anfotericina) com ibuprofeno, paracetamol com anti-histamínico ou hidrocortisona pode ser empregada em pacientes que manifestam reações não anafiláticas agudas relacionadas à infusão, como calafrios, febre, hipotensão, náuseas.

Flebite pode ser minimizada pela infusão lenta, de pelo menos 6 horas. Pode-se adicionar 100 unidades de heparina por infusão para evitar flebite.

A diluição de anfotericina com emulsão lipídica a 20% para infusão intravenosa (concentração final de 1mg/ml) parece diminuir a incidência de calafrios e comprometimento renal; esse benefício não é entretanto universal e deve ser empregado com cautela. As formulações desse tipo só podem ser obtidas por meio de poderoso processo de emulsificação e sua estabilidade é controversa.


Via intravenosa

CRIANÇAS E ADULTOS:

Dose média: 2,5 a 5 mg/kg/dia como infusão única.



Via intravenosa

ADULTOS E CRIANÇAS:

Dose inicial recomendada (tratamento empírico): 3 mg/kg/dia.

Dose inicial recomendada (infecções fúngicas sistêmicas: Aspergillus, Candida,

Cryptococcus): 3 a 5 mg/kg/dia.

Dose total recomendada (leishmaniose visceral em pacientes imunocompetentes):

12 a 30 mg/kg.

Dose total recomendada (leishmaniose visceral em pacientes imunodeprimidos):

30 a 40 mg/kg.

Foi observada recidiva após seis meses em pacientes imunodeprimidos.


Deve ser administrada com auxílio de bomba infusora durante aproximadamente 2 horas. O tempo pode ser diminuído caso o paciente tolere o tratamento. A razão de infusão deve ser de 2,5 mg/kg/hora. Deve-se agitar a bolsa de infusão ou a seringa a cada duas horas, em caso de tempo de infusão superior.


Via intravenosa


Dose média: 3 a 4 mg/kg/dia, infundidos à velocidade de 1mg/kg/hora.

Dose máxima: 7,5 mg/kg/dia



Disponíveis no Brasil:Solução injetável: 5 mg/mLSuspensão injetável: 5 mg/mLPó liofilizado para injetável: 50 mg, 100 mg

Disponíveis no exterior:Anfotericina B desoxicolato:

Creme: 30 mg/gLoção: 30 mg/mLUngüento tópico: 30 mg/gPastilha: 10 mgSuspensão oral: 100 mg/mLPó para injeção: 50 mg

Anfotericina B complexo lipídico:Injeção: 5 mg/mLPó para injeção: 50 mg, 100 mg

Anfotericina B lipossomal:Injeção: 50 mg

Anfotericina B dispersão coloidal:Suspensão injetável: 50 mg, 100 mg


Características e cuidados de preparo

Formulação Características Reconstituição DiluiçãoConcentração

final e observações

Desoxicolato Pó amarelo alaranjado inodoro, insolúvel em água; inativada a pH ácidos. PM=924,1

Incompatibilidade com NaCl 0,9% e/ou outros fármacos

Água para injeção sem conservantes

Glicose 5%

Manter pH acima de 4,2 (tamponando se necessário)

0,1 mg/mL

[doses 0,1 a 1,4 mg/mL só por cateter central (segurança não estabelecida)]

Complexo lipídico

Estrutura em fita; l- dimiristoil fosfatidilcolina (7) e l- dimiristoil fosfatidilglicerol (3)

Menor razão fármaco-lipídio dentre sistemas de liberação

Água para injeção sem conservantes, agitando por 30 seg.; filtrar por agulha filtrante de 5 microns

Glicose 5%

1 mg/mL

2 mg/mL (crianças e cardiopatas)

[infundir a 2,5 mg/kg/h e agitar conteúdo de 2/2h]

Lipossomal Lipossoma verdadeiro: vesículas esféricas e fechadas com <100nm de diâmetro, obtidas por combinação de colesterol e fosfolipídios microemulsificados em meio aquoso

Água para injeção sem conservantes, agitando por 30 seg.; filtrar por agulha filtrante de 5 microns

Glicose 5%

1 a 2 mg/mL

0,2 a 0,5 mg/mL (crianças e lactentes)

[cateter deve ser lavado com glicose 5% antes da administração]

Dispersão coloidal

Dispersão coloidal de sulfato sódico de colesterila complexada com anfotericina B

Água para injeção sem conservantes, agitando suavemente até dissolução completa

Glicose 5%

0,6 mg/mL infundir a 1 mg/kg/h

Formas farmacêuticas e cuidados de armazenamento

FormulaçõesFormas

farmacêuticasVia Cuidados de armazenamento

Desoxicolato Injetável

IV e intratecal

Frasco-ampola fechado deve ser mantido sob refrigeração (2-8 ºC); se mantido a temperatura ambiente (15-30 ºC) permanece estável por 2 semanas a 1 mês.

Não é necessário proteger da luz após diluição se administrado em 24 h. Diluição permanece estável por 24h sob refrigeração ou por 48h a temp. ambiente. Estável por 24h em bolsas de PVC.

Creme Tópica Manter a temperatura ambiente (15-30 ºC) e protegida da luz solar direta.

Loção Tópica Manter a temperatura ambiente (15-30 ºC) e protegida da luz solar direta.

Ungüento Tópica Manter a temperatura máxima de 15 ºC e protegida da luz solar direta.

Suspensão e pastilhas

Oral Manter a temperatura ambiente (15-30 ºC) e protegida da luz solar direta.

Complexo lipídico Injetável IV Frasco-ampola fechado deve ser mantido sob refrigeração (2-8 ºC), protegidos da luz (manter na embalagem secundária) e jamais

congelados; após reconstituição permanece estável por 48h a 2-8 ºC e por 6h adicionais a temperatura ambiente (15-30 ºC). Não congelar.

Lipossomal Injetável IV Frasco-ampola fechado deve ser mantido sob refrigeração (2-8 ºC); após reconstituição permanece estável por 24h a 2-8 ºC. Estável por 6h após diluição com glicose 5%.

Não é necessário proteger da luz após diluição se administrado em 24 h.

Dispersão coloidal Injetável IV Frasco-ampola fechado deve ser mantido sob refrigeração (2-8 ºC); após reconstituição permanece estável sob refrigeração (2-8 ºC) por apenas 24h. Não congelar. As diluições com glicose 5% permanecem estáveis (sem formação de micropartículas invisíveis a olho nú) por adicionais 24h sob refrigeração (2-8 ºC). Proteger da luz.

CEFALOTINA

Ana Paula Barroso Hofer

Mecanismo de ação

É cefalosporina de primeira geração, semi-sintética e bactericida. Atua por acilação da enzima D-alanil-D-alanina transpeptidase, interrompendo a síntese e, conseqüentemente, a formação adequada da parede celular bacteriana, estrutura de resistência contra variações osmolares. A parede malformada ocasiona lise da bactéria em meios de menor osmolaridade, como são, em geral, os fluídos orgânicos. Inibição de proteínas ligantes de penicilina também libera autolisinas que destroem a parede já existente. Apresenta boa atividade contra bactérias Gram positivas e atividade relativamente moderada contra alguns microrganismos Gram negativos. Cocos Gram positivos, exceto enterococos e estafilococos resistentes à meticilina, são sensíveis. Tem boa ação contra Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis, porém outras enterobacteriáceas, Pseudomonas aeruginosa e Haemophilus influenzae são resistentes. As concentrações inibitórias mínimas cocos Gram positivos sensíveis variam de 0,1 a 1 micrograma/mL. Para bactérias Gram negativas, concentrações de 1 a 16 microgramas/mL são usualmente necessárias.

Indicações

Tratamento de infecções de pele, tecidos moles, ossos, articulações e tratos respiratório, genitourinário e gastrintestinal. Profilaxia antimicrobiana em procedimentos cirúrgicos.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a cefalotina ou cefalosporinas. História de hipersensibilidade imediata a penicilinas.

Precauções

Cautela em pacientes com reações alérgicas não imediatas às penicilinas. Recomenda-se reduzir a dose, de acordo com a depuração da creatinina, em pacientes com comprometimento renal. Os estados renal e hematológico devem ser monitorados, especialmente durante terapia prolongada com altas doses. Pode causar reação falso-positiva para os testes de glicose, quando reações de redução com cobre são utilizadas e de proteína urinária. Resultado positivo do teste direto de Coombs pode ocorrer durante o tratamento. Os valores para a creatinina plasmática e urinária podem revelar-se falsamente elevados pelo método de Jaffe. O uso prolongado causa, por vezes, superinfecções, além de colite associada ao antibiótico ou colite secundária a Clostridium difficile. Categoria de risco para a gestação: B (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%

Diarréia, náusea e vômito.

< 1%

Sangramento, dispepsia, rash eritematoso e maculopapular, dor e enduração no local de injeção e colite pseudomembranosa.


Aminoglicosídeos podem potencializar efeitos nefrotóxicos. Diminui a resposta imunológica à vacina contra febre tifóide, devido à sua atividade antimicrobiana contra Salmonella typhi. Probenecida diminui sua depuração.

Farmacocinética

Administrada por via intramuscular, atinge pico plasmático em 30 a 45 minutos; por via intravenosa, em 15 minutos. Não alcança concentrações terapêuticas no líquor. Atravessa a placenta e quantidades pequenas da droga são encontradas no leite humano. Liga-se em 65-80% às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição é de 0,21 a 0,26 L/kg. Sofre biotransformação hepática, produzindo metabólito desacetilado. Tem meia-vida de 30 a 60 minutos. Em neonatos a meia-vida é de 1,5 a 2 horas. Quando a função renal está prejudicada, a meia-vida aumenta para 3 a 18 horas. É eliminada principalmente (70%) pela urina, sendo que 50 a 75% são excretados na forma íntegra. É dialisável.


Vias intravenosa e intramuscular

ADULTOS:

500 mg a 2 g, a cada 4 ou 6 horas.

CRIANÇAS:

75 a 125 mg/kg/dia, divididos a cada 4 ou 6 horas. Dose máxima: 10 g/dia.

NEONATOS > 7 DIAS:

< 2000 g: 20 mg a cada 8 horas.

> 2000 g: 20 mg a cada 6 horas.

NEONATOS < 7 DIAS:

< 2000 g: 20 mg a cada 12 horas.

> 2000 g: 20 mg a cada 8 horas.

Via intravenosa

Profilaxia antiinfecciosa

ADULTOS:

1 a 2 g, 20 minutos antes do procedimento; a dose é única.

No transoperatório de cirurgias prolongadas, a dose pode ser repetida a intervalos de duas meias vidas.

Ajuste de dose

DCE entre 10 – 50 mL/minuto: intervalos de 6 a 8 horas.

DCE < 10 mL/minuto: intervalos de 12 horas.

Em hemofiltração arteriovenosa contínua é indicado administrar 1 grama a cada 8 horas.

A dose intravenosa deve ser administrada lentamente durante 3 a 5 minutos.


Disponíveis no Brasil:Cápsulas: 250 mg, 500 mgPó para injetável: 250 mg, 500 mg, 1g, 2g, 100 mg/mL, 200 mg/mL, 250

mg/mL, 1g/mLDisponíveis no exterior:

Pó para injeção: 1 g, 2 g


Apresenta-se como pó cristalino branco e inodoro. Seu peso molecular é de 418,4. Livremente solúvel em água, cloreto de sódio 0,9% e soluções de glicose e insolúvel na maioria dos solventes orgânicos. Deve ser armazenada em recipientes herméticos e à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 e 30 oC. Solução a 25% em água tem pH entre 4,5 e 7. Cada grama do sal apresenta 2,39 mmol de sódio. Para preparar a solução para uso intramuscular, acrescenta-se água estéril para injeção na proporção de 4 mL para cada grama de droga. Para uso intravenoso, adicionam-se no mínimo 10 mL de água para injeção para 1 a 2 gramas. A solução reconstituída é estável por 12 a 24 horas à temperatura ambiente e por 96 horas sob refrigeração. Após reconstituição, a solução pode ser diluída com soluções de glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9%, sendo estável por 24 horas à temperatura ambiente e por 96 horas sob refrigeração. É incompatível em solução com: amicacina,

amobarbital, bleomicina, cloreto de cálcio, gliconato de cálcio, clorpromazina, clortetraciclina, cimetidina, citarabina, difenidramina, dopamina, doxorrubicina, gliceptato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, gentamicina, heparina, hidrocortisona, lidocaína, meticilina, metilprednisolona, metoclopramida, metronidazol, neomicina, nitroprussiato, norepinefrina, oxitetraciclina, penicilina G potássica, penicilina G sódica, pentobarbital, fenobarbital, fenitoína, polimixina B, proclorperazina, ranitidina, tetraciclina, aminofilina, tiopental, tobramicina, vancomicina e nutrição parenteral total.

CEFTRIAXONA


Mecanismo de ação

É antibiótico betalactâmico, bactericida, representante das cefalosporinas de terceira geração, cujo anel confere afinidade por enzimas - transpeptidases e carboxipeptidases, reconhecidas como proteínas ligadoras de penicilinas (PLPs) - que realizam a ligação de peptidoglicanos, último passo da síntese da parede bacteriana. Inibe, por acilação, a enzima D-alanil-D-alanina transpeptidase, interrompendo a síntese e, conseqüentemente, a formação adequada da parede bacteriana, organela de resistência contra variações osmolares. A parede mal-formada ocasiona lise da bactéria (ação bactericida) em meios de menor osmolaridade, como são, em geral, os fluidos orgânicos. Inibição de PLPs também libera autolisinas que destroem a parede já existente.

Tem grande atividade contra bacilos aeróbios Gram negativos, pois é mais resistente às betalactamases desses germes. É menos ativa contra bactérias Gram positivas, especialmente S. aureus e, como as demais cefalosporinas, não atinge enterococos.

A concentração inibitória mínima (MIC-90) de ceftriaxona para S. pyogenes, S. agalactiae e S. pneumoniae é menor que 0,07 micrograma/mL. MIC-90 para: aureus sensível à meticilina é menor que 5 microgramas/mL; Enterobacteriaceae é menor que 8 microgramas/mL; Enterobacter cloacae é 19 microgramas/mL; Citrobacter fruendii é11 microgramas/mL; Pseudomonas aeruginosa é de 12 a 28 microgramas/mL; Acinetobacter sp. é de 26 a 39 microgramas/mL; Hemophilus influenzae é de 0,024 micrograma/mL; Neisseria gonorrhoeae é de 0,007 micrograma/mL; meningitidis é de 0,0016 micrograma/mL; Bacteroides fragilis é maior que 64 microgramas/mL; Clostridium sp. é de 16 microgramas/mL; Eubacterium sp. e Fusobacterium sp. é de 128 microgramas/mL; Peptococcus sp. e Peptostreptococcus sp. - 2 e 4 microgramas/mL, respectivamente.

Indicações

Tratamento de infecções graves por bacilos multirresistentes, tais como septicemia, meningite, celulite e pneumonia em crianças abaixo de 5 anos. É agente de escolha em meningites por bacilos entéricos Gram negativos, as quais ocorrem em recém-nascidos e como complicação de procedimentos neurocirúrgicos. Tem especial indicação em infecção por S. typhi por atingir alta concentração biliar. Tem sido recomendada em infecção gonocócica na gestante, pois tal doença associa-se a risco

de prematuridade, ruptura prematura de membranas, além de conjuntivite e pneumonia nos recém-nascidos.

Contra-indicações

Neonatos hiperbilirrubinêmicos, particularmente prematuros. Lactentes com menos de 6 meses. Insuficiências renal e hepática graves. Hipersensibilidade à ceftriaxona ou outras cefalosporinas.

Precauções

Seu uso deve ser restrito para situações em que suas propriedades sejam realmente necessárias, para evitar surgimento de resistência adquirida e para ter adequada relação custo-benefício. A eficácia é estimada pela cessação dos sintomas infecciosos e a negativação das culturas. Usar com cuidado em pacientes com história de alergia à penicilina, especialmente reações mediadas pela IgE (anafilaxia, urticária). Pode causar colite associada com antibiótico ou colite secundária a C. difficile. Modificar a dose em pacientes com insuficiência renal grave. O uso prolongado pode resultar em superinfecção. Não há necessidade de reajustes em idosos, insuficiência hepática e disfunção renal moderada, porém para os pacientes com prejuízo das funções renal e hepática, a dose diária não deve exceder 2 g. Categoria de risco para a gestação B (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%

Erupção cutânea (1,7%), diarréia (2,7%), eosinofilia (6%), trombocitose (5,1%), leucopenia (2,1%), elevação das transaminases (3,1% a 3,3%), dor e endurecimento no local da injeção (1%), aumento do nitrogênio e uréia sangüíneos (1,2%).

< 1%

Anemia, candidíase, arrepio, diaforese, vertigem, parageusia, febre, enrubescimento, cefaléia, anemia hemolítica, aumento da fosfatase alcalina, aumento da bilirrubina, aumento da creatinina, linfopenia, náusea, neutropenia, flebite, prolongamento do tempo de protrombina, prurido, trombocitopenia, cálculo urinário, vaginite, vômito.

Em recém-nascidos liga-se a proteínas plasmáticas e desloca a bilirrubina.

Outras reações com cefalosporinas incluem: agranulocitose, anafilaxia, angioedema, anemia aplástica, tremor oscilatório, colestase, colite, encefalopatia, eritema multiforme, anemia hemolítica, hemorragia, nefrite intersticial, excitabilidade neuromuscular, pancitopenia, parestesia, colite pseudomembranosa, disfunção renal, convulsões, reações de doença do soro, síndrome Stevens-Johnson, superinfecção, necrose epidérmica tóxica, nefropatia tóxica.


Aumento de efeito: probenecida em altas doses diminui a excreção renal de ceftriaxona. Furosemida e aminoglicosídeos aumentam o potencial nefrotóxico.

Ceftriaxona potencializa o efeito de anticoagulantes.

Farmacocinética

É bem absorvida por via intramuscular. Distribui-se a vesícula biliar, pulmões, ossos, bile, fluido cérebro-espinhal. Atravessa a placenta e aparece no leite materno. Liga-se às proteínas plasmáticas (85-95%). Tem meia-vida de 6-8 horas. Em neonatos, a meia-vida é de 16 horas; após, até 30 dias de vida, a meia-vida é de 9 horas. Após injeção intravenosa de 1 g, o pico sérico excede 150 microgramas/mL; as concentrações se mantêm em 9 microgramas/mL durante 24 horas. Após administração intramuscular, pico sérico é atingido entre 1 e 2 horas. Excreta-se primariamente por filtração glomerular (33% a 65%), mas tem excreção extra-renal também. Crianças a eliminam mais rapidamente que os adultos.


Administração intravenosa deve durar de 2 a 4 minutos; infusão contínua não deve ser inferior a 30 minutos.

Na administração intramuscular, a concentração não deve ultrapassar 250 mg/mL. Ceftriaxona deve ser diluída em água 1:1 e lidocaína a 1% sem epinefrina. Sítios preferenciais são glúteo e músculo lateral da coxa.

Via intramuscular

ADULTOS:

1 a 2 g, em dose única diária ou dividida a cada 12 horas. A dose máxima é de 4 g ao dia. Geralmente, a terapia deve ser continuada por pelo menos 2 dias após a resolução dos sintomas; a duração usual do tratamento é de 4 a 14 dias.

CRIANÇAS:

50-75 mg/kg/dia (não exceder 2 g/dia), em doses divididas a cada 12 horas. Geralmente, a terapia deve ser continuada por pelo menos 2 dias após a resolução dos sintomas; a duração usual do tratamento é de 4 a 14 dias.

Em gonorréia

125 ou 250 mg, em dose única.

Tratamento e profilaxia de oftalmia gonocócica

25 a 50 mg/kg, em dose única.

Meningite em crianças

Dose inicial de 100 mg/kg (não exceder 4 g), seguida de 100 mg/kg/dia (não exceder 4 g) em dose única diária ou dividida a cada 12 horas. O tratamento dura 7 a 14 dias.

Via intravenosa

1 g de ceftriaxona em 50 mL de dextrose 5% (em água) durante 30 minutos; doses maiores que 1 g são administradas em 100 mL de dextrose 5% durante 30 minutos.

ADULTOS:

1 a 2 g, em dose única diária ou dividida a cada 12 horas.

CRIANÇAS:

50-75 mg/kg/dia (não exceder 2 g/dia), em doses divididas a cada 12 horas. Geralmente, a terapia deve ser continuada por pelo menos 2 dias após a resolução dos sintomas; a duração usual do tratamento é de 4 a 14 dias.

Profilaxia de trauma penetrante

Dentro de 2 horas do trauma: 2 g , em dose única.

Ajuste de dose

É necessário reajuste de dose apenas se existe disfunção hepática e renal concomitante, entretanto não há necessidade de reajuste quando a dose diária é menor ou igual a 2 g. Não há necessidade de reajuste para pacientes idosos.

Hemodiálise: administrar dose após diálise.

Diálise peritoneal: administrar 750 mg a cada 12 horas.


Disponíveis no Brasil:Ceftriaxona sódica:

Pó para injetável: 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 gDisponíveis no exterior:

Ceftriaxona sódica:Pó para injeção: 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g, 10 g


O sal sódico apresenta-se como pó cristalino branco ou amarelado, ligeiramente higroscópico, livremente solúvel na água, pouco solúvel em álcool, frugalmente solúvel em metanol. A solução aquosa a 10% possui pH entre 6,0-8,0. O produto deve ser protegido de luz e ar e mantido a temperaturas abaixo de 30 ºC. A cor da solução de ceftriaxona varia de amarelo ao âmbar, dependendo de tempo de estocagem, concentração e diluente. Maior concentração implica em menor estabilidade ao longo do tempo. Reconstituições com água para injeção, NaCl 0,9% ou glicose 5%, até 100 mg/mL, são estáveis por 3 dias a 25 ºC ou 10 dias a 4 ºC. Soluções com os mesmos diluentes, mas concentração de 250 mg/mL, apresentam-se estáveis nas mesmas faixas de temperatura por 24 horas e 3 dias, respectivamente. Reconstituições com lidocaína a 1% (sem vasoconstritor), em concentração de 250 mg/mL, são estáveis por 24 horas a 25 ºC e por 3 dias a 4 ºC. Aquelas a 100 mg/mL possuem estabilidade por 10 dias a 4 ºC. Diluições em NaCl 0,9% ou glicose 5%, em concentração entre 10-40 mg/mL, mantêm-se estáveis por 3 dias a 25 ºC ou 10 dias a 4 ºC, estocados em recipientes de PVC ou vidro. Podem ser congeladas; o descongelamento deve ser feito à temperatura ambiente. Descartar o que não foi utilizado. Não recongelar. Há possível incompatibilidade com soluções que contenham cálcio ou com aminoglicosídeos, fluconazol, labetalol, vancomicina e pentamidina. Recomenda-se não misturar a outros agentes antiinfecciosos.

CEFUROXIMA

Claudia Garcia Serpa Osorio-de-CastroLenita Wannmacher

Mecanismo de ação

Inibe a síntese da parede celular de bactérias. Liga-se às proteínas ligantes de penicilinas (PLPS), o que, por sua vez, interfere na etapa de transpeptidação de síntese de peptidoglicanos da parede celular bacteriana. A parede malformada permite variações osmolares na célula bacteriana, o que concorre para sua lise (em meio hiposmolar). A inibição das PLPs também libera enzimas autolíticas que atacam a parede já existente.

Indicações

É antibiótico usado como alternativa em infecções de trato respiratório, pele, partes moles, ossos e articulações, otite e sinusite, causadas por germes sensíveis, particularmente em pacientes com alergia não-imediata às penicilinas. Oferece cobertura parcial contra bacilos Gram negativos (menos eficaz que cefalosporinas de terceira geração), mas é especialmente eficaz contra H. influenzae produtor e não-produtor de penicilinases. Também é ativa contra N. gonorrhoeae e pouco eficaz contra Bacteroides fragilis. Difere das demais cefalosporinas de segunda geração por manter, em relação às de primeira geração, boa atividade contra infecções estafilocócicas e estreptocócicas. Não é mais recomendada para meningite por H. influenzae porque seus níveis liquóricos são insuficientes.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou a qualquer das cefalosporinas.

Precauções

Em pacientes com hipersensibilidade imediata às penicilinas. Ajuste de esquema em insuficiência renal grave. Em pacientes com história clínica de doença do trato gastrintestinal, em especial colite. Evitar tratamento prolongado pelo risco de superinfecção. Fator de risco para gestação B (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%

Reações gastrintestinais, especialmente diarréia. Eosinofilia. Diminuição de hematócrito e hemoglobina. Aumento de transaminases e fosfatase alcalina. Tromboflebite local. Alteração de gosto associada à administração oral da suspensão.

<1%

Anafilaxia, angioedema, tonturas, cefaléia, convulsões, náuseas e vômitos, colite pseudomembranosa, nefrotoxicidade (aumento de nitrogênio uréico e creatinina), prurido, rash, eritema multiforme, vaginite, febre.


Probenecida diminui sua eliminação; furosemida e aminoglicosídeos podem aumentar a nefrotoxicidade. Pode interferir com anticoncepcionais orais.

Farmacocinética

A absorção oral é aumentada com a ingestão de alimentos. Após absorvida, é rapidamente distribuída pelos tecidos e líquidos orgânicos. Penetra no SNC, mesmo na ausência de inflamação das meninges. Cruza a placenta, onde tem boa penetração e é excretada no leite materno em quantidades muito pequenas, tornando segura sua administração a lactantes. Liga-se em 33 a 50% às proteínas plasmáticas. Sua meia vida de eliminação é de 60-120 minutos, aumentando consideravelmente em casos de disfunção renal. Excreção renal como fármaco íntegro (66 a 100%), por flitração glomerular e secreção tubular.


Via oral

ADULTOS:

250-500 mg, a cada 12 horas

A duração usual de tratamento é de 10 dias.

CRIANÇAS:

20 mg/kg/dia, a cada 12 horas. Dose máxima: 500 mg/dia


ADULTOS:

750 mg - 1,5 g/dose, a cada 8 horas. Dose máxima: 6 g/dia

CRIANÇAS:

75-150 mg/kg/dia, a cada 8 horas. Dose máxima: 6 g/dia

A via IM é dolorosa. Por isso utilizar lidocaína para reconstituição do fármaco. É importante observar sinais de anafilaxia ou outras reações de hipersensibilidade na primeira administração, para registro.

A infusão intravenosa deve durar de 20 a 40 minutos. Não se pode administrar em conjunto com aminoglicosídeos.

A duração usual de tratamento é de 10 dias.


Disponível no BrasilCefuroxima:

Comprimidos: 125 mg, 250 mgGranulado para suspensão: 25 mg/mLPó para injeção: 750 mg

Cefuroxima sódica:Pó para injeção: 750 mg

Cefuroxima axetil:Comprimidos: 125 mg, 250 mg, 500 mgComprimidos revestidos: 125 mg, 250 mg, 500 mg Pó para suspensão oral: 25 mg/mL, 50 mg/mL

Disponíveis no exterior:Cefuroxima sódica:

Injeção: 15 mg/mL, 30 mg/mLPó para injeção: 250 mg, 750 mg, 1,5 g, 7,5 g

Cefuroxima axetil:Comprimidos: 125 mg, 250 mg, 500 mg Comprimidos revestidos: 125 mg, 250 mg, 500 mg Sachê: 125 mgPó para suspensão oral: 25 mg/mL, 50 mg/mL


Pó higroscópico branco ou creme, muito solúvel em água. Como sal sódico, apresenta 2,4 mEq (54,2 mg) de sódio por 1g. 1,05g do sal equivale a 1g de cefuroxima. Manter em frascos herméticos abaixo de 8 ºC.

Pode-se reconstitui-lo para administração intramuscular com lidocaína 0,5% a 1%, pois lidocaína não afeta biodisponibilidade, metabolismo ou excreção do fármaco. A solução reconstituída em água é estável por 24 horas à temperatura ambiente (15-30 ºC) e 48 horas sob refrigeração (2-8 ºC). Diluição com NaCl 0,9% ou glicose 5% é estável por 24 horas à temperatura ambiente, por uma semana sob refrigeração e por 26 semanas, caso congelada. Após degelo utilizar em 24 horas.

CIPROFLOXACINO

Christiane dos Santos Teixeira

Mecanismo de ação

A DNA girase é uma enzima responsável pela manutenção do cromossoma bacteriano. É constituída por duas subunidades A e duas subunidades B. As primeiras são responsáveis pela divisão de cada uma da dupla cadeia do DNA cromossômico e reagrupamento e enrolamento da nova cadeia formada. As subunidades B introduzem os elementos necessários à formação da nova cadeia do DNA em replicação e mantêm o superespiralamento do DNA, num processo que é dependente de ATP.

O ciprofloxacino é uma fluoroquinolona que inibe a ação das subunidades A da DNA-girase. Com isto, o DNA tem suas espirais “relaxadas” e passa a ocupar um espaço maior que o contido nos limites do corpo bacteriano. Além disto, as

extremidades livres do DNA induzem a síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas, a produção de exonucleases e a degradação cromossômica. Todos estes fatores conduzem à morte celular. O completo mecanismo de ação ainda não é conhecido. Assim, paradoxalmente, em concentrações mais elevadas a quinolona tende a exercer ação somente bacteriostática, o que, possivelmente, resulta de sua ação predominante na síntese protéica. Por outro lado, estudos mais recentes sugerem que há inibição também da subunidade B da DNA girase e ligação direta ao DNA cromossômico. Sua ação antibacteriana é dependente dos radicais 4-oxo e 3-carboxílico.

Indicações

O ciprofloxacino tem atividade contra grande variedade de microrganismos Gram-negativos e Gram-positivos. Mostra-se de quatro a oito vezes mais ativa que o norfloxacino contra enterobactérias e Pseudomonas, principalmente P. aeruginosa (MIC90 0,5 micrograma/ml). Entre os microrganismos Gram-positivos, tem boa atividade contra estafilococos, incluindo Staphylococcus aureus sensíveis a oxacilina (MIC90 1micrograma/ml)) e estafilococos coagulase negativos, mas são menos ativos contra espécies de estreptococos, particularmente Streptococcus pneumoniae e Enterococcus faecalis. Tem atividade mínima contra bactérias anaeróbicas, incluindo Bacteroides fragilis e Clostridium difficile; e nenhuma atividade contra Candida albicans. O ciprofloxacino é ativo contra bacilos Gram-negativos multirresistentes, cepas de S aureus oxacilina-resistentes, cepas de Neisseria gonorrhoeae resistentes a penicilinas (MIC90 0,015 micrograma/ml) e cepas de Haemophilus influenzae (MIC90

0,015 micrograma/ml) e Moraxella catarrahalis produtoras de -lactamase (MIC90 0,03 micrograma/ml). O ciprofloxacino é ativo contra Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium fortuitum, e Mycobacterium xenopi, mas sua atividade quando utilizado isoladamente contra Mycobacterium avium-intracelulare é ruim.

Está indicado para tratamento de infecções recorrentes do trato urinário, prostatite, doenças sexualmente transmitidas, infecções de trato gastrintestinal, trato respiratório, ósseas e articulares, pele e tecidos moles e infecções por micobactérias. É uma alternativa na terapêutica da endocardite estafilocócica, associado com a rifampicina. É utilizado profilaticamente para impedir infecções em pacientes com neutropenia, diminuindo a incidência de bacteremia por bacilos Gram-negativos e para erradicar o meningococo da orofaringe.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao ciprofloxacino ou a qualquer outra quinolona.

Precauções

Avaliar a relação risco-benefício em crianças, adolescentes menores de 18 anos, mulheres grávidas e nutrizes. Categoria de risco para a gestação C (FDA). Cautela em pacientes epiléticos ou que tenham apresentado distúrbios do sistema nervoso central (SNC). Possível desenvolvimento de colite pseudomembranosa. Com relação a alimentos, o ideal é a administração do fármaco duas horas após a refeição. É necessário reajuste de esquema de administração em insuficiência renal e em idosos. Alterações em alguns parâmetros laboratoriais podem ocorrer quando da administração do ciprofloxacino. O que ocorre mais comumente são elevações

reversíveis nos testes de função hepática, aumento de fosfatase alcalina, bilirrubina sérica e transaminases. Outras mudanças ocorrem em menos de 1% dos pacientes quando da administração do ciprofloxacino e são: elevação da gamaglutamil transferase sérica, elevação da amilase sérica, redução da glicose sangüínea, elevação de ácido úrico, decréscimo na hemoglobina, anemia, aumento dos monócitos e leucocitose.

Reações adversas

DE 1% A 10%

Náuseas, diarréia, dor abdominal, cefaléia e inquietação. Reações cutâneas e locais no sítio da administração intravenosa e eosinofilia.

< 1%

Insuficiência renal aguda, anemia, artralgia, confusão, tontura, convulsão, tremor e alterações das enzimas hepáticas.


A administração de ciprofloxacino com antiácidos, cátions multivalentes e sucralfato deve ser evitada, pois estes reduzem a absorção do fármaco. Antagonistas dos receptores H2 da histamina e omeprazol parecem não exercer um efeito significativo na biodisponibilidade do ciprofloxacino. O ciprofloxacino provoca redução da depuração renal de teofilina e cafeína, resultando em elevação de seus níveis séricos, manifestando-se por excitação do SNC. O ciprofloxacino tem sido associado a elevações transitórias na creatinina sérica em pacientes recebendo ciclosporina concomitantemente. O ciprofloxacino parece aumentar os efeitos anticoagulantes de varfarina e seus derivados e pode intensificar a ação da glibenclamida (hipoglicemia). A probenecida interfere na secreção tubular renal do ciprofloxacino e produz aumento do nível sérico. A metoclopramida acelera a absorção do ciprofloxacino, fazendo com que a concentração máxima no plasma seja atingida em menor período de tempo.

Farmacocinética

O ciprofloxacino é administrado por vias oral e intravenosa. Os comprimidos de ciprofloxacino são rapidamente absorvidos no trato gastrintestinal após a administração oral. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70% sem perda substancial pelo metabolismo de primeira passagem. A concentração sérica máxima de 2 microgramas/ml é atingida uma hora após a ingestão de uma dose de 500 mg. As concentrações médias 12 horas após as dosagens de 250, 500 ou 750 mg são 0,1, 0,2 e 0,4 micrograma/ml, respectivamente. Na infusão intravenosa de 200 e 400 mg a voluntários normais, as concentrações séricas médias máximas atingidas foram 2,1 e 4,6 microgramas/ml, respectivamente; as concentrações 12 horas após foram 0,1 e 0,2 micrograma/ml, respectivamente. Por via intranenosa, uma dose de 400 mg proporciona níveis séricos semelhantes aos conseguidos com 750 mg por via oral. Sua meia-vida em pacientes com função renal normal é de aproximadamente quatro horas, permitindo 1 ou 2 administrações diárias. A ligação do ciprofloxacino a proteínas plasmáticas é de 20 a 40%. A distribuição se faz por diferentes líquidos e tecidos orgânicos, atingindo concentração terapêutica em amígdalas, gânglios linfáticos, secreção brônquica, pulmões, saliva, pele e tecido subcutâneo, fígado, pâncreas, músculos, aparelho genital feminino, ossos, próstata, sêmen e aparelho

renal. Na bile atinge concentração quatro a doze vezes maior do que a sangüínea, devido à circulação êntero-hepática. Administrada na dose de 1 g por via oral provoca nível no humor aquoso de 0,4 micrograma/ml, suficiente para agir contra patógenos Gram-negativos contaminantes de cirurgia de catarata. Atravessa a barreira hemoliquórica em quantidades variáveis, sendo referidas concentrações liquóricas correspondentes a 5% a 40% da concentração sangüínea. Após dose intravenosa de 200 mg, em pacientes com meningite, o nível deste fármaco no líquor situa-se entre 0,35 e 0,56 micrograma/ml. Esta concentração pode ser suficiente para combate a meningococos, hemófilos e enterobactérias, mas é inadequada para o tratamento de infecções por P. aeruginosa, estafilococos e pneumococos. A terapêutica de infecções do sistema nervoso central pelo ciprofloxacino pode ser inadequada quando o grau de inflamação das meninges for pequeno. Como as demais fluoroquinolonas, o ciprofloxacino penetra no interior de macrófagos e células polimorfonucleares e se acumula em concentrações até dez vezes maiores que a sangüínea. Isto pode resultar na morte de patógenos intracelulares como Legionella, Brucella, Salmonella e Mycobacterium. Aproximadamente de 40 a 50% de uma dose administrada oralmente é excretada na urina como fármaco inalterado. Após a ingestão de 250 mg, as concentrações urinárias de ciprofloxacino geralmente excedem 200 microgramas/ml durante as primeiras duas horas e estão em aproximadamente 30 microgramas/ml cerca de 8-12 horas após a administração. A excreção urinária de ciprofloxacino ocorre quase completamente dentro de 24 horas. A depuração renal é aproximadamente de 300 mililitros/minuto, excedendo a taxa normal de filtração glomerular. Então, a secreção tubular ativa desempenha papel significativo em sua eliminação. Embora a concentração biliar seja muito maior do que a sérica após ingestão, somente pequena quantidade da dose administrada é recuperada na bile como fármaco inalterado. Cerca de 1-2% aí se encontram como metabólitos. Aproximadamente 20-35% são recuperados nas fezes em até cinco dias. Quatro metabólitos identificados na urina humana correspondem a aproximadamente 15% de uma dose oral. Os metabólitos têm atividade antimicrobiana, mas são menos ativos que o fármaco inalterado. Estudos preliminares em pacientes com cirrose hepática crônica não detectaram mudanças significativas na farmacocinética. A cinética em pacientes com insuficiência hepática aguda, no entanto, ainda não está elucidada.

A meia-vida de eliminação em pacientes com insuficiência renal é aumentada em cerca de duas vezes, necessitando reajuste de dose. A hemodiálise ou a diálise peritonial contribui para a eliminação de 14% ou menos de ciprofloxacino. Em idosos, os picos das concentrações séricas podem estar de 1,3 a 3 vezes mais elevados que em pacientes jovens, refletindo o aumento da absorção oral, eliminação renal reduzida ou ambos.


Via intravenosa

ADULTOS:

400 mg a 1200 mg, a cada 8 ou 12 horas.

O ciprofloxacino deve ser administrado por infusão intravenosa por aproximadamente 60 minutos. A infusão lenta da solução diluída em veia de grande calibre diminui o desconforto para o paciente e reduz o risco de irritação venosa.

Via oral

ADULTOS:

200 mg a 1500 mg, a cada 12 horas ou em dose única.

A segurança e a eficácia do uso do ciprofloxacino em crianças e adolescentes menores de 18 anos ainda não está estabelecida.


Disponíveis no Brasil:Cloridrato de ciprofloxacino:

Comprimidos revestidos: 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg Solução oftálmica: 3,5 mg/mL Pomada oftálmica: 3,5 mg/mL Solução otológica: 3 mg/mL, 5,8 mg/mL Solução injetável: 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 mg/mL, 2 mg/mL, 10 mg/mL

Disponíveis no exterior:Cloridrato de ciprofloxacino:

Comprimidos: 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mgComprimidos revestidos: 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mgComprimidos revestidos e sulcados: 250 mg, 500 mgSuspensão oral: 50 mg/mL, 100 mg/mLSolução oftálmica: 3,5 mg/mL Injeção: 200 mg, 400 mg

Lactato de ciprofloxacino:Injeção: 2 mg/mL


É pó cristalino, de coloração que varia de fracamente amarelada a amarelo claro, com peso molecular de 331,4. Sua fórmula empírica é C17H18FN3O3. É praticamente insolúvel em água, muito ligeiramente solúvel em etanol e diclorometano e solúvel em ácido acético diluído.

Todas as fórmulas injetáveis contêm ácido lático com agente solubilizante e ácido clorídrico para ajuste de pH. A variação de pH para a solução para infusão é de 3,5-4,6.

Todas as formas farmacêuticas devem ser conservadas à temperatura ambiente (15 a 25 ºC) e protegidas da luz.

O ciprofloxacino 1% deve ser diluído em solução de cloreto de sódio 0,9% ou soro glicosado 5% a uma concentração final de 1-2 mg/ml. A solução para infusão 0,2% pode ser administrada diretamente ou após diluição em outras soluções para infusão. O ciprofloxacino injetável é compatível com soro fisiológico, soluções de Ringer e Ringer lactato, soluções de glicose a 5% e 10%, solução de frutose a 10% e solução de glicose a 5% com 0,225% ou 0,45% de NaCl. Ciprofloxacino deve ser administrado logo após a diluição, por razões de caráter microbiológico e de sensibilidade à luz.

O ciprofloxacino injetável 1% (10mg/ml), diluído em cloreto de sódio 0,9% ou soro glicosado 5%, tem concentrações que variam de 0,5-2,0 mg/ml, sendo estável por 14 dias à temperatura ambiente (25 ºC) ou sob refrigeração.

Incompatibilidade é comum em todas as soluções ou medicações física ou quimicamente instáveis ao pH da solução (penicilina, soluções de heparina), especialmente nas associações com soluções de pH alcalino. Devido à

fotossensibilidade da solução, as ampolas só devem ser retiradas da embalagem no momento do uso.

CLARITROMICINA

Simone Oliveira da Rocha

Mecanismo de ação

É antibiótico macrolídeo, cuja ação antibacteriana é exercida por meio da ligação à subunidade 50S ribossomal, resultando em inibição da síntese protéica. Assemelha-se estruturalmente à eritromicina, dela diferenciando-se apenas pela substituição da hidroxila na posição 6 do anel macrolídeo por grupamento metoxi. Essa substituição lhe confere maior estabilidade na presença do ácido gástrico e aumenta sua biodisponibilidade. Outra vantagem é a maior meia vida. Seu espectro de ação inclui grande parte dos microganismos aeróbios e anaeróbios Gram positivos e negativos, dentre os quais estão S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Helicobacter pylori, Mycobacterium avium. Cepas resistentes a meticilina e oxacilina também apresentam resistência à claritromicina.

Indicações

Tratamento de infecções leves a moderadas de trato respiratório, pele e tecidos moles e otite média. Erradicação do Helicobacter pylori (terapia combinada). Tratamento de infecções micobacterianas disseminadas causadas por M. avium ou M. intracellulare. Prevenção da doença do complexo Mycobacteriun avium (MAC), presente em pacientes com infecção avançada por vírus HIV.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a claritromicina , eritromicina e outros antibióticos macrolídeos. Doença cardíaca pré-existente. Uso conjunto com pimozida, astemizol, cisaprida, terfenadina (risco aumentado de arritmias cardíacas).

Precauções

Na presença de insuficiência renal grave, com ou sem comprometimento hepático, deve-se reduzir a dose ou aumentar o intervalo entre doses. Pode levar ao desenvolvimento de colite pseudomembranosa. Há possibilidade de cepas resistentes a H. pylori. Uso concomitante com ranitidina não é recomendado em pacientes com histórico de porfiria. A incidência de efeitos adversos em idosos apresenta-se aumentada. Há possibilidade de indução de arritmias, incluindo torsade de pointes. A formulação de liberação prolongada não deve ser administrada a crianças e em adultos deve ser utilizada apenas uma vez ao dia. Deve-se monitorar os tempos de protrombina quando a droga for utilizada em conjunto com anticoagulantes orais. A eficácia e a segurança em crianças com menos de seis meses não foi confirmada. Pode causar toxicidade ao feto. Categoria de risco para a gestação C (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%

Cefaléia (2%), rash cutâneo (3%), diarréia (3-6%), náusea (3%), vômito (6%), alteração do paladar (3%), pirose (2%), dor abdominal (2-3%), elevação do tempo de protrombina (1%) e do nitrogênio uréico (4%).

< 1%

Taquicardia ventricular, prolongamento de QT, torsade de pointes, colite pseudomenbranosa causada por Clostridium difficile, leucopenia, trombocitopenia, elevação de tempo de protrombina, fosfatase alcalina, BUN/creatinina sérica, dispnéia, comportamento maníaco, tremor, hipoglicemia, anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson, ansiedade, alucinações.


Claritromicina inibe a fração CYP3A4 do complexo enzimático citocromo P450, elevando os níveis plasmáticos de diversas drogas metabolizadas por esse sistema, o que aumenta sua toxicidade. Eleva significativamente as concentrações séricas de teofilina (aproximadamente 20%), inibidores da HMGCO-A redutase (lovastatina e sinvastatina), carbamazepina, ciclosporina, digoxina, alcalóides do ergot, tacrolimus, omeprazol e midazolan. Pode elevar as concentrações de terfenadina e astemizol em até 3 vezes que, assim como cisaprida e pimozida não devem ser utilizadas em conjunto, sob o risco de provocar arritmias cardíacas graves, até mesmo fatais. Aumenta a área sob a curva de concentração( AUC) do amprenavir. Diminui a concentração sérica máxima, reduz a AUC e reduz o tempo para atingir a concentração máxima da zidovudina. Ritonavir eleva as concentrações séricas de claritromicina e fluconazol aumenta a sua AUC em cerca de 25%.

Farmacocinética

É bem absorvida no trato gastrintestinal e altamente estável em presença de suco gástrico. A presença de alimentos reduz a velocidade de absorção, mas não altera sua extensão. A biodisponibilidade é relativamente baixa - cerca de 50% - devido a metabolismo de primeira passagem. Após administração oral de 250 e 500 mg a cada 12 horas, atinge pico sérico de 2 e 3 microgramas/mL, respectivamente. É amplamente distribuída nos tecidos e líquidos orgânicos com exceção do SNC. Atinge altas concentrações em mucosa nasal, amígdalas e particularmente pulmões; penetra rapidamente nos leucócitos e macrófagos. Sua distribuição ao leite materno é desconhecida. A taxa de ligação protéica é de 42-50%. O volume de distribuição é de 243-266 L. Sofre biotransformação hepática por N-demetilação e seu principal metabólito, 14-hidroxiclaritromicina, tem atividade comparável à da droga inalterada, sendo ainda mais potente que esta contra H. influenzae. A excreção é predominantemente renal e dose-dependente (20-40%). A meia vida de eliminação é de 3-7 horas para claritromicina e de 5-9 horas para 14-hidroxiclaritromicina.


Via oral

Infecção de trato respiratório superior

ADULTOS

250-500 mg, a cada 12 horas ou 1000 mg, uma vez ao dia, durante 10 a 14 dias.

Faringoamigdalite

ADULTOS

250 mg a cada 12 horas, por 10 dias.

Sinusite maxilar aguda

ADULTOS

500 mg, a cada 12 horas ou 1000 mg, uma vez ao dia, durante 14 dias.

Infecção de trato respiratório inferior

ADULTOS

250-500 mg, a cada 12 horas, por 7 a 14 dias.

Exacerbação aguda da bronquite crônica

ADULTOS

250-500 mg, a cada 12 horas ou 1000 mg, uma vez ao dia, por 7 a 14 dias.

Prevenção e tratamento da doença do complexo M. avium

ADULTOS

500 mg, a cada 12 horas. Deve ser utilizada junto com outras drogas antibacterianas (ex. etambutol, clofazimina ou rifampicina).

Erradicação de H. pylori (associada a anti-secretores e outros antimicrobianos)

ADULTOS

250 mg, a cada 12 horas, por 14 dias.

CRIANÇAS (MAIORES DE SEIS MESES):

15 mg/kg/dia, fracionados a cada 12 horas, por 10 dias.

Via intravenosa

ADULTOS

500 mg, a cada 12 horas, infundidos durante, no mínimo, 60 minutos. Não deve ser administrada em bolo ou por via intramuscular.

Ajuste de dose

DCE< 30 mL/minuto: dose de ataque de 500 mg; após 250 mg, uma ou duas vezes ao dia.


Disponíveis no Brasil:Comprimidos revestidos: 250 mg, 500 mgComprimido de liberação modificada: 500 mgSuspensão oral: 25 mg/mLGranulado para suspensão oral: 1,25 g, 25 mg/mL, 50 mg/mLPó para suspensão oral: 25 mg/mLPó liofilizado para injeção: 500 mg, 50 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimidos revestidos: 250 mg, 500 mgComprimido de liberação modificada: 500 mgComprimido revestido de liberação modificada: 500 mgGrânulos: 250 mgGrânulos para suspensão oral: 25 mg/mL, 50 mg/mLPó para infusão intravenosa: 500 mg


Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, praticamente insolúvel em água, pouco solúvel em álcool anidro, metanol, acetonitrila e tampão fosfato pH entre 2 e 5; solúvel em acetona. O peso molecular é de 748,0. O pH de uma suspensão de claritromicina a 0,2% em uma mistura de água e metanol (19:1) varia entre 7,5 e 10,0. A solução injetável é obtida após diluição do pó liofilizado em 10 mL de água destilada, obtendo-se concentração de 50 mg/mL. Após reconstituição possui estabilidade de 24 horas à temperatura ambiente ou 48 horas sob refrigeração (2-8 oC). Antes da administração, esta solução deve ser adicionada a 250 mL de glicose 5%, Ringer com lactato ou cloreto de sódio 0,9%. A suspensão reconstituída deve ser armazenada à temperatura ambiente, mantendo-se estável por 14 dias. Antes da reconstituição os produtos devem ser armazenados à temperatura ambiente.

CLINDAMICINA

Christiane do Santos Teixeira

Mecanismo de ação

Clindamicina pertence à classe das lincosamidas, antibióticos hererosídeos originais, não ligados a outras classes de antimicrobianos. No entanto, seu espectro antimicrobiano e mecanismo de ação a aproxima dos macrolídeos, com os quais pode ter resistência cruzada. É derivado semi-sintético da lincomicina, o qual se liga à subunidade 50 S dos ribossomas bacterianos, suprimindo a síntese protéica.

Devido à sua elevada concentração no meio intracelular, exerce ação bacteriostática e bactericida. Além disso, tem atividade imunoestimuladora, potencializando a opsonização, acelerando a quimiotaxia e fagocitose dos leucócitos e favorecendo a destruição intracelular dos microrganismos.

Indicações

Tratamento de infecções causadas por cepas bacterianas sensíveis (concentração inibitória mínima < 0,5 micrograma/ml): Staphylococcus aureus, S. epidermidis, estreptococos beta-hemolíticos dos grupos A, B e C, estreptococos alfa-hemolíticos, pneumococos, Corynebacterium diphteriae e Campylobacter jejuni.. Não age contra enterococos, estafilococos resistentes à oxacilina, meningococos, gonococos, bacilos Gram negativos entéricos, Bordetella pertusis, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae. Algumas cepas de Chlamydia trachomatis são sensíveis a doses elevadas. É ativa contra muitas bactérias anaeróbias, especialmente Bacteroides fragilis, B. melaninogenicus, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Peptococcus e Clostridium perfringes. Tratamento de infecções por germes sensíveis em pacientes alérgicos às penicilinas. Profilaxia de endocardite bacteriana em pacientes alérgicos às penicilinas.

Além de sua ação contra bactérias, clindamicina mostra-se ativa contra alguns protozoários: Plasmodium falciparum (sensível ou não à cloroquina), Pneumocystis carinii, Babesia microti e Toxoplasma gondi. A droga não age contra Plasmodium vivax.

Está indicada para o tratamento de infecções do trato respiratório superior e inferior, infecções de pele e tecidos moles, ósseas e articulares, infecções ginecológicas, intra-abdominais e dentárias. Infecções mais graves como osteomielite aguda e crônica têm reagido à dosagem recomendada.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a clindamicina e lincomicina. Colite pseudomembranosa prévia.

Precauções

Com propriedade bloqueadora neuromuscular, prolonga o período de paralisia pós-anestésica. Cautela em pacientes com insuficiências hepática ou renal, devendo-se reduzir a dosagem em 50%. Suspender o tratamento se ocorrer diarréia muco-sangüinolenta. Categoria de risco para a gestação B (FDA).

Reações adversas

> 10%

Diarréia.

DE 1% A 10%

Náuseas, vômitos, anorexia, flatulência, dor abdominal. Colite pseudomembranosa.

< 1%

Eosinofilia, granulocitopenia, neutropenia, hipotensão, poliartrite, urticária, tromboflebite, abscesso estéril (uso IM).


Caolim reduz a absorção do antibiótico. Clindamicina interage com bloqueadores neuromusculares, prolongando seu efeito e mantendo a paralisia respiratória por eles causada. Esta interação reverte com o emprego de neostigmina.

Fosfato de clindamicina é fisicamente incompatível com aminofilina, vitaminas do complexo B, gliconato de cálcio e sulfato de magnésio. Não há antagonismo entre clindamicina e aminoglicosídeos, sendo usual o emprego desta associação para tratamento de infecções causadas por germes anaeróbios e Gram negativos aeróbios. Existe sinergia entre clindamicina e metronidazol contra Bacteroides fragilis.

Farmacocinética

É absorvida por vias oral (90%) e intramuscular. Alimentos retardam a absorção oral, sem alterar a quantidade total absorvida. Distribui-se Pode ser usada intravenosa e topicamente (10%). Os sais palmitato, cloridrato e fosfato sofrem hidrólise no tubo digestivo, sangue e tecidos, liberando a base ativa. Após a administração oral de 150 mg em adultos, o nível sérico alcançado em uma hora varia entre 1,9 e 3,9 microgramas/ml, com média de 2,1 microgramas/ml. A duração da atividade terapêutica é inferior a 8 horas. Por via intravenosa, o fostato de clindamicina é rapidamente hidrolisado, liberando a clindamicina base em seis a dez minutos e atingindo nível sérico entre 6 e 19 microgramas/ml, com média de 16 microgramas/ml. Por via intramuscular, 300 mg produzem pico sérico de 4 microgramas/ml em cerca de duas horas. O fármaco é bem distribuído nos líquidos corporais, com exceção do líquido céfalo-raquidiano. A ligação a proteínas plasmáticas é de 94%, e o volume de distribuição varia de 43 a 74 litros. Penetra a placenta e aparece no leite materno. Metaboliza-se no fígado, sendo excretado sob a forma de derivados inativos e ativos. Dentre estes, são identificados o sulfóxido de clindamicina e a N-dimetilclindamicina. Este último metabólito apresenta atividade antimicrobiana três vezes superior à do antibiótico original. Concentra-se em células intestinais, parênquima renal e tecido ósseo. Da dose administrada, cerca de 10% eliminam-se pelo rim e 3,6 %, pelas fezes. Devido à metabolização hepática e à excreção de metabólitos principalmente por via biliar, a dose da clindamicina deve ser reduzida em 50% nos pacientes com insuficiência hepática moderada e grave. Não há a necessidade de reajuste de dose em insuficiência renal leve ou moderada. Em pacientes com insuficiência renal anúrica, recomenda-se que o fármaco seja administrado em doses correspondentes à metade da dose normal ou que o fracionamento das doses habituais se faça de 12/12 horas. A hemodiálise e a diálise peritoneal não removem de modo significativo a clindamicina do sangue.


Via oral

ADULTOS:

600-1800 mg/dia, divididos em administrações a cada 6-8 horas.

Uso profilático para endocardite bacteriana: 600 mg, em dose única, uma hora antes do procedimento cruento.

CRIANÇAS:

> 10 kilogramas: 8 a 25 mg/kg/dia, a cada 6-8 horas.

< 10 kilogramas: 37,5 mg, a cada 8 horas.

Via intravenosa

ADULTOS:

1200 a 1800 mg por dia, divididos em administrações a cada 6 horas

Dose máxima: 4800 mg

LACTENTES:

< 1 mês: 15-20 mg/kg/dia, fracionados em 3 a 4 administrações.

> 1 mês: 20-40 mg/kg/dia, fracionados em 3 a 4 administrações.

Dose máxima: 40 mg/kg/dia.

Para uso intravenoso, o fosfato de clindamicina deve ser diluído em soluções glicosada ou fisiológica e infundido em 30 a 60 minutos, não excedendo 30 mg/minuto. Não deve ser injetada diretamente na veia, sem diluição, devido ao risco de efeitos adversos cardíacos. A administração de mais de 1200 mg em uma hora de infusão não é recomendada.

Via intramuscular

ADULTOS:

Doses maiores que 600 mg não são recomendadas.

As injeções intramusculares são dolorosas e podem causar enduração e abscesso estéril no local. Para minimizar esta reação, recomenda-se a injeção intramuscular profunda.


Disponíveis no BrasilCloridrato de clindamicina:

Cápsulas: 150 mg, 300 mgGranulado: 75 mgSolução tópica: 10 mg/mLGel: 10 mg/gCreme vaginal: 20 mg/gSolução injetável: 150 mg/mLPó liofilizado para injetável: 300 mg, 600 mg

Fosfato de clindamicina:Solução tópica: 10 mg/mL, 10,3 mg/mLGel: 10 mg/g, 10,3 mg/g Creme vaginal: 20 mg/gSolução injetável: 150 mg/mL

Disponíveis no ExteriorCloridrato de clindamicina:

Cápsulas: 75 mg, 150 mg, 300 mgFosfato de clindamicina:

Solução tópica: 10 mg/mL

Loção: 10 mg/mLGel: 10 mg/gCreme vaginal: 20 mg/gCompressa: 10 mg/mLSupositório vaginal: 100 mgPó para infusão intravenosa: 300 mg, 600 mgInjeção: 150 mg/mL

Palmitato de clindamicina:Grânulos para solução oral: 15 mg/mL

Aspectos Farmacêuticos

Tem peso molecular de 504,96. É estável à temperatura ambiente. É compatível com glicose 5%, cloreto de sódio 0,9% e Ringer com lactato em concentrações de 6, 9 e 12 miligramas/ml, demonstrando estabilidade física e química por pelo menos 16 dias a 25 oC, 32 dias a 4 oC e 8 semanas a 10 oC. A solução não deve ser refrigerada.

Fosfato de clindamicina é compatível com amicacina, aztreonam, cefazolina, cefotaxima, ceftazidima, gentamicina, metilmicina, piperacilina e tobramicina. A duração da estabilidade das misturas depende das concentrações e de outras condições associadas. Contém álcool benzílico como conservante.

CLOROQUINA


Mecanismo de ação

É uma 4-aminoquinoleína com atividade esquizonticida pronunciada e rápida contra formas hemáticas assexuadas dos parasitas P.vivax, P. ovale e P. malariae, assim como contra as formas suscetíveis de P. falciparum. É também gametocida contra P. vivax, P. ovale e P. malariae. Não é ativa contra formas intra-hepáticas de P. vivax e P. ovale, as quais podem permanecer em estado de latência durante meses e até anos. P. falciparum é resistente à cloroquina em muitas zonas. O mecanismo de ação baseia-se na ligação a DNA, alterando suas propriedades. Concentra-se no interior das vesículas ácidas do parasita, residindo em eritrócitos, aumentando o pH interno, conseqüentemente interferindo com as funções da vesícula e possivelmente inibindo o metabolismo fosfolipídico. No tratamento supressivo, a cloroquina inibe o estágio de desenvolvimento eritrocítico do plasmódio. No ataque agudo de malária, cloroquina interrompe a esquizogônia eritrocítica do parasita.

Os organismos resistentes têm mecanismo de efluxo que libera o fármaco 40 a 50 vezes mais rápido do que um parasita sensível. Muitos compostos podem reverter parcialmente a resistência, inibindo o efluxo - é improvável que a resistência seja devido a mutações ou alterações estruturais na polimerase.

Indicações

Profilaxia e tratamento dos ataques maláricos agudos. Tratamento de amebíase extra-intestinal.

Uso não previsto pelo fabricante e não aprovado pelo FDA: supressão de artrite reumatóide e tratamento de lúpus eritematoso sistêmico e discóide, esclerodermia, pênfigo, líquen plano, polimiosite, sarcoidose e porfiria cutânea tarda.

Contra-indicações

Hipersensibilidade conhecida ao fármaco. Alterações na retina ou campo visual em uso prévio da droga. Pacientes com psoríase. Terapia de longa duração com hidroxicloroquina em crianças. Tratamento de malária por P. falciparum em zonas com resistência conhecida do parasita ao medicamento.

Precauções

Só deve ser utilizada nos lugares em que a malária seja responsiva à cloroquina. Evitar exposição excessiva ao sol devido aos efeitos cutâneos da cloroquina. A fim de evitar náuseas e vômitos, administrar o fármaco depois das refeições. Em caso de o paciente vomitar parcial ou totalmente a dose, essa deve ser administrada novamente na mesma quantidade. A administração parenteral é recomendada quando o paciente não pode ingerir medicamentos ou quando não se dispõe de quinidina ou quinina, e deve ser muito lenta para evitar risco de colapso cardiovascular fatal. Nas infecções naturais por P. vivax e P. ovale, quando o risco de reinfecção é nulo ou pouco provável, a cloroquina é recomendada com administração subseqüente de primaquina para suprimir as formas intra-hepáticas persistentes (hipnozoítos). Essas formas não se encontram nas infecções congênitas, nem nas devidas a transfusões. Se o estado do paciente piora com o tratamento com cloroquina, deve-se suspeitar da presença de resistência. Usar com cuidado em pacientes com deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase. Periodicamente testar os reflexos das articulações do joelho e tornozelo a fim de detectar fraqueza muscular, em caso positivo deve-se descontinuar o tratamento. Fazer periodicamente contagem sangüínea completa durante terapia prolongada. Não usar em pacientes com psoríase ou porfiria, a menos que o benefício seja mais importante que o possível risco. Usar com cuidado em pacientes com doença hepática ou alcóolicos ou fazendo uso de medicamento hepatotóxico. Cuidado quando há perda da capacidade renal. A segurança para uso durante a amamentação ainda não foi estabelecida. Fator de risco na gestação C (FDA).

Reações adversas

Os efeitos adversos graves são raros. Pode ocorrer prurido intolerável, aliviado com loção de calamina ou necessitando substituição do fármaco. Podem ocorrer cefaléia e sintomas gastrintestinais, ambos transitórios. Pode desencadear ataques graves de porfiria intermitente aguda e psoríase. Os primeiros podem simular um acesso de malária cerebral. O uso indevido de cloroquina é causa de bloqueio auriculoventricular, especialmente por automedicação em qualquer estado febril. Esses pacientes apresentam risco de retinopatia. Uma complicação em tratamento prolongado com doses altas é a perda irreversível da visão, pela acumulação de cloroquina na retina. A intoxicação aguda pode ser letal. Em pouco tempo aparecem náuseas, vômitos, sonolência, agitação, dispnéia por edema pulmonar, convulsões, coma, transtornos da visão e arritmias cardíacas. Indução de vômito e lavagem gástrica são as medidas usuais.

> 1%

Náusea e diarréia.

< 1%

Anorexia, discrasias sanguíneas, visão obscurecida, eletrocardiograma mudado, fadiga, branqueamento do cabelo, cefaléia, hipotensão, mudança de personalidade, prurido, retinopatia, estomatite, vômito.


A administração concomitante com caolim e trissilicato de magnésio diminui sua absorção. Tem seu metabolismo e depuração diminuídos por cimetidina.

Farmacocinética

Rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal (89%), o pico plasmático é alcançado em aproximadamente 3,5 horas. O pico plasmático para administração parenteral (IM,SC,IV) é de 30 minutos. Liga-se a proteínas plasmáticas (55%) e distribui-se a fígado, baço, rim, coração, cérebro e pulmões. Está fortemente ligado a células que contêm melanina (olhos e pele). Volume de distribuição igual a 79-185 L/kg (sangue total) e 710-882 L/kg (plasma). Atravessa a placenta e aparece no leite materno. Ocorre metabolismo hepático parcial. Cloroquina é eliminada vagarosamente e pode persistir nos tecidos durante período prolongado - o fármaco e seus metabólitos são detectáveis em plasma e urina por dois e quatro meses, respectivamente, após administração de dose única. Meia-vida de 3 a 5 dias. Até 75% da dose são excretados em forma não-modificada na urina e até 25%, como metabólitos. A excreção renal é aumentada por acidificação da urina. A hemodiálise aumenta a depuração da cloroquina, entretanto devido ao grande volume de distribuição da cloroquina, a hemodiálise pode não remover quantidades apreciáveis de dose excessiva.


Via oral

Tratamento de amebíase extra-intestinal

ADULTOS:

1 g/dia de fosfato de cloroquina (600 mg de base) durante 2 dias, seguida por 500 mg ao dia (300 mg de base) por pelo menos 2 a 3 semanas. O tratamento é geralmente combinado com efetivo amebicida intestinal.

CRIANÇAS:

10 mg/kg (6 mg de base) uma vez ao dia durante 2-3 semanas (máximo de 300 mg de base por dia).

Tratamento de malária

ADULTOS:

1 g de fosfato de cloroquina (600 mg base); 6 a 8 horas depois, 500 mg (300 mg de base); no dia seguinte, 500 mg (300 mg base) por dia durante 2 dias consecutivos para uma dose total de 2,5 g (1,5 g de base).

Regime alternativo: dose total de 25 mg base/kg por 3 dias: 1ª dose: 10 mg base/kg, não excedendo 600 mg de base; 2ª dose: 5 mg base/kg, 6 horas após a 1ª dose, não excedendo 300 mg de base; 3ª dose: 5 mg base/kg, 18 horas após a 2ª dose; 4ª dose: 5 mg base/kg, 24 horas após a 3ª dose.

Em infecção por P.vivax ou P. ovale

Acrescenta-se primaquina, na dose de 0,25 mg/kg/dia, durante 7 dias.

CRIANÇAS:

25 mg cloroquina base/kg, administrada em 3 dias. 1ª dose: 10 mg base/kg, sem exceder a dose única de 600 mg base; 2ª dose: 5 mg base/kg, 6 horas após a primeira dose, sem exceder a dose única de 300 mg base; 3ª dose: 5 mg base/kg, 18 horas após a segunda dose; 4ª dose: 5 mg base/kg, 24 horas após a terceira dose.

Para supressão da malária

ADULTOS:

fosfato de cloroquina 500 mg (300 mg de base), uma vez por semana (no mesmo dia de cada semana), iniciando 2 semanas antes e continuando durante 8 semanas após a última exposição à área endêmica. Se não foi possível iniciar a terapia 2 semanas antes da exposição, deve-se administrar dose inicial de 1000 mg (600 mg de base).

CRIANÇAS:

5 mg/kg (cloroquina base), uma vez por semana, iniciando 2 semanas antes e continuando por 8 semanas após a última exposição em área endêmica.

Via intravenosa


ADULTOS:

Dose inicial de 10 mg/kg (cloroquina base), em infusão, durante 8 horas; seguida de 15mg/kg (cloroquina base), no decurso de 24 horas. As infusões devem ser suspensas assim que o paciente tiver condições de tomar cloroquina por via oral.

CRIANÇAS:

13,3 mg base/kg, infundida durante oito horas; a seguir 6,6 mg base/kg a cada seis e oito horas, em infusão por pelo menos 4 horas.

Via intramuscular

Tratamento de amebíase extra-intestinal

ADULTOS:

4 a 5 mL (160 a 200 mg de base) por dia, durante 10 a 12 dias.

CRIANÇAS:

6 mg base/kg/dia, durante 10 a 12 dias.

Tratamento de malária grave

ADULTOS:

160-200 mg (cloroquina base), repetidos após 6 horas, conforme a necessidade. A dose nas primeiras 24 horas não deve exceder 800 mg base. A terapia oral deve ser iniciada tão logo seja possível.

CRIANÇAS:

5 mg base/kg, repetidos após 6 horas. A dose total em 24 horas não deve exceder 10 mg base/kg. A terapia oral deve ser iniciada tão logo seja possível. Sulfato de cloroquina, na dose de 3,5 mg/kg a cada seis horas, tem sido usado, com mínimos efeitos adversos na criança.

Via subcutânea


ADULTOS:

2,5 mg/kg a cada 4 horas ou 3,5 mg/kg a cada seis horas, até alcançar dose total de 25 mg/kg.

CRIANÇAS:

3,5 mg base/kg, repetidos em 6 horas, se necessário; não exceder a dose total de 10 mg base/kg em 24 horas.

Ajuste de dose

DCE < 10 mL/min: 50% da dose normal

Em insuficiência hepática: 30-50% da dose usual


Disponíveis no Brasil:Fosfato de cloroquina:

Comprimidos: 150 mg, 250 mgSolução injetável: 50 mg/mL

Difosfato de cloroquina:Comprimidos: 150 mg, 250 mg Solução injetável: 50 mg/mL

Disponíveis no exterior:Fosfato de cloroquina:

Comprimidos: 150 mg, 300 mg Comprimido sulcado: 155 mg Injeção: 40 mg/mL

Sulfato de cloroquina:Comprimido revestido: 150 mgXarope: 10 mg/mL Injeção: 40 mg/mL

Cloridrato de cloroquina:Injeção: 40 mg/mL


Apresenta-se como pó branco ou levemente amarelado, fracamente solúvel na água. Os sais fosfato e cloridrato são empregados em formas farmacêuticas orais e injetáveis. Normalmente relata-se o teor em cloroquina base. Fosfato de cloroquina é pó cristalino branco e higroscópico que escurece se exposto à luz. É livremente solúvel na água; uma solução a 10% possui pH entre 3,5 e 4,5. Preparações devem ser mantidas ao abrigo de ar e luz, à temperatura entre 15 e 30ºC. O sulfato de cloroquina apresenta-se como pó cristalino branco livremente solúvel na água. Uma solução a 8% possui pH entre 4,0 e 5,0. As condições de armazenamento seguem aquelas indicadas para o sulfato. O cloridrato de cloroquina é geralmente empregado em injetáveis; esses possuem pH entre 5,5 e 6,5. Têm estabilidade assegurada por 24 horas em frascos de vidro, após abertura. A perda percentual em recipientes plásticos, inclusive seringas, é pequena, entretanto suficiente para comprometer a dose.

Algumas preparações extemporâneas líquidas têm sido relatadas. É possível o preparo de formulação pediátrica líquida na concentração de 20 mg/mL a partir do cloridrato injetável incorporado a xarope simples (estabilidade de cerca de 60 horas). Prepara-se suspensão a 10 mg de cloroquina base/mL a partir de comprimidos de fosfato de cloroquina da seguinte maneira:

- pulverizar o equivalente a 600 mg de cloroquina base (após remoção do revestimento, se houver)

- formar pasta com água destilada e incorporar pequeno volume de xarope flavorizado

- transferir para proveta graduada, completando até 60 mL com o xarope

- verter para frasco âmbar e agitar vigorosamente.

Esta preparação é estável por 4 semanas, se armazenada sob refrigeração (4 ºC) ou à temperatura controlada, até 29 ºC.

DOXICICLINA


Mecanismo de ação

É tetraciclina semi-sintética e bacteriostática. Interfere na síntese protéica, bloqueando a ligação do aminoacil-t-RNA (RNA de transferência) ao complexo ribossômico. Esta ligação ocorre, principalmente, na subunidade ribossômica 30S dos microrganismos sensíveis, impedindo, assim, o acréscimo de aminoácidos à cadeia peptídica em processo de alongamento. Sugere-se ainda ação na membrana citoplasmática bacteriana.

Indicações

tratamento de infecções por Rickettsia, Chlamidia (psitacose, ornitose, tracoma, doença inflamatória pélvica, uretrite, linfogranuloma venéreo, conjuntivite e prostatite) e Mycoplasma. Tratamento alternativo de sífilis em paciente alérgico à penicilina.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a doxiciclina, tetraciclinas ou outro componente da formulação. Crianças com menos de 8 anos de idade. Gestação. Disfunção hepática grave.

Precauções

Pode ser empregada em pacientes com insuficiência renal. Hemodiálise e diálise peritoneal não alteram sua meia-vida. O uso durante o desenvolvimento da dentição (segunda metade da gravidez, primeira infância e crianças até os 8 anos de idade) pode causar coloração temporária ou permanente dos dentes. Fotossensibilidade, manifesta por queimaduras após exposição à luz solar, tem sido observada em alguns pacientes. Deve-se evitar administração intramuscular ou subcutânea da solução intravenosa. Evitar extravasamento durante administração parenteral. Pode desenvolver microrganismos resistentes. Pode ser ingerida com alimentos a fim de amenizar irritação gástrica. Estudos em animais demonstraram que a droga atravessa a placenta e pode causar efeitos tóxicos no desenvolvimento fetal. Categoria de risco para a gestação: D (FDA).

Reações adversas

> 10 %

Coloração marrom dos dentes em crianças.

DE 1% A 10%

Esofagite.

< 1%

Abaulamento das fontanelas em lactentes, diarréia, eosinofilia, hepatotoxicidade, pressão intracraniana aumentada, flebite, fotossensibilidade, náusea, neutropenia e rash.


Diminuição de efeito: barbitúricos, carbamazepina, fenitoína (indução enzimática); ferro, subsalicilato de bismuto, antiácidos (diminuição da absorção); álcool.

Aumenta o risco de sangramento da varfarina e a ação de bloqueadores neuromusculares periféricos. Pode diminuir a eficácia dos anticoncepcionais orais.

Farmacocinética

É quase completamente absorvida por via oral e atinge pico plasmático em 1,5 a 4 horas. Distribui-se amplamente em humor aquoso, secreções brônquicas, saliva, lágrima, próstata, tecidos pulmonares, tecidos ginecológicos e fluido seminal. Atravessa a placenta e é eliminada no leite humano. A taxa de ligação protéica é cerca de 90%, e seu volume de distribuição é de 0,75 L/kg. É parcialmente inativada por

biotransformação hepática, excretando-se pelas fezes e urina. A meia-vida é de 12 a 22 horas, aumentando para 18 a 25 horas em pacientes com disfunção renal em estágio avançado. Não é dialisável.


Vias oral e intravenosa:

A dose injetável, é administrada por infusão intravenosa lenta durante 1 hora.

ADULTOS E CRIANÇAS > 8 ANOS > 45 KG:

100 - 200 mg/dia, divididos em 1 ou 2 tomadas.

CRIANÇAS > 8 ANOS < 45 KG:

2 - 5 mg/kg/dia, divididos em 1 ou 2 tomadas. Dose máxima 200 mg/dia.

Infecções uretrais, endocervicais ou retais, não complicadas, causadas por Chlamydia trachomatis

100 mg, por via oral, a cada 12 horas, durante 7 dias.

Endometrite, salpingite, parametrite ou peritonite

100 mg, por via intravenosa, a cada 12 horas, durante 4 dias ou no mínimo mais 48 horas após a melhora do paciente. Continuar por via oral, dando 100 mg, a cada 12 horas, até completar 10 a 14 dias de terapia.

Ajuste de dose

DCE < 10 mL/minuto: 100 mg, a cada 24 horas.


Disponíveis no Brasil:Doxiciclina:

Comprimido: 100 mgComprimido solúvel: 100 mgComprimido revestido: 100 mgCápsulas: 50 mg, 100 mg, 200 mgDrágea: 100 mg Xarope: 10 mg/mL

Doxiciclina monohidratada:Comprimido: 100 mg

Cloridrato de doxiciclina:Drágeas: 10 mg, 100 mg Xaropes: 5 mg/mL, 10 mg/mL, 50 mg/mL

Disponíveis no exterior:Doxiciclina:

Comprimido dispersível: 100 mgGel para aplicação subgengival: 0,1 mg/mg

Cloridrato de doxiciclina:Comprimidos: 50 mg, 100 mgCápsulas: 20 mg, 50 mg, 100 mgPó para injeção: 100 mg, 200 mg

Doxiciclina monohidratada:

Cápsulas: 20 mg, 50 mg, 100 mgPó para suspensão oral: 5 mg/mL

Doxiciclina cálcica:Xarope: 10 mg/mL


Apresenta-se como pó cristalino amarelo. O peso molecular é de 512,9. Solúvel em água, levemente solúvel em álcool, praticamente insolúvel em clorofórmio e éter e solúvel em soluções de hidróxidos alcalinos e carbonatos. Deve ser armazenada em recipientes herméticos, mantida à temperatura ambiente e protegida da luz. Cada 100 mg do produto injetável deve ser reconstituído com 10 mL de água estéril para injeção ou outro diluente compatível. A solução resultante contém 10 mg/mL de doxiciclina, que deve ser posteriormente diluída a uma concentração de 0,1 a 1 mg/mL com um diluente para infusão compatível (soluções de cloreto de sódio 0,9% e glicose 5%). O pH da solução reconstituída varia de 1,8 a 3,3. Quando diluída, a doxiciclina mantém estabilidade por 72 horas sob refrigeração e protegida da luz. Recomenda-se infundir a solução no máximo em 12 horas e descartar qualquer sobra. Produtos injetáveis de tetraciclinas com validade vencida podem formar produtos tóxicos, bem como quando expostos à luz, calor ou umidade. É incompatível em solução com os seguintes produtos: alopurinol, lactobionato de eritromicina, heparina, succinato sódico de hidrocortisona, cloridrato de isoproterenol, lidocaína, sulfato de magnésio, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G potássica, piperacilina + tazobactam e riboflavina.

ERITROMICINA


Sinonímia

Eritromicina base, estolato (propionil lauril sulfato) de eritromicina, estearato de eritromicina, gliceptato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina, propionato de eritromicina e acistrato (acetil estearato) de eritromicina.

Mecanismo de ação

É antibacteriano do grupo dos macrolídeos. Liga-se à fração 50S dos ribossomas, bloqueando a transpeptidação, inibindo assim a síntese protéica RNA-dependente na fase de alongamento da cadeia. Geralmente, produz efeito bacteriostático.

Indicações

Tem espectro relativamente extenso, com ação predominante sobre organismos Gram positivos e alguma ação sobre Gram negativos. A eritromicina tem indicação para infecções por cocos aeróbios Gram positivos (Staphilococcus aureus, Streptococcus sp.), bacilos Gram positivos (Corynebacterium diphteriae). Para bacilos aeróbios Gram negativos (Campylobacter foetus e Legionella pneumophila) apresenta a menor MIC90: 0,125-1 microgramas/mL.). Eficaz também contra Chlamydia sp.,

Treponema pallidum e Mycoplasma pneumoniae. Neisseria sp. não produtora de penicilinase lhe é sensível. Tem pouca atividade contra H. influenzae. Enterobacteriáceas e Bacteroides fragilis são usualmente resistentes. A eritromicina tem sido utilizada para diversas infecções de gravidade moderada, como otite média, conjuntivite neonatal, doença do legionário, infecções por micoplasma e clamídia. As indicações estritas de eritromicina estão listadas no quadro abaixo. É considerada um substitutivo em pacientes alérgicos a penicilinas e cefalosporinas. Apesar das vantagens farmacocinéticas de novos agentes macrolídeos, não há evidências de maior eficácia comparativamente à eritromicina tradicional.

Como primeira opção Como alternativa

Pneumonia por L. pneumophila

Pneumonia por M. pneumoniae

Difteria

Gastrenterite por Campylobacter sp.

Infecções por U. urealyticum

Infecções por Chlamydia em crianças e gestantes

Coqueluche (tratamento e profilaxia)

Profilaxia em cirurgia de cólon (com neomicina)

Infecções por Streptococcus sp.

Infecções por S. aureus

Sífilis

Profilaxia de endocardite bacteriana

Actinomicose

Profilaxia de febre reumática

Doenças sexualmente transmissíveis

Acne

Contra-indicações

Pacientes com prolongamento de QT no eletrocardiograma. Pacientes em uso de astemizol, terfenadina e cisaprida ou outros fármacos que podem também comprometer o ritmo cardíaco. Uso de estolato em gestantes e pacientes com disfunção hepática. Hipersensibilidade a eritromicina.

Precauções

Disfunção hepática. O uso prolongado pode resultar em superinfecção, geralmente fúngica. Em pacientes que apresentam fatores de risco para arritmias cardíacas, tais como distúrbios eletrolíticos, uso concomitante de antiarritmicos classe Ia e III e infusão IV rápida de qualquer medicamento. O lactobionato deve ser evitado em neonatos, uma vez que pode conter álcool benzílico na formulação, como conservante, e que apresenta cardiotoxicidade para esta faixa etária.

Categoria de risco para a gestação B (FDA).

Reações adversas

É isenta de efeitos adversos graves e freqüentes.

> 10%

Efeitos gastrintestinais: dor epigástrica com eritromicina base ou estearato é bastante comum e intensa, a ponto de determinar suspensão de tratamento. Pode incluir vômitos e náuseas.

DE 1% A 10%

Pode provocar candidíase oral e flebite no local da injeção. Icterícia colestática.

Reações de hipersensibilidade.

< 1%

Hepatite colestática com estolato constitui provavelmente uma reação de hipersensibilidade, vista geralmente em adultos. Pode simular quadro de colelitíase, mas é reversível com a suspensão do fármaco. Pancreatite foi descrita em alguns pacientes que utilizaram eritromicina base por via oral e lactobionato de eritromicina por via intravenosa em altas doses.

Outras reações incluem diarréia, eosinofilia, febre, estenose pilórica hipertrófica, colite pseudomembranosa, rash, tromboflebite e arritmias ventriculares.


Associação com rifampicina aumenta a eficácia em pneumonia por Legionella.

Aumenta os níveis séricos de teofilina, resultando em aumento de toxicidade da teofilina e diminuição de efeito da eritromicina. Aumenta o efeito de varfarina, podendo provocar sangramento. Inibe o metabolismo hepático de carbamazepina, que deve ter a dosagem reduzida em 50%, de modo a evitar efeitos tóxicos (ataxia, nistagmo, diplopia, cefaléia, vômitos, apnéa, convulsões, coma)

Com benzodiazepínicos provoca aumento de toxicidade (depressão, ataxia, letargia). Aumenta a absorção de digoxina, elevando níveis séricos e podendo levar à toxicidade (náuseas, vômitos e arritmias). Eleva os níveis séricos de ciclosporina, com risco de toxicidade. Produz efeitos cardiotóxicos (prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes, parada cardíaca) quando usada em conjunto com pimozida, cisaprida, terfenadina, astemizol, esparfloxacina, grepafloxacina, halofantrina, dolasetrom e outros fármacos arritmogênicos. Uso com lovastatina, atorvastatina, cerivastatina e simvastatina pode levar a miopatia e rabdomiólise.

Ergotamina e diidroergotamina usados com eritromicina podem resultar em ergotismo agudo (náuseas, vômitos, isquemia vasoespástica). Diminui a depuração do alfentanil. Aumenta a concentração plasmática de clozapina, produzindo sedação, falta de coordenação motora, distúrbio da fala, convulsões, discrasias sangüíneas. Aumenta os níveis plasmáticos de buspirona, produzindo distúrbio psicomotor e sedação. Com sildenafil pode aumentar riscos dos efeitos adversos daquele fármaco (hipotensão, perturbações visuais, priapismo).

Com felodipina pode resultar em toxicidade (rubor, edema, taquicardia).

Com trimetrexato aumenta a toxicidade do fármaco (supressão medular, disfunções hepática e renal, úlcera gástrica).

Uso concomitante com cilostazol pode resultar em maior risco de efeitos como cefaléia, diarréia, fezes amolecidas.

Inibidores de protease (ritonavir, nelfinavir, amprenavir) podem aumentar os níveis plasmáticos da eritromicina.

Para as formas tópicas e oftálmicas, não há interações descritas.

A eritromicina tem seus níveis plasmáticos alterados pela ingesta de alimentos junto com o fármaco, mas esta interferência depende do tipo de sal ou éster. De modo geral as diferenças têm pouca significância clínica.

Farmacocinética

A eritromicina base tem absorção muito variável, devido à sua instabilidade no suco gástrico. Para formas orais, preferem-se seus sais ou ésteres. Embora o alimento possa reduzir também a absorção de alguns, como o estearato, essas formulações têm absorção mais garantida, de modo geral.

Picos plasmáticos são atingidos cerca de 1-4 horas após doses orais de 250 mg (0,3-0,5 microgramas /ml) e 500 mg (0,3-1,9 microgramas/ml); níveis mais elevados são atingidos com regime de doses de a cada 6 horas. Doses intravenosas de 200 mg do gluceptato ou lactobionato podem produzir pico plasmático de 3-4 microgramas/ml. A eritromicina é fartamente distribuída nos líquidos e tecidos orgânicos. Não cruza, no entanto, a barreira hêmato-encefálica e os níveis no líquor são baixos, mesmo com inflamação das meninges. Altas concentrações aparecem no fígado e baço. 70-75% da base estão ligados a proteínas plasmáticas, enquanto a fração propionato do estolato está 95% ligada. Cruza a barreira placentária e é secretada no leite materno (mas é considerada segura, pois atinge níveis 50% menores que no plasma, na ordem de 400 ng a 3,2 microgramas/ml). O volume de distribuição é cerca de 40 l. Seu metabolismo (demetilação) é hepático, mas não foi ainda esclarecido na totalidade. Sabe-se que é indutora enzimática e ativa seu próprio metabolismo no citocromo P450. A meia vida plasmática é de 1,5-2,5 horas, aumentada em pacientes com insuficiência renal. É excretada em altas concentrações pela bile. Cerca de 2-5% de uma dose oral são excretados na urina, enquanto a proporção de dose intravenosa excretada pela mesma via sobe para 12-15%. Há potencial de acúmulo em pacientes com doença hepática. É removível por diálise em pequena quantidade (5 a 20%), não comprometendo a meia-vida de eliminação; não é necessário ajustar dose em pacientes em hemodiálise ou diálise peritonial.


Via oral

ADULTOS:

Eritromicina base, estolato, estearato: 250-500 mg, a cada 6 ou 12 horas.

Etilsuccinato: 400 a 800 mg de 6 ou 12 horas.

Preparação do colo: 1g às 13:00, 14:00 e 23:00 horas, na véspera do ato cirúrgico em conjunto com neomicina e processos mecânicos de limpeza do colo.


30-50 mg/kg/dia, divididos a cada 6 ou 8 horas. A dose pode ser dobrada em caso de infecção grave. Dose máxima: 1g/dia.

Preparação do colo: 20 mg/kg às 13:00, 14:00 e 23:00 horas, na véspera do ato cirúrgico em conjunto com neomicina e processos mecânicos de limpeza do colo.

Via intravenosa (lactobionato)

ADULTOS:

15-20 mg/kg/dia, divididos a cada 6 horas, ou 500 mg-1g a cada 6 horas, ou ainda como infusão contínua durante 24 horas. Dose máxima: 4 g/24 horas.


20-40 mg/kg/dia, divididos a cada 6 horas.

Via oftálmica


Instilar cerca de 1,25 ml de 2 a 8 vezes ao dia, dependendo da gravidade da infecção.

Formulações parenterais de eritromicina são irritantes. Administração intravenosa pode produzir tromboflebite. De modo a reduzir o risco de irritação venosa, a infusão deve ser contínua ou intermitente, e a solução não deve conter mais de 0,5% do fármaco. Infusões intermitentes serão administradas a cada 6 horas por 20 a 60 minutos. Administração intramuscular deve ser evitada, pois é muito dolorosa.

As formas sólidas orais não devem ser partidas ou trituradas. Devem ser preferencialmente tomadas em jejum (1 a 2 horas após refeição), podendo administrar-se com alimento, em caso de irritação gástrica

400 mg do etilsuccinato equivalem a 250 mg de eritromicina base, estolato ou estearato.


Disponíveis no Brasil:Eritromicina:

Comprimidos: 250 mg, 500 mgComprimidos revestidos: 250 mg, 500 mgCápsulas: 250 mg, 500 mgDrágeas: 250 mg, 500 mgSolução oral: 25 mg/mLSuspensão oral: 125 mg, 250 mg, 25 mg/mL, 50 mg/mLSolução tópica: 20 mg/mL, 40 mg/mLGel: 20 mg/g, 40 mg/g

Estolato de eritromicina:Comprimidos: 250 mg, 500 mgComprimidos revestidos: 250 mg, 500 mgCápsulas: 250 mg, 500 mgDrágea: 500 mgSolução oral: 50 mg/mLSuspensão oral: 25 mg/mL, 38 mg/mL, 50 mg/mLXarope: 125 mg, 250 mg

Estearato de eritromicina:Comprimido: 500 mgComprimidos revestidos: 250 mg, 443,13 mg, 500 mgCápsulas: 250 mg, 500 mgSuspensão oral: 25 mg/mL, 44,313 mg/mL, 50 mg/mL, 125 mg/mL

Disponíveis no exterior:Eritromicina base:

Comprimidos revestidos: 250 mg, 333 mg, 500 mgComprimido de liberação modificada: 333 mgCápsula revestida e de liberação modificada: 250 mgCápsula de liberação modificada: 250 mgUngüento oftálmico: 0,55 mg

Estolato de eritromicina:Comprimido: 500 mgCápsula: 250 mgSuspensão oral: 25 mg/mL, 50mg/mL

Estearato de eritromicina:Comprimidos revestidos: 250 mg, 500 mg

Etilsuccinato de eritromicina:Comprimidos: 400 mg, 500 mgComprimido mastigável: 200 mgSuspensão oral: 25 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 80 mg/mL, 100 mg/mLGrânulos para suspensão oral: 80 mg/mLPó para suspensão oral: 40 mg/mL

Gliceptato de eritromicina:Pó para injetável: 1 g

Lactobionato de eritromicina:Pó para injetável: 500 mg, 1 g


Eritromicina é produzida pelo Streptomyces erythreus e consiste em uma mistura de antibióticos macrolídeos com predominância da eritromicina A. O peso molecular da base é de 733,9.

Características físicas e físico-químicas

Sal / ésterCaracterísticas organolépticas

Solub. em água

Equivalência em relação à base (em g)

pHCuidados de

armazenamento

Base Pó ou cristais ligeiramente higroscópico branco ou levemente amarelado praticamente inodoro

Ligeiramente solúvel. Insolubilidade aumenta com aumento da temperatura.

1 8,0-10,5

sol. 0,067%

Recientes herméticos ao abrigo do ar a T< 30 ºC. Proteger da luz.

Estearato Pó ou cristais ligeiramente higroscópico branco ou levemente amarelado praticamente inodoro ou com odor terroso

Praticamente insolúvel

1,39 6,0-11,0

susp. 1%


Estolato Pó cristalino branco, praticamente inodoro

Praticamente insolúvel

1,44 4,5-7,0

sol. saturada*


Etilsuccinato Pó cristalino e higroscópico branco ou levemente amarelado praticamente inodoro

Muito pouco solúvel

1,17 6,0-8,5

susp. 1%


Gliceptato Pó ligeramente higroscópico, branco praticamente inodoro

Solúvel 1,3 6,0-8,0

sol. 2,5%

Recientes herméticos ao abrigo do ar a T< 25 ºC

Lactobionato Pó higroscópico branco ou levemente

Solúvel 1,5 6,5-7,5 Recientes herméticos ao abrigo do ar a T<

amarelado praticamente inodoro

sol. 2-5% 25 ºC

* - utilização de artifício de diluição

A estabilidade da eritromicina é maior em pHs superiores a 6,0. Decompõe-se rapidamente em pHs inferiores a 4,0.

As formas injetáveis possuem estabilidade variável, dependendo de diluente, concentração final e temperatura de armazenamento. Recomenda-se, no entanto, face à possibilidade de contaminação, que a solução reconstituída seja usada em 24 horas e a infusão preparada, dentro de 8 horas. O diluente de escolha é o NaCl 0,9% para as formas injetáveis. Soluções glicosadas devem ser evitadas pela sua acidez, salvo se houver adição de bicarbonato (0,5 ml de bicarbonato 8,4% para cada 100 ml de glicose 5%).

Vias, cuidados de diluição e armazenamento


Sal / éster Via Cuidados de diluição

Cuidados de armazenamento

Sólidos orais, suspensões, ungüentos

Base Oral Usar água potável

Formas sólidas:. Não refrigerar; T ambiente (15-30 ºC).

Ungüento: T < 27 ºC

Estearato Oral Usar água potável

Manter todas as formas à T ambiente (15-30 ºC); T mais altas causam deterioração dos produtos.

Estolato Oral Usar água potável

Formas sólidas:. Não refrigerar (mudança de cor); T ambiente (15-30 ºC). Não triturar caso tenham revestimento entérico.

Formas líquidas: T ambiente (15-30 ºC) até 14 dias após abertura do frasco; a refrigeração (<10 ºC) mantém sabor intacto

Etilsuccinato Oral Usar água potável

Formas líquidas: refrigeração (2-8 ºC) para manutenção do sabor até a dispensação; após abertura do frasco pode ser mantido a T ambiente (15-30 ºC) até 14 dias

Sol. Injetáveis Gliceptato IV Reconstituição: sol. 5% com água dest.

Diluição: NaCl 0,9%

Deve ser usada água livre de conservante na reconstituição, sob pena de formação de gel; a sol. reconstituída é estável por 2 semanas sob refrigeração (2-8 ºC) ou 24h a T ambiente (15-30 ºC)

Lactobionato IV Reconstituição: sol. 5% com água dest.

Diluição: NaCl 0,9%

Estável a T ambiente (15-30 ºC), sob forma seca. Após reconstituição, estável por 2 semanas a 5% sob refrigeração; estabilidade dependente do pH

FLUCONAZOL


Mecanismo de ação

É composto triazólico, usado como antifúngico sistêmico. Interfere com a atividade do citocromo P450, diminuindo a síntese de ergosterol (principal esteróide na membrana celular do fungo) e inibindo a formação da membrana celular. Age contra Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Aspergillus sp., Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides braziliensis, Blastomyces dermatitidis e dermatófitos. Possui atividade in vitro contra todas as espécies de Candida, exceto Candida krusei.

Indicações

Meningite criptocócica de pacientes sidéticos e candidíase sistêmica de pacientes não-neutropênicos. Também é eficaz em dermatomicoses, candidíase vaginal e mucosa (inclusive em esofagites) e meningite por Coccidioides immitis. É a primeira escolha para tratamento de manutenção de meningites criptocócicas. Profilaxia secundária de criptococose em pacientes sidéticos. Profilaxia de infecções fúngicas em pacientes submetidos a transplante de medula óssea. É droga de escolha para tratamento das onicomicoses.

Tratamento de infecções fúngicas sistêmicas em pacientes que não toleram anfotericina B por hipersensibilidade ou insuficiência renal.

Contra-indicações

Hipersensibilidade conhecida ao fluconazol ou outros azoles. Administração concomitante com terfenadina.

Precauções

Deve ser usado com cuidado em pacientes com disfunção renal e hepática ou hepatotoxicidade prévia a outros derivados azoles. Pacientes que desenvolverem teste de função do fígado anormal durante a terapia com fluconazol devem ser monitorados e descontinuar o uso se surgirem sintomas consistentes com doença do fígado. Deve ser usado com cuidado em pacientes recebendo cisaprida ou astemizol. Mensurar a conveniência e a eficácia do regime de dose única oral para o tratamento de infecções fúngicas vaginais contra alta incidência de reações adversas com fluconazol (26%) versus agentes intravaginais (16%). Aumento do risco de doenças esfoliativas da pele, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, agranulocitose e trombocitopenia. Fator de risco gestacional é C (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%

Cefaléia, erupção cutânea, náusea, vômitos, dor abdominal, diarréia.

< 1%

Vertigem, hipocalemia, aumento das aminotransferases séricas e fosfatase alcalina, palidez.


Diminuem o efeito do fluconazol: rifampicina e cimetidina.

Aumentam o efeito do fluconazol: terfenadina, cisaprida e astemizol aumentam o risco de cardiotoxicidade; hidroclorotiazida diminui a depuração do fluconazol.

Fluconazol aumenta o efeito das seguintes drogas: varfarina, fenitoína, ciclosporina, teofilina, zidovudina, sulfoniluréias, rifabutina, alfentanil, zolpidem, alcalóides da vinca, tacrolimus, nisoldipina, benzodiazepínicos, corticosteróides, buspirona, antidepressivos tricíclicos, losartam.

Fluconazol pode diminuir ou aumentar o efeito dos contraceptivos orais.

Farmacocinética

Boa biodisponibilidade oral (90%), sendo bem absorvido independentemente da presença de ácidos ou alimentos. O pico de concentração é alcançado dentro de 1 a 2 horas após administração oral. A concentração plasmática é proporcional à dose. Doses múltiplas levam a aumento da concentração plasmática; a concentração constante é alcançada em 6 a 10 dias, mas pode ser atingida no segundo dia se dose de ataque for administrada. Atinge boas concentrações em SNC (liquórica e cerebral), fígado, baço, saliva e mucosas. Ligação às proteínas plasmáticas é de apenas 12%. Sua meia-vida é longa, permitindo administração em dose única diária. A excreção é predominantemente renal, em forma ativa (cerca de 11% são excretados como metabólito), atingindo altas concentrações em urina e parênquima renal. A meia-vida é muito prolongada em prematuros, podendo ser administrada a cada 72 horas na primeira semana de vida e, depois, a cada 24-48 horas. Fluconazol é removido por diálise.


A dose diária de fluconazol é a mesma para administração oral ou intravenosa. Em crianças, faz-se infusão intravenosa contínua durante 2 horas. Em adultos, a infusão intravenosa tem velocidade máxima de 200 mg/hora.

Vias oral ou intravenosa

Candidíase orofaríngea

ADULTOS:

200 mg no 1º dia, seguidos de 100 mg, uma vez ao dia, por 2 semanas.

CRIANÇAS:

6 mg/kg no 1º dia, seguidos de 3 mg/kg, uma vez ao dia, por 2 semanas.

Candidíase esofagiana

ADULTOS:

200 mg no dia 1, seguidos de 100 mg diários, por 3 semanas. Dose máxima diária: 400 mg.

CRIANÇAS:

6 mg/kg no dia 1, seguidos de 3 mg/kg diários, por 3 semanas.Dose máxima diária: 12 mg/kg.

Candidíase mucocutânea

ADULTOS:

50 mg por dia.

Candidíase sistêmica

ADULTOS:

até 400 mg, uma vez ao dia, por 4 semanas.

CRIANÇAS:

6 a 12 mg/kg, uma vez ao dia.

Transplante de medula óssea

400 mg diários, muitos dias antes do início da neutropenia, continuando durante 7 dias após a contagem de neutrófilos estar acima de 1000 células/mm3.

Meningite criptocócica

ADULTOS:

400 mg no primeiro dia, seguidos por 200 mg diários, durante 10 a 12 semanas após o fluido cerebroespinhal ter cultura negativa. Dose de 200 mg/dia para supressão da meningite em pacientes com HIV. Doses de 50-200 mg/dia por até 21 meses para terapia supressiva.

CRIANÇAS:

12 mg/kg no primeiro dia, seguidos por 6 mg/kg. O tratamento deve continuar 10 a 12 semanas após o fluido cerebroespinhal ter cultura negativa. Dose de 6 mg/kg, uma vez ao dia, é recomendada para supressão da meningite em pacientes com HIV.

Via oral

Candidíase vaginal

Dose única de 150 mg.

Meningite coccidioidal

50 a 150 mg, uma vez ao dia.

Via conjuntival

Ceratite por cândida

2 gotas da solução tópica de 2 mg/mL, a cada hora, durante 5 a 7 dias; então a cada 2 horas até completar a cicatrização da úlcera.

Ajuste de dose

DCE < 50 mL/minuto: 50% da dose usual recomendada.

DCE entre 20 e 50 mL/minuto: dose usual administrada a cada 48 horas.

DCE < 20 mL/minuto: 50% da dose usual administrada a cada 48 horas.

Os pacientes devem receber uma dose usual após cada sessão de diálise.


Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 50 mg, 150 mgCápsulas: 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mgDrágeas: 50 mg, 150 mgPó para suspensão oral: 350 mg, 1400 mg, 10 mg/mLXarope: 5 mg/mL Solução injetável: 2 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mgCápsulas: 50 mg, 150 mg, 200 mgPó para suspensão oral: 10 mg/mL, 40 mg/mLInjeção: 2 mg/mL


Conservar em temperatura abaixo de 40 ºC, preferencialmente entre 15 e 30 ºC, em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. Evitar o congelamento. Administração intravenosa de fluconazol em associação com outros medicamentos não é recomendável.

GENTAMICINA


Mecanismo de ação

É um aminoglicosídeo bactericida, derivado do actinomiceto Micromonospora purpurea, sendo dado como sulfato. Penetra nas células bacterianas por processo ativo que é inibido em ambientes anaeróbicos, ácidos ou hiperosmóticos. Dentro da célula bacteriana, atua por ligação específica na subunidade 30S e, em alguma extensão, à subunidade 50S do ribossoma bacteriano, inibindo a síntese protéica e gerando erros na transcrição do código genético. O mecanismo responsável pela morte celular não é perfeitamente compreendido, e provavelmente outros mecanismos estão envolvidos, incluindo efeitos na permeabilidade da membrana.

Indicações

É utilizada, usualmente em combinação com outros antimicrobianos, no tratamento de infecções sistêmicas graves, causadas por grande número de bactérias Gram negativas aeróbias, incluindo Brucella sp, Calymmatobacterium sp, Campylobacter sp, Citrobacter sp, Escherichia sp, Enterobacter sp, Klebsiella sp, Proteus sp, Providencia sp, Pseudomonas sp, Serratia sp, Vibrio sp, e Yersinia sp. Entre os microorganismos Gram positivos sensíveis estão muitas linhagens de Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes e algumas linhagens de Staphylococcus epidermidis. No entanto, enterococos e estreptococos são insensíveis à gentamicina.

Alguns actinomicetos e micoplasmas apresentam sensibilidade à gentamicina, o que não ocorre com micobactérias, microrganismos anaeróbios, leveduras e demais fungos.

Pode ser utilizada no tratamento de infecções do trato biliar (incluindo colecistite e colangite), brucelose, fibrose cística, endocardite (tratamento e profilaxia de endocardite por estreptococos, enterococos, ou estafilococos), endometrite, gastrenterite, granuloma inguinal, meningite, otites média e externa, doença inflamatória pélvica, peritonite, peste, pneumonia, septicemia, infecções de pele causadas por queimaduras ou devido a úlceras (causadas por Pseudomonas e outros organismos gram negativos), infecções do trato urinário (pielonefrite aguda). Gentamicina pode ser aplicada topicamente para tratamento de infecções locais, como impetigo contagioso, dermatite eczematosa e dermatite seborréica, infecções oculares superficiais (conjuntivites, ceratites, ceratoconjuntivites, úlceras na córnea, blefaroconjuntivites).

A concentração inibitória mínima (CIM) para a maioria dos microrganismos sensíveis (alguns estafilococos, enterobactérias e algumas linhagens de P. aeruginosa) varia de 0,03 a 2 microgramas/mL. Microrganismos com CIM em torno de 8 microgramas/mL são considerados sensíveis. O crescimento bacteriano não recomeça imediatamente quando a concentração de gentamicina fica abaixo da CIM, e o prolongado efeito pós-antibiótico permite utilizá-la uma vez ao dia.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a gentamicina. História de hipersensibilidade (cruzada) ou de reações tóxicas sérias a outros aminoglicosídeos. Miastenia grave, síndrome de Parkinson e outras condições caracterizadas por fraqueza muscular. A aplicação tópica de gentamicina no ouvido é contra-indicada em pacientes com perfuração do tímpano, conhecida ou suspeitada.

Precauções

Em função dos riscos aumentados de ototoxicidade e nefrotoxicidade com altas concentrações plasmáticas, é desejável determinar o regime posológico de aminoglicosídeos através de monitoramento individual. Em pacientes utilizando esquemas padronizados de doses múltiplas de gentamicina, a dosagem deve ser ajustada a fim de evitar picos de concentração plasmática acima de 10 a 12 microgramas/mL ou concentração, logo antes de ser aplicada a próxima da dose, superior a 2 microgramas/mL. O monitoramento é particularmente importante nos que recebem altas doses ou fazem tratamento prolongado, em crianças e idosos, em pacientes com a função renal comprometida. Estes geralmente requerem redução na dosagem. Disfunção hepática, déficit auditivo, bacteremia, febre, e, talvez, a exposição ao barulho excessivo têm sido relacionados a aumento do risco de ototoxicidade. Depleção do volume plasmático, hipotensão, hepatopatias e sexo feminino têm sido notificados como fatores de risco adicionais para nefrotoxicidade. Nesses casos é particularmente necessário avaliar as funções auditiva e renal.

O uso de aminoglicosídeos durante a gravidez pode causar lesão no oitavo nervo craniano do feto. A gentamicina é categoria C de risco para gestação (FDA), e sua segurança neste período não está bem estabelecida, devendo-se, portanto, levar em consideração a relação risco-benefício.

Reações adversas

Toxicidade auditiva, irreversível e cumulativa, afetando cóclea (perda auditiva para sons de alta freqüência, usualmente prévia à detecção clínica de hipoacusia) e sistema vestibular (ataxia, zumbido, vertigem), principalmente em pacientes com disfunção renal (especialmente naqueles em que a diálise é requerida) e nos que estão recebendo altas doses ou sob tratamento prolongado. Outros fatores que podem aumentar o risco de otoxicidade são dosagem excessiva, desidratação e exposição prévia a outros fármacos ototóxicos.

Reversível nefrotoxicidade (elevação de creatinina sérica, azotemia, albuminúria, sedimento urinário alterado e oligúria) e insuficiência renal aguda têm sido notificadas, principalmente quando se utilizam outros fármacos nefrotóxicos. O prejuízo renal é geralmente moderado, embora necrose tubular aguda e nefrite intersticial tenham ocorrido. Diminuição na taxa de filtração glomerular tem sido observada apenas após de vários dias de tratamento e, caso ocorra, o mesmo deve ser descontinuado. Distúrbios eletrolíticos, como hipomagnesemia, hipocalcemia e hipocalemia têm ocorrido. Pode causar ainda bloqueio neuromuscular, paralisia muscular e depressão respiratória. Reações de hipersensibilidade têm ocorrido especialmente após uso local e sensibilidade cruzada entre aminoglicosídeos pode ocorrer. Muito raramente reações do tipo anafilático têm ocorrido com a gentamicina. Algumas reações de hipersensibilidade têm sido atribuídas à presença de sulfitos em formulações parenterais.

São menos freqüentes: discrasias sangüíneas, púrpura, náuseas, vômitos, estomatite, letargia, disfunção hepática (aumento dos níveis séricos de aminotransferases e bilirrubina), neuropatia periférica, encefalopatia, confusão mental, letargia, alucinações, convulsões e depressão mental. Atrofia ou necrose do tecido adiposo têm sido observados nos sítios de injeção.

Outras reações (< 1%): Distúrbios visuais, diminuição do apetite, perda de peso, hipotensão, hipertensão, rashes cutâneos, urticária, sensação de queimação, edema de laringe, reações anafiláticas, alopécia, febre, dor de cabeça, salivação aumentada, fibrose pulmonar, dor nas articulações, tremores, náuseas, vômitos, pseudotumor cerebral, hepato e esplenomegalia transitórias, síndrome orgânica cerebral aguda.


Aumentam a toxicidade de aminoglicosídeos: indometacina intravenosa, anfotericina B, vancomicina, enflurano, metoxiflurano, algumas cefalosporinas, ciclosporina, cisplatina, flutarabina.

Aumentam a otoxicidade de aminoglicosídeos: carboplatina, furosemida e ácido etacrínico. O uso de antiemético como dimenidrato pode mascarar os sintomas de ototoxicidade vestibular.

Aumentam a nefrotoxicidade de aminoglicosídeos: cefalosporinas, cidofovir.

Gentamicina aumenta a toxicidade de agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes e não despolarizantes e de antibióticos polipeptídeos. A propriedade de causar bloqueio neuromuscular pode ser suficiente para provocar depressão respiratória em pacientes recebendo anestésicos gerais e opióides.

Há incompatibilidade com antibióticos betalactâmicos in vitro, sendo a inativação dependente de temperatura, concentração e duração do contato. Gentamicina é moderadamente mais estável que outros aminoglicosídeos. Existe

sinergismo com vários betalactâmicos in vivo. Gentamicina é também incompatível com furosemida, heparina, bicarbonato de sódio (o pH ácido da solução de gentamicina pode provocar a liberação de dióxido de carbono) e com algumas soluções para nutrição parenteral. Podem-se esperar também interações com preparações que têm pH alcalino (sulfadiazina sódica) ou fármacos instáveis em pH ácido (sais de eritromicina)

Farmacocinética

É pobremente absorvida a partir do trato gastrintestinal, mas rapidamente absorvida após injeção intramuscular. Pico de concentração plasmática em torno de 4 microgramas/mL é alcançado, em pacientes com função renal normal, dentro de 30 a 60 minutos após injeção intramuscular de dose equivalente a 1 mg/kg. Tem baixa ligação às proteínas plasmáticas (menos de 30%). Difunde-se aos fluidos extracelulares. Há pequena difusão através da barreira cérebro-espinhal, mesmo quando há inflamação das meninges. A difusão intra-ocular é também pobre. Atravessa a barreira placentária, mas apenas pequena quantidade tem sido observada no leite materno.

A meia-vida de eliminação é de 2 a 3 horas, mas pode ser consideravelmente maior em neonatos e em pacientes com disfunção renal. Não sofre metabolização, excreta-se na urina, por filtração glomerular, praticamente inalterada.

No estado de equilíbrio, pelo menos 70% da dose podem ser recuperados na urina em 24 horas, sendo alcançadas concentrações urinárias maiores de 100 microgramas/mL. Pequenas quantidades do antibiótico podem ser detectadas na urina após 20 ou mais dias de tratamento. Pequenas quantidades de gentamicina aparecem na bile.

A farmacocinética dos aminoglicosídeos é afetada por muitos fatores. A absorção intramuscular pode reduzir-se no choque; as concentrações plasmáticas podem reduzir-se em pacientes com aumentos no volume extracelular. A disfunção renal determina aumentos acentuados em concentração e/ou meia-vida plasmática.



Para o cálculo da dose correta, o peso corporal deve ser levado em consideração. As doses em pacientes obesos devem ser calculadas pela estimativa da massa corporal magra. A duração da terapia é de 7 a 10 dias, podendo ser agrandada em casos de infecções complicadas, quando se monitoram funções renais, auditivas e vestibulares.

ADULTOS:

3-5 mg/kg/dia, a cada 8 horas (pacientes com função renal normal).

A administração intravenosa é utilizada em septicemia, choque, desordens hematológicas, queimaduras graves ou massa muscular reduzida.

Deve-se diluir a pró-dose em 50 a 200 ml de solução isotônica salina estéril ou solução estéril de dextrose 5%. A dose deve ser infundida por 30 minutos a 2 horas.

CRIANÇAS:

6 a 7,5 mg/kg/dia, divididos em 3 administrações, isto é, 2 a 2,5 mg/kg a cada 8 horas. Para administração intravenosa, a solução é preparada de modo semelhante à dos adultos, porém com menor volume de diluente.

NEONATOS:

7,5 mg/kg/dia (2,5 mg/kg a cada 8 horas). Prematuros com 1 semana ou menos de vida podem receber dose de 5 mg/kg/dia (2,5 mg/Kg a cada 12 horas). Regimes de 2,5 mg/kg a cada 18 horas ou 3 mg/kg a cada 24 horas podem também ser utilizados em prematuros com menos de 32 semanas de vida.

Via intratecal

A dose varia de acordo com idade, peso, sítio da infecção.

ADULTOS:

4 a 8 mg/kg, uma vez ao dia.

CRIANÇAS E LACTENTES COM MAIS DE 3 MESES DE VIDA:

1 ou 2 mg/kg, uma vez ao dia.

Via oftálmica


Pomada: 1,25 cm, 2 a 3 vezes ao dia

Solução: 1 a 2 gotas, a cada 2 a 4 horas.

Via tópica


Gentamicina creme deve ser aplicada, em pequena quantidade, 3 a 4 vezes por dia sobre a área afetada. Nos casos de impetigo contagioso, as crostas devem ser removidas antes da aplicação para permitir a máxima penetração do creme. A área tratada pode ser coberta por compressa de gaze.


Disponíveis no Brasil:Sulfato de gentamicina:

Cápsulas: 250 mg, 500 mgCápsula de liberação modificada: 7,5 mgSolução oftálmica: 1 mg/mL, 5 mg/mLPomada oftálmica: 1 mg/g, 3 mg/g, 5 mg/gCreme: 1 mg/g, 10 mg/gSolução injetável: 10 mg/mL, 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 60 mg/mL,

62,5 mg/mL, 80 mg/mL, 84 mg/mL, 140 mg/mL, 160 mg/mL, 280 mg/mLDisponíveis no exterior:

Sulfato de gentamicina:Solução oftálmica: 3 mg/mLUnguento: 1 mg/g, 3 mg/gCreme: 1 mg/gInfusão em 5% de dextrose ou em água: 60 mg, 80 mg, 100 mg

Infusão em salina estéril: 40 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mgInjeção: 2 mg/mL, 10 mg/mL, 40 mg/mL


Sulfato de gentamicina é pó branco a marrom claro que pode ser armazenado de 2 a 30oC, não sendo necessária refrigeração. É livremente solúvel em água, praticamente insolúvel em álcool, acetona, clorofórmio e éter. Uma solução a 4% em água tem pH entre 3.5 e 5.5. O pó tem sido esterilizado por irradiação. No armazenamento, deve ser protegido da luz.

Sulfato de gentamicina é uma mistura complexa que contém gentamicina C(1), gentamicina C(1A) e gentamicina C(2). Algumas apresentações comerciais contêm, ainda, pequenas quantidades de gentamicina C(2A) e gentamicina C(2B).

Há perda média de 16% de potência de sulfato de gentamicina a partir de soluções contendo 10 a 40 mg/ml a 4 ou 25 graus oC em seringas plásticas, geralmente com formação de precipitado marrom. O armazenamento em seringas de vidro produz perda média de potência de 7%, o que é aceitável. No entanto, o armazenamento por longos períodos não é recomendado, devido à formação de precipitados em alguns casos, não devendo exceder 30 dias.

Gentamicina Oftálmica

A solução de gentamicina oftálmica é usualmente disponível em concentração de 3 mg/ml. Solução mais concentrada (13,6 mg/ml), algumas vezes necessária para tratar infecções sérias, é preparada adicionando a 5 ml de uma solução oftálmica de 3 mg/ml, 2 ml de solução de gentamicina injetável de 40 mg/ml. Esta solução é estável por 3 meses, se armazenada sob refrigeração (4 a 8 0C).

IMIPENEM + CILASTATINA


Sinonímia

N-formimidoil tienamicina e Imipenem/cilastatina sódica

Mecanismo de ação

O imipenem é antibiótico do grupo dos carbapenêmicos, fármacos que apresentam estrutrura -lactâmica, mas não são penicilinas, nem cefalosporinas. A atividade bactericida do imipenem resulta da inibição da síntese da parede celular. Como os demais antibióticos -lactâmicos, age por acilação da enzima D-alanil-D-alanina transpeptidase, interrompendo a síntese e, conseqüentemente, a formação adequada da parede bacteriana. A atividade do fármaco relaciona-se com sua resistência às -lactamases produzidas por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, sua alta afinidade pela proteína ligante de penicilina 2 (PLP 2) e a perda da permeabilidade da parede.

O imipenem é rapidamente hidrolisado por uma dipeptidase (deidropeptidase-1) encontrada na borda em escova de células do túbulo renal proximal. Em virtude das concentrações do fármaco ativo na urina serem baixas, o imipenem foi associado a

cilastatina, inibidor da deidropeptidase-1, que possui atividade inibitória específica contra a enzima renal.

Indicações

O imipenem possui ação contra bactérias aeróbias (Gram-positivas e Gram-negativas) e anaeróbias. É considerado o fármaco -lactâmico mais ativo contra Bacteroides fragilis, por ser resistente a inativação por -lactamases do B. fragilis. Ë ativo contra Clostridium sp., Fusobacterium sp., Peptococcus e Peptostreptococcus sp., com MICs geralmente menores que 1 micrograma/ml; no entanto Clostridium difficile mostra-se resistente (MIC90 10,3 microgramas/ml). Tem excelente atividade contra as enterobacteriáceas (MIC90 < 1 micrograma/ml), incluindo cepas multirresistentes, além de Pseudomonas aeruginosa (MIC90 < 1 micrograma/ml), Haemophilus influenzae e Acinetobacter. Tem atividade ainda contra cocos Gram-positivos como Staphylococcus aureus meticilina sensível, Streptococcus pneumoniae, enterococos (excluindo o E. faecium e cepas resistentes a penicilinas não produtoras de -lactamases) e cocos Gram-negativos como Neisseria sp. Tem atividade variável contra Legionella sp. e Mycobacterium avium-intracellulare. Staphylococcus aureus meticilina-resistente, Pseudomonas cepacia e Xanthomonas maltophilia são resistentes.

Está indicado em infecções graves, por germes multirresistentes, comprometendo vias urinárias, sistema respiratório inferior, tecidos moles, ósseos e articulares. É usado em infecções intra-abdominais e ginecológicas, cutâneas e endocardites por germes resistentes a antimicrobianos mais comuns, como cepas de estafilococos resistentes às isoxazolilpenicilinas (meticilina-resistentes – MRSA ou oxacilina-resistentes – ORSA).

Não deve ser empregado corriqueiramente em infecções para as quais existem outras alternativas, para evitar o surgimento de resistência bacteriana.

Contra –indicações

Hipersensibilidade a imipenem ou cilastatina.

Precauções

Pacientes com hipersensibilidade a penicilinas, cefalosporinas e outros antibióticos -lactâmicos. Cautela em pacientes com distúrbios do SNC (como lesões cerebrais ou história de convulsões) e com comprometimento da função renal. Possível desenvolvimento de colite pseudomembranosa. Como não se sabe se o imipenem é excretado no leite materno, deve ser administrado com cuidado em nutrizes. Devido à utilização de cloridrato de lidocaína como diluente, o imipenem intramuscular é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade a anestésicos locais do tipo amida e em pacientes em choque severo ou bloqueio cardíaco. Não é recomendado o uso em pacientes pediátricos com menos de 30 kg com insuficiência renal e em pacientes com infecção no SNC, devido ao potencial convulsivante do fármaco. Pode interferir com o teste de glicose (método Clinitest) provocando falso negativo. Categoria de risco para a gestação C (FDA).

Reações adversas

Poucos são os efeitos adversos. Convulsões (0,4 e 1,5%) aparecem em presença de doença do sistema nervoso central e em uso de doses não corrigidas em pacientes com insuficiência renal. Náuseas, vômitos e diarréia aparecem em 1 a 2% dos pacientes. Reações locais (flebite, eritema, dor e enduração local) ocorrem em 3% dos pacientes. Em torno de 50% de pacientes alérgicos a penicilinas reagiram a teste intradérmico com imipenem, motivo para considerar-se provável a alergia cruzada entre penicilinas e carbapenêmicos. Há relatos de ocorrência de choque anafilático após administração de imipenem.


A administração concomitante com ganciclovir e teofilina pode provocar convulsões generalizadas. A administração conjunta de probenecida resulta em pequeno aumento nos níveis plasmáticos de imipenem e em sua meia-vida plasmática. O uso de imipenem com ciclosporina resulta em aumento dos níveis de ciclosporina e desenvolvimento de agitação, confusão e tremor. O imipenem não deve ser misturado com outros antibióticos.

Farmacocinética

O imipenem, por ser muito hidrofílico, não é absorvido por via oral. A via intravenosa é preferencial, reservando-se a administração intramuscular para quando há impossibilidade de acesso venoso. Após a administração intravenosa de 1 grama, atinge, em 20 minutos, concentrações plasmáticas de 40 a 60 microgramas/ml e decresce a 1-1,7 microgramas/ml em 4 a 6 horas. Tanto imipenem quanto cilastatina têm meia-vida de cerca de 1 hora. A ligação do imipenem às proteínas séricas é de 20% e da cilastatina é de 40%. Penetra a barreira hematoencefálica em proporção suficiente para permitir emprego em meningites. O volume de distribuição é de 10 a 11 L. O Imipenem é o único antibiótico -lactâmico metabolizado por peptidases renais. Para aumentar suas concentrações, especialmente no trato urinário, é empregado em associação com cilastatina (proporção de 1:1), inibidor daquelas enzimas. Apesar de ser estruturalmente similar ao imipenem, cilastatina é desprovida de atividade antimicrobiana. Quando com ela administrado, cerca de 70% do imipenem são recuperados na urina em forma ativa. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. A posologia deve ser modificada em pacientes com insuficiência renal. O imipenem/cilastatina é removido por hemodiálise, indicando-se uma dose adicional após o processo dialítico.


Via intravenosa

ADULTOS:

2 a 4 g por dia, divididos em administrações a cada 6 horas ou a cada 8 horas. Dose máxima: 4 g por dia.

CRIANÇAS E NEONATOS:

< 1 semana: 25 mg por kg, a cada 12 horas

1-4 semanas: 25 mg por kg, a cada 8 horas

4 semanas-3 meses: 25 mg por kg, a cada 6 horas

3 meses: 15 a 25 mg por kg por dose a cada 6 horas

> 3 meses (com fibrose cística): até 90 mg por kg por dia

Via intramuscular

ADULTOS:

500 mg a cada 12 horas. Dose máxima: 1,5 g por dia.

Doses iguais ou menores que 500 mg devem ser administradas por infusão intravenosa por 15 a 30 minutos. Doses maiores que 500 mg devem ser administradas por infusão intravenosa por 40 a 60 minutos.


Disponíveis no Brasil:Imipenem + cilastatina:

Pó para injetável: 250 mg + 250 mg, 500 mg + 500 mg, 750 mg + 750 mg Disponíveis no exterior:

Imipenem + cilastatina:Pó para injetável: 250 mg + 250 mg, 500 mg + 500 mg, 750 mg + 750 mg


É pó branco, cristalino, não higroscópico, com peso molecular de 317,37. É pouco solúvel em água e ligeiramente solúvel em metanol. Fornece soluções que mantêm o pH entre 6,5 e 8,5.

O pó deve ser conservado seco, em temperatura ambiente (15 a 25º C).

O imipenem intravenoso pode ser reconstituído em cloreto de sódio 0,9%, glicose 5%, glicose 10%, glicose 5% e cloreto de sódio 0,9%, glicose 5% e cloreto de sódio 0,45%, glicose 5% e cloreto de sódio 0,225%, glicose 5% e cloreto de potássio 0,15% e manitol 5% e 10%. Tem estabilidade de 4 horas à temperatura ambiente (25 ºC) e de 24 horas sob refrigeração (4 ºC). O imipenem não é quimicamente compatível com lactato, não devendo ser reconstituído em diluentes que contenham lactato. O pó estéril de imipenem para administração intramuscular deve ser reconstituído com cloridrato de lidocaína a 1% (sem epinefrina) em solução aquosa ou salina. A suspensão resultante deve ser utilizada em até uma hora.

ISONIAZIDA

Selma Rodrigues de Castilho

Sinonímia

INH; hidrazida do ácido isonicotínico; isonicotinil hidrazida; tubazida.

Mecanismo de ação

É antituberculoso sintético com atividade bactericida sobre microrganismos extracelulares e intracelulares. Embora o exato mecanismo de ação ainda não esteja estabelecido, crê-se que interfira com a síntese do ácido micólico, constituinte da parede celular, levando à ruptura desta.

Indicações

Tratamento de todas as formas de tuberculose, incluindo meningite, em combinação com outros antituberculosos.

Quimioprofilaxia antituberculosa (monoterapia) em comunicantes de tuberculosos bacilíferos, em especial recém-nascidos, crianças menores de 4 anos, reatores tuberculínicos fortes (PPD 10 mm), pacientes HIV positivos de qualquer idade com PPD de 5 mm ou história de PPD positivo, pacientes imunodeprimidos.

Contra-Indicações

Hipersensibilidade à isoniazida, problemas hepáticos agudos, quadro prévio de problemas hepáticos associado ao uso da isoniazida ou outra reação adversa severa.

Precauções

Em comunicantes com idade superior a 35 anos, a quimioprofilaxia se retringe a indivíduos com definido risco de contrair a doença em função de esta faixa etária estar mais sujeita à hepatite induzida pela isoniazida. A resistência à isoniazida é problema crescente, sendo a falta de adesão ao tratamento sua principal causa, pelo que os pacientes devem ser estimulados a cumprir o tratamento sem falhas. Cautela em disfunção renal severa, doença hepática crônica, usuários habituais de álcool, indivíduos com idade avançada e mulheres, em especial no período pós-parto. Recomenda-se a realização de exame oftalmológico periódico durante o tratamento, mesmo que não haja sintomas presentes.

A administração de piridoxina (10 a 50 mg/dia) é recomendada para prevenção de neuropatia periférica em desnutridos, alcoólicos, gestantes e diabéticos. Pode haver hipersensibilidade cruzada com etionamida, pirazinamida, niacina ou outro medicamento quimicamente relacionado. O tratamento antituberculoso pode continuar na gestação. Categoria de risco gestacional C (FDA).

Reações adversas

> 10%

Perda de apetite, náusea, vômito, dor no estômago, aumento das enzimas hepáticas, fraqueza, neuropatia periférica (reação dose-relacionada).

DE 1% A 10%

Tontura, confusão de fala, letargia, dano hepático progressivo (incidência aumenta com a idade), rash cutâneo.

< 1%

Discrasias sangüíneas, febre, depressão, reações psicóticas, crises convulsivas, hepatite severa (algumas vezes fatal), artralgias.


Efeito diminuído: sais de alumínio reduzem a absorção oral, diminuindo os níveis séricos. Deve-se administrar a isoniazida 1 a 2 horas antes dos sais de alumínio.

Efeito aumentado: hidantoína eleva os níveis séricos devido à inibição de enzimas microssomiais hepáticas. Mais significativo em acetiladores lentos.

Álcool: uso diário de álcool pode está associado à maior incidência de hepatite provocada pelo uso de isoniazida.

Piridoxina: tem sua excreção urinária aumentada, determinando carência vitamínica.

Anticoagulantes orais: podem ter sua atividade aumentada pela competição de isoniazida pela ligação a proteínas plasmáticas.

Benzodiazepínicos: isoniazida inibe a depuração dos benzodiazepínicos que sofrem metabolização oxidativa (ex. diazepam, triazolam), levando a aumento de toxicidade do benzodiazepínico.

Carbamazepina: o uso concomitante pode aumentar a hepatotoxicidade da isoniazida. Monitorar a concentração da carbamazepina e a função hepática.

Cicloserina: aumento dos efeitos da cicloserina sobre o CNS, sobretudo tontura.

Dissulfiram: administração concomitante da isoniazida pode levar a mudanças comportamentais e de coordenação agudas.

Enflurano: em pacientes com acetilação rápida da isoniazida, pode ocorrer falência renal devido às concentrações nefrotóxicas de fluoretos. A isoniazida pode produzir altas concentrações de hidrazina, que facilita a defluoretação do enflurano. Monitorar a função renal dos pacientes que recebam estas duas substâncias concomitantemente.

Halotano: hepatotoxicidade e encefalopatia foram observadas quando a isoniazida e rifampicina foram administradas após anestesia com halotano.

Cetoconazol: pode ter sua concentração sérica diminuída pela isoniazida.

Meperidina: administração concomitante pode resultar em episódios de hipotensão ou depressão do sistema nervoso central.

Rifampicina: o uso concomitante pode resultar em maior da incidência de hepatotoxicidade. Teofilina: redução do metabolismo da teofilina e conseqüente aumento da concentração plasmática.

Alimentos: Como a isoniazida é inibidora da monoamina oxidase, pode haver interação com alimentos que contenham tiamina. Diamina oxidase também pode ser inibida, causando resposta exagerada (dor de cabeça, palpitações, hipotensão, diarréia, etc) a alimentos contendo histamina (queijos e peixes, por exemplo).

Farmacocinética

Rápida e completamente absorvida por via oral. Pode sofrer efeito de primeira passagem significativo. A absorção e a biodisponibilidade orais são diminuídas com a presença de alimentos. O pico de concentração sérica ocorre em 1 a 2 horas e decai a 50% ou menos dentro de 6 horas. Há difusão imediata para todos os fluidos corporais, incluindo o líquido cérebro-espinhal, líquido pleural e ascítico, tecidos, órgãos e excretas (saliva,fezes); atravessa a placenta e se encontra presente no leite materno em concentrações comparáveis às do plasma. Liga-se às proteínas plasmáticas em 10 a 15%. A biotransformação é hepática: a isoniazida é acetilada pela N-acetil transferase à N-acetilisoniazida que é transformada em ácido nicotínico e monoacetil hidrazina. Este metabólito associa-se a hepatotoxicidade quando hidroxilado pelas enzimas do sistema citocromo P450. A velocidade de acetilação é geneticamente determinada. Acetiladores lentos se caracterizam por falta relativa de N-acetiltransferase. A meia vida varia bastante e depende do processo de acetilação. Em adultos, a meia vida em acetiladores rápicos é de 0,5 a 1,6 horas e nos lentos, de 2 a 5 horas. Em crianças (1 ano e meio a 15 anos), é de 2,3 a 4,9 horas e em neonatos, 7,8 a 19,8 horas (passagem de isoniazida através da placenta). A eliminação é renal: aproximadamente 50 a 70 % da dose são excretados pelos rins em 24 horas. Pequenas quantidades são eliminadas pelas fezes. Quantidades significativas são retiradas do organismo por hemodiálise (um período de 5 horas de hemodiálise remove mais de 73% da isoniazida), devendo ser administrada dose pós-diálise. A diálise peritoneal tem benefício limitado em casos de intoxicação. A duração de efeito se prolonga em disfunções renal ou hepática graves.


Via oral

Tuberculose pulmonar e extrapulmonar

A duração padrão do tratamento é de 6 meses. Nos dois primeiros meses se administram isoniazida, rifampicina e pirazinamida (esquema tríplice); nos 4 seguintes, somente isoniazida e rifampicina.

CRIANÇAS

Tomada diária única:

Isoniazida: 10 mg/kg

Rifampicina: 20 mg/kg

Pirazinamida: 35 mg/kg

ADULTOS


Isoniazida: 400 mg

Rifampicina: 600 mg

Pirazinamida: 2000 mg

Meningite tuberculosa

Primeira fase (2 meses)

< 15 ANOS:



Etambutol: 25 mg/kg

> 15 ANOS:



Etambutol: 1600 mg/kg

Segunda fase (4 meses)

< 15 ANOS:

Rifampicina: 20 mg /kg


> 15 ANOS:



Terceira Fase (6 meses)

< 15 ANOS:


> 15 ANOS:


Esquemas de quimioprofilaxia

Primária:

Isoniazida, 10 mg/kG até 400 mg, de 2 a 6 meses (se PPD positivo).

Secundária:

Isoniazida, 10 mg/kg até 400 mg por 12 meses.

Formas Farmacêuticas

Disponíveis no BrasilComprimidos: 100 mg, 200 mgCápsula: 100 mg Xarope: 5 mg/mLSolução injetável: 5 UI/mL

Isoniazida + rifampicina:Cápsulas: 100 mg + 150 mg, 200 mg + 300 mg

Disponíveis no exteriorComprimidos: 50 mg, 100 mg, 300 mgXarope: 10 mg/mLInjeção: 100 mg/mL


Cristais brancos ou sem cor, pó branco, sem cheiro. Solúvel em 1/8 partes de água, 1/ 50 de álcool, pouco solúvel em clorofórmio, muito pouco solúvel em éter. Estocar em potes hermeticamente fechados, proteger da luz. Incompatível com açúcar. Estocar em temperaturas inferiores a 40 oC, de preferência entre 15 e 30 oC. Proteger do congelamento.

MEBENDAZOL


Mecanismo de Ação

É um derivado carbamato benzimidazólico. A atividade anti-helmíntica do mebendazol depende da inibição ou destruição de microtúbulos citoplasmáticos e da inibição da captação da glicose com depleção dos estoques de glicogênio, o que provoca morte do parasita em alguns dias. Tem amplo espectro para nematódios e outros parasitas, com atividade contra vermes adultos, larvas e ovos.

Indicações

Tratamento de ascaridíase, tricuríase, ancilostomíase e necaturose. Tratamento alternativo de enterobíase. Também é utilizado contra capilaríase, tricostrongiloidíase, estrongiloidíase e equinococose.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco.

Precauções

O mebendazol é teratogênico em ratos. Pacientes que recebem altas doses, como no tratamento de equinococosis, devem ter a função hepática monitorada. Não se estabeleceu a segurança na gestação e em crianças de menos de 2 anos. Fator de risco para a gestação C (FDA). Durante o tratamento da ascaridíase em pacientes altamente infestados, o mebendazol pode provocar a migração dos parasitas, com expulsão dos vermes pela boca e nariz.

Reações adversas

DE 1% A 10%

Considerando a fraca absorção oral do mebendazol, os efeitos indesejados são geralmente restritos a distúrbios gastrintestinais como dor abdominal transitória, náusea, vômito e diarréia.

< 1%

Cefaléia, zumbido, reações alérgicas, alopécia, leucopenia, neutropenia, febre, convulsões, fraqueza acentuada.


Diminuição dos efeitos: fenitoína, fosfenitoína e carbamazepina aceleram seu metabolismo, diminuindo a concentração plasmática.

Aumento dos efeitos: cimetidina.

Farmacocinética

É fracamente absorvido pelo trato gastrintestinal (2 a 10% da dose oral), alcançando pico plasmático em 2 a 4 horas. A alimentação aumenta a absorção do mebendazol. Distribui-se aos tecidos e circula fortemente ligado a proteínas plasmáticas (95%). Sofre extenso efeito de primeira passagem e, no fígado, origina metabólitos. Tem excreção biliar e fecal. Apenas 5 a 10% do fármaco são eliminados na urina. A meia-vida de eliminação é de 1,5 a 11,5 horas. Não é necessário ajuste de dose em insuficiência renal. Na insuficiência hepática, pode ser necessária a diminuição da dose.


Via oral

Enterobíase

ADULTOS E CRIANÇAS ACIMA DE 2 ANOS:

100 mg, em dose única, repetida, se necessário, após duas a três semanas.

Ascaridíase, ancilostomíase e tricuríase


100 mg, duas vezes ao dia, por três dias. Alternativa: dose única de 500 mg.

Capilaríase


200 mg, duas vezes ao dia, por 20 dias.

Equinococose cística (E. granulosus)


40 a 50 mg/kg/dia, por 3-6 meses.

Equinococose alveolar (E. multilocularis)


A dose é ajustada para 4 semanas, até um máximo de 6 g/dia; por 2 anos, adotando-se procedimento cirúrgico, ou indefinidamente, nos casos inoperáveis.


Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 20 mg, 100 mg, 500 mg, 600 mg, 1 gComprimido mastigável: 100 mgSolução oral: 20 mg/mLSuspensão oral: 20 mg/mL, 50 mg/mLXarope: 50 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimido mastigável: 100 mgSuspensão oral: 20 mg/mL


Apresenta-se como pó branco a fracamente amarelado. É praticamente insolúvel em água, clorofórmio, álcool, diclorometano, ácido mineral diluído e éter e facilmente solúvel em ácido fórmico. É sensível à luz. Deve ser armazenado à temperatura ambiente, entre 15 a 25ºC.

METRONIDAZOL


Mecanismo de ação

É derivado imidazólico do grupo dos nitroimidazóis, o qual, após redução intracelular, interage com o DNA que perde a estrutura helicoidal e a capacidade de replicação, desta forma impedindo a síntese enzimática e causando morte celular dos microrganismos suscetíveis: bactérias anaeróbias e protozoários. Nestes germes, há um sistema de proteínas de baixo potencial de oxi-redução, semelhante à ferridoxina, que reduz o metronidazol a produtos intermediários, com ação tóxica antimicrobiana. Germes aeróbios são incapazes de reduzir o fármaco, o que explica sua insensibilidade a ele.

Indicações

Tratamento de infecções por cocos e bacilos anaeróbios (concentração inibitória mínima inferior a 1 micrograma/ml), como Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Clostridium, Fusobacterium e Bacteroides, incluindo o Bacteroides fragilis (MIC90 0,25 micrograma/ml) e o Clostridium difficile. É pouco ativo contra anaeróbios dos gêneros Eubacterium, Propionibacterium, Lactobacillus e Actinomyces. Tem ação contra Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori e Campylobacter fetus, mas não age contra cocos e bacilos aeróbios. O metronidazol exerce atividade bactericida contra as formas quiescentes do Mycobacterium tuberculosis em focos de anaerobiose. Apresenta potente ação contra protozoários anaeróbios, incluindo Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vagnalis e Balantidium coli. Ë eficaz no tratamento da dracunculose e da doença de Crohn, neste caso por sua ação contra anaeróbios intestinais. Pode melhorar a diarréia causada por microsporídeos em pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida.

Tratamento de tricomoníase, amebíase, giardíase, infecções intra-abdominais, infecções de pele e tecidos moles, ósseas e articulares, infecções ginecológicas, sistema nervoso central, infecção do trato respiratório inferior, encefalopatia hepática, septicemia e endocardite. Erradicação de H. pylori, em associação com outros agentes, prevenindo as recidivas de doença ulcerosa péptica.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a metronidazol, outros derivados nitroimidazólicos, parabeno e outros componentes da fórmula (gel). Primeiro trimestre da gravidez.

Precauções

Recomenda-se abstenção da ingestão de bebidas alcoólicas durante o tratamento, pois provoca efeito semelhante ao dissulfiram (vômitos intensos, congestão generalizada, cefaléia, confusão mental, estado psicótico). A dosagem deve ser reduzida em pacientes com doença hepática obstrutiva grave, cirrose alcoólica ou disfunção renal grave (intervalos de 12 horas). O metronidazol pode interferir com certos tipos de determinações séricas como as de aminotransferase aspartato, aminotransferase alanina, desidrogenase lactato e triglicerídeos. Em caso de convulsões e neuropatia (induzidas em tratamento prolongado com altas doses), o metronidazol deve ser suspenso. H. pylori pode desenvolver resistência, obrigando a troca do fármaco. Usar menores doses em idosos, nunca em dose única. A segurança e a eficácia em crianças não estão bem estabelecidas, com exceção quanto ao tratamento da amebíase. Deve-se evitar o uso na nutriz, pois a droga é eliminada no leite (que fica com gosto desagradável), podendo modificar a flora intestinal do lactente. O uso do metronidazol para tricomoníase no segundo e terceiro trimestres da gravidez dever ficar restrito às mulheres em que o tratamento local se mostrou inadequado para combater os sintomas, pois há relatos de teratogenia e carcinogênese em animais. Categoria de risco para a gestação B (FDA).

Reações adversas

> 10%

Tontura, cefaléia, náuseas, anorexia, vômitos, diarréia e dor abdominal.

< 1%

Ataxia, gosto metálico, xerostomia, urina escura, reação tipo dissulfiram com álcool, hipersensibilidade, leucopenia, convulsão, pancreatite, neuropatia periférica, tromboflebite e candidíase vaginal.


Diminuem seu efeito: fenitoína e fenobarbital, indutores do metabolismo, que aceleram a eliminação do metronidazol.

Aumentam seu efeito: cimetidina que prolonga a meia-vida plasmática do metronidazol.

Metronidazol potencializa o efeito anticoagulante de varfarina ou outros anticoagulantes cumarínicos, resultando em prolongação do tempo de protombina. A administração concomitante com álcool produz síndrome tipo dissulfiram.

Farmacocinética

É rapidamente absorvido através de vias oral, retal e submucosa. Pode ser usado por via intravenosa. Sua absorção oral é rápida e quase completa, com biodisponibilidade de 90% a 95%. Não é alterada pela ingestão de alimentos. Rapidamente determina pico sérico de 25 microgramas/ml, que cai para 7 microgramas/ml em 1 hora e 4 microgramas/ml em 24 horas. A absorção retal tem biodisponibilidade de 60% a 70% e determina nível sérico mais baixo e alcançado somente em 4 horas. A aplicação vaginal de 1 g determina níveis sistêmicos dez vezes menores que os obtidos após a ingestão de 250 mg. Distribui-se a todos os líquidos e tecidos orgânicos, atingindo concentração terapêutica no líquido cefalorraquidiano e no pus de abscessos, inclusive de abscesso cerebral. É também encontrado na saliva e no leite materno. Atravessa a placenta. Seu volume de distribuição é aproximadamente o da água corporal total. Menos de 20% do fármaco são ligados a proteínas plasmáticas. Biotransforma-se no fígado, originando novo composto por oxidação da cadeira lateral, o qual se conjuga com ácido glicurônico. O fármaco e seu metabólito excretam-se pelo rim (60 a 80% da dose), com excreção fecal de aproximadamente 6 a 15% da dose. A meia-vida de eliminação é de 6 a 14 horas. A posologia deve ser modificada em pacientes com insuficiência renal. Durante processo de hemodiálise de 4 horas de duração, aproximadamente 45% de uma dose de 500 mg é removida. Dose adicional é indicada após processo dialítico.


Via oral

Amebíase

ADULTOS:

500 - 750 mg, a cada 8 horas, por 5-10 dias.

Dose máxima: 4 g por dia

CRIANÇAS:

35 - 50 mg/kg, a cada 8 horas, por 10 dias.

Dose máxima: 2 g por dia

Giardíase

ADULTOS:

250 mg, a cada 8 horas, por 7 dias. Pode-se repetir o ciclo, com intervalo de 1 semana.

CRIANÇAS:

15-30 mg/kg/dia, divididos a cada 8 horas, por 7 dias.

Tricomoníase

ADULTOS:

250 mg, a cada 8 horas, por 7 dias ou 2 g em dose única. Administrar também ao parceiro sexual.

Erradicação do H. pylori

250 mg, às refeições e ao deitar, por 14 dias (com tetraciclina, bismuto coloidal e anti-secretr gástrico)

Via Intravenosa

Infecções anaeróbias

ADULTOS:

500 mg, a cada 6-8 horas. Dose máxima: 4 g por dia

Deve ser administrado por infusão intravenosa lenta, contínua ou intermitente.

CRIANÇAS E LACTENTES:

30 mg/kg/dia, fracionados a cada 6 horas.

NEONATOS:

< 1 semana: 7,5 mg/kg/dia, a cada 24 horas.

1 a 4 semanas: 15 mg/kg/dia, fracionados a cada 12 horas.

Via intravaginal

1 aplicação (~37,5 g), uma a duas vezes ao dia, por 5-10 dias.


Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 250 mg, 400 mg, 500 mgComprimidos revestidos: 250 mg, 400 mg, 500 mgComprimido vaginal: 500 mgSolução oral: 40 mg/mLSuspensão oral: 40 mg/mLCreme vaginal: 100 mg/g, 125 mg/gGel vaginal: 7,5 mg/g, 100 mg/g, 500 mg/gSolução injetável: 5 mg/mL

Disponíveis no Exterior:Metronidazol:

Comprimidos: 200 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mgComprimido de liberação modificada: 750 mgCápsula: 375 mgSupositório: 500 mgLoção: 7,5 mg/mLGel tópico: 7,5 mg/mLGel vaginal: 7,5 mg/gCreme: 10 mg/gInjeção: 5 mg/mL

Cloridrato de metronidazol:Pó para injeção: 500 mg

Benzoato de metronidazol:Suspensão: 40 mg/mL


Cada frasco plástico de metronidazol contém uma solução estéril, não pirogênica e isotônica. Nenhuma diluição é necessária. Não deve ser refrigerada, mas estocada à temperatura ambiente e protegida da luz. Cada 500 mg da solução para infusão contêm 14 miliequivalentes de sódio. Não deve ser utilizada por mais de 24 horas. A administração intravenosa com outros fármacos deve ser evitada. Aditivos não devem ser acrescentados à solução para infusão. Não se deve utilizar agulhas ou cânulas contendo alumínio. A estabilidade da solução à temperatura ambiente perdura por 30 dias.

NITROFURANTOÍNA


Mecanismo de ação

É composto nitrofurânico que inibe vários sistemas enzimáticos bacterianos, incluíndo a acetilcoenzima A. Age, também, interrompendo a síntese da parede celular das bactérias.

Indicações

Supressão de infecções recorrentes do trato urinário. Tratamento de infecções não complicadas do trato urinário. É ativa contra bactérias Gram positivas e negativas, exemplificando-se: Escherichia coli, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus do grupo B e Enterococcus faecalis. Cepas de Proteus sp. e Pseudomanas aeruginosa são moderada ou totalmente resistentes. Não é efetiva na pielonefrite ou abscessos perinéfricos. O MIC na urina para a maioria dos microrganismos sensíveis é menor ou igual a 32 microgramas/mL.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a nitrofurantoína ou qualquer outro componente da formulação.

Insuficiência renal. Lactentes com menos de 1 mês de idade. Anúria ou oligúria. Gravidez a termo ou durante o trabalho de parto.

Precauções

Recomenda-se sua administração com alimentos, a fim de amenizar a irritação gastrintestinal e aumentar a absorção oral.

Não deve ser utilizado em pacientes com depuração de creatinina inferior a 40 mL/minuto.

Uso cauteloso em pacientes com deficiência da glicose 6-fosfato desidrogenase. Casos de anemia hemolítica, semelhantes aos que ocorrem por sensibilidade à primaquina, foram relatados. Qualquer sinal de hemólise indica a suspensão do tratamento, tendo em vista que esta situação é reversível após a retirada do medicamento.

Reações pulmonares agudas, subagudas e crônicas foram observadas em pacientes tratados com a droga. Neste caso, a terapia é interrompida e as medidas apropriadas deverão ser providenciadas.

Monitoração periódica das funções pulmonar e hepática é recomendada.

Foram relatados casos severos e irreversíveis de neuropatia periférica, tendo como fatores predisponentes insuficiência renal, anemia, diabete, desequilíbrio eletrolítico, deficiência de vitamina B e doenças debilitantes.

A urina por vezes adquire coloração amarelo escuro ou marrom.

Pode causar resultado falso positivo de glicose urinária com o método de redução do sulfato de cobre (Soluções de Benedict e Fehling).

É eliminada no leite humano em concentrações muito baixas, porém lactentes com deficiência da glicose 6-fosfato desidrogenase são passíveis de sofrer reações adversas.

Grávidas com deficiência da glicose 6-fosfato desidrogenase não devem utilizar a droga, devido ao risco de hemólise tanto para a mãe como para o feto.

Categoria de risco para a gestação: B (FDA).

Reações adversas

REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:

Artralgia, colite por Clostridium difficile, dor torácica, calafrios, tosse, diarréia, tontura, sonolência, dispnéia, dermatite esfoliativa, fadiga, febre, cefaléia, anemia hemolítica, hepatite, hipersensibilidade, frontotransversa esquerda aumentada, coceira, perda de apetite, vômito, náusea, síndrome tipo lupus, entorpecimento, parestesia, erupções, dor de garganta, desconforto estomacal e fraqueza.


Antiácidos, especialmente os sais de magnésio, diminuem a sua absorção, enquanto as drogas anticolinérgicas a aumentam. Antagoniza os efeitos da norfloxacino no trato urinário. Probenecida diminui sua excreção renal.

Farmacocinética

Bem absorvida do trato gastrintestinal após administração oral. Apresenta-se sob forma micro e macrocristalina; a primeira é rápida e completamente absorvida no intestino delgado; a macrocristalina é mais lentamente absorvida e em geral causa maior irritação gastrintestinal. A presença de alimento aumenta sua biodisponibilidade. Atinge concentrações altas no trato urinário, porém as concentrações séricas são muito baixas. A atividade bacteriana é maior na urina ácida. Seu volume de

distribuição é de 0,8 L/kg. Cerca de 60% de uma dose ligam-se às proteínas plasmáticas. Atravessa a placenta. Aproximadamente 50 a 70% da droga são metabolizados pelos tecidos corporais. O tempo de meia vida é de 20 a 60 minutos, sendo prolongado na insuficiência renal. Eliminada principalmente pela urina, por filtração glomerular e secreção tubular; 30 a 50% são excretados na forma inalterada.


Via oral

ADULTOS:

50 a 100 mg a cada 6 horas.

Macrocristal/monoidratado: 100 mg a cada 12 horas.

Supressão de infecção urinária recorrente

ADULTOS:

50 a 100 mg por dia ao deitar.

Profilaxia pós-coital em gestantes com infecção urinária repetida

ADULTOS:

Dose única de 100 mg após o intercurso sexual.

CRIANÇAS > 1 MÊS DE IDADE:

5 a 7 mg/kg/dia, fracionados a cada 6 horas. Dose máxima: 400 mg/dia.

A duração do tratamento, geralmente, é de 7 dias.


Disponíveis no Brasil:Comprimido: 100 mgDrágea: 500 mg Suspensão oral: 5 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 50 mg, 100 mgComprimido sulcado: 50 mgCápsulas: 25 mg, 50 mg, 100 mgCápsula de liberação modificada: 100 mgSuspensão oral: 5 mg/mL


A nitrofurantoína base apresenta-se como pó fino ou cristais de cor amarelo limão, inodoros. Seu peso molecular é de 238,2. Levemente solúvel em água e álcool e solúvel em dimetilformamida. Deve ser armazenada em recipientes herméticos e protegida da luz. A solução de nitrofurantoína altera a cor quando em contato com álcalis ou com exposição à luz; em contato com metais decompõe-se (com exceção de aço inoxidável e alumínio). A droga é encontrada sob a forma anidra ou com uma molécula de água de hidratação. A nitrofurantoína injetável apresenta-se na forma

sódica; 180 mg do medicamento devem ser diluídos em 15 mL de soro glicosado 5%, formando solução com 12 mg/mL, que deve ser utilizada imediatamente; a solução pode ser posteriormente diluída com no mínimo 33 mL de soro glicosado 5%, que é estável por 24 horas à temperatura ambiente quando armazenada ao abrigo da luz. É incompatível em solução com: sulfato de amicacina, anfotericina B, ácido ascórbico, fosfato de codeína, insulina regular, cloridrato de meperidina, cloridrato de metadona, sulfato de morfina, bitartarato de norepinefrina, sulfato de polimixina B, cloridrato de procaína, cloridrato de prometazina, sulfato de estreptomicina, cloridrato de tetraciclina, cloridrato de vancomicina e complexo de vitaminas B e C.

OXACILINA


Mecanismo de ação

É isoxazolilpenicilina semi-sintética, bactericida e penicilinase resistente, tendo a estrutura básica comum às penicilinas, mas com cadeia lateral volumosa, que impede a chegada de betalactamases ao anel betalactâmico, detentor da atividade antibacteriana. Por isso é chamada de penicilina penicilinase-resistente. Atua, como as demais penicilinas, por acilação da enzima D-alanil-D-alanina transpeptidase, interrompendo a síntese e, conseqüentemente, a formação adequada da parede bacteriana, estrutura de resistência contra variações osmolares. A parede malformada ocasiona lise da bactéria (ação bactericida) em meios de menor osmolaridade, como são, em geral, os fluidos orgânicos. Inibição de PLPs (proteínas ligantes de penicilina) também libera autolisinas que destroem a parede já existente.

Indicações

Está indicada exclusivamente em infecções por Staphylococcus aureus produtor de penicilinase (a maioria das cepas, especialmente em hospitais). A MIC90

deste germe é de 0,5 microgramas/ml. Staphylococcus epidermidis lhe é freqüentemente resistente (40-60% dos isolados clínicos). O restante do espectro é aproximadamente similar ao da penicilina G, mas as MICs são maiores. Está indicada nas situações de resistência à benzilpenicilina, normalmente infecções de pele e tecidos moles, de tratos respiratório e geniturinário, de osso e articulações. Cepas de estafilococos oxacilina-resistentes (ORSA) estão amplamente distribuídas pelo mundo e constituem importante problema terapêutico em infecções graves.

Contra-indicações

Hipersensibilidade às penicilinas, cefalosporinas ou penicilamina.

Precauções

Doença gastrintestinal, hipermotilidade intestinal e má absorção podem prejudicar a absorção de formas farmacêuticas orais. Cautela em insuficiência renal, doença hepática e hepatite colestática. Possível desenvolvimento de colite pseudomembranosa. Testes de hipersensibilidade só estão indicados nas raras

ocasiões em que a penicilina é insubstituível. Podem detectar predisposição à alergia intermediada por IgE, mas não antecipam a ocorrência de manifestações de hipersensibilidade tardia. É necessário reajuste de esquema de administração em insuficiência renal e em idosos. A eliminação é demorada em recém-nascidos. Esses apresentam hematúria, albuminúria e azotemia temporárias, com doses altas (150 a 175 mg/kg/dia). Pode interferir com testes de glicose que usam reativos à base de sulfato cúprico (reativo de Benedict). Pode inativar aminoglicosídeos in vitro. Categoria de risco para a gestação B (FDA).

Reações adversas

Baixa toxicidade, decorrente de sua atuação sobre a parede celular, exclusiva das bactérias.

DE 1% A 10%

Náusea e diarréia.

< 1%

Nefrite intersticial aguda, agranulocitose, eosinofilia, febre, hematúria, hepatotoxicidade, aumento de trasaminases séricas, leucopenia, rash, trombocitopenia e vômitos.

Alergia medicamentosa classificada em tipo I (reações imediatas e aceleradas, como urticária, edema de glote, edema angioneurótico, broncoespasmo e anafilaxia), tipo II (reações citotóxicas, como anemia hemolítica, nefrite e neutropenia), tipo III (doenças de complexos imunes, como doença do soro e febre), tipo IV (hipersensibilidade celular retardada, como dermatite de contacto) e tipo V (idiopáticas, como erupções máculo-papulares, dermatite exfoliativa e reação de Stevens-Johnson). Há reação de hipersensibilidade cruzada com cefalosporinas, cefamicinas, griseofulvina e penicilamina.


Presença de alimentos ou leite diminui sua absorção. Cefoxitina, potente indutor de betalactamases, diminui sua eficácia. Interfere com a eficácia de anticoncepcionais orais. Probenecida aumenta sua duração de efeito. Oxacilina pode diminuir os níveis séricos de fenitoína. Cloranfenicol, tetraciclina e eritromicina podem inibir a atividade antibacteriana da penicilina.

Farmacocinética

A absorção por via oral é de 35 a 65%, sendo prejudicada pela presença de alimentos. Concentração plasmática máxima, de 3 a 6 microgramas/ml, é atingida cerca de 1 hora após dose oral de 500 mg, dada em jejum. Após injeção intramuscular, a concentração plasmática máxima atingida é de 15 microgramas/ml após 30 minutos. Distribui-se em bile, fluidos pleural, sinovial, pericárdico e peritonial e secreções brônquicas. Atravessa as barreiras placentária e cérebro-espinhal, quando há inflamação nas meninges. A taxa de ligação protéica é alta (90 a 93%). O volume de distribuição é de cerca de 13 l em adultos (1,73 m2). A biotransformação hepática é de 49%, sendo os metabólitos ativos. A concentração plasmática máxima é atingida em 0,5 a 1 hora e a meia-vida de eliminação é de 0,5 a 0,7 horas, sendo mais longa

em neonatos, crianças pequenas, idosos e pacientes com insuficiência renal. A excreção é renal e biliar e tanto o fármaco íntegro (39 a 66%) quanto os metabólitos são eliminados pelo rim por filtração glomerular e secreção tubular. 20 a 30% da dose oral e 40% da dose intramuscular são rapidamente excretados na urina.


Via oral

ADULTOS:

500 a 1000 mg, a cada 4 ou 6 horas por pelo menos 5 dias.


50 a 100 mg/kg/dia, divididos a cada 6 horas.


ADULTOS:

250 mg a 2 g, a cada 4 ou 6 horas


150 -200 mg/kg/dia, divididos a cada 6 horas. Dose máxima: 12 mg/dia

NEONATOS > 7 DIAS:

<1200 g: 25 mg/kg/dose a cada 12 horas

1200-2000 g: 30 mg/kg/dose a cada 8 horas

>2000 g: 37,5 mg/kg/dose a cada 6 horas

NEONATOS < 7 DIAS:

<2000 g: 25 mg/kg/dose a cada 12 horas

>2000 g: 25 mg/kg/dose a cada 8 horas

A dose intravenosa deve ser administrada devagar, por 10 minutos.


Disponível no Brasil:Oxacilina sódica:

Cápsulas: 250 mg, 500 mgPó para solução oral: 50 mg/mLPó para injetável: 250 mg, 500 mg, 550 mg, 1.000 mg, 100 mg/mL, 166,6

mg/mLDisponíveis no exterior:

Oxacilina sódica:Cápsulas: 250 mg, 500 mg Pó para solução oral: 50 mg/mLPó para injeção: 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g, 4 g, 10 g


Apresenta-se como pó cristalino, fino e branco, inodoro ou com ligeiro odor.

Peso molecular é de 441,4. Cada grama do sal apresenta 2,3 mmol de sódio. O sal sódico é livremente solúvel na água; uma solução a 3% tem pH entre 4,5-7,5. Antes da reconstituição, deve-se estocar à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 e 30 ºC.

Para preparar a solução para uso intramuscular, acrescenta-se água para injeção ou NaCl 0,9%, nas seguintes proporções: 1,4 ml ao frasco -ampola de 250 mg; 2,7 a 2,8 ml ao frasco-ampola de 500 mg; 5,7 ml ao frasco-ampola de 1 g; 11,5 ml ao frasco-ampola de 2 g; 23 ml ao frasco-ampola de 4 g. A concentração final será de 250 mg/1,5 ml.

Para uso intravenoso, adiciona-se água para injeção ou NaCl 0,9%, nas seguintes proporções: 5 ml ao frasco-ampola de 250 ou 500 mg; 10 ml ao frasco-ampola de 1 g; 20 ml ao frasco-ampola de 2 g; 40 ml ao frasco-ampola de 4 g. A solução injetável reconstituída é estável por 3 dias à temperatura ambiente e por 7 dias, sob refrigeração (2 a 8 ºC).

Após reconstituição, a solução pode ser diluída, empregando-se os mesmos fluidos.

Há relatos de incompatibilidade entre oxacilina e tetraciclinas ou aminoglicosídeos em solução.

PENICILINA G BENZATINA

Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Sinonímia

Benzilpenicilina benzatina, penicilina benzatina.

Mecanismo de ação

Penicilina G é penicilina natural pertencente ao grupo dos antibióticos betalactâmicos. O núcleo básico é o ácido 6-aminopenicilâmico. O anel betalactâmico confere afinidade por enzimas - transpeptidases e carboxipeptidases, reconhecidas como proteínas ligadoras de penicilinas (PLP) - que realizam a ligação de peptidoglicanos, último passo da síntese da parede bacteriana. Especificamente inibe, por acilação, a enzima D-alanil-D-alanina transpeptidase, interrompendo a síntese e, conseqüentemente, a formação adequada da parede bacteriana, organela de resistência contra variações osmolares. A parede mal-formada ocasiona lise da bactéria (ação bactericida) em meios de menor osmolaridade, como são, em geral, os fluidos orgânicos. Inibição de PLPs também libera autolisinas que destroem parede já existente. Seu espectro antimicrobiano abrange preferencialmente bactérias Gram positivas e cocos Gram negativos, com ausência de atividade sobre bacilos Gram negativos.

A benzilpenicilina benzatina caracteriza-se por produzir baixos níveis sangüíneos e teciduais do fármaco, por um período prolongado.

Indicações

Tratamento de faringoamigdalite por estreptococos. Tratamento de sífilis. Profilaxia da febre reumática.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a qualquer penicilina ou a cefalosporina ou a outro componente da fórmula. Não deve ser administrada por via intravenosa ou intra-arterial ou junto a grandes troncos nervosos, pois pode produzir lesões neurovasculares, gangrenas ou necrose ao redor da injeção.

Precauções

Em pacientes com história de hipersensibilidade, asma, insuficiência renal ou desordens convulsivas pré-existentes.

Não administrar doses sucessivas, pois o intervalo entre doses deve ser de até 28 dias. A categoria de risco para a gestação é B (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%

Dor no local da injeção.

< 1%

Reações de hipersensibilidade.


Tetraciclinas podem diminuir o efeito bactericida da penicilina. Os anticoncepcionais orais podem ter seus efeitos reduzidos. Probenecida compete com a secreção tubular renal e prolonga a meia-vida da penicilina.

Farmacocinética

Deve ser administrada somente por via intramuscular, em injeção profunda. A absorção é lenta e gradual. O pico plasmático ocorre entre 12 e 24 horas, atingindo 0,1 microgramas/mL, o que está abaixo da CIM90 da maioria das bactérias. Após sua absorção, distribui-se amplamente aos tecidos. A duração da atividade antimicrobiana é de cerca de 28 dias. A taxa de ligação a proteínas é de 65%. É metabolizada no fígado (30%) e excretada principalmente pelo rim (79 a 85%), principalmente por secreção tubular.É dialisável.


Uma unidade é equivalente a 0,6 microgramas de penicilina G sódica pura, 0,625 microgramas de penicilina G potássica pura, 1 micrograma de penicilina G procaína pura ou 0,75 microgramas de penicilina benzatina pura.

Administrar a solução não diluída. Maiores doses determinam maior duração de efeito, em vez de maiores concentrações. Administrar profundamente no quadrante superior da nádega. Em crianças pequenas, prefere-se o músculo lateral da coxa.

Via intramuscular

Faringoamigdalite estreptocócica

ADULTOS

1.200.000 UI, em injeção única.

CRIANÇAS:

600.000 UI, em injeção única. Dose máxima: 1.200.000 UI.

Profilaxia da febre reumática

ADULTOS

1.200.000 UI, a cada 3 ou 4 semanas ou 600.000 UI, duas vezes por mês.

CRIANÇAS:

25.000-50.000 UI/Kg, a cada 3 ou 4 semanas. Dose máxima: 1.200.000 UI/dose.

Erisipelóide

ADULTOS

1.200.000 UI, em injeção única.

Sífilis primária

ADULTOS

2.400.000 UI, em injeção única em dois sítios.

Sífilis secundária ou mais de um ano de duração

ADULTOS

2.400.000 UI, em injeção única em dois sítios, repetida semanalmente até completar 3 administrações.


Disponíveis no Brasil:Suspensão injetável: 150.000 UI/mL, 300.000 UI/mL, 400.000 UI/mLPó para suspensão injetável: 300.000 UI, 400.000 UI, 600.000 UI, 1.200.000

UI, 2.400.000 UI

Disponíveis no exterior:Injetáveis: 300.000 UI/mL, 600.000 UI/mL, 1.200.000 UI/mL, 2.400.000

UI/mL


A benzilpenicilina benzatina tem peso molecular de 909,1. A benzilpenicilina benzatina 900 mg é aproximadamente equivalente a 720 mg de benzilpenicilna (1.200.000 unidades). Apresenta-se com pó cristalino branco, inodoro. Com baixa solubilidade em água e álcool, livremente solúvel em dimetilformamida e formamida. Uma solução aquosa preparada com 50 mg em 50 mL de álcool e 50 mL de água tem pH entre 4,0 e 6,5. Deve ser armazenado em recipientes fechados. Após diluída armazenar sob refrigeração.

PENICILINA G CRISTALINA

Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Sinonímia

Benzilpenicilina, penicilina G.

Mecanismo de ação

A penicilina G ou benzilpenicilina é penicilina natural, considerada o protótipo das penicilinas. Pertence aos grupo dos antibióticos betalactâmicos, tendo como núcleo básico o ácido 6-aminopenicilâmico. O anel betalactâmico confere afinidade por enzimas - transpeptidases e carboxipeptidases, reconhecidas como proteínas ligadoras de penicilinas (PLP) - que realizam a ligação de peptidoglicanos, último passo da síntese da parede bacteriana. Especificamente inibe, por acilação, a enzima D-alanil-D-alanina transpeptidase, interrompendo a síntese e, conseqüentemente, a formação adequada da parede bacteriana, organela de resistência contra variações osmolares. A parede mal-formada ocasiona lise da bactéria (ação bactericida) em meios de menor osmolaridade, como são, em geral, os fluidos orgânicos. Inibição de PLPs também libera autolisinas que destroem parede já existente. Não apresenta atividade contra microrganismos desprovidos de parede celular, como Mycoplasma pneumoniae, Rickettsias sp. e Pneumocystis carinii. Apresenta resistência natural a bactérias produtoras de betalactamases. O espectro antimicrobiano abrange cocos e bacilos Gram positivos, mas não bacilos Gram negativos.

Indicações

Tratamento de infecções causadas por germes Gram positivos, como estafilococos, pneumococos e estreptococos (faringoamigdalites, escarlatina e erisipela). Tratamento de infecções por germes Gram negativos, tais como Neisseria gonorrhoeae não produtora de betalactamases, Neisseria meningitidis (meningite), Clostridium tetani e alguns anaeróbios e espiroquetas. É primeira escolha para pneumonia de aspiração, sífilis, tétano, leptospirose, gangrena gasosa e actinomicose. Tratamento de endocardite bacteriana causada por S. viridans e S.

faecalis (em associação com gentamicina). Tratamento de infecção anaerobicida situada acima do diafragma.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a qualquer penicilina ou cefalosporina ou a outro componente da fórmula. Não deve ser administrada por via intratecal.

Precauções

Em pacientes com história de hipersensibilidade, asma, insuficiência renal ou desordens convulsivas pré-existentes. Evitar administração intra-arterial e injeções perto de ou em nervos periféricos. Cada milhão de unidades contém 1,7 mEq de potássio e 2 mEq de sódio, o que deve ser considerado em insuficientes renais e cardíacos, respectivamente. Benzilpenicilina e aminoglicosídeos são incompatíveis e devem ser administrados separadamente. A categoria de risco para a gestação é B (FDA).

Reações adversas

< 1%

Nefrite intersticial, convulsões, reações anafiláticas, febre, distúrbios eletrolíticos, reações Jarisch-herxheimer, reação positiva de Coombs.


Tetraciclinas podem diminuir o efeito bactericida da penicilina. Aminoglicosídeos são sinérgicos. Os anticoncepcionais orais podem ter seus efeitos reduzidos. Probenecida compete com a secreção tubular renal e prolonga a meia-vida da penicilina. Pode aumentar os efeitos de varfarina.

Farmacocinética

Como é ácido-lábil, não deve ser administrada por via oral. Após administração intramuscular, a absorção é rápida e completa, atingindo pico plasmático em 1 hora. Por via intravenosa, o pico ocorre em 30 minutos. Distribui-se amplamente aos tecidos, atravessa a placenta, aparece no leite, mas não atravessa a barreira hematoencefálica, a menos que as meninges estejam inflamadas. A taxa de ligação a proteínas é de 65%. É metabolizada no fígado (30%) e excretada principalmente pelo rim (79 a 85%), principalmente por secreção tubular. A meia-vida é de 20-50 minutos para pacientes com função renal normal, podendo chegar a 10 horas quando função renal estiver comprometida. É dialisável.



ADULTOS:

2-24 milhões UI/dia, divididos a cada 4 horas ou em infusão intravenosa contínua.

CRIANÇAS:

100.000 a 250.000 unidades/kg/dia, divididas a cada 4 horas.

RECÉM-NASCIDOS:

> 7dias, > 2000 g: 100.000 unidades/kg/dia, divididas a cada 6 horas.

> 7dias, < 2000 g: 75.000 unidades/kg/dia, divididas a cada 8 horas.

< 7dias, > 2000 g: 50.000 unidades/kg/dia, divididas a cada 8 horas.

< 7dias, < 2000 g: 50.000 unidades/kg/dia, divididas a cada 12 horas.

Ajuste de dose

DCE 30-50 mL/min: administrar a dose usual a cada 6 horas

DCE 10-30 mL/min: administrar a dose usual a cada 8 horas

DCE < 10 mL/min: administrar a dose usual a cada 12 horas


Disponíveis no Brasil:Benzilpenicilina potássica:

Solução injetável: 500.000 UI/mLPó para injeção: 1.513 UI/mg, 500.000 UI, 1.000.000 UI, 2.400.000 UI,

5.000.000 UI, 10.000.000 UIDisponíveis no exterior:

Benzilpenicilina sódica:Pó para injeção: 600 mg, 1,2 g, 5.000.000 UI

Benzilpenicilina potássica:Pó para injeção: 1.000.000 UI, 2.000.000 UI, 3.000.000 UI, 5.000.000 UI,

10.000.000 UI, 20.000.000 UI


Benzilpenicilina potássica tem peso molecular de 372,5 e a sódica, 356,4. Apresenta-se com pó cristalino incolor ou quase branco, inodoro e moderadamente higroscópico. Muito solúvel em água, em cloreto de sódio 0,9% e em soluções glicosadas, levemente solúvel em álcool. Uma solução aquosa a 10% tem pH entre 5,5 e 7,5. É rapidamente inativada por ácidos, soluções alcalinas e glicerol. Deve ser armazenada em recipientes fechados. Estável à temperatura ambiente. Quando reconstituída, é estável por 7 dias sob refrigeração (2ºC a 15ºC). É incompatível com aminoglicosídeos. Inativa-se em soluções ácidas e alcalinas.

1 milhão de unidades de penicilina G equivale a 625 mg de penicilina G potássica.

PENICILINA G PROCAÍNA


Sinonímia

Benzilpenicilina procaína

Mecanismo de ação

É composto equimolar de procaína e benzilpenicilina. Pertence ao grupo das penicilinas, tendo a estrutura básica comum, na qual se destaca o anel betalactâmico, detentor da atividade antibacteriana. Esse anel confere afinidade por enzimas - transpeptidases e carboxipeptidases, reconhecidas como proteínas ligantes de penicilinas (PLPs) - que realizam a ligação de peptidoglicanos, último passo da síntese da parede bacteriana. Há acilação da enzima D-alanil-D-alanina transpeptidase, interrompendo a síntese e, conseqüentemente, a formação adequada da parede bacteriana. A parede mal-formada ocasiona lise da bactéria em meios de menor osmolaridade, como são, em geral, os fluidos orgânicos. Inibição de PLPs também libera autolisinas que destroem a parede já existente. Sua ação é portanto bactericida.

Tem o mesmo espectro antimicobiano que penicilina G. Caracteriza-se por ter mais longa duração que penicilina cristalina.

Indicações

Infecções moderadamente severas devidas a Treponema pallidum e outros microrganismos sensíveis à penicilina G.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a penicilina ou procaína.

Precauções

História de alergia significativa e/ou asma. Pode haver necessidade de modificação da dose em pacientes com insuficiência renal grave. Catela em pacientes com doença convulsiva e história de hipersensibilidade a cefalosporinas. Evitar administração intravenosa e intra-arterial, por se tratar de suspensão. Fator de risco gestacional é B (FDA).

Reações adversas

> 10%

Dor no local da injeção.

< 1%

Estimulação do SNC, confusão, sonolência, anemia hemolítica, reações de hipersensibilidade, nefrite intersticial, reação de Jarisch-Herxheimer, depressão miocárdica, reação de Coombs positiva, convulsões, vasodilatação.


Tetraciclinas diminuem a efetividade da penicilina G procaína. O efeito anticontraceptivo oral é diminuído.

Probenecida aumenta o efeito da penicilina G procaína. Aminoglicosídeos resultam em sinergia. Probenecida compete com a penicilina G pela secreção tubular, prolongando sua meia-vida sérica.

Farmacocinética

Absorvido gradualmente do depósito muscular, como benzilpenicilina. Distribui-se aos tecidos, mas a penetração através da barreira hematoencefálica é pobre, mesmo com meninges inflamadas. Aparece no leite materno. Liga-se em 65% a proteínas plasmáticas. Aproximadamente 30% da dose é inativada no fígado. O tempo para atingir o pico de concentração sérica é de 1 a 4 horas e pode persistir dentro da faixa terapêutica para 15 a 24 horas. A depuração renal é demorada em neonatos, crianças e pacientes com prejuízo da capacidade renal. Cerca de 60% a 90% são excretados em forma não-modificada pelo rim.


Crianças pesando 45 kg ou mais fazem uso do regime adulto.

Via intramuscular

ADULTOS:

300.000 UI, a cada 12 horas, por 7-10 dias.

CRIANÇAS:

300.000 UI, a cada 24 horas, por 7-10 dias.

Ajuste de dose

DCE 10 e 50 mL/minuto: 75% da dose normal.

DCE < 10 mL/minuto: 20% a 50% da dose normal.

Para pacientes com doença renal e também hepática, deve-se administrar metade da dose normal.

Pacientes idosos com função renal debilitada, administra-se menor dose de penicilina G consistente com o grau de insuficiência renal.

Hemodiálise requer uma dose suplementar de metade da quantidade original durante, após ou seguindo o procedimento. Há necessidade de uma dose após a diálise peritoneal.


Disponível no Brasil:Pó para suspensão injetável: 2.400.000 UI

Disponíveis no exterior:Suspensão injetável: 300.000 unidades/mL, 500.000 unidades/mL, 600.000

unidades/mL


Apresenta-se como cristais brancos ou pó branco, muito fino, microcristalino, inodoro ou praticamente inodoro. Levemente solúvel em água, solúvel em álcool e em clorofórmio. É rapidamente inativado por ácidos, hidróxidos alcalinos e agentes oxidantes. O pH da solução saturada em água está entre 5 e 7,5. Estocar entre 2 e 8ºC.

PIPERACILINA + TAZOBACTAM


Mecanismo de ação

É associação formada por penicilina semi-sintética, pertencente à classe das ureidopenicilinas, e por inibidor da betalactamase que é sulfona do ácido penicilânico. A piperacilina inibe a síntese da parede celular bacteriana, ligando-se às proteínas fixadoras de penicilinas, o que acarreta o bloqueio da transpeptidação do peptidoglicano. A ativação de enzimas autolíticas na parede celular também causa a destruição da bactéria. O tazobactam, inibindo as enzimas bacterianas destruidoras dessa penicilina, amplia o espectro da piperacilina, passando a incluir cepas produtoras de betalactamases. Apresenta atividade contra Staphylococcus aureus sensível à meticilina, Streptococcus sp., Listeria monocytogenes e Enterococcus faecalis; Escherichia coli, Citrobacter diversus, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Morganella morganii, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae e Neisseria meningitidis; Bacteroides fragilis, B. thetaiotaomicron, B. ovatus, B. vulgatus e outros Bacteroides sp., Clostridium perfringens, C. difficile e outros Clostridium sp.

Indicações

Tratamento de infecções do trato respiratório inferior, do trato urinário, intra-abdominais, da pele e suas estruturas, ginecológicas, osteoarticulares por germes resistentes a antimicrobianos usuais. Infecções bacterianas em neutropênicos. Septicemia. Tratamento de pneumonia nosocomial causada por Pseudomonas aeruginosa (com aminoglicosídeo).

Contra-indicações

Hipersensibilidade a penicilinas ou inibidores de betalactamases.

Precauções

Redução de dosagem é recomendada em pacientes com a função renal prejudicada. A concentração de sódio é de aproximadamente 54 mg/g de piperacilina + tazobactam, o que deve ser considerado em pacientes com restrições a sódio. Segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas em crianças com menos de 12 anos de idade. O seu uso prolongado pode produzir o desenvolvimento de candidíase oral. Os valores de ALT, AST, desidrogenase láctica, bilirrubina e teste de Coombs direto positivo podem aumentar. Causa reação falso positiva para glicose na urina quando é utilizado o método de redução com cobre. O seu emprego durante a amamentação pode resultar em diarréia, candidíase ou reação alérgica no lactente. Categoria de risco para a gestação: B (FDA).

Reações adversas

> 10 %

Diarréia (11,3%).

DE 1% A 10%

Cefaléia (7 a 8%), constipação (7 a 8%), náusea (6,9%), insônia (6,7%), rash (4%), vômito / dispepsia (3,3%), prurido (3%), febre (2,4%), agitação (2%), hipertensão (1,6%), tontura (1,4%), rinite / dispnéia (~ 1%) e reação semelhante a doença do soro.

< 1%

Broncoespasmo, confusão, edema, hipotensão, colite pseudomembranosa, eosinofilia, neutropenia, teste de Coombs direto positivo, tempos de protrombina e tromboplastina parcial prolongados, elevação transitória de LFT e aumento de creatinina.


O uso concomitante com tetraciclinas diminui a sua eficácia bactericida. A probenecida aumenta a meia-vida da associação por diminuir a depuração renal. Prolonga o efeito de bloqueadores neuromusculares. Diminui a atividade de contraceptivos orais. Pode apresentar ação sinérgica com aminoglicosídeos contra alguns microrganismos. O uso de heparina com altas doses de penicilinas pode resultar em aumento do risco de sangramento.

Farmacocinética

Após injeção intramuscular, sua biodisponibilidade é aproximadamente de 71%. É bem distribuída nos pulmões, mucosa intestinal, pele, útero, ovário, próstata, músculo, vesícula biliar e bile e apresenta pouca penetração no sistema nervoso central. É eliminada no leite humano. Seu volume de distribuição é de 10 a 16 litros. Cerca de 26 a 33% de piperacilina e 31% de tazobactam ligam-se às proteínas plasmáticas. Sofre biotransformação hepática de maneira parcial. A eliminação de ambas as drogas é diretamente proporcional à função renal do paciente, 50 a 70% de piperacilina são excretados na urina sob a forma inalterada e 10 a 20% eliminados através da bile. O tazobactam é encontrado na urina em 24 horas, sendo que 26% como metabólito inativo. A meia-vida da piperacilina é de 1 hora e do tazobactam 0,7 a

0,9 hora. A hemodiálise remove 30 a 40% da associação, assim como 11 a 21% do tazobactam e 6% da piperacilina são eliminados por diálise peritoneal.


Via intravenosa

A dose é administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos.

Infecções graves

ADULTOS E CRIANÇAS > 12 ANOS:

4/0,5 g a cada 8 horas ou 3/0,375 g a cada 6 horas.

Pneumonia nosocomial

ADULTOS E CRIANÇAS > 12 ANOS:

3/0,375 g, a cada 4 horas, associados a aminoglicosídeo, durante 7 a 10 dias; depois continuar apenas com o aminoglicosídeo em pacientes em que Pseudomonas aeruginosa foi isolada.

Ajuste de dose

DCE 40 - 90 mL/minuto: 3/0,375 g a cada 6 horas.

DCE 20 – 40 mL/minuto: 2/0,25 g a cada 6 horas.

DCE < 20 mL/minuto: 2/0,25 g a cada 8 horas.

Hemodiálise: 2/0,25 g a cada 8 horas e dose adicional de 0,75 g após cada sessão.

Forma farmacêutica

Disponíveis no Brasil:Piperacilina sódica + tazobactam sódica:

Pó para injeção: 2 g + 250 mg, 3 g + 375 mg, 4 g + 500 mg Disponível no exterior:

Piperacilina sódica + tazobactam sódica:Pó para injeção: 2 g + 250 mg, 3 g + 375 mg, 4 g + 500 mg, 36 g + 4,5 g


A piperacilina apresenta-se como pó higroscópico branco. Seu peso molecular é de 539,5. Levemente solúvel em água e álcool. O tazobactam tem peso molecular de 322,3. Devem ser armazenados em recipientes herméticos e mantidos à temperatura ambiente. Cada grama de piperacilina deve ser reconstituída com 5 mL de diluente e a solução resultante é diluída para o volume desejado (geralmente 50 a 100 mL), utilizando soluções compatíveis para uso intravenoso: cloreto de sódio 0,9%, água estéril para injeção, glicose 5%, glicose 6% em solução salina e glicose 5% + cloreto de sódio 0,9%. Após reconstituída, apresenta estabilidade por 24 horas à temperatura ambiente ou 7 dias sob refrigeração. A droga é incompatível em solução de ringer com lactato. Frascos de dose única devem ser utilizados imediatamente após reconstituição e porções remanescentes são desprezadas após 24 horas, se mantidas

à temperatura ambiente, ou após 48 horas quando refrigeradas. É incompatível em solução com os seguintes produtos: aciclovir, aminoglicosídeos, anfotericina B, clorpromazina, cisplatina, dacarbazina, daunorrubicina, dobutamina, doxorrubicina, doxiciclina, droperidol, famotidina, ganciclovir, gencitabina, haloperidol, hidroxizina, idarrubicina, miconazol, minociclina, mitomicina, mitoxantrona, nalbufina, proclorperazina, prometazina, estreptozocina e vancomicina.

PIRAZINAMIDA


Sinonímia

Amida do ácido pirazinóico.

Mecanismo de ação

É agente antituberculoso, bacteriostático ou bactericida, dependendo da concentração e da susceptibilidade do microrganismo. É pirazina sintética análoga da nicotinamida, com atividade bactericida contra o Mycobacterium tuberculosis, exibindo, in vitro, atividade apenas em pH ácido (5,6 ou menos), com concentração inibitória mínima (MIC) de 20 microgramas/mL. É muito ativa contra bacilos intracelulares dentro de macrófagos pulmonares e nas lesões inflamatórias iniciais da tuberculose ativa. Seu mecanismo de ação é desconhecido. Deve ser usada apenas em combinação com outras drogas no tratamento da tuberculose, já que a resistência se desenvolve rapidamente (6 a 8 semanas), quando é usada isoladamente. Estudos clínicos sugerem que a droga é mais útil nas fases iniciais da terapia.

Indicações

Em combinação com outros agentes antituberculosos, a pirazinamida é indicada para o tratamento da tuberculose.

Contra-Indicações

Pacientes com hipersensibilidade à etionamida, isoniazida, ácido nicotínico ou outros medicamentos quimicamente relacionados. Profilaxia de tuberculose. Dano hepático severo. Crise aguda de gota. Insuficiência renal (DCE< 50 mL/min.).

Precauções

Estágio final de doença renal. História de gota. Diabete melito não controlado. Porfiria. Disfunção hepática. Categoria de risco gestacional C (FDA). Normalmente não é utilizada por mulheres grávidas devido à inexistência de dados adequados sobre teratogenicidade. No entanto, se houver suspeita de resistência à isoniazida seu uso pode ser indicado. Pequenas quantidades (1,5 mg/L) têm sido encontradas no leite materno após a ingestão de 1 g pela mãe. Assim, recomenda-se cautela na utilização da pirazinamida por nutrizes, devendo-se considerar o risco-benefício da terapia.

Reações adversas

DE 1% A 10%

Malestar, náusea, vômito, anorexia, artralgia, mialgia.

< 1%

Acne, disúria, febre, hiperuricemia, gota, hepatotoxicidade, nefrite intersticial, prurido, fotossensiblidade, porfiria, rash, trombocitopenia, interferência com o controle da glicemia em pacientes diabéticos.


Alopurinol, colchicina, probenecida ou sulfimpirazona: pirazinamida pode provocar aumento das concentrações séricas de ácido úrico, diminuindo a eficácia da terapia antigota, o que pode requerer ajustes de dose destes medicamentos.

Ciclosporina: diminui as concentrações séricas deste fármaco, levando à inadequada imunosupressão.

Outros antitubercusosos: o uso concomitante pode potencializar a hepatotoxicidade.

Fenitoína: aumento das concentrações séricas com conseqüente toxicidade.

Zidovudina: reduz níveis séricos da pirazinamida, resultando em redução de sua eficácia.

Farmacocinética

É rápida e quase completamente absorvida pelo trato gastrintestinal. Difunde-se bem pela maioria dos tecidos e fluidos corporais, incluindo fígado, pulmões, rins e bile, tendo excelente penetração no fluido cerebroespinhal (87 to 105% da concentração sérica). Atinge pico plasmático médio em 2 horas. Liga-se às proteínas séricas em 50%. No fígado, hidroliza-se por uma desamidase microssomal a ácido pirazinóico, metabólito ativo, e, então, é hidroxilada a ácido 5-hidroxipirazinóico. A meia-vida de eliminação é de 9 a 10 horas; podendo ser prolongada em pacientes com comprometimento renal ou hepático. Aproximadamente 70% da dose oral são excretados na urina, principalmente por filtração glomerular, dentro de 24 horas. Cerca de 4% da dose são excretados na forma não modificada. Pirazinamida e seus metabólitos são removidos significativamente por hemodiálise, com recuperação média no dialisado de 45% da dose.


Via oral


No Brasil, a duração padrão do tratamento é de 6 meses. Nos dois primeiros meses se administram isoniazida, rifampicina e pirazinamida; nos 4 seguintes, somente isoniazida e rifampicina.

ADULTOS


Isoniazida: 400 mg

Rifampicina: 600 mg


CRIANÇAS





Ajuste de dose

Em casos de falência renal: 12 a 20 mg/kg/dia

Idosos: Iniciar com 15 mg/kg/dia, aumentando conforme a tolerância.


Disponíveis no BrasilComprimido: 500 mg Suspensão oral: 30 mg/mL

Disponíveis no exterior Comprimido: 500 mgComprimido sulcado: 500 mg


Apresenta-se como pó branco, cristalino, fracamente solúvel em água, levemente solúvel em álcool e diclorometano, muito levemente solúvel em éter. Deve ser estocado em temperatura inferior a 40oC, de preferência entre 15oC e 30oC, em embalagens hermeticamente fechadas e protegidas da luz.

RIFAMPICINA


Sinonímia

Rifamicina, rifaldazina, RMP.

Mecanismo de ação

É antimicrobiano semi-sintético com largo espectro de ação. É bactericida, tendo ação extracelular e definida eficácia antibacilar. Liga-se à subunidade beta da RNA-polimerase da bactéria, inibindo a transcrição do DNA a RNA.

Indicações

Tratamento de todas as formas de tuberculose, incluindo meningite, em combinação com outros agentes antituberculosos. Tratamento de infecções atípicas pelo causadas pelo Mycobacterium, em combinação com outros agentes.

Profilaxia de infecção meningocócica (Neisseria meningitidis). Profilaxia de infecção por Haemophilus influenzae tipo B. Tratamento de hanseníase, em combinação com outros agentes. Tratamento de infecções graves causadas por Staphylococcus sp., em combinação com outros agentes.

Contra-Indicações

Hipersensibilidade a rifampicina. Uso concomitante com amprenavir.

Precauções

Deve-se avaliar a relação benefício/risco em alcoólatras e hepatopatas em função da hepatotoxicidade. Evitar uso concomitante de outras drogas hepatotóxicas. A função hepática deve ser cuidadosamente monitorada antes de se iniciar a terapia e a cada 2 ou 4 semanas durante o tratamento. Se ocorrerem sinais de dano hepático, o fármaco deve ser suspenso. É necessário ajuste de dose em disfunção hepática. Cautela em porfiria. Não se deve administrar por vias intramuscular e subcutânea. Pode haver tingimento permanente de lentes de contato orgânicas durante o tratamento, pelo que devem ser retiradas. Recomenda-se uso adicional de outro método contraceptivo, pois há diminuição de eficácia de anticoncepcionais orais combinados. Excreta-se no leite humano. A decisão de descontinuar a amamentação deverá ser tomada com base na necessidade do medicamento para a mãe. Categoria de risco gestacional C (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%

Erupção cutânea (1 a 5%), diarréia, cólicas intestinais, dor estomacal, náusea, vômito, anorexia, pancreatite, colite pseudomembranosa, aumento das enzimas hepáticas (transitório).

MENOS FREQÜENTES:

Aumento do crescimento de fungos (boca e língua), disfunção hepática (em especial quando associada à isoniazida), febre, erupção cutânea, urticária, disfunção renal (nefrite intersticial aguda, síndrome nefrótica); distúrbios do SNC (confusão mental, ataxia, alterações visuais transitórias), neurite periférica, trombose venosa profunda, dor de cabeça, fadiga, tontura, parestesias, cor alaranjada de urina, lágrimas e outros fluidos, alterações visuais, conjuntivite exudativa.


Aumento de efeito: probenecida compete com a rifampicina no metabolismo hepático, resultando em concentrações séricas aumentadas ou prolongadas da rifampicina,com aumento de toxicidade.

Digoxina: pode ter as concentrações séricas reduzidas pela rifampicina.

Enalapril: aumento significativo na pressão sanguínea foi registrado em paciente recebendo enalapril e rifampicina concomitantemente.

Isoniazida: o uso concomitante pode resultar em maior da incidência de hepatotoxicidade.

Cetoconazol: pode ocorrer falha no tratamento tanto com o cetoconazol quanto com a rifampicina.

Halotano: hepatotoxicidade e encefalopatia foram observadas quando isoniazida e rifampicina foram administradas após anestesia com halotano.

Álcool: o consumo diário de álcool pode aumentar o risco de hepatotoxicidade e aumentar o metabolismo da rifampicina.

Meios de contraste: redução de sua excreção biliar.

Rifampicina, indutor enzimático, aumenta o metabolismo e reduz níveis séricos e eficácia de: aminofilina e teofilina, anticoagulantes cumarínicos, sulfoniluréias, cloranfenicol, contraceptivos orais combinados, fenitoína: redução dos efeitos anticonvulsivantes.

Farmacocinética

Bem absorvida pelo trato gastrintestinal, mas alimentos interferem com a absorção, pelo que a ingestão deve ser com estômago vazio. Atinge pico plasmático médio em 1 a 4 horas. Tem ligação protéica da ordem de 89%. Difunde-se bem pela maioria dos tecidos e fluidos corporais, incluindo o líquido cérebro-espinhal, onde as concentrações aumentam quando as meninges estão inflamadas. Concentrações terapêuticas são encontradas na saliva, alcançando 20% da concentração plasmática. Atravessa a placenta (concentração sérica fetal corresponde a 33% da materna), penetra o humor aquoso e é distribuída no leite materno. Metaboliza-se no fígado por desacetilação, sendo o metabólito ainda ativo contra o Mycobacterium tuberculosis. Cerca de 40% são excretados na bile e caem na circulação êntero-hepática. No entanto, o metabólito desacetilado é pouco absorvido. A meia vida é de aproximadamente 3 horas após administração oral de 600 mg e de 5,1 horas após 900 mg. Em crianças a meia vida é de 2,9 horas após dose de 10 mg/kg. A excreção é biliar e fecal. Não há acúmulo em pacientes com problemas renais.


Via oral


No Brasil, a duração padrão do tratamento é de 6 meses. Nos dois primeiros meses, administram-se isoniazida, rifampicina e pirazinamida; nos 4 seguintes, somente isoniazida e rifampicina.

ADULTOS:


Isoniazida: 400 mg

Rifampicina: 600 mg


CRIANÇAS (TOMADA DIÁRIA ÚNICA):





Meningite tuberculosa - Primeira fase (2 meses)

> 15 ANOS:

Rifampicina: 600 mg

Isoniazida: 400 mg

Etambutol: 1600 mg

< 15 ANOS:



Etambutol: 25 mg/kg

Meningite tuberculosa - Segunda fase (4 meses)

> 15 ANOS:

Rifampicina: 600 mg

Isoniazida: 400 mg

< 15 ANOS:



Em portadores de meningococo

Somente por 4 dias consecutivos.

ADULTOS:

600 mg/dia por 4 dias

CRIANÇAS:

10 a 20 mg/kg, não excedendo 600 mg/dia.

Hanseníase

ADULTOS:

600 mg, em dose única.

CRIANÇAS:

10 mg/kg, dose oral única

Obs. A rifampicina deve ser usada em combinação com outros medicamentos.

Profilaxia da infecção por Haemophilus influenzae

ADULTOS:

600 mg , em dose única diária, por 4 dias.

CRIANÇAS:

Com 1 mês de vida ou mais: 20 mg/kg (máximo de 600 mg/dia), dose oral única, 4 dias.

Menos de 1 mês de vida: 10 mg/kg, dose oral única, por 4 dias.

Tratamento de tuberculose por Mycobacterium avium

ADULTOS:

600 mg, em dose única diária.


Disponíveis no BrasilComprimidos: 150 mg, 300 mgCápsula: 300 mgSolução oral: 150 mg/mLSuspensões orais: 20 mg/mL, 150 mg/mL, 200 mg/mLXarope: 20 mg/mLPó para injetável: 60 mg/mL

Disponíveis no exterior Cápsulas: 150 mg, 300 mgXarope: 20 mg/mLPó para injeção: 300 mg, 600 mg


Pó cristalino vermelho amarronzado ou marrom avermelhado, levemente solúvel em água, álcool, acetona e éter, solúvel em álcool metílico. Uma suspensão a 1% tem pH entre 4,5 e 6,5. Deve ser estocado em temperatura inferior a 40 oC, em vidros hermeticamente fechados e protegidos da luz.

SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIM


Sinonímia

Clotrimoxazol; SMZ+TMP

Mecanismo de ação

A associação exerce efeito sinérgico, pois atua por bloqueio seqüencial de duas etapas compreendidas na biossíntese bacteriana do ácido folínico. Por sua

semelhança estrutural com o ácido para-aminobenzóico (PABA), sulfametoxazol bloqueia competivamente sua incorporação e conversão em ácido diidrofólico, ao passo que trimetoprim bloqueia a conversão deste em ácido tetraidrofólico (ácido folínico), por ligar-se fortemente à enzima diidrofolato redutase. Ácido folínico é essencial à síntese de purinas e sua falta impede a formação do DNA bacteriano. Essa ação é bacteriostática, mas, dependendo das concentrações atingidas em alguns sítios, pode ser bactericida. Possui espectro de ação muito extenso, abrangendo grande número de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. N. gonorrhoeae, S.pneumoniae, H. influenzae, S. tiphy, C.trachomatis, H. ducrey, N. asteroides, P.carinii, P. pseudomalley, E.coli, P.mirabilis, E.aerogenes, K.pseudomoniae são algumas das espécies bacterianas altamente sensíveis à associação. Não é ativo contra P. aeruginosa e Bacteroides sp.(anaeróbios). Resistência bacteriana se processa por múltiplos mecanismos, cromossômicos ou mediados por plasmídeos. Está progressivamente aumentando, devido a mudanças de permeabilidade celular, perda de ligação a bactérias e alterações da diidrofolato redutase.

Indicações

Infecções urinárias (aguda não complicada, recorrente, pielonefrite, síndrome uretral com piúria) causadas por germes a ela sensíveis. Infecções intestinais por S. typhy, sendo eficaz em eliminar estado de portador. Shigeloses, especialmente nas induzidas por cepas resistentes a ampicilina. Tratamento da diarréia infantil causada por E. coli e na profilaxia da diarréia dos viajantes. Cólera. Bronquite aguda, sinusite e pneumonia, causadas por germes sensíveis. Exacerbação aguda da bronquite crônica. Pneumonia por P. carinii. Quimioprofilaxia dessa condição, combinada com antiretrovirais, aumenta a sobrevida de pacientes com SIDA. Otites médias agudas em crianças, causadas por S. pneumoniae, B. catarrhalis e H. influenzae.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a sulfas ou algum componente da fórmula. Porfiria. Anemia megaloblástica causada por deficiência de folato. Crianças menores de 2 meses de idade. Comprometimento hepático severo.

Precauções

Cautela em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, insuficiências renal ou hepática, porfiria, disfunção tireoidiana, asmáticos e pacientes com deficiência de folato (idosos, alcoólicos crônicos, pacientes em tratamento com anticonvulsivantes). Podem ocorrer reações alérgicas severas ou discrasias sangüíneas. Interromper o tratamento aos primeiros sinais de rash cutâneo e promover contagens sangüíneas nos tratamentos prolongados. Deve-se manter hidratação adequada a fim de prevenir cristalúria. Portadores de SIDA se monstram mais susceptíveis aos efeitos adversos, apresentando febre, leocopenia e hepatite. Pode causar hipoglicemia, particulamente em mal nutridos ou com insuficiências hepática ou renal. Cautela no final da gestação e na lactação, pois pode causar icterícia em neonatos (quadro de kernicterus). Categoria de risco para gestação C (FDA).

Reações adversas

> 10%

Reações alérgicas cutâneas, incluindo erupções e urticária, fotossensibilidade, náusea, vômito, anorexia.

DE 1% A 10%

Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (raro), discrasias sangüíneas, hepatite.

< 1%

Anemia aplástica, ataxia, icterícia colestática, confusão, depressão, diarréia, eritema multiforme, febre, granulocitopenia, alucinações, hemólise (com deficiência de glicose-6-fosfato), nefrite intersticial, icterícia nuclear em neonatos, anemia megaloblástica, pancreotite, pancitopenia, colite pseudomembranosa, rabdomiólise, tonturas, doença do soro, estomatite, trombocitopenia.


É inibidor do sistema enzimático citocromo P450, fração 6YP2C9. Pode diminuir o efeito terapêutico da ciclosporina e aumentar o risco de nefrotoxicidade. Aumenta o efeito/toxicidade de fenitoína, dapsona, sulfoniluréia, anticoagulantes orais, zidovudina e digoxina ao elevar seus níveis séricos. Desloca o metotrexato dos seus sítios de ligação e pode competir com este quanto à excreção renal, podendo levar a neutropenia e plaquetopenia. Mesmo efeito ocorre com azatioprina em transplantados renais. Uso concomitante com diuréticos pode aumentar a incidência de trombocitopenia acompanhada de púrpura.

Farmacocinética

A associação é ráida e completamente absorvida por via oral (biodisponibilidade de 90-100%), atingindo picos plasmáticos em aproximadamente 1 (trimetoprim) e 4 horas (sulfametoxazol). Após administração intravenosa, atinge picos em 1 (trimetoprim) e 1,5 horas (sulfametoxazol). Doses usuais de 800 mg de sulfametoxazol e 160 mg de trimetoprim, determinam picos de, respectivamente, 36,5-38,5 nanogramas/mL e 1,72-1,82 nanogramas/mL. Essas concentrações abrangem MICs da maioria das bactérias. Distribui-se amplamente, havendo altas concentrações em saliva, leite materno, tecido prostático, liquido seminal, tecido pulmonar inflamado e bile. Na próstata concentra-se duas a três vezes mais que no plasma. No líquor, atinge níveis correspondentes a 40% dos plasmáticos. O volume de distribuição é de 360 mL/kg para sulfametoxazol e 2,0 litros/kg para trimetoprim. A ligação a proteínas plasmáticas é de 44% para trimetoprim e 70% para sulfametoxazol. Metabolização hepática atinge 10-30% de trimetoprim e 20% de sulfa, gerando metabólitos inativos. A meia vida de eliminação é de 9 horas para sulfametoxazol e 6-17 horas para trimetoprim; ambos apresentam-se aumentados na insuficiência renal. Excreção renal é preponderante, tanto dos fármacos originais como de seus metabólitos. Na bile só ocorre a excreção dos primeiros.


Via oral

Infecções do trato urinário, shiguelose, otite média, bronquite crônica

ADULTOS:

800 mg SMZ/160 mgTMP, a cada 12 horas, durante 10 a 14 dias (5 dias para shiguelose).

Infecções do trato urinário, shiguelose, otite média aguda, infecções do trato respiratório ( leves a moderadas)

CRIANÇAS MAIORES DE 2 MESES:

40 mg SMZ/8 mg TMP/kg/dia, em doses divididas a cada 12 horas, durante 10 dias (5 dias para shiguelose).

Pneumonia por P. carinii

ADULTOS:

Profilaxia: 800 mg/160 mg, diariamente. A mesma dose utilizada três vezes/ semana possui a mesma eficácia terapêutica com menos riscos de efeitos adversos.

Tratamento: 75-100 mg SMZ/15-20 mg TMP/kg/dia, a cada 6 horas, durante 14 a 21 dias. Em pacientes com SIDA é recomendado tratamento por 21 dias.


Profilaxia: 750 mg SMZ/150 mg TMP/m2/dia, divididos em duas doses, 3 vezes por semana. Dose máxima diária: 1600 mg SMZ/320 mg TMP.

Diarréia dos viajantes

ADULTOS:

800 mg de SMZ/160 mg TMP, cada 12 horas, por 5 dias.

Tratamento supressivo de infecções recorrentes do trato urinário


5-10 mg SMZ/1-2 mg TMP/kg/dia, em dose única, ao deitar.

Tratamento: 15-20 mg TMP/75-100 mg SMZ/kg/dia, divididos em 4 doses a cada 6 horas, por 14 a 21 dias.

Via intravenosa

Administra-se por infusão durante 60 a 90 minutos.

Infecções graves do trato urinário e shigueloses

ADULTOS E CRIANÇAS MAIORES DE 2 MESES:

40-50 mg SMZ/8-10 mg TMP/kg/dia, em doses divididas a cada 6, 8 ou 12 horas, durante 14 dias (5 dias para shiguelose).

Pneumonia por P carinii

ADULTOS E CRIANÇAS MAIORES DE 2 MESES:

75-100 mg SMZ/15-20 mg TMP/kg/dia, divididos em 3 ou 4 doses cada 6 ou 8 horas, por 14 dias. Em pacientes com SIDA o tratamento é de 21 dias.

Ajuste de dose

Via intravenosa: DCE 15-30 mL/min: 2,5-5 mg/kg cada 12 horas

DCE < 15 mL/min: 2,5-5 mg/kg cada 24 horas

Via oral: não é recomendada a pacientes com depuração inferior a 15 mL/min.


Disponíveis no Brasil:Sulfametoxazol + trimetoprim:

Comprimidos: 40 mg + 80 mg, 400 mg + 80 mg, 800 mg + 160 mgSuspensão oral: 40 mg/mL + 8 mg/mL, 80 mg/mL + 16 mg/mLSolução injetável: 80 mg/mL + 16 mg/mL, 250 mg+mL + 50 mg/mL, 800

mg/mL + 160 mg/mLDisponíveis no exterior:

Sulfametoxazol + trimetoprim:Comprimidos: 400 mg + 80 mg, 800 mg + 160 mgSuspensão oral: 40 mg/mL + 8 mg/mLInjeção: 80 mg/mL + 16 mg/mL


Constitui-se em mistura de cinco partes de sulfametoxazol e uma parte de trimetoprim. Sulfametoxazol apresenta-se como pó praticamente branco, inodoro, insípido, com peso molecular de 253,28. Trimetoprim é composto de coloração branca ou levemente amarelada, inodoro, amargo, cujo peso molecular é de 290,3. A solução injetável contém álcool benzílico e metabissulfito de sódio e possui pH de aproximadamente 10,0. Soluções diluídas para infusão intravenosa possuem estabilidade limitada e eventualmente podem precipitar, principalmente em concentrações altas. Recomenda-se a diluição de 480 mg em 125 mL, a qual se mantém estável por cerca de 6 horas. Outras diluições podem ser utilizadas segundo o esquema: 480 mg/100 mL = 4 horas, 480 mg/75 mL=2 horas. O diluente usual é glicose 5%, mas cloreto de sódio 0,9% também pode ser utilizado. Armazenar à temperatura ambiente(não deve ser refrigerada). Há relatos de incompatibilidades entre SMZ/TMP e fluconazol, verapamil e vinorelbina em solução.

TICARCILINA


Sinonímia

Ticarcilina dissódica e Ticarcilina combinada a ácido clavulânico/clavulanato de potássio

Mecanismo de ação

Como qualquer penicilina inibe a síntese da parede celular de bactérias. Liga-se às proteínas ligantes de penicilinas (PLP), o que, por sua vez, interfere na etapa de transpeptidação de síntese de peptidoglicanos da parede celular bacteriana. Pela parede irregularmente formada, ocorre passagem de líquido, acarretando a ação bactericida. As bactérias também sofrem lise devido à atividade de enzimas autolíticas que atacam a parede íntegra.

O ácido clavulânico/clavulanato de potássio inibe as betalactamases, preservando a suscetibilidade das bactérias à ticarcilina. Tem fraca ação antimicrobiana.

Indicações

Septicemia, infecções dos tratos respiratório e urinário, de pele e partes moles, causadas por cepas suscetíveis de Pseudomonas. Não é fármaco de escolha para nenhum outro bacilo Gram negativo. Em infecções graves por Pseudomonas aeruginosa, pode ser associada a aminoglicosídeo, obtendo-se sinergia. Não se usa isoladamente devido ao rápido índice de resistência a ela desenvolvido.

Sua MIC90 é de 10 a 25 microgramas/mL; muitas cepas de Pseudomonas, no entanto, requerem MIC90 > 60 microgramas/mL.

Em associação com ácido clavulânico é ativa contra S. aureus, H. influenzae, Bacteroides sp. e outros bacilos Gram negativos. A redução de MIC de cepas resistentes pela associação com ácido clavulânico/clavulanato ainda é controversa. Alguns estudos sugerem razão de 5:1 para diminuir a MIC90 para 16microgramas/mL; outros afirmam que de 5 a 10 microgramas/mL de ác. clavulânico/clavulanato são necessários para que qualquer sinergismo possa ocorrer. Essa concentração plasmática não ocorre in vivo. Na razão de 15:1, no entanto, a associação tem mostrado resposta clínica eficaz, o que leva a supor que seja necessária concentração plasmática de ác. clavulânico/clavulanato suficiente apenas por curto período de tempo para que a ticarcilina possa exercer seu poder bactericida.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou a quaisquer penicilinas.

Precauções

A baixa toxicidade permite emprego de doses altas, suficientes para atingir concentrações inibitórias mínimas adequadas. Atentar para o alto conteúdo de sódio (5,2 mEq/g), o que pode ser desvantajoso em pacientes com insuficiências cardíaca e renal. Cautela em distúrbios de coagulação, pacientes com convulsões e suspeita de meningite. Pode ocorrer hipersensibilidade cruzada com cefalosporinas. Hipocalemia tem sido descrita.

O conteúdo de sódio na forma associada é de 109 mg/g. Seu emprego não está aprovado para crianças com menos de 12 anos. É preciso aumentar o intervalo ou diminuir a dose em insuficiência renal.

Não há estudos controlados na gestação. Só deve ser usada em mulheres grávidas quando fortemente indicado. Fator de risco para gestação B (FDA).

Reações adversas

SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:

Os percentuais de diferentes tipos de reações na população são ainda desconhecidos.

Disfunção plaquetária com possibilidade de sangramento, sobretudo em pacientes com insuficiência renal ou submetidos a cirurgias. Reações de hipersensibilidade ou neurotoxicidade similares aos descritos para as demais penicilinas. Neutropenia, anemia hemolítica, eosinofilia, distúrbios de coagulação, tromboflebite, hipocalemia, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, colite pseudomembranosa, febre, mioclonia, reação positiva ao teste de Coombs, rash.


Contraceptivos orais têm sua eficácia diminuída por ticarcilina. Tetraciclinas diminuem os efeitos do fármaco. Probenecida incrementa suas concentrações, levando à toxicidade. Aminoglicosídeos exercem sinergia in vivo, sendo, no entanto, incompatíveis com a ticarcilina. Os efeitos de varfarina podem ser aumentados.

Farmacocinética

Ticarcilina

Mal absorvida por via oral, é utilizada por vias intramuscular (biodisponibilidade de 86%) e intravenosa. A ligação a proteínas plasmáticas é de 45% a 65%. Distribui-se nos líquidos orgânicos, tecido linfático e vesícula biliar. Alcança baixas concentrações no SNC, as quais aumentam se houver inflamação nas meninges. Atravessa a barreira placentária e apresenta-se em baixas concentrações no leite materno. Tem meia-vida de eliminação de aproximadamente 1,15 hora e volume de distribuição de 15,7 L em adultos. Em neonatos com menos de uma semana de vida a meia vida é de 3,5 a 5,6 horas, para aqueles entre 1 e 8 semanas de vida desce para 1,3 a 2,2 horas. Em crianças de 5 a 13 anos é de 0,9 horas. A dose IM chega a pico plasmático dentro de 30 a 75 minutos. Cerca de 99% da dose é excretada pela urina, na forma íntegra. Pequena parcela é excretada pelas fezes (3,5% da dose). Disfunção renal obriga a ajuste de dose. É removida por hemodiálise e, em menor escala, por diálise peritoneal.

Ticarcilina associada a ácido clavulânico/clavulanato

Os parâmetros para a ticarcilina permanecem iguais.

Está 9% a 30% ligado a proteínas plasmáticas; é metabolizado pelo fígado e tem meia vida entre 65 a 90 minutos. Não afeta a depuração da ticarcilina. Cerca de 45% da dose são excretados em forma íntegra na urina.

O ácido clavulânico/clavulanato é removido por hemodiálise.


Ticarcilina


ADULTOS:

1-4 g, fracionados a cada 4 a 6 horas.



200-300 mg/kg/dia, por via intravenosa, fracionados a cada 4 a 6 horas (infecções sistêmicas)

50 a 100 mg/kg/dia, por via intramuscular, fracionados a cada 6 a 8 horas (infecções urinárias)

Dose máxima: 18 a 24 g/dia (fibrose cística)

NEONATOS > 7 DIAS:

75 mg/kg/dose, a cada 12 horas (<1200 g)

75 mg/kg/dose, a cada 8 horas (1200 a 2000 g)

75 mg/kg/dose, a cada 6 horas (>2000g)

NEONATOS < 7 DIAS:

75 mg/kg/dose, a cada 12 horas (< 2000

75 mg/kg/dose, a cada 8 horas (>2000 g)

Via intravenosa

ADULTOS > 60KG:

3,1g (3g de ticarcilina e 0,1g de inibidor), a cada 4 a 6 horas.


< 60 kg: 200-300 mg/kg/dia, em ticarcilina, fracionados a cada 4 a 6 horas.

Quando um aminoglicosídeo for prescrito concomitantemente, deve haver espaçamento de uma hora entre as aplicações, devido à incompatibilidade medicamentosa. Em infusão: mínimo de 30 minutos em adultos, e de 30 a 120 minutos em crianças (diluição mínima de 50 mg/mL, ou, em bolus, a 100 mg/mL na velocidade de 1mL/minuto). Na administração em crianças sugere-se o uso de glicose 5% como diluente.


Disponível no Brasil:Ticarcilina dissódica + ácido clavulânico:

Pó para injeção: 3 g + 0,1g

Disponíveis no exterior:Ticarcilina dissódica:

Pó para injeção: 1 g, 3 g, 6 g, 20 g, 30 gTicarcilina dissódica + ácido clavulânico:

Pó para injeção: 3 g + 0,1 g, 3 g + 0,2 g


Ticarcilina

É sal dissódico, apresentando-se como pó higroscópico, cuja cor varia do branco ao amarelo claro. Cerca de 1,1 g do sal equivale a 1g de ticarcilina. Cada grama de ticarcilina alberga perto de 5,2 mEq de sódio. É solúvel em água. Uma solução aquosa a 1% possui pH 6-8. Os frascos devem ser estocados hermeticamente à temperatura ambiente (15-30 ºC).

A solução reconstituída por NaCl 0,9% ou glicose 5% permanece estável por 72 horas à temperatura ambiente (15-30 ºC) e por 14 dias sob refrigeração (2-8 ºC). A reconstituição com Ringer-lactato tem estabilidade de 48 horas à temperatura ambiente e de 14 dias sob refrigeração. Soluções reconstituídas podem ser diluídas pelos mesmos diluentes a uma concentração final que garanta estabilidade nas condições citadas: entre 10 e 100 mg/ml. A estabilidade de qualquer dessas infusões prontas é de 30 dias, se congeladas. Após degelo, a solução deve ser utilizada em 24 horas. As soluções são incompatíveis com aminoglicosídeos.


A solução reconstituída por NaCl 0,9% ou glicose 5% permanece estável por 6 horas à temperatura ambiente (15-30 ºC) e por 72 horas sob refrigeração (2-8 ºC). Diluição com NaCl 0,9% é estável por 24 horas à temperatura ambiente, 7 dias sob refrigeração e 30 dias quando congelada. Após degelo, usar dentro de 8 horas. A diluição em glicose 5% é estável por 24 horas à temperatura ambiente, 3 dias sob refrigeração e 7 dias quando congelada. Após degelo, a solução deve ser utilizada em 24 horas. O escurecimento das soluções indica perda de atividade do ác. clavulânico/clavulanato. As soluções são incompatíveis com bicarbonato e aminoglicosídeos.

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FÁRMACOS ANTI-RETROVIRAIS

Ricardo Kuchenbecker

INTRODUÇÃO

Evidências sobre intervenções com antagonistas dos canais de cálcio

Benefício definido

Tratamento da infecção pelo HIV em estagio sintomático

Prevenção da transmissão perinatal do HIV

Benefício provável

Tratamento de crianças com infecção pelo HIV

Necessidade de avaliação benefício/risco

Tratamento da infecção aguda pelo HIV

Tratamento da infecção pelo HIV em estágio assintomático

Tratamento seqüencial escalonado com anti-retrovirais

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Infeccao.html#_Tratamento_seq%C3%BCencial_escalonado_co%23_Tratamento_seq%C3%BCencial_escalonado_co


http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Infeccao.html#_Tratamento_da_infec%C3%A7%C3%A3o_aguda_pelo_H%23_Tratamento_da_infec%C3%A7%C3%A3o_aguda_pelo_H

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Infeccao.html#_Tratamento_de_crian%C3%A7as_com_infec%C3%A7%C3%A3o%23_Tratamento_de_crian%C3%A7as_com_infec%C3%A7%C3%A3o

http://www.guiamed.com/cgilocal/freeformdb.search.v400.cgi

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Infeccao.html#_Preven%C3%A7%C3%A3o_da_transmiss%C3%A3o_perinatal%23_Preven%C3%A7%C3%A3o_da_transmiss%C3%A3o_perinatal


























Tratamento de resgate na vigência de falha terapêutica

Supressão da profilaxia contra infecções oportunistas

Prevenção da transmissão ocupacional do HIV em profissionais de saúde

Prevenção da transmissão sexual do HIV e da transmissão por compartilhamento de seringas

Sugerida ineficácia

Interrupção do tratamento anti-retroviral

Supressão parcial da viremia na vigência de tratamento anti-retroviral

BENEFÍCIO DEFINIDO

Tratamento da infecção pelo HIV em estágio sintomático

A infecção pelo HIV em estágio sintomático inclui a ocorrência de doenças oportunistas, febre inexplicada, candidíase e a SIDA (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida). O tratamento da infecção pelo HIV em estágio sintomático está bem estabelecido 1-7 , ainda que inexistam evidências conclusivas acerca do momento adequado para o seu início.

O primeiro ensaio clínico randomizado 1 que avaliou o tratamento para o HIV envolveu 282 pacientes com diagnóstico de SIDA e testou o uso de zidovudina em monoterapia (n=145) contra placebo (n=137). Houve redução de mortalidade com o tratamento, na proporção de 19 pacientes no grupo placebo versus um no grupo da zidovudina (P < 0,001). Também se reduziu a incidência de infecções oportunistas: houve 45 casos no grupo placebo versus 24 no grupo da zidovudina, em 24 semanas de acompanhamento.

>O estudo Concorde 8 foi o primeiro ensaio clínico randomizado duplo cego a comparar duas estratégias de tratamento com zidovudina em pacientes HIV-positivos. Um dos grupos (877 indivíduos) iniciou tratamento com zidovudina imediatamente após a inclusão no estudo. O outro grupo (872 pacientes) foi acompanhado clinicamente e teve o início do tratamento postergado até surgimento de doenças relacionadas à SIDA, diagnóstico de SIDA ou redução da contagem de linfócitos CD4. O tempo mediano de seguimento foi 3,3 anos (5419 pessoas-ano). Não se identificaram diferenças significativas nos desfechos clínicos entre as duas estratégias avaliadas. A probabilidade estimada de sobrevivência em 3 anos foi de 92% no grupo com tratamento imediato e de 94% no grupo com tratamento postergado. Não houve diferenças significativas na progressão para SIDA e morte (18% nos dois grupos). Para a ocorrência de desfechos combinados - representados por: doenças relacionadas à SIDA, SIDA e morte - também não foram constatadas diferenças: 29% no grupo com tratamento imediato e 32% no grupo com tratamento postergado (0,18). Os autores concluíram por não usar zidovudina em pacientes assintomáticos. No momento deste estudo, zidovudina era a única droga disponível para o HIV. Posteriormente, vários estudos demonstraram a insuficiência do tratamento para o HIV em regime de monoterapia. Além disso, o fármaco era usado em doses maiores do que atualmente, contribuindo significativamente para o surgimento de efeitos adversos.

Os efeitos do início imediato de zidovudina em monoterapia foram comparados com o tratamento postergado em meta-análise de nove ensaios clínicos randomizados, em que se fez seguimento mediano de pacientes igual a 50 meses. O














http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Infeccao.html#_Supress%C3%A3o_parcial_da_viremia_na_vig%23_Supress%C3%A3o_parcial_da_viremia_na_vig

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http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Infeccao.html#_Supress%C3%A3o_da_profilaxia_contra_infe%23_Supress%C3%A3o_da_profilaxia_contra_infe

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Infeccao.html#_Tratamento_de_resgate_na_vig%C3%AAncia_d%23_Tratamento_de_resgate_na_vig%C3%AAncia_d

uso de zidovudina reduziu em 50% a progressão da doença no primeiro ano, efeito não sustentado ao final do estudo. Também não houve aumento da sobrevida com o uso de zidovudina 9 .

O estudo Delta 10 - ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo cego – incluiu portadores de infecção pelo HIV em estágio sintomático, alocados para receber zidovudina (n = 1055), zidovudina e didanosina (n = 1080) e zidovudina e zalcitabina (n = 1072). Os pacientes foram acompanhados por um tempo mediano de 30 meses. No estudo Delta 1, os pacientes (n = 2124) não haviam utilizado zidovudina previamente. No estudo Delta 2, haviam-na usado pelo menos por 3 meses (n = 1082). Houve redução de mortalidade em 42% e 32%, respectivamente nos grupos que usaram zidovudina + didanosina e zidovudina + zalcitabina, comparativamente aos pacientes em monoterapia com zidovudina. Entre os pacientes que já haviam utilizado zidovudina, o acréscimo de didanosina significou redução da mortalidade em 23%, o mesmo não ocorrendo com a zalcitabina. Avaliando-se conjuntamente o benefício do tratamento combinado entre os pacientes que não haviam usado zidovudina e o grupo que já a usava, houve diferença na taxa de redução da mortalidade: 33% naqueles que usaram zidovudina/didanosina e 21% no grupo zidovudina/zalcitabina. Trata-se de uma das primeiras evidências que explora a relação entre níveis de viremia plasmática e progressão de doença e morte.

A seguir, o estudo Caesar 11 , ensaio clínico randomizado, duplo cego e multicêntrico, comparou três intervenções (lamivudina, lamivudina mais lovirida e placebo) acrescentadas ao tratamento de 1840 pacientes com contagens de CD4 entre 25 e 250 que já estavam em terapia com zidovudina, zidovudina e didanosina ou zalcitabina. O estudo não teve poder suficiente para avaliar o benefício adicional da lovirida, inibidor da transcriptase reversa não-nucleosídeo (ITRNN). O ensaio foi interrompido após a análise preliminar, devido à redução significativa de mortalidade e progressão para SIDA, evidenciada nos indivíduos tratados com lamivudina (86 em 907 pacientes, 9%) comparativamente aos do grupo placebo (95 em 471, 20%). A despeito do benefício da adição de lamivudina a outros análogos nucleosídeos, a combinação zidovudina e lamivudina não foi suficiente para a supressão da carga viral por período prolongado.

Cameron e colegas 4 realizaram ensaio clínico randomizado, duplo cego e multicêntrico, avaliando a eficácia de ritonavir em solução oral (n = 543) comparativamente a placebo (n = 547) em pacientes com contagens de CD4 inferiores a 100 células por mm 3 , acompanhados por 51 semanas. O tratamento reduziu a ocorrência de morte em pacientes com SIDA avançada: 87 (16%) morreram no grupo que recebeu ritonavir versus 126 (23%) no grupo placebo (OR = 0,69; IC95% 0,52- 0,91; P< 0,01).

Evidenciou-se, pois, a superioridade do tratamento anti-retroviral combinado na infecção pelo HIV em estágio sintomático, com impacto sobre redução de morbidade e mortalidade relacionadas à SIDA, além de sobre desfechos laboratoriais.

A partir desse momento, surgem estudos envolvendo inibidores da protease (IP) que passam a avaliar esquemas de tratamento anti-retroviral combinado altamente potente ( Highly Activity Anti-Retroviral Therapy ). Demonstrou-se benefício clínico adicional inequívoco com sua inclusão, comparativamente à terapia com análogos nucleosídeos isoladamente. Os ensaios clínicos incluíram pacientes com contagens de CD4 inferiores a 200 por mm 3 ou já portadores de doenças oportunistas relacionadas à SIDA 2-4 .

A terapia combinada pressupõe o uso de três ou mais anti-retrovirais. Entretanto, as recomendações do Ministério da Saúde 12 ainda prevêem a terapia dupla (dois ITRN) em indivíduos com contagens de CD4 superiores a 350 por mm 3 e carga viral superior a 30.000 cópias de HIV RNA. Excluíram-se delavirdina e zalcitabina para




















tratamento combinado contra o HIV, em função das limitações associadas a elevadas contagens de carga viral e a doença avançada 12 .

Ainda que se possa presumir benefício da terapia anti-retroviral combinada em indivíduos com contagens de CD4 superiores a 200 por mm 3 , inexistem estudos comparando estratégias iniciadas em estágio precoce ou mais tardiamente. O tratamento combinado é complexo, de difícil adesão e apresenta efeitos adversos importantes. Além disso, o desenvolvimento de resistência aos medicamentos deve ser considerado.

Já que a erradicação da infecção pelo HIV não é lograda com os anti-retrovirais de uso corrente, a terapia objetiva a máxima e mais longa supressão possível da viremia (objetivos virológicos), a restauração/preservação quantitativa (aumento dos linfócitos CD4) e qualitativa (restituição das defesas contra doenças específicas) da função imune (objetivos imunológicos), a melhora da qualidade de vida e a redução de morbidade e mortalidade relacionadas ao HIV (objetivos clínicos), a redução da transmissão do HIV (objetivo epidemiológico), minimizando efeitos adversos e otimizando a adesão ao tratamento (objetivos terapêuticos) 13 .

A escolha do esquema inicial de tratamento

A escolha racional de combinações de anti-retrovirais neste momento é importante porque a duração e a magnitude da resposta são maiores no tratamento inicial 14 . Além disso, devem ser preservadas opções terapêuticas eficazes para uma segunda linha de tratamento em caso de falha do esquema inicial. Fatores que reduzem a efetividade de tratamento a longo prazo incluem tolerabilidade diminuída aos anti-retrovirais devida a efeitos adversos, esquemas de dosagem múltiplos e interações medicamentosas.

Inexistem evidências conclusivas com relação ao esquema inicial a ser escolhido. A tabela 1 apresenta algumas combinações sugeridas por um ou mais ensaios clínicos randomizados com desfechos clínicos e não apenas laboratoriais.

Tabela 1: Combinações sugeridas para esquemas iniciais de tratamento do HIV

Regime Vantagens Desvantagens

2 ITRN + IP Ensaio clínico randomizado com desfechos clínicosEvidência de eficácia na doença avançadaEstudos com longo tempo de seguimento

Interações das drogasMuitos comprimidosEfeitos adversos

2 ITRN + ITRNN

Equivalência com regimes contendo IP em estudo com desfechos laboratoriaisMaior adesão por menor número de comprimidos

Inexistência de ensaios com desfechos clínicos (morbidade e mortalidade)

2 ITRN + 2 IP Maior adesão por menor número de comprimidosEnsaio clínico com desfechos laboratoriais evidenciando eficácia superior de lopinavir/ritonavir sobre nelfinavir

Inexistência de ensaios com desfechos clínicos (morbidade e mortalidade)

3 ITRN Preservação das outras classes (ITRNN e IP)Menos interações medicamentosas

Inexistência de ensaios com desfechos clínicos (morbidade e mortalidade)Evidências oriundas de estudos com desfechos laboratoriais e

























































pequeno tempo de seguimento

Inexistem ensaios clínicos randomizados com desfechos clínicos avaliando o benefício do tratamento em indivíduos com contagens superiores a 350 células/mm 3 . As principais evidências sobre os benefícios do tratamento anti-retroviral provêm de estudos que se restringiram a analisar pacientes com contagens de linfócitos CD4 inferiores àquele limite 3,4 .

Esquemas com dois ITRN e um ou mais IP

Esquemas contendo inibidores da protease têm sido mais bem avaliados, por meio de estudos com desfechos clínicos, como morte e progressão para SIDA. Também têm eficácia evidenciada em pacientes com infecção avançada pelo HIV. As desvantagens desses esquemas consistem em grande número de comprimidos, interações medicamentosas e efeitos adversos potencialmente graves 15,16 .

O ensaio clínico ACTG 320 3 , duplo cego, controlado por placebo, incluiu 1156 pacientes recebendo zidovudina e lamivudina em esquema aberto, randomizados para adicionar ao esquema indinavir (n=577) ou placebo (n=579). O protocolo permitiu a substituição de lamivudina por estavudina em algumas situações. O tempo mediano de seguimento foi de 38 semanas. Os desfechos principais foram desenvolvimento de evento definidor de SIDA e morte. Os pacientes tinham contagens de linfócitos CD4 iguais ou inferiores a 200 células por mm 3 . No grupo zidovudina (ou estavudina) + lamivudina, 63 (11%) indivíduos apresentaram progressão da doença, comparativamente a 33 (6%) no grupo zidovudina (ou estavudina) + lamivudina + indinavir, determinando redução de 50% na ocorrência de SIDA (OR = 0,50; IC 95% 0,33-0,76; P<0,001). Houve redução de mortalidade em ambos os grupos, menor entre os indivíduos tratados com três drogas (3,1% versus 1,4%, P = 0,04). Não houve diferença significativa na ocorrência de efeitos adversos graves nos grupos estudados. Esses achados corroboram os resultados do estudo Caesar 11 que demonstrou redução de 50% na mortalidade com a associação zidovudina/lamivudina.

Outro ensaio clínico randomizado 2 , controlado, duplo cego avaliou indinavir (n=31), zidovudina/ lamivudina (n=33) e zidovudina/lamivudina/indinavir (n=33). Os pacientes foram seguidos por 41 semanas, sendo cegos para o tratamento nas primeiras 24. Os desfechos avaliados foram laboratoriais. Houve redução significativamente maior na viremia plasmática dos dois grupos contendo inibidor da protease. As contagens de CD4 elevaram-se significativamente mais nos pacientes que receberam indinavir isoladamente ou associado a ITRN. Mais tarde, os mesmos autores 17 realizaram um estudo observacional com duração de três anos, em que os pacientes em uso de zidovudina/ lamivudina/ indinavir apresentaram carga viral inferior a 500 cópias HIV-1 RNA (68%) e aumento mediano de 230 linfócitos CD4 a partir das contagens iniciais (65%). A incidência de nefrolitíase foi de 12 em 33 pacientes (36%).

O ritonavir potencializa a concentração plasmática de outros inibidores da protease. Sua associação a outros IP tem sido sugerida e avaliada em estudos com desfechos laboratoriais. O Ministério da Saúde recomenda a combinação exclusiva de saquinavir com ritonavir. Amprenavir tem seu uso restrito a esquemas de resgate após falha de tratamento com IP, em associação com efavirenz e ritonavir. Ainda não foram publicados ensaios com desfechos clínicos avaliando o amprenavir. Há poucas evidências sobre a eficácia da combinação de inibidores da protease 18,19 . Também inexistem ensaios com desfechos clínicos que avaliem a associação de ritonavir com outro IP em esquemas iniciais de tratamento.



















Esquemas com dois ITRN e um ITRNN

Inexistem estudos comparando os ITRNN (nevirapina, efavirenz e delavirdina) entre si. Efavirenz foi recentemente estudado em ensaio clínico aberto, não randomizado, multicêntrico 7 que comparou efavirenz/ lamivudina/ zidovudina, lamivudina/ zidovudina/ indinavir e efavirenz/ indinavir em 450 indivíduos, seguidos por tempo mediano igual a 47,9 semanas. A supressão da viremia abaixo de 400 cópias de HIV-1 RNA constituiu o desfecho principal. Houve 10% de perdas no estudo (46 de 450). A proporção de pacientes que descontinuou o tratamento foi maior no grupo que recebeu indinavir mais dois ITRN (43%) do que no grupo que usou efavirenz mais dois ITRN (27%), com P = 0.005. Houve diferenças nos resultados de acordo com a análise de tratamento recebido e de intenção-de-tratar. Na análise de intenção de tratamento, o regime efavirenz mais dois ITRN suprimiu a viremia em 70%, comparativamente a 48% no grupo indinavir mais dois ITRN e 53% no grupo efavirenz/indinavir. Na análise do tratamento recebido, que avalia melhor a eficácia do tratamento, não houve diferenças entre os grupos. Também não houve diferenças quanto à ocorrência de doenças definidoras de SIDA. O estudo concluiu que a combinação de efavirenz/lamivudina/zidovudina apresentou melhor atividade anti-retroviral e menor taxa de eventos adversos que o esquema indinavir/ lamivudina/zidovudina.

O esquema nevirapina/zidovudina/didanosina (n=51) foi comparado aos regimes zidovudina/nevirapina (n=47) e zidovudina/didanosina (n=53) em pacientes virgens de tratamento em ensaio clínico randomizado controlado 20 . Os pacientes foram seguidos durante 52 semanas. Os indivíduos no grupo com tratamento tríplice apresentaram maior redução da viremia plasmática e aumento das contagens de CD4 comparativamente aos grupos com terapia dupla. Não houve diferença na freqüência de progressão de doença e na mortalidade entre os grupos.

Os ITRNN apresentam como grande desvantagem a emergência de resistência viral por uma única mutação. Possivelmente haja resistência cruzada a todos os ITRNN.

Esquemas com três ITRN

Estudo duplo-cego e randomizado 7 , realizado em 73 centros nos Estados Unidos, Canadá, Austrália e Europa comparou eficácia e segurança de um esquema combinado de ITRN (zidovudina, lamivudina e abacavir) com a associação de zidovudina, lamivudina e indinavir em 562 pacientes adultos virgens de tratamento durante 48 semanas de seguimento. Em relação ao principal desfecho avaliado (supressão dos níveis de carga viral abaixo de 400 cópias HIV RNA/ml), os resultados nos dois grupos foram equivalentes numa análise de intenção-de-tratamento: 51% (133/262) versus 51% (136/265), independentemente dos níveis basais de carga viral. Igualmente não houve diferença nos dois grupos quanto a contagens de linfócitos CD4 e falha do esquema anti-retroviral. Houve quatro mortes durante o estudo: uma causada por hipersensibilidade atribuída ao abacavir, duas relacionadas a arritmia cardíaca e infarto agudo do miocárdio no grupo dos três ITRN, uma atribuída a overdose de heroína e cocaína no grupo que continha IP. Neste estudo foram identificadas algumas diferenças entre os resultados obtidos por meio da análise por intenção de tratamento e da análise de como o tratamento efetivamente ocorreu. É possível que a aparente equivalência entre os grupos tenha ocorrido em função da diluição do efeito de comparação de dois grupos de pacientes em que o tratamento real não difere tanto assim. Segundo Djulbegovic 21 , a ausência de evidência de uma diferença não pode ser confundida com a evidência de ausência de uma diferença.















Referências bibliográficas

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21. Djulbegovic B, Clarke M. Scientific and ethical issues in equivalence trials. JAMA 2001; 285 : 1206-07.

Prevenção da transmissão perinatal do HIV

Os anti-retrovirais apresentam benefício definido na prevenção da transmissão perinatal do HIV. A eficácia da zidovudina na redução da transmissão do HIV durante a gestação, no parto e no puerpério através do aleitamento materno foi demonstrada em ensaios clínicos randomizados 1-3 .

O Protocolo ACTG (Aids Clinical Trial Group) 076 - ensaio clínico randomizado, controlado por placebo e realizado em 577 gestantes 1 - avaliou o uso oral de zidovudina a partir da 14 a semana de gestação, sua administração intravenosa durante o trabalho de parto e o emprego da solução oral no recém-nascido durante as seis primeiras semanas de vida. A taxa de infecção dos recém-nascidos do grupo tratado (8,3%) comparativamente à dos do grupo placebo (25,5%) correspondeu a uma redução relativa de 67% (IC 95%: 40,7 - 82,1) em 415 nascimentos.

A eficácia da zidovudina varia de 67% (quando iniciada antes do terceiro trimestre, em intervenção tripla) 1 até 50% (quando usada a partir da 36 a . semana de gestação), em verificação em crianças não alimentadas com leite materno 2,.3 . Em crianças amamentadas com leite materno, a eficácia do anti-retroviral foi reduzida para 30% 4,5 . Até hoje, a zidovudina permanece como a droga mais conhecida em termos de segurança na gestação.

As intervenções visando a redução da transmissão perinatal do HIV foram analisadas por revisão sistemática e meta-análise 6 de 8 estudos, sendo possível estimar os seguintes efeitos: há significativa redução do risco de transmissão do HIV com qualquer das intervenções com zidovudina, com risco relativo de 0,54 (IC95% 0,42-0,69). O efeito é maior nas mulheres que não amamentaram (RR 0,62 IC95% 0,46-0,85) do que naquelas que amamentaram (0,50 IC95% 0,30-0,85). Não foram identificadas comparações entre esquemas de menor ou maior duração. A zidovudina não apresentou incidência aumentada de parto prematuro, baixo peso do recém nascido ou morte materna.

O ensaio clínico randomizado HIVNET 7 comparou nevirapina, administrada no início do trabalho de parto e nos recém-nascidos durante os três primeiros dias de vida, com zidovudina oral, dada no início do trabalho de parto e nos recém-nascidos, duas vezes ao dia, por uma semana. As taxas de transmissão perinatal do HIV foram menores no grupo que recebeu nevirapina (13,1% versus 21.5%; P< 0,001). O estudo demonstrou maior eficácia da nevirapina na prevenção da transmissão perinatal do HIV comparativamente à zidovudina: RR 0,58 (IC95% 0,40-0,83).

O uso de zidovudina associado a outros anti-retrovirais tem sido preconizado a partir do terceiro trimestre da gestação 8 . Em ensaio clínico randomizado e controlado, o uso combinado de zidovudina e lamivudina apresentou riscos relativos de transmissão perinatal do HIV iguais a 0,52 (IC95% 0,355-0,76) quando feito no pré-natal e durante o trabalho de parto e 0,66 (IC95% 0,46-0,94) quando realizado durante o trabalho de parto e após o mesmo 9 . Para as gestantes que haviam iniciado o uso de anti-retrovirais previamente à gestação, as recomendações 8, 10, 11 sugerem a



























manutenção do esquema em uso, excetuando-se aquelas drogas reconhecidamente teratogênicas, como efavirenz e hidroxiuréia. Há escassas evidências quanto à segurança de inibidores da protease durante a gravidez.

Além dos anti-retrovirais, outras intervenções visando a redução da transmissão vertical do HIV têm sido estudadas 6 , como cesariana 12 , ruptura de membranas, suspensão do aleitamento materno, imunoterapia e vitamina A. No entanto, fogem do espectro da presente revisão.


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BENEFÍCIO PROVÁVEL

Tratamento de crianças com infecção pelo HIV

Vários aspectos relacionados ao tratamento da infecção pelo HIV em crianças ainda não foram esclarecidos. A fisiopatogenia e a história natural da infecção necessitam ser mais bem estudadas. Além disso, há peculiaridades dos anti-retrovirais usados nesta faixa etária, tais como disponibilidade de formas farmacêuticas apropriadas, palatabilidade da formulação, impacto do tratamento sobre a qualidade de vida, necessidade de administração com o apoio de cuidadores, interações com outras drogas e efeitos adversos 1 . Dada a imaturidade do sistema imunológico das crianças, as mesmas podem apresentar cargas virais elevadas, superiores àquelas identificadas nos adultos, o que por si só justificaria a avaliação por meio de ensaios clínicos específicos com crianças.

Inexistem ensaios clínicos controlados que evidenciem a eficácia da terapia anti-retroviral em crianças com infecção pelo HIV em estágio assintomático e sem alterações na função imune, sobretudo naquelas menores de 12 meses.

Assim, o consenso brasileiro sugere que esses lactentes sejam avaliados pelos mesmos critérios das demais faixas etárias 1 . Já especialistas norte-americanos recomendam iniciar a terapia anti-retroviral em todas as crianças infectadas pelo HIV com menos de um ano de idade, independentemente da sintomatologia e da carga viral, de modo a preservar a função imune. No entanto, não existem evidências originadas de ensaios clínicos que documentem os benefícios desse tipo de abordagem 2 .

A tabela 2 apresenta as recomendações do Ministério da Saúde quanto às indicações para início de tratamento anti-retroviral em crianças infectadas com o HIV de acordo com a classificação de casos adotada pelo Centro de Controle de Doenças Norte-Americano. Para as categorias identificadas em cinza, a recomendação é o tratamento. Considerando as categorias A2 e B2, a recomendação do Ministério da Saúde recai em terapia dupla, com regime “preferencial” representado pela combinação zidovudina/didanosina. Regimes “alternativos” incluem zidovudina/ lamivudina, didanosina/ estavudina, zidovudina/ abacavir, lamivudina/ abacavir, estavudina/ lamivudina. Para as categorias N3, A3, B3 e C1-3, a orientação do Ministério da Saúde é a terapia tríplice com os “regimes preferenciais”: 2 ITRN + IP (nelfinavir ou ritonavir) ou 2 ITRN + 1 ITRNN (nevirapina ou efavirenz).

Tabela 2 - Recomendações do Ministério da Saúde quanto às indicações para início de tratamento anti-retroviral em crianças infectadas com o HIV de acordo com a classificação de casos dotada pelo Centro de Controle de Doenças Norte-Americano 1

Alteração imunológica N A B C

Ausente (1) N1 A1 B1 C1

Moderada (2) N2 A2 B2 C2

Grave (3) N3 A3 B3 C3

O uso de anti-retrovirais em crianças com infecção pelo HIV em estágio sintomático determina melhora em desenvolvimento neurológico e crescimento, reconstituição imunológica e redução da viremia plasmática. Tais benefícios têm sido demonstrados na monoterapia com zidovudina, didanosina, lamivudina e estavudina 3-5

ou em combinações de ITRN como zidovudina/lamivudina ou zidovudina/didanosina 6 .

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Há limitada experiência com IP e ITRNN em crianças, sobretudo com relação às mudanças relacionadas a crescimento e desenvolvimento sexual. O consenso norte-americano recomenda o tratamento combinado, incluindo dois ITRN e um IP, presumindo que os benefícios observados em adultos se estendam às crianças. Os inibidores da protease sugeridos são indinavir para crianças que conseguem deglutir pílulas e cápsulas e nelfinavir ou ritonavir para as outras. Em relação aos ITRN, as combinações mais estudadas atualmente são zidovudina/ didanosina e zidovudina/ lamivudina 2 .

As evidências com relação ao uso de anti-retrovirais em situações de falha terapêutica são ainda mais escassas. Com alguma freqüência não é possível reduzir a níveis indetectáveis a carga viral em crianças, usualmente muito maior que a observada em adultos. Há pouca informação acerca dos benefícios e prejuízos originados a partir de terapias combinadas atingindo supressão parcial da viremia. Igualmente, as indicações para o uso de testes de resistência viral aos anti-retrovirais ainda não estão estabelecidas no tratamento de crianças HIV-positivas.

Outra limitação no tratamento de crianças HIV-positivas refere-se à dosagem dos anti-retrovirais. Há poucas evidências acerca do assunto, especialmente em crianças menores de um ano.

As doses de anti-retrovirais em adolescentes devem ser ajustadas de acordo com os estágios de desenvolvimento de Tanner e não com relação à idade. Na fase inicial da puberdade, as doses seguem os esquemas pediátricos. Em fase mais tardia (Tanner estágio V), adolescentes recebem a posologia de adultos. Nas faixas de maturação intermediárias (Tanner II a IV), adolescentes devem ser tratados conforme critérios clínicos 1 . Os consensos de especialistas indicam que o tratamento da infecção pelo HIV em adolescentes no período pós-puberal deve obedecer às recomendações dos adultos, considerando que os infectados naquele período apresentam curso clínico semelhante aos indivíduos mais velhos 2 .

Referências Bibliográficas

1. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de tratamento clínico da infecção pelo HIV em crianças. Secretaria de Políticas de Saúde. Coordenação Nacional de DST/SIDA. Brasília:,M.S; 2000. 30 p.

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NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO

Tratamento da infecção aguda pelo HIV

O atual conhecimento sobre a fisiopatogenia e a história natural da infecção pelo HIV fornece consistente base teórica fundamentando o início de terapia anti-retroviral combinada na infecção aguda pelo vírus. Supressão da replicação viral num período em que a mesma se encontra elevada, redução da chance de disseminação do vírus no organismo, redução da severidade da infecção aguda, diminuição do risco de transmissão do HIV e preservação da função imune são alguns dos benefícios a serem mais bem avaliados no tratamento da infecção aguda. Alguns estudos sugerem o tratamento anti-retroviral na infecção aguda como forma de reduzir o patamar ( set point ) da viremia plasmática, assim diminuindo o risco de progressão da doença 1,2 .

Entretanto, as evidências que consubstanciam o uso de anti-retrovirais no tratamento da infecção aguda pelo HIV ainda são frágeis. Inexistem ensaios clínicos randomizados avaliando o momento adequado para início do tratamento. Da mesma forma, inexistem ensaios clínicos randomizados com desfechos clínicos que comprovem o benefício do tratamento da infecção pelo HIV em indivíduos com contagens superiores a 350 células/mm 3 . As atuais recomendações estabelecidas por especialistas fundamentam-se em estudos observacionais, notadamente coortes com grande número de pacientes 3,4 .

O tratamento anti-retroviral combinado não tem sido capaz de estabelecer e manter os benefícios esperados indeterminadamente. Kaufmann e colaboradores 5

apresentaram os resultados de uma coorte de pacientes tratados com terapia anti-retroviral combinada (incluindo pelo menos um inibidor da protease), entre 1996 e 1998. Dos 135 indivíduos estudados, apenas 73 (54%) atingiram níveis inferiores a 400 cópias de HIV-1 RNA por ml ao final do estudo.

Há necessidade de mais estudos de forma a avaliar o impacto sobre a evolução da doença a longo prazo mediante o tratamento precoce da infecção pelo HIV, principalmente na fase aguda. Até o presente momento, esse impacto foi avaliado por estudos que enfocaram desfechos laboratoriais relacionados à progressão da doença ou por série de casos 6 com desfechos clínicos ou estudos não-controlados 7 . Ainda existem dúvidas acerca do uso de desfechos substitutivos (carga viral, contagem de linfócitos CD4) como indicadores do real impacto do tratamento sobre a evolução da doença e suas complicações.

Há estudos em andamento avaliando os benefícios do tratamento combinado na infecção aguda pelo HIV a longo prazo, com resultados ainda não publicados. Os riscos do tratamento da infecção aguda pelo HIV incluem efeitos adversos dos fármacos, piora da qualidade de vida e emergência de resistência viral aos medicamentos, devendo ser avaliados numa relação de custo-benefício. As recomendações do Ministério da Saúde 8 para a terapia anti-retroviral em adultos e adolescentes infectados pelo HIV não incluem o tratamento da infecção aguda.


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8. Brasil.Ministério da Saúde. Recomendações para terapia anti-retroviral em adultos e adolescentes infectados pelo HIV - 2000. Coordenação Nacional de DST/AIDS. Brasília: Ministério da Saúde, 2000. 30 p.

Tratamento da infecção pelo HIV em estágio assintomático

A decisão de iniciar terapia anti-retroviral em indivíduos infectados pelo HIV em estágio assintomático deve avaliar benefícios e riscos, considerando a inexistência de estudos controlados que enfoquem o tratamento nessa condição. Inexistem ensaios clínicos randomizados com desfechos clínicos avaliando o benefício do tratamento do HIV em indivíduos com contagens de linfócitos CD4 superiores a 350 células/mm 3 . Também inexistem evidências com relação ao uso de anti-retrovirais combinados, sobre esquemas a serem utilizados e quando iniciar a terapêutica em pacientes assintomáticos. Ainda não são conhecidos riscos, benefícios e toxicidade do uso de combinações desses fármacos a longo prazo, seja avaliando desfechos laboratoriais seja quanto a morbidade e mortalidade. Assim, o início da terapia anti-retroviral combinada em indivíduos assintomáticos, infectados cronicamente com o HIV e sobretudo com contagens de linfócitos CD4 superiores a 350 células/mm 3 carece de maiores evidências. Os riscos associados ao tratamento do HIV incluem a emergência de resistência viral que determina falência terapêutica e efeitos adversos potencialmente graves e por vezes irreversíveis.

Junghans e colaboradores 1 compararam o tempo de início de tratamento anti- retroviral combinado e o tempo de progressão para SIDA em uma coorte de 3.342 pacientes, acompanhados por período equivalente a 7.007 pessoas-ano. Indivíduos com menor grau de escolaridade e história de uso de drogas injetáveis apresentaram maior chance de iniciar tardiamente a terapia combinada. Entretanto, o risco de progressão para SIDA foi semelhante para homens, mulheres e indivíduos com ou sem história de uso de drogas injetáveis e independente da escolaridade, em análises univariada e multivariada. Tais achados reforçam a necessidade de mais estudos avaliando o momento adequado para o início do tratamento.

Referência bibliográfica

1. Junghans C; Low N; Chan P, et al. Uniform risk of clinical progression despite differences in utilization of highly active anti-retroviral therapy: Swiss HIV Cohort Study. AIDS 1999; 13 : 2547-54.

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Tratamento seqüencial escalonado com anti-retrovirais

Considerando que os níveis de viremia plasmática representam o fator preditivo mais forte de desfechos clínicos a longo prazo, alguns especialistas têm postulado uma seqüência racional de anti-retrovirais, de modo a preservar opções futuras de tratamento 1,2 . Dentre as combinações mais bem avaliadas estão 2 ITRN + IP, 2 ITRN + 1 ITRNN e 3 ITRN3 3-7 .

O uso seqüencial dos anti-retrovirais visa preservar ou poupar uma ou mais classes de drogas para eventual uso mais tardio e efetivo, dada a existência de resistência cruzada. Também a estratégia seqüencial visa reduzir o risco da ocorrência de efeitos adversos graves associados aos inibidores da protease, por exemplo. Entretanto, ainda não existem evidências comparando as diferentes estratégias entre si, através de estudos de equivalência ou mesmo de seguimento de longo prazo. Igualmente, inexistem estudos de longo prazo avaliando o benefício do tratamento de acordo com a seqüência teoricamente idealizada.


1. Brasil.Ministério da Saúde. Recomendações para terapia anti-retroviral em adultos e adolescentes infectados pelo HIV - 2000. Coordenação Nacional de DST/AIDS. Brasília: Ministério da Saúde, 2000. 30 p.

2. USDHHS Panel on Clinical Practices For Treatment of HIV Infection. Guidelines for use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. May 2001. Disponível em: < http://www.hivatis.org > 29 jul 2001)

3. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997; 337 : 734-39.

4. Hammer SM, Squires KE, Huges MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimiter or less. N Engl J Med 1997; 337 : 725-733.

5. Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. The Advanced HIV Disease Ritonavir Study Group. Lancet 1998 ; 351 : 543-49.

6. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. N Engl J Med 1999; 341 : 1865-73.

7. Torre D, et al. Nevirapine and efavirenz combined with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors compared to HAART: a meta-analysis of randomized clinical trials. HIV Clin Trials 2001; 2 : 113.

Tratamento de resgate na vigência de falha terapêutica

A falha terapêutica no tratamento da infecção pelo HIV pode ser determinada por emergência de cepas resistentes aos anti-retrovirais, supressão parcial da viremia plasmática e adesão sub-ótima a tratamento. As alterações no tratamento anti-retroviral devem ser realizadas em pacientes com mudança de níveis indetectáveis para níveis detectáveis de viremia plasmática.


































Tratamento supressivo incompleto

Tratamento anti-retroviral combinado que nunca logrou níveis indetectáveis de carga viral.

É importante considerar que podem ocorrer pequenos “escapes” virais na vigência de tratamento, sem representar necessariamente falha terapêutica. Aqueles são definidos como valores de carga viral entre 50 e 500 cópias por ml em pelo menos duas ocasiões consecutivas. Tais situações podem significar retorno a níveis indetectáveis, níveis de viremia sustentadamente baixos (entre 50 e 500 cópias por ml) e falência virológica. Ocorrem em até 40-50% dos indivíduos que atingem níveis indetectáveis de viremia.

Na situação de falha terapêutica por falência virológica, cabe a substituição dos anti-retrovirais conforme o esquema inicialmente adotado. Inexistem estudos com desfechos clínicos avaliando os esquemas de resgate em situações de falha terapêutica. Consensos de especialistas apresentam abordagem não consubstanciada em ensaios clínicos controlados, mas sim embasada na vantagem teoricamente racional de uso dos anti-retrovirais disponíveis 1-3 .


1. British HIV Association.[online] BHIVA Writing Committee on Behalf of the BHIVA Executive Committee. Guidelines for the Treatment of HIV-Infected adults with antiretroviral therapy 2000. Disponível em: < http://www.AIDS map.com.> jun2001)

2. USDHHS Panel on Clinical Practices For Treatment of HIV Infection. [online]Guidelines for use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. May 2001. Disponível em: < http://www.hivatis.org > 29 jul 2001)

3. Brasil. Ministério da Saúde. Recomendações para terapia anti-retroviral em adultos e adolescentes infectados pelo HIV - 2000. Coordenação Nacional de DST/SIDA. Brasília: Ministério da Saúde, 2000. 30 p.

Supressão da profilaxia contra infecções oportunistas

A terapia anti-retroviral combinada associa-se a importante redução das infecções oportunistas relacionadas à SIDA, notadamente quando inclui inibidores da protease 1-4 . Alguns estudos observacionais documentaram a possibilidade de suspensão de profilaxias primária e secundária de doenças oportunistas nos indivíduos infectados pelo HIV que apresentam boa resposta ao tratamento anti-retroviral com conseqüente reconstituição imunológica 4-8 .

Entretanto, a terapia anti-retroviral apresenta algumas limitações (falha terapêutica, resistência viral aos medicamentos, falta de adesão a tratamento) que devem ser consideradas na prevenção das infecções oportunistas associadas à SIDA. Do ponto de vista laboratorial, a contagem de linfócitos CD4 é o melhor fator preditivo do risco de um indivíduo portador do HIV desenvolver uma infecção oportunista.

Os estudos que avaliaram a suspensão das profilaxias primária e secundária para a pneumonia por P. carinii (PCP) em pacientes com tratamento anti-retroviral combinado basearam-se principalmente nas contagens de linfócitos CD4 em sangue periférico como parâmetro para a intervenção. As recomendações do CDC incluem a possibilidade de suspensão da profilaxia primária em indivíduos HIV-positivos com contagens de linfócitos CD4 superiores a 200 células por mm 3 há pelo menos seis meses 9 .






























Estudo observacional 10 realizado com pacientes HIV-positivos em tratamento anti-retroviral combinado avaliou o efeito da suspensão da profilaxia no risco de recidiva de infecção por P. carinii em pacientes que já haviam apresentado a doença. A profilaxia secundária foi interrompida em 325 pacientes que atingiram contagens acima de 200 células por mm 3 . Previamente ao início da terapia tríplice, os indivíduos apresentavam mediana de 50 células e foram acompanhados prospectivamente por tempo mediano de 13 meses (374 pessoas-ano), não ocorrendo nenhum caso de P. carinii na coorte avaliada (IC 99% 0-1,2 casos por 100 pessoas-ano).

Ensaio clínico randomizado 11 , realizado em 19 hospitais espanhóis, avaliou a suspensão das profilaxias primária e da secundária para pneumonia por P. carinii em pacientes HIV-positivos em tratamento anti-retroviral tríplice, nos quais pelo menos uma das drogas era IP ou ITRAN. Em relação à profilaxia primária de PCP, 474 indivíduos foram randomizados para a manter ou suspendê-la. Os pacientes apresentavam valores de CD4 superiores a 200 células por mm 3 e contagens de carga viral inferiores a 5.000 cópias HIV-1 RNA por mm 3 por um tempo mediano de oito meses previamente à intervenção. Durante o estudo, o tempo mediano de seguimento foi de 20 meses (entre 16 e 24 meses). Não houve episódio de PCP em nenhum dos dois grupos (manutenção ou suspensão da profilaxia).

Em relação aos pacientes que já haviam apresentado PCP anteriormente, 113 indivíduos foram randomizados para suspensão ou manutenção da profilaxia secundária. Não houve episódios de PCP após um período mediano de 12 meses de seguimento (65 pessoas-anos) nos 60 pacientes que interromperam a profilaxia secundária 11 . Somente dois dos pacientes estavam recebendo esquema de tratamento incluindo um ITRAN. Todos os demais tinham pelo menos um IP em seu esquema de tratamento. Esse estudo excluiu os indivíduos com pobre adesão ao tratamento anti-retroviral e incluiu, em sua quase totalidade, pacientes que usavam esquemas anti-retrovirais contendo inibidor da protease. Logo, os resultados não devem ser extrapolados para indivíduos com tratamento tríplice incluindo inibidores da protease não análogos nucleosídicos, sem IP.

Considerando que falhas observadas no tratamento anti-retroviral são condições muito freqüentes na prática cotidiana, a decisão de suspender a quimioprofilaxia secundária para PCP em pacientes com infecção pelo HIV estabilizada pelo uso de anti-retrovirais possivelmente necessite mais estudos e maior número de pacientes em tratamento a longo prazo. Recentemente, foram relatados três casos de pneumonia por P. carinii em pacientes infectados pelo HIV com contagens de CD4 superiores a 200 células/mm 3 , após a suspensão da profilaxia primária e substituição por terapia anti-retroviral combinada 11.12 . Em relação a crianças e pacientes apresentando outras formas de imunossupressão, inexistem evidências que consubstanciem a interrupção da profilaxia para PCP.

Quanto às demais infecções oportunistas, há escassas evidências sobre substituição de profilaxias primária e secundária por terapia anti-retroviral combinada. Há estudos observacionais documentando a segurança da interrupção da profilaxia primária para meningoencefalite por T. gondii e retinite por Citomegalovirus 13,14 em pacientes com boa resposta à terapia anti-retroviral combinada.


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14. Mussini C, Pezzotti P, Govoni A, Borghi V, Antinori A, et al. Discontinuation of primary prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmic encephalitis in human immunodeficiency virus type I-infected patients: the changes in opportunistic prophylaxis study. J Infect Dis 2000; 181 : 1635-42.

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Prevenção da transmissão ocupacional do HIV em profissionais de saúde

O uso de anti-retrovirais vem sendo preconizado como profilaxia da transmissão do HIV após a exposição ocupacional entre profissionais de saúde 1-3 . Entretanto, ainda não existem evidências consistentes quanto à eficácia do uso de anti-retrovirais nessas situações. Além disso, a patogênese da infecção ocupacional pelo HIV não foi completamente elucidada. O risco de infecção determinada por acidente perfurocortante em que o profissional é contaminado por sangue de paciente portador do HIV foi estimado em 0,3% 4 .











































As escassas evidências que sustentam a indicação de uso de anti-retrovirais na exposição de profissionais de saúde ao HIV provêm de três tipos de estudos: modelos experimentais em animais 5 , estudos avaliando a transmissão materno-fetal do HIV, por analogia à transmissão ocorrida durante o trabalho de parto 6,7 e um estudo de casos e controles retrospectivo 8 .

Neste último 8 , identificaram-se quatro fatores de risco para a infecção pelo HIV: ferimento profundo, presença de sangue visível no equipamento causador da exposição, acidente relacionado a procedimento envolvendo agulha utilizada diretamente na artéria ou veia e doença terminal no paciente fonte. O uso de zidovudina esteve associado a um risco 81% menor de infecção entre os casos comparativamente aos controles. O estudo concluiu que o risco de infecção pelo HIV em exposição percutânea acidental parece aumentado em situações que envolvam volume maior de sangue e provavelmente maior inóculo viral do paciente-fonte. Este estudo apresenta limitações, como foi relatado por Henderson 9 . Os casos e os controles foram selecionados a partir de populações diferentes: os 33 casos foram arrolados entre os profissionais de saúde que se infectaram ocupacionalmente com o HIV e reportaram as exposições aos serviços nacionais de vigilância epidemiológica em França, Reino Unido, Itália e Estados Unidos. Os 665 controles foram arrolados a partir de um estudo de avaliação da exposição ocupacional ao HIV auto-relatada, o qual foi promovido pelo Centro de Controle de Doenças norte-americano. Como os casos foram obtidos mediante relatos feitos aos serviços de vigilância, o detalhamento da exposição ocorreu retrospectivamente, após o diagnóstico da infecção. Também a diferença no seguimento de casos e controles pode ter representado um viés a favor do efeito da quimioprofilaxia.

É importante salientar a fragilidade das evidências fornecidas por um único estudo de casos e controles retrospectivo. Entretanto, dadas as implicações éticas afeitas ao tema, aquele estudo permanece como a única evidência proveniente de investigação clínica a embasar o uso de zidovudina na exposição ocupacional ao HIV. No entanto, a quimioprofilaxia da exposição ocupacional ao HIV entre profissionais de saúde vem sendo utilizada no mundo todo desde 1988 10 .

O Centro de Controle de Doenças norte-americano 1 (CDC) e o Ministério da Saúde do Brasil 2,3 têm proposto o uso de anti-retrovirais combinados, agregando outras drogas à zidovudina, com o objetivo de potencializar a eficácia da quimioprofilaxia, numa analogia ao uso combinado de anti-retrovirais no tratamento da SIDA. A escolha dos anti-retrovirais nessas situações é largamente empírica. As recomendações do CDC incluem uso combinado de zidovudina/ lamivudina, lamivudina/ estavudina e didanosina/ estavudina como associações de dois ITRN em situações de menor risco 1 . Em situações de maior risco de infecção, propõem-se esquemas tríplices com dois ITRN e um inibidor da protease (indinavir ou nelfinavir) durante quatro semanas, a partir da exposição. Mulheres em idade reprodutiva devem merecer atenção especial, dado o pouco conhecimento dos efeitos adversos dessas drogas em relação à gestação. Quando há exposição a sangue de paciente-fonte já tratado com diferente esquemas de anti-retrovirais, as recomendações incluem a avaliação de especialista com experiência nesses fármacos 1 .

Além da necessidade de melhor embasamento científico para o uso de anti-retrovirais nesta situação, deve-se ainda considerar sua relação de custo-benefício. Estudo retrospectivo 11 avaliou a tolerabilidade ao uso de zidovudina, lamivudina e nelfinavir em situações pós-exposição ocupacional ao HIV, identificando elevada taxa de reações adversas: 67 dos 77 indivíduos estudados (85%) apresentaram diarréia, náuseas e vômitos. Há relatos de transmissão ocupacional do HIV a despeito do uso profilático de anti-retrovirais em pelo menos 21 situações 1 . Em três delas, foram usados esquemas combinados incluindo três ou mais drogas 1 .
















A nevirapina também tem sido utilizada na prevenção da transmissão ocupacional do HIV, igualmente a partir dos achados de estudo 12 delineado com propósito diverso, qual seja, a prevenção da transmissão perinatal do HIV por regimes medicamentosos de curta duração durante o trabalho de parto. O uso de nevirapina esteve associado à ocorrência de potenciais eventos graves, como falência hepática observada em 2 profissionais de saúde 13 .


1. Centers for Disease Control and Prevention. Updates U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures do HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR 2001; 50 (No. RR-11). 43 p.

2. Brasil. Ministério da Saúde. Manual de condutas em exposição ocupacional a material biológico. Secretaria de Políticas de Saúde. Coordenação Nacional de DST/AIDS. Brasília: MS, 1999. 20 p.

3. Brasil.Ministério da Saúde. Recomendações para terapia anti-retroviral em adultos e adolescentes infectados pelo HIV- 2000. Coordenação Nacional de DST/AIDS. Brasília: MS, 2000. 30 p.

4. Gerberding JL. Prophylaxis for occupational exposure to HIV. Ann Intern Med 1996; 125 : 497-501.

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Prevenção da transmissão sexual do HIV e da transmissão por compartilhamento de seringas

Os anti-retrovirais têm sido considerados na prevenção da transmissão sexual do HIV em situações de violência sexual e de relações sexuais desprotegidas entre












































parceiros discordantes quanto à presença do vírus, bem como em indivíduos que compartilham seringas quando do uso de drogas injetáveis 1 . O benefício teórico do uso de anti-retrovirais nessas situações provém de uma analogia em relação à profilaxia da exposição ocupacional ao HIV. Há relato de possível redução do risco de transmissão sexual do HIV com o tratamento anti-retroviral 2 .

Entretanto, inexistem evidências consistentes comprovando a eficácia de estratégias incluindo anti-retrovirais nas situações descritas acima 3-5 . O uso de anti- retrovirais na quimioprofilaxia da exposição sexual ao HIV ou do compartilhamento de seringas quando do uso de drogas injetáveis não faz parte das recomendações do Ministério da Saúde 5 .

Ainda assim, tem sido preconizado o uso de anti-retrovirais em exposições de alto risco, como compartilhamento de seringas e relações sexuais desprotegidas, como sexo anal e vaginal receptivo e sexo vaginal insertivo em que um dos parceiros é sabidamente portador do HIV ou se expôs a risco em tempo recente. Nestes casos, alguns especialistas recomendam iniciar anti-retrovirais (zidovudina e lamivudina) em tempo inferior a 72 horas da exposição, prolongando o uso por quatro semanas 1,6 . A profilaxia proposta é a mesma da exposição ocupacional ao HIV. Em situações em que o paciente-fonte apresenta SIDA, alta viremia plasmática ou já foi tratado com anti-retrovirais, a adição de um inibidor da protease, como o indinavir, é sugerida 1 .

Outros autores sugerem realização de profilaxia com anti-retrovirais mediante a avaliação do risco da exposição e da prevalência do HIV na população em que se insere o paciente-fonte, condicionando aquele uso à elevada prevalência de usuários de drogas injetáveis infectados pelo HIV na região ou localidade 7 .

Sobre o tema discutido, cabem algumas considerações. Em primeiro lugar, ainda não foi suficientemente avaliado o risco-benefício do uso de anti-retrovirais como forma de reduzir a chance de contrair HIV em situações como essas. Além disso, a quimioprofilaxia não substitui medidas de prevenção, tais como relações sexuais protegidas com preservativos masculinos ou femininos e o uso de seringas descartáveis. Por fim, a disseminação do uso profilático de anti-retrovirais deve ser cuidadosa de modo a não transmitir à opinião pública a mensagem de que o tratamento pode substituir as estratégias de prevenção da exposição ao HIV.


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SUGERIDA INEFICÁCIA

Interrupção do tratamento anti-retroviral

Inicialmente, a terapia anti-retroviral combinada foi preconizada como estratégia de erradicação do vírus. Ante a inexeqüibilidade desse objetivo com os atuais esquemas de tratamento, estratégias de longo prazo passaram a ser avaliadas. Chama-se de “interrupção estruturada” do tratamento anti-retroviral à suspensão temporária de todos os fármacos em uso por um indivíduo, a qual objetiva diminuir efeitos adversos.

Deeks e colaboradores 1 randomizaram 16 pacientes com contagens de carga viral acima de 2.500 cópias por ml para interrupção temporária do tratamento anti-retroviral. A intervenção foi associada a uma redução média de 128 células CD4/mm 3

em 12 semanas. Cepas de vírus resistentes nestes pacientes tornaram-se suscetíveis após a interrupção do tratamento.

Entretanto, inexistem ensaios com desfechos clínicos de longo prazo avaliando a interrupção do tratamento anti-retroviral. Ainda que se possa observar melhora nos efeitos adversos e melhora da qualidade de vida a curto prazo, não é conhecida a extensão do dano causado pela elevação da carga viral e conseqüente deterioração imunológica nos indivíduos que interromperam tratamento.

Referência bibliográfica

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Supressão parcial da viremia na vigência de tratamento anti-retroviral

A adesão subótima ao tratamento anti-retroviral na infecção pelo HIV está associada a supressão parcial da viremia, falência virológica, resistência aos medicamentos e elevação de morbidade e mortalidade. Há ainda o risco de redução da efetividade da terapia medicamentosa 1 . Além disso, vários estudos demonstram correlação inversa entre a exposição a anti-retrovirais e a resposta ao tratamento. Num estudo de coorte 2 , a probabilidade de atingir contagens de carga viral inferiores a 500 cópias HIV-1 RNA por ml foi 91% em pacientes virgens de tratamento comparados com 75% nos pacientes já experientes com anti-retrovirais. De modo que não apenas a escolha do tratamento inicial assume grande importância, mas também a adesão ao tratamento deve ser cuidadosamente monitorada. A supressão parcial da viremia em vigência de tratamento anti-retroviral combinado deve ser considerada como falha terapêutica, motivando a reavaliação dos esquemas de tratamento.


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ABACAVIR


Mecanismo de ação

É agente anti-retroviral análogo de nucleosídeo que inibe a transcriptase reversa, enzima contida em retrovírus, responsável pela formação de um DNA copiado do RNA viral. Incorpora-se à cadeia de RNA durante sua síntese, causando prematura interrupção no alongamento das cadeias de DNA. Inibe a replicação viral de HIV –1 e HIV – 2.

Indicações

Está indicado, em combinação com outros anti-retrovirais, no tratamento de infecções pelo HIV, em adultos e crianças.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou a componente da formulação. O fabricante recomenda evitar o uso do fármaco durante a gravidez devido à toxicidade apresentada em estudos animais. Amamentação.

Precauções

Não deve ser utilizado em monoterapia devido à possibilidade de desenvolvimento de resistência. Reações fatais de hipersensibilidade podem ocorrer. Se houver suspeita de reações alérgicas, deve-se suspender imediatamente o fármaco e não reintroduzi-lo, pois manifestações graves (hipotensão e morte) podem ocorrer poucas horas após o reinício de uso. Se a hipersensibilidade não for descartada, eliminar permanentemente o anti-retroviral do esquema terapêutico. Usar com cautela em pacientes com disfunção hepática, pois doença prévia do fígado, obesidade e uso prolongado são fatores de risco para o desenvolvimento de acidose lática e acentuada hepatomegalia com esteatose. Utilizar com cautela na gravidez. Casos de esteatose hepática e acidose láctica têm sido descritos em gestantes. Categoria de risco gestacional C (FDA). Desaconselhar a amamentação. Desconhece-se a segurança de abacavir em crianças com menos de três meses de idade.






















Reações adversas

> 10%:

Náusea (47%), diarréia (12%), perda de apetite e anorexia (11%), fadiga, zumbidos, astenia, cefaléia, neuropatia, letargia. Hiperglicemia, hipertrigliceridemia (25%). Acidose lática fatal. Grave hepatomegalia.

DE 1% A 10%:

Vômito (6%), insônia (7%), pancreatite. Reações de hipersensibilidade podem ser fatais, ocorrendo com freqüência de 2,3 a 5%. Manifestam-se por rash cutâneo, febre, fadiga, náusea, vômito, diarréia, dor abdominal, faringite, dispnéia ou tosse. A reintrodução do fármaco provoca anafilaxia, falência renal e hepática, hipotensão e morte. Embora a reação de hipersensibilidade possa ocorrer durante a terapia, é mais freqüente o surgimento de efeitos após 4 a 6 semanas de tratamento.


Abacavir diminui a concentração sérica de metadona por aumento da depuração, obrigando a ajustes de doses. Etanol pode aumentar o risco de toxicidade. Abacavir aumenta a biodisponibilidade do amprenavir.

Farmacocinética

Tem biodisponibillidade oral de 83%, atingindo o pico de concentração plasmática entre 0,7 a 2 horas. Sua absorção não sofre interferência de alimentos. A ligação protéica varia de 27% a 33%. É metabolizado no fígado, originando metabólitos inativos. O metabolismo pelas enzimas do citocromo P450 é insignificante. No meio intracelular é transformado em carbovir trifosfato, um metabólito ativo. A meia vida de eliminação é de aproximadamente 1 a 2 horas. Elimina-se principalmente na urina sob forma de metabólitos e menos nas fezes. Não é necessário ajuste de dose em insuficiência renal e pacientes idosos. Na insuficiência hepática, não se justifica ajuste de dose.


Via oral

ADULTOS:

300 mg, por via oral, duas vezes ao dia, com outros anti-retrovirais

CRIANÇAS (3 MESES A 12 ANOS):

8 mg/kg, por via oral, até o máximo de 300 mg, duas vezes ao dia.


Disponíveis no Brasil:Sulfato de abacavir:

Comprimido revestido: 300 mg




























Solução oral: 20 mg/mL Disponíveis no exterior:

Sulfato de abacavir:Solução oral: 20 mg/mL Comprimido revestido: 300 mg


É comercializado sob forma de sal sulfato que se apresenta como pó branco, solúvel em água destilada (77mg/mL) à temperatura de 25ºC. A solução oral contém sorbitol que é metabolizado a frutose, não sendo, pois, indicado a pacientes intolerantes a carboidratos. Os comprimidos e a solução oral devem ser estocados à temperatura ambiente (20 a 25 o C). A solução oral pode ser refrigerada, mas não congelada.

AMPRENAVIR


Mecanismo de ação

É inibidor de protease de baixo peso molecular que atua seletivamente sobre os vírus HIV – 1 .Esta enzima é necessária para clivagem de precursores polipeptídeos que geram as proteínas estruturais e as enzimas do vírus. A droga se liga ao sítio ativo da enzima, impedindo sua ação e inibindo, assim , a maturação/proliferação viral. Esta interferência resulta na formação de partículas virais imaturas e não infecciosas. O vírus HIV – 1 codifica uma aspartato protease que consiste, em sua forma ativa, em duas subunidades simétricas. Amprenavir possui afinidade específica para esta protease o que lhe confere seletividade para o HIV - 1 . Não apresenta atividade significativa contra outros vírus.

Indicações

Tratamento da infeccão por vírus HIV – 1 em combinação com outros agentes anti-retrovirais.

Em estudos separados, amprenavir demonstrou eficácia quando utilizado em regime duplo (com abacavir, outro inibidor de protease), triplo (com zidovudina e lamivudina) e quádruplo (com abacavir , zidovudina e lamivudina). Houve redução significativa nos níveis plasmáticos de RNA viral em paciente tratados durante 24 semanas. Porém, até o momento não há dados suficientes sobre a supressão do vírus ou progresso da doença em tratamento por longos períodos.

É indicado na falha terapêutica após o uso de outros inibidores de protease.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a amprenavir e a sulfonamidas. Uso em crianças abaixo de 4 anos. Gravidez. Insuficiência renal ou hepática. Uso concomitante de dissulfiram,


























metronidazol, rifampicina, astemizol, bepridil, cisaprida , diidroergotamina, ergotamina , midazolam e triazolam.

Precauções

História de hipersensibilidade a inibidores de protease (indinavir , ritonavir , saquinavir). Administrar com cautela em pacientes com diabete melito, insuficiência hepática, hemofilia dos tipos A e B. As formulações de amprenavir contêm vitamina E na sua composição e , por isso, devem ser evitados os suplementos deste produto. E recomendável a substituição do uso de contraceptivos hormonais por métodos alternativos de contracepção. Categoria de risco para a gestação C. A amamentação deve ser evitada devido ao risco de contaminação por HIV. As mulheres apresentam maior risco de toxicidade pelo propilenoglicol presente na solução. Não se deve consumir álcool quando em uso de amprenavir solução.

Reações adversas

> 10%:

Rash cutâneo macopapular (28%); hiperglicemia (37 - 41%), hipertrigliceridemia (36 - 47%); náuseas (38 - 73%) e vômitos (20 - 29%); diarréia (33 - 56%), tinido perioral, dormência.

DE 1% A 10 %:

Depressão (4% - 10%); dores de cabeça; parestesia; fadiga; síndrome de Stevens-Johnson (1% do total e 4% dos pacientes que desenvolvem reações cutâneas); hipercolesterolemia (4 a 9 %); alteração do paladar (1 a 10%).


Alimentos muito gordurosos, antiácidos e didanosina diminuem sua absorção. Abacavir , ritonavir, cetoconazol e zidovudina aumentam a área sob a curva de concervação (AUC) do amprenavir . Nelfinavir não afeta a AUC, porém aumenta a concentração mínima. Amprenavir aumenta a AUC de cetoconazol , rifampicina e zidovudina. Pode elevar a toxicidade de bepridil, cisaprida, diidroergotamina, ergotamina, midazolan e triazolan (ver contra-indicaçães). Pode aumentar as concentrações séricas dos inibidores da HMG CoA redutase (atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, sinvastatina ), com maior risco de miopatia e rabdomioliose. Também pode elevar as concentrações séricas de diltiazem, nicardipina, nifedipina, nimodipina, alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam, itraconazol, dapsona, eritromicina, loratadina, sildenafil, carbamazepina e pimozida. Aumenta a toxicidade de amiodarona , lidocaína, quinidina, varfarina e antidepressivos tricíclicos. Cimetidina pode elevar as concentrações plasmáticas de amprenavir. Estrogênios, progesteronas e alguns corticosteróides podem interagir com amprenavir. Este provoca redução da eficácia dos contraceptivos orais.

Farmacocinética

É rapidamente absorvido por via oral, atingindo concentração máxima de 5,36 microgramas/mL após 1-2 horas. A biodisponibilidade da solução oral é 14% menor do























que a das cápsulas. O volume aparente de distribuição é aproximadamente 430 l . A ligação a proteínas é de cerca de 90%. Tem maior afinidade por glicoproteína – alfa – ácida. O coeficiente de partição nos eritrócitos é baixo, porém aumenta de acordo com a concentração , refletindo a grande quantidade de droga não ligada quando em concentrações altas . É metalobizado no fígado pelo sistema enzimático citocromo P450 CYP3A4. Os dois principais metabólitos resultam da oxidação das moléculas de tetra-hidrofurano e anilina e podem ser identificados na urina (14%) e nas fezes (75%). Metabólitos conjugados com glicoronato foram identificados em menores quantidades. A excrecão de amprenavir não modificado em fezes e urina é mínima (cerca de 3%). A meia vida de eliminação no plasma varia de 7,1 a 10,6 horas . Em pacientes com cirrose hepática, a meia-vida foi de 8 horas em comparação com pacientes saudáveis, cuja meia-vida foi de 6 horas.


Via oral

ADULTOS E CRIANÇAS > 13 ANOS ( >50KG ):

1200 mg, 2 vezes ao dia.

CRIANÇAS DE 4-12 ANOS ( < 50KG ):

20-22,5 mg/kg, 2 vezes ao dia ou 15-17 mg/kg, 3 vezes ao dia. Dose máxima diária 2400-2800 mg.

Em pacientes em uso de antiácidos ou didanosina, administrar amprenavir com cerca de 1 hora de diferença.

Ajuste de dose

Necessário ajuste de dosagem na insuficiência hepática.


Disponíveis no Brasil:Cápsulas: 50 mg, 150 mgSolução oral: 15 mg/mL

Disponíveis no exterior:Cápsulas: 50 mg, 150 mgSolução oral: 15 mg/mL


Apresenta-se como sólido branco ou de cor creme de peso molecular 505,6.. Tem solubilidade em água de 0,04mg/mL a 25ºC. As cápsulas e a solução oral devem ser armazenados à temperatura de 25ºC , não necessitando de refrigeração. A cápsula gelatinosa empregada contém sorbitol, gelatina, glicerina e dióxido de titânio. As cápsulas, bem como a solução oral, contêm como ingredientes inativos succinato de polietilenoglicol 1000, polietilenoglicol 400 (PEG 400) e propilenoglicol; como ingrediente ativo alfa-tocoferol em forma associada ao succinato de polietilenoglicol. A solução oral tem, além de excipientes como flavorizantes, estabilizantes, edulcorantes, alto conteúdo de propilenoglicol, que é adicionado para manter a solubilidade de
























amprenavir. Ingesta aceitável de propileno glicol não foi estabelecida para produtos farmacêuticos.

DIDANOSINA

Frederico Fonseca Miranda

Sinonímia

DdI; didesoxinosina

Mecanismo de ação

É nucleosídeo análogo da purina e produto de desaminação da didesoxiadenosina (ddA) que inibe a replicação retroviral in vitro em células T e monócitos. Didanosina é convertida intracelularmente em mono, di e trifosfato do ddA. A última forma age como substrato e inibidor da trancriptase reversa do HIV, desse modo bloqueando a síntese do DNA viral e suprimindo a replicação viral. O impedimento da replicação viral do HIV não significa a cura da doença ou a erradicação do vírus do organismo.

Indicações

Tratamento da infecção por HIV, em combinação com outras drogas antiretrovirais.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a didanosina ou a algum dos componentes da fórmula. Amamentação.

Precauções

Complicações em fígado ou rins, pancreatite prévia, altos níveis séricos de triglicerídeos, grande consumo de álcool são condições de risco para uso de didanosina, as quais requerem ajuste de dose ou especial monitoramento durante a terapêutica. Pancreatite que requer suspensão de tratamento associa-se a fatores de risco como pancreatite prévia, infecção por citomegalovírus e por M. avium e uso concomitante de estavudina, pentamidina e cotrimoxazol. Idosos (acima de 65 anos) têm mais predisposição a pancreatite (10%) que adultos jovens (5%), também exigindo monitoramento e eventual ajuste de dose. Pacientes com fenilcetonúria não devem receber ddI, devido à presença de fenilalanina nos comprimidos triturados da droga. Os comprimidos tamponados de ddI contêm 1380 mg de sódio e 8,6 mEq de magnésio, com as resultantes contra-indicações em patologias sensíveis a estes elementos, como edema e insuficiência cardíaca congestiva. Os pacientes devem fazer exames de retina a cada 6-12 meses. Gestantes apresentam maior risco de contrair acidose láctica e esteatose hepática, pelo que só devem receber ddI se o benefício claramente suplantar o risco. Neste caso, monitorar enzimas hepáticas e




















eletrólitos durante o terceiro trimestre da gravidez. Grau de risco gestacional B (FDA). As puérperas são desaconselhadas de amamentar.

Reações adversas

> 10%:

Dores abdominais (7-13%), diarréia (19-28%), náuseas, aumento da amilase sérica (15-17%), neuropatia periférica (17-20%), ansiedade, cefaléia, irritabilidade, insônia, agitação.

DE 1% A 10%:

Erupção da pele, prurido, hiperuricemia, pancreatite (2 - 3%), alterações das enzimas hepáticas.

< 1%:

Alopécia, reação anafilática, anemia, granulocitopenia, leucopenia, trombocitopenia, hepatite, diabete melito, acidose lática/hepatomegalia, despigmentação da retina, neurite óptica, febre, mialgia, convulsão, fraqueza, prejuízo da função renal.


As formas tamponadas de didanosina podem interagir com medicamentos cuja absorção depende da acidificação gástrica, tais como dapsona, cetoconazol, itraconazol, tetraciclinas e fluoroquinolonas. A utilização desses medicamentos deve ser feita 2 horas antes da administração de formulações tamponadas de didanosina. As cápsulas de liberação controlada não afetam tais fármacos. Medicamentos com maior potencial de risco para pancreatite (hidroxiuréia, etambutol e pentamidina) não devem ser associados com didanosina. Medicamentos associados a neuropatia periférica (etionamida, fenitoína, hidralazina, glutetimida, isoniazida, vincristina e cisplatina) devem ser administrados com precaução. Metadona diminui os níveis séricos da didanosina, enquanto ganciclovir e alopurinol os aumenta. Didanosina pode reduzir os níveis séricos de indinavir.

Farmacocinética

A absorção por via oral é de 25% em pacientes pediátricos e de 43% em adultos, sendo dependente da forma farmacêutica e da capacidade tamponante do antiácido associado. O fármaco sofre degradação pelo pH ácido do estômago. Observa-se redução de 50% no pico plasmático em presença de alimentos. Cápsulas de liberação prolongada só se dissolvem no intestino. As formas tamponadas pretendem diminuir o efeito do ácido gástrico. Distribui-se amplamente, atingindo pico plasmático em 0,67 hora (formas tamponadas) e 2 horas (formas de liberação sustentada). Liga-se em menos de 5% a proteínas plasmáticas. O volume de distribuição é de 1,08 l/kg em adultos e 35,6 l/m 2 em crianças. Tem metabolismo hepático, sendo a maioria dos metabólitos encontrados na urina. Cerca de 55% da droga eliminam-se em forma não modificada pelo rim. Sua meia vida plasmática é de 1,5 horas em adultos e 0,8 hora em crianças. Em insuficiência renal, a meia vida aumenta para 2,5-5 horas. A meia vida biológica é de 12 horas, por causa do metabólito ativo ddATP, admitindo duas administrações diárias.
























Via oral

ADULTOS:

60 kg : 200 mg a cada 12 horas ou 300 mg, uma vez ao dia.

<60 kg : 125 mg a cada 12 horas

CRIANÇAS:

De 1,1 a 1,4 m 2 : 100 mg a cada 12 horas



< 0,5 m 2 : 25 mg a cada 12 horas

NEONATOS:

50 mg/m 2 a cada 12 horas

Administrar em jejum ou 1-2 horas antes de uma refeição. Os comprimidos devem ser mastigados ou dispersados em água ou suco de maçã. Modificar a dose em pacientes com redução de função renal e naqueles em hemodiálise (remoção de 40-60%).


Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 25 mg, 50 mg, 100 mgComprimidos revestidos: 25 mg, 100 mgComprimidos mastigáveis: 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mgCápsulas: 125 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mgPó para solução oral: 50 mg, 100 mg, 167 mg, 250 mg, 375 mg, 1g, 2 g, 4 g

Disponíveis no exterior:Comprimidos mastigáveis: 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mgPó para solução oral: 100 mg, 167 mg, 250 mg, 375 mg, 2 g, 4 g


Apresenta-se como pó branco cristalino com peso molecular de 236,2. Os comprimidos devem ser estocados a temperatura entre 15 e 30ºC, em recipientes hermeticamente fechados, pois são rapidamente degradados. Os comprimidos dispersados em água têm estabilidade de 1 hora à temperatura ambiente. Os reconstituídos em solução tamponante duram 4 horas à temperatura ambiente. A suspensão oral pediátrica reconstituída com o antiácido é estável por 30 dias em refrigerador. Durante o procedimento de trituração deve ser evitada a formação excessiva de poeira.

EFAVIRENZ

































Mecanismo de ação

É inibidor não-nucleosídico da transcriptase reversa (NNRTI) do vírus da imunodeficiência humana do tipo 1. Atua por meio da inibição não competitiva da transcriptase reversa do HIV-1, conseqüentemente bloqueando as atividades das polimerases DNA e RNA dependentes e a replicação viral. Não requer fosforilação intracelular para a ação antiviral. Não inibe a transcriptase reversa do HIV-tipo 2 ou as polimerases alfa, beta, gama ou delta do DNA celular humano.

Indicações

Tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), em combinação com outros agente antiretrovirais. Tem alguma atividade contra o vírus da hepatite B e o vírus do herpes.

Contra-Indicações

Hipersensibilidade ao efavirenz. Gestação e amamentação.

Precauções

Pacientes com história conhecida ou suspeita de hepatite B ou C, pacientes tratados com medicações associadas à toxicidade hepática ou aqueles com comprometimento hepático devem ter a função hepática monitorada, pois pode haver elevação das enzimas hepáticas em até 5 vezes os valores normais. As enzimas hepáticas devem ser periodicamente monitoradas. Mulheres em idade fértil devem fazer teste de gravidez antes de iniciar tratamento. Pacientes com história de doença mental ou abuso de drogas são suscetíveis a reações psicológicas, tais como depressão e idéias suicidas. Pacientes que experimentam sonolência devem evitar dirigir e manejar máquinas que requerem atenção e coordenação motora. Interromper tratamento se surgir rash cutâneo, mais comum em crianças. Uso profilático de anti-histamínicos pode ser recomendado. Evitar a gravidez, pois foram detectados efeitos teratogênicos em primatas. É recomendado sempre o uso de dois métodos contraceptivos (de barreira e hormonal). Categoria de risco gestacional C (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Rash cutâneo ocorre em 5% a 20% dos pacientes, havendo casos mais severos com descamação, envolvimento da mucosa, pústulas e febre. A incidência e a gravidade do rash são maiores em crianças, tendo sido registrados casos de Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme e necrólise epidérmica tóxica. Em crianças: rash cutâneo (40%), diarréia (39%), febre (26%), tosse (25%), náusea/vômito (16%), reações de SNC (9%).

DE 2% A 10%:

Confusão (2% a 10%), falta de concentração (0% a 9%), sonolência (0% a 3%), pesadelos (0% a 4%), insônia (0% a 7%), dor de cabeça (5% a 6%), fadiga (2% a 7%), alterações comportamentais, depressão aguda severa, incluindo idéias suicidas (0% a























2%), anorexia (0% a 5%), nervosismo (0% a 2%), hipoestesias (1% a 2%), prurido (0% a 2%), náuseas (0% a 12%), vômitos (0% a 7%), diarréia (2% a 12%), dispepsia (0% a 4%), dor abdominal (0% a 3%), elevação das transaminases (2% a 3%), aumento da transpiração (0% a 2%). Em crianças: reações de SNC (9%).

< 2%:

Visão anormal, agitação, intolerância ao álcool, alopécia, reações alérgicas, amnésia, ansiedade, apatia, artralgia, astenia, asma, ataxia, confusão, despersonalização, depressão, diplopia, boca seca, eczema, edema periférico, labilidade emocional, euforia, febre, flatulência, ruborização, foliculite, alucinações, hematúria, hepatite, fogachos, coordenação prejudicada, aumento do colesterol e triglicerídeos, malásia, enxaqueca, mialgia, neuralgia, dor, palpitações, pancreatite, parestesias, parosmia, neuropatia periférica, psicose, cálculo renal, convusões, esfoliações da pele, desordem na fala, síncope, taquicardia, distúrbio do paladar, tromboflebite, urticária, tremor, vertigem, zumbidos.


Sistema citocromo – P 450 : O efavirenz induz sistema enzimático citocromo P450 3A4 in vitro , acelerando o metabolismo de outros compostos, com redução de suas concentrações plasmáticas. São exemplos: astemizol e cisaprida. A interação com derivados do ergot aumenta o risco de ergotismo (náusea, vômitos, isquemia vasoespástica). Inibe o metabolismo de midazolam e triazolam, aumentando a toxicidade.

Drogas que induzem a atividade do CYP3A4 (fenobarbital, rifampicina, rifabutina) aumentam a depuração de efavirenz, resultando em diminuição de sua concentração plasmática. As concentrações plasmáticas de amprenavir, saquinavir e indinavir podem ser diminuídas por efavirenz, necessitando ajuste de doses.

Aumenta a concentração de claritromicina e o risco de rash . Se houver necessidade de uso de macrolídeo, considerar azitromicina. Até que a importância clínica da administração simultânea de efavirenz e etinilestradiol seja esclarecida, métodos de barreira devem ser utilizados em adição aos métodos de contracepção oral. Aumenta o risco de aparecimento dos sintomas de suspensão de opióides (insônia, dor, náusea, sudorese, ansiedade).

Ritonavir aumenta o risco de tonturas, náuseas, parestesias, e elevação das enzimas hepáticas. Deve-se proceder monitoramento das enzimas hepáticas.

Deve ser evitada a administração concomitante de álcool e de drogas psicoativas.

Refeições gordurosas podem aumentar a absorção do efavirenz, devendo ser evitadas.

Farmacocinética

A absorção oral é aumentada em 50% com a ingestão de alimentos gordurosos. Pode ser tomado com ou sem refeições, entretanto, não deve ser administrado com refeições com alto teor de gordura. . O pico de concentração ocorre em 3 a 5 horas. A ligação protéica é de aproximadamente 99,5 a 99,7%, principalmente com albumina. As concentrações observadas no líquido cérebro-espinhal são três vezes superiores à fração livre de efavirenz no plasma. Metaboliza-se inicialmente pelo sistema citocromo P 450, originando metabólitos hidroxilados


























inativos que sofrem subseqüente glucuronidação. Estudos in vitro sugerem que CYP3A4 e CYP2B6 são as principais isoenzimas responsáveis pela metabolização do efavirenz. Este é indutor de seu próprio metabolismo. A meia-vida de eliminação é de 52-76 horas para dose única e de 40-55 horas para doses múltiplas. Os metabólitos excretam-se na urina; nas fezes são recuperados de 16 a 61% da dose, praticamente em forma inalterada.


Via oral

ADULTOS:

600 mg, uma vez ao dia.

CRIANÇAS (3 ANOS OU MAIS):

10 kg a < 15 kg: 200 mg, uma vez ao dia.



25 Kg a < 32,5 kg: 350 mg, uma vez ao dia.

32,5 kg a < 40 kg: 400 mg, uma vez ao dia.

40 kg: 600 mg, uma vez ao dia.

A fim de aumentar a tolerância aos efeitos adversos no sistema nervoso, recomenda-se que o medicamento seja tomado ao deitar durante as 2 a 4 primeiras semanas e nos pacientes que continuem a manifestar estes sintomas.


Disponíveis no BrasilCápsulas: 50 mg, 100 mg, 200 mgSolução oral: 30 mg/ml

Disponíveis no exterior Cápsulas: 50 mg, 100 mg, 200 mg


As cápsulas devem ser estocadas a 25 º C. É praticamente insolúvel em água.

ESTAVUDINA


Sinonímia

D4T





























Mecanismo de ação

Este análogo sintético da timidina (nucleosídeo) inibe a replicação do HIV em células humanas in vitro . Fosforilada pela quinase celular em estavudina trifosfato, inibe a trancriptase reversa do HIV por competição com o substrato natural desoxitimidina trifosfato. Conseqüentemente, inibe a síntese do DNA viral, causando quebra na cadeia porque a estavudina não possue o grupo 3’-hidroxil necessário para prolongação do DNA. A estavudina trifosfato também inibe a polimerase beta e gama do DNA celular e reduz marcadamente a síntese do DNA mitocondrial.

Indicações

Tratamento da infecção por HIV - 1 em adultos, em combinação com outros fármacos antiretrovirais.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à estavudina e aos componentes da fórmula. Amamentação.

Precauções

Acidose láctica e severa hepatomegalia com esteatose, incluindo casos fatais, foram reportados, sendo as gestantes mais suscetíveis. Cautela em pacientes com fatores predisponentes ao desenvolvimento de neuropatia periférica (p.ex.: ingesta excessiva de álcool, história de neuropatia relacionada a medicamentos, história de sintomas neuromusculares). Pacientes que demonstraram prévia hipersensibilidade a zidovudina, didanosina e zalcitabina devem usar estavudina com cuidado. Assim também pacientes que possuem supressão de medula óssea pré-existente e insuficiências renal e hepática. Pacientes com insuficiência renal e doença hepática (apresenta efeitos hepatotóxicos) tem a necessidade potencial de redução da dose. Monitorar enzimas hepáticas e eletrólitos no terceiro trimestre da gestação. Admnistrar o fármaco somente se o benefício suplanta o risco. Grau de risco gestacional C (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Cefaléia, calafrios/febre, mal-estar, insônia, ansiedade, depressão, erupção da pele, náuseas, vômitos, diarréia, pancreatite, dor abdominal, neuropatia periférica (15 a 21 %), agravada após a 12º semana do tratamento.

DE 1% A 10%:

Neutropenia, trombocitopenia, aumento das transaminases hepáticas e da bilirrubina, mialgia, fraqueza muscular e dor nas costas.

<1%:

Anemia, falência hepática, hepatomegalia, acidose láctica e pancreatite.

























Zidovudina e zalcitabina não devem ser usadas concomitantemente, pela inibição competitiva exercida pela primeira na fosforilação intracelular da estavudina e pelo aumento do risco de toxicidade com a segunda. Hidroxiuréia aumenta o risco de acidose láctica, esteatose hepática e pancreatite, cujo risco também está aumentado com uso concomitante de didanosina. A combinação ddI+d4T, apesar do potencial para neurotoxicidade aditiva, tem-se mostrado segura e eficaz. Evitar uso de outros fármacos com potencial para neuropatia periférica (cloranfenicol, dapsona, cisplatina, lítio, hidralazina, isoniazida, metronidazol, nitrofurantoína, fenitoína, ribavirina, vincristina).

Farmacocinética

É rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal, com atingimento de pico sérico em 1 hora. Tem biodisponibilidade oral de aproximadamente 76,9% em pacientes pediátricos e 86,4% em adultos. O pico de concentração plasmática e a área sob a curva aumentam proporcionalmente com a dose, seja única ou múltipla, entre 0,03 a 4 mg/kg. Não há significativo acúmulo de estavudina com repetidas administrações a cada 6, 8 ou 12 horas. Liga-se minimamente a proteínas séricas. Possui volume de distribuição de aproximadamente 58 L em adultos e 18,5L/m 2 em crianças. Distribui-se igualmente entre hemácias e plasma. Cerca de 2% são metabolizados a timina e 7% são associados a componentes polares não identificados. Elimina-se pelo rim (40%). A meia vida varia de 1 a 1,5 horas em adultos após administração oral. Precisa ter esquema reajustado em presença de insuficiência renal.


Via oral

ADULTOS:

>60 kg : 40 mg, a cada 12 horas.

<60 kg : 30 mg, a cada 12 horas

CRIANÇAS:

<30 kg : 1 mg/kg/dose, a cada 12 horas.


As doses podem ser reduzidas à metade se ocorre neuropatia periférica.

Ajuste de dose

ADULTOS:

DCE > 50 mL/min: esquema usual

DCE de 26-50 mL/min:


<60 kg : 15 mg, a cada 12 horas.

DCE de 10-25 mL/min:


























<60 kg : 15 mg, a cada 24 horas.

Pacientes em hemodiálise: administrado após término de hemodiálise


Disponíveis no BrasilCápsulas: 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mgPó para solução oral: 1 mg/mL

Disponíveis no exteriorCápsulas: 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mgPó para solução oral: 1 mg/mL


Apresenta-se como sólido cristalino, com solubilidade aproximada de 83 mg/mL em água a 23ºC e 30 mg/mL em propileno glicol. Tem fórmula molecular C10H12N2O4 e peso molecular de 224,2. A solução oral, após reconstituída com água, atinge a concentração de 1 mg/mL. Deve ser estocada sob refrigeração (2 a 8ºC), recomendando-se a utilização em até 30 dias. Os comprimidos devem ser estocados a temperaturas entre 15 e 30ºC, em compartimentos fechados e protegidos de luz, calor e umidade.

INDINAVIR


Mecanismo de ação

É inibidor de protease que atua sobre os vírus HIV – 1 e HIV - 2 .Esta enzima é necessária à clivagem de precursores polipeptídeos que geram proteínas estruturais e enzimas do vírus. A droga se liga ao sítio ativo da enzima, impedindo sua ação e inibindo, assim, a maturação e a proliferação viral. Esta interferência resulta na formação de partículas virais imaturas e não infecciosas.

Indicações

Tratamento de infecções causadas por HIV, em combinação com outros agentes anti-retrovirais.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou aos componentes da formulação. Administração conjunta com astemizol, cisaprida, lovastatina, sinvastatina, derivados do ergot, midazolam, pimozida, terfenadina e triazolam. Amamentação.




























Precauções

Em pacientes com anemia hemolítica, história de nefrolitíase, disfunção hepática, incluindo hiperbilirrubinemia em neonatos, insuficiência hepática e hepatite. Suspender o tratamento se houver sinais de nefrolitíase e urolitíase, principalmente em crianças, pois o risco de desenvolvimento da doença é maior. Cautela diante do surgimento de hiperglicemia em pacientes, sobretudo gestantes, com ou sem diabete. Monitorizar glicemia nessas condições. Atentar para o surgimento de distribuição anômala de gorduras. Não deve ser utilizado em monoterapia devido à possibilidade de desenvolvimento de resistência. Utilizar com cautela na insuficiência hepática, necessitando ajuste de dosagem (600 mg. a cada 8 horas). Os estudos mostram que o tratamento não diminui o risco de transmissão do HIV; por isso, os pacientes devem ser orientados a manter medidas de prevenção da transmissão do vírus. Sua distribuição ao leite materno é desconhecida; recomenda-se que mãe HIV positiva não amamente, devido ao risco de infecção pós-natal da criança. Segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas. Fator de risco para a gestação C (FDA).

Reações adversas

Indinavir é aparentemente bem tolerado pelo organismo. Salientam-se dentre as reações adversas o desenvolvimento de nefrolitíase, hiperglicemia, dislipidemia (aumento de colesterol, triglicerídeos, distribuição anômala de gorduras).

> 10%:

Náusea (11,7%).

DE 1% A 10%:

Cefaléia (5,6%), insônia (3,1%), suave elevação da bilirubina indireta (10%), dor abdominal (8,7%), diarréia/vômitos (4% a 5%), alteração do gosto (2,6 %), fraqueza (3,6 %), dor lombar (2,6%), pedra nos rins (2% a 3%).

< 1%:

Anorexia, diminuição da hemoglobina, depressão, vertigem, aumento do colesterol sérico, mal-estar, xerostomia, pancreatite, urticária, sonolência.


A toxicidade de astemizol, cisaprida, amiodarona, levodopa, derivados do ergot, midazolam, pimozida, terfenadina, triazolam e estatinas é aumentada pelo indinavir, sendo contra-indicadas essas associações. A concentração plasmática de indinavir é diminuída pela administração conjunta de carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína, nefavirenz, nevirapina, rifampicina e rifabutina podendo ocasionar falência no tratamento antiretroviral. Por outro lado, cetoconazol, delavirdina e itraconazol aumentam a concentração plasmática do indinavir. O hipérico (erva de São João) também diminui a concentração plasmática do indinavir e os pacientes devem ser avisados para evitar o uso concomitante.






















Farmacocinética

Após a administração oral, é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal, atingindo pico plasmático em menos de uma hora, com biodisponibilidade de 30%. A presença de alimentos ricos em gorudras pode diminuir significativamente a absorção do fármaco. Sua distribuição nos tecidos e fluidos orgânicos ainda não é bem conhecida. A taxa de ligação protéica é de 60%. Apesar de atravessar a barreira placentária em ratos e coelhos, o dado não é conhecido para o homem, bem como quanto à distribuição no leite materno. É metabolizado no fígado, originando pelo menos sete metabólitos conhecidos. Possui meia vida de eliminação de 1,5 a 2,0 horas. É excretado principalmente pelas fezes (83%). A farmacocinética do indinavir não é bem conhecida em pacientes com insuficiência renal ou hepática. Estudos mostram que em pacientes com comprometimento hepático a meia vida sobe para 2,8 horas. Ainda não se conhece a relação dos processos dialíticos com a cinética do indinavir.


Via oral

ADULTOS:

800 mg, a cada 8 horas, administrados com água uma hora antes ou duas horas depois da alimentação. Pode também ser administrado com outras bebidas como leite desnatado, sucos, chá, café, devendo o paciente ingerir, pelo menos, 1,5 litros de líquido por dia, durante o tratamento.

Em terapia concomitante com efavirenz: 1000 mg, três vezes ao dia.

Administrado com cetoconazol e itraconazol: 600 mg, três vezes ao dia.

Com ritonavir: 800 mg, duas vezes ao dia, junto com as refeições.


Disponíveis no Brasil:Sulfato de indinavir:

Cápsulas: 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg Disponíveis no exterior:

Sulfato de indinavir:Cápsulas: 200 mg, 333 mg, 400 mg


O sulfato de indinavir apresenta-se como pó branco, cristalino e higroscópico, solúvel em água (100 mg/mL) à temperatura ambiente. As cápsulas de indinavir, sensíveis à umidade, devem ser estocadas em temperatura entre 15 a 30ºC, acondicionadas em frascos bem fechados e protegidos da umidade. No Brasil, a cápsula de indinavir (sulfato) possui na formulação lactose anidra e estearato de magnésio, como excipientes. A cápsula é gelatinosa, contendo dióxido de titânio, dióxido de silicone e laurilsulfato de sódio.

























LAMIVUDINA


Sinonímia

3TC; 3-tiacitidina

Mecanismo de ação

Este nucleosídeo análogo da timina é ativo contra os vírus HIV e da hepatite B (HBV). Em forma trifosforilada, inibe a transcriptase reversa viral, via porção terminal do DNA viral, impedindo sua replicação. Inibe o RNA e o DNA-dependente da atividade da polimerase na trancriptase reversa. A forma monofosfato da lamivudina é incorporada no DNA viral por meio da polimerase do vírus da hepatite B, resultando na quebra do DNA viral.

Indicações

Tratamento da infecção pelo HIV, em combinação com outros anti-retrovirais. Também vem sendo indicada para tratamento crônico da hepatite B associada com evidências da replicação viral da hepatite B e ativa inflamação no fígado. Usada com zidovudina no controle da transmissão vertical durante o trabalho de parto em mães que não receberam anti-retrovirais previamente ao parto.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou a algum componente da fórmula. Amamentação.

Precauções

Reduzir doses em presença de insuficiência renal. Cautela em crinaças com risco de contrair pancreatite. Alguns pacientes com HIV e doença hepática crônica devida a hepatite B têm experimentado recorrência desta após suspensão da lamivudina. Não usar em monoterapia. Pode causar esteatose hepática e acidose láctica em gestantes, por isso só sendo usada quando o benefício suplanta claramente o risco. Grau de risco na gravidez C (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Cafaléia, insônia, indisposição, fadiga, dores, náuseas, diarréia, vômitos, neuropatia periférica, parestesia, sintomas e sinais nasais e tosse.

DE 1% A 10%:

























Tontura, depressão, febre, calafrios, erupção da pele, anorexia, dor abdominal, dispepsia, aumento da amilase, neutropenia, anemia, mialgia e artralgia, elevação das enzimas alanina aminotransferase sérica e aspartato aminotransferase sérica.

< 1%:

Hiperbilirrubinemia, pancreatite e trombocitopenia.


Deve ser evitado o uso concomitante com zalcitabina pelo risco de antagonismo. Aumenta as concentrações de zidovudina. Administração com estavudina, isoniazida e fenitoína aumenta o risco de pancreatite. Administração com estavudina e didanosina aumenta o risco de neuropatia. Sulfametoxazol/ trimetropima aumenta a biodisponibilidade da lamivudina e diminui sua depuração renal.

Farmacocinética

É bem absorvida pelo trato gastrintestinal, com ou sem alimentos. Tem biodisponibilidade oral de 86% para comprimidos e de 87% para soluções orais. Distribui-se amplamente, sendo pouco ligada a proteínas plasmáticas (menos de 36%). Circula ligada a eritrócitos (53 a 57%). Atinge pico sérico em aproximadamente 1 hora, com concentração de 1,5 microgramas/mL quando a dose de 2 mg/kg é dada duas vezes ao dia a pacientes infectados pelo vírus HIV. Seu volume de distribuição varia de 0,9 a 1,7 l/kg. Atravessa a placenta e atinge o fluido cérebro-espinhal depois da dose oral. Biotransforma-se, dando origem ao metabólito trans-sulfóxido. Aproximadamente 70% da dose oral da lamivudina é excretada pela urina em forma não modificada. A meia vida estende-se de 5 a 7 horas em adultos e é de 2 horas em crianças. O esquema de administração deve ser modificado em presença de insuficiências hepática e renal graves.


Via oral

Para tratamento da infecção pelo HIV (associada a outros anti-retrovirais)

ADULTOS > 50KG:

150 mg, a cada 12 horas.

ADULTOS < 50KG E ADOLESCENTES:

2 mg/kg, a cada 12 horas.

CRIANÇAS (3 MESES A 12 ANOS):

4 mg/kg, a cada 12 horas; máximo de 150 mg/dia.

Para tratamento da Hepatite B (monoterapia)

ADULTOS:

100 mg/dia


























Pacientes com HIV e comprometimento da função renal

ADULTOS:

DCE > 50 mL/min: 150 mg, a cada 12 horas.

DCE de 30- 49 mL/min: 150 mg, a cada 24 horas.

DCE de 15-29 mL/min: 150 mg (primeira dose) e depois 100 mg, a cada 24 horas.

DCE de 5 -14 mL/min: 150 mg (primeira dose) e depois 50 mg, a cada 24 horas.

DCE < 5 mL/min: 50 mg (primeira dose) e depois 25 mg, a cada 24 horas.

CRIANÇAS:

Deve-se levar em consideração um ajuste de dose, porém faltam dados sobre a dosagem específica para pacientes com comprometimento da função renal.

Pacientes com hepatite B e comprometimento da função renal

ADULTOS:

DCE >50 mL/min: 100 mg, a cada 24 horas.




DCE < 5 mL/min: 35 mg (primeira dose) e depois 10 mg, a cada 24 horas.


Disponíveis no Brasil:Comprimido: 150 mgComprimidos revestidos: 100 mg, 150 mgSolução oral: 10 mg/ml

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 100 mg, 150 mgComprimidos revestidos: 100 mg, 150 mgSoluções orais: 5 mg/ml, 10 mg/ml


Apresenta-se como sólido cristalino, com solubilidade aproximada de 70 mg/ml em água a 20ºC. Tem fórmula molecular C8H11N3O3S e peso molecular de 223,9. A solução oral deve ser estocada de 2 a 25ºC, em recipientes bem fechados. Os comprimidos devem ser conservados entre 2 e 30ºC, protegidos de calor, umidade e luz direta.



































LOPINAVIR


Mecanismo de ação

É um inibidor ativo da protease viral que torna a enzima incapaz de clivar a poliproteína precursora Gag-Pol, gerando assim partículas virais imaturas, não-infecciosas.

Indicações

Está indicado no tratamento da infecção pelo HIV, em associação com outros anti-retrovirais.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao lopinavir ou outros componentes da fórmula. Uso concomitante de drogas com metabolismo altamente dependente de CYP3A ou CYP2D6 , para as quais o aumento de concentração possa resultar em eventos sérios ou mesmo letais.

Precauções

Cautela em pacientes história de pancreatite, danos hepáticos, diabete melito e dislipidemias.

Amamentação. Requer monitoramento constante de função hepática, glicemia e níveis de lipídios séricos. Mães infectadas pelo HIV são desaconselhadas de amamentar. Aumenta os níveis de glicemia na gestação. Categoria de risco gestacional C (FDA).

Reações Adversas

> 10%:

Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia (2-26%), diarréia (14-24%), náusea (2-15%), elevação das transaminases (4-25%).

DE 2% A 10%:

Cefaléia (2-7%), dor abdominal (1-5%), vômito (2-5%), fraqueza (3-7%), erupção cutânea (1-4%), plaquetopenia em crianças (3%), neutropenia (1-3%), hiperglicemia (1-4%).

< 2%:

Dor no peito, palpitações, edema periférico, hipertensão, vasculite. Insônia, sonhos anormais, agitação, amnésia, ansiedade, parestesias, neurite periférica, tremor. Astenia, febre, diminuição da libido. Intolerância à glicose, hipogonadismo,































ginecomastia, síndrome de Cushing. Flatulência e dispepsia. Visão borrada e zumbidos.


Fármacos que aumentam efeito/toxicidade:

Ritonavir e delavirdina inibem o metabolismo de lopinavir, aumentando, assim, seus níveis séricos.

Antiarrítmicos (flecainida e propafenona), neuroléptico (pinozida), anti-histamínicos (astemizol e terfenadina), agente estimulante da motilidade gastrintestinal (cisaprida), hipno-sedativos (midazolam, triazolam são contra-indicados quando do uso de lopinavir, pois têm seus efeitos exacerbados.

Amiodarona, bepridil, lidocaína sistêmica e quinidina têm a concentração plasmática aumentada, bem como bloqueadores de canais de cálcio (felodipina, nifedipina, nicardipina), derivados do ergot (ergotamina, ergonovina, diidroergotamina, metilergonovina), imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo), estatinas (atorvastatina e cerivastatina), claritromicina, cetoconazol e itraconazol, rifabutina, metadona e sildenafil, obrigando a ajustes de doses desses fármacos.

Há potencial risco de reações adversas graves, tais como miopatia, em uso conjunto com inibibores da HMG-CoA redutase (lovastatina, sinvastatina).

Fármacos que diminuem o efeito:

Inibidores da transcriptase reversa (efavirenz, nevirapina), carbamazepina, dexametasona, fenobarbital e fenitoína podem reduzir a concentração plasmática do lopinavir. Rifampicina pode levar à perda da resposta virológica e possível resistência a lopinavir e outros inibidores de protease. As concentrações do etinilestradiol podem ser diminuídas. Os efeitos de abacavir e zidovudina podem ser reuzidos.

O FDA alerta contra o uso concomitante de Hypericum (erva de São João) e inibidores de protease e inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa, pois a combinação destes pode resultar em concentrações subótimas do lopinavir.

Outras interações medicamentosas importantes:

Pacientes em uso de didanosina devem tomar este produto uma ou duas horas antes da ingestão de lopinavir.

O uso concomitante de lopinavir pode diminuir o pico de concentração plasmática de amprenavir e indinavir.

Farmacocinética

Tem baixa biodisponibilidade oral que aumenta quando o fármaco é administrado com alimentos ricos em gordura. O pico sérico após administração oral ocorre em 5 horas e é de aproximadamente 6 microgramas/mL. A ligação protéica total é de 98 a 99%. Não se sabe se atravessa a placenta. É metabolizado no fígado, predominantemente via citocromo P450, produzindo vários metabólitos (pelo menos 13), cujos principais são o 4-oxo-lopinavir e o 4-hidroxi-lopinavir. Menos de 2% da são excretados em forma inalterada na urina e 83%, pelas fezes. A meia vida é de 5 a 6 horas.
































Via oral

ADULTOS:

400 mg, por via oral, duas vezes ao dia.

CRIANÇAS 12 ANOS:

400 mg, por via oral, duas vezes ao dia

CRIANÇAS DE 12 ANOS A 6 MESES:

10 a 12 mg/kg, por via oral, duas vezes ao dia (até a dose máxima de 400 mg).


Disponíveis no Brasil Lopinavir + ritonavir:

Cápsula: 133,3 mg + 33,3 mgSolução oral: 80 mg/ml + 20 mg/ml

Disponíveis no exterior Lopinavir + ritonavir:

Cápsula: 133,3 mg + 33,3 mgSolução oral: 80 mg/ml + 20 mg/ml


Cápsulas e soluções devem ser estocadas em refrigerador (entre 2 e 8°C) ou à temperatura ambiente, neste caso devendo ser usadas em 2 meses. O produto deve ser protegido do calor excessivo. Lopinavir é bastante solúvel em metanol e etanol, solúvel em isopropanol e praticamente insolúvel em água.

NELFINAVIR


Mecanismo de ação

É inibidor de protease do vírus HIV- 1. Liga-se ao sítio ativo da enzima, impedindo a quebra proteolítica de poliproteínasvirais, o que resulta na geração de vírus imaturos e não-infecciosos. Apresenta resistência cruzada com saquinavir e ritonavir.

Indicações

Tratamento da infecção por HIV, em combinação com outros anti-retrovirais.






























Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou aos componentes da formulação. Fenilcetonúria. Uso concomitante de amiodarona, quinidina, astemizol, terfenadina, cisaprida, derivados do ergot, midazolam e triazolam. Amamentação.

Precauções

Todos os inibidores de protease têm sido associados ao surgimento de hiperglicemia em pacientes com ou sem diabete e gestantes. O controle glicêmico é obrigatório. A administração de nelfinavir em pacientes com hemofilia A ou B tem provocado aumento do sangramento. Ocasiona redistribuição da gordura corporal. Não deve ser utilizado em monoterapia devido à possibilidade de desenvolvimento de resistência. Utilizar com cautela em insuficiência hepática, pois se metaboliza importantemente pelo fígado, excretando-se nas fezes. O pó para solução oral de nelfinavir possui 11,2 mg de fenilalanina/g, o que contra-indica o uso em pacientes com fenilcetonúria. A segurança e a eficácia do nelfinavir em idosos e em menores de dois anos de idade não estão bem estabelecidas. Pela interação com anticoncepcionais hormonais orais, é recomendado outro método contraceptivo. Tem sua farmacocinética modificada em grávidas. Fator de risco gestacional B (FDA). Sua distribuição ao leite materno é desconhecida. Não se recomenda a amamentação natural.

Reações adversas

> 10%:

Diarréia (19%).

DE 1% A 10%:

Diminuição da concentração mental, fraqueza muscular, náusea, flatulência, dor abdominal, rash cutâneo.

< 1%:

Enxaqueca, cefaléia, convulsões, ideação suicida, ansiedade, depressão, insônia, distúrbios do sono, sonolência, vertigem, mal estar, vômitos, labilidade emocional, febre, hipercinesia, hiperlipidemia, hiperglicemia, hiperuricemia, ulceração da boca, pancreatite, aumento nos níveis do teste de função hepática, icterícia, hepatite, úlcera péptica, anemia, anorexia, leucopenia, trombocitopenia, cálculo renal, proteinúria, dispnéia, reação alérgica, artralgia, artrite, dor nas costas, cãibras, parestesia, mialgia, miopatia, miastenia, faringite, rinite, conjuntivite, sinusite, disfunção sexual, desidratação, edema, redistribuição da gordura corporal e acidose metabólica.

Nelfinavir é aparentemente bem tolerado pelo organismo.


Tem demonstrado eficácia em combinação com análogo de nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa. A toxicidade de amiodarona, astemizol, cisaprida, derivados do ergot, midazolam, pimozida, quinidina, sinvastatina, terfenadina,























triazolam, atorvastatina, cerivastatina, ciclosporina, dofetilida, emivirina, lovastatina, rifabutina, sildenafil, tacrolimus é aumentada por nelfinavir. A concentração plasmática de nelfinavir é diminuída quando o fármaco é administrado em conjunto com carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, rifapentina e nevirapina, podendo ser necessário reajustar as doses. A combinação de nelfinavir com contraceptivos orais leva a diminuição da concentração plasmática do anticoncepcional, sendo recomendada a utilização de outro método contraceptivo. Indinavir e ritonavir aumentam as concentrações de nelfinavir. Este eleva os níveis séricos de indinavir. A administração conjunta de nelfinavir e didanosina resulta na diminuição da concentração máxima do nelfinavir. Assim, recomenda-se que este seja administrado com alimentos, uma hora antes ou duas horas após a administração de didanosina.

Farmacocinética

A absorção oral é aumentada por alimentos. O pico plasmático é alcançado entre 2 a 4 horas. Em estudos com animais, a biodisponibilidade varia entre 10 a 89%. Encontra-se em 98% ligado a proteínas plasmáticas e é extensamente metabolizado pelo fígado, dando origem a metabólito com atividade antiviral in vitro semelhante a do nelfinavir. A excreção urinária é menor que 2%, sendo prioritariamente excretado pelas fezes (87%). A meia vida de eliminação é de 3,5 a 5 horas. Devido à alta ligação protéica, é possível que os processos de diálise removam o fármaco da circulação, podendo ser necessário o ajuste da dose. Não precisa de reajuste em insuficiência renal.


Via oral

ADULTOS:

750 mg, três vezes ao dia, administrados com alimentos; ou 1250 mg, 2 vezes ao dia.

CRIANÇAS > 13 ANOS:

750 mg, três vezes ao dia, administrados com alimentos; ou 1250 mg, 2 vezes ao dia.

CRIANÇAS DE 2 A 13 ANOS:

20-30 mg/kg/dose, três vezes ao dia, administrados com alimentos.

O pó para solução oral deve ser misturado a pequena quantidade de água, leite, leite de soja, pudins ou suplementos dietéticos. Após preparada, a solução deve ser consumida em até 6 horas. Não preparar a solução com alimentos ou suco ácidos. Não adicionar água ao frasco do medicamento.


Disponíveis no Brasil:Mesilato de nelfinavir:

Comprimidos: 250 mg, 292,25 mg Pó para solução oral: 50 mg/g, 58,5 mg/g

























Disponíveis no exterior:Mesilato de nelfinavir:

Comprimido: 250 mg Comprimido revestido: 250 mg Pó para solução oral: 50 mg/g


O mesilato de nelfinavir apresenta-se como pó amorfo, branco, solúvel em água (4,5 mg/mL) à temperatura de 25ºC, resultando em uma solução com pH de aproximadamente 2,6; é facilmente solúvel em água com ph de 4,0 ou menor; no entanto, a solubilidade diminui significativamente em pH maior que 4,0. Nelfinavir é livremente solúvel em álcool. Os comprimidos e o pó para solução oral devem ser estocados em temperatura variando entre 15 e 30ºC. No Brasil, o comprimido de nelfinavir (mesilato) possui na formulação silicato de cálcio, crospovidona, estearato de magnésio e pó índigo carmim, como excipientes. Já o pó oral possui como excipientes: celulose microcristalina, maltodextrina, fosfato de potássio dibásico, crospovidona, metil-hidroxi-propilcelulose, aspartame, palmitato de sacarose e aromas natural e artificial.

NEVIRAPINA


Mecanismo de ação

Inibidor da transcriptase reversa, não-análogo de nucleosídeo; liga-se diretamente à enzima, bloqueando as atividades RNA-dependentes e DNA-dependentes da polimerase, incluindo a replicação viral. Não exige fosforilação intracelular para a atividade antiviral.

Indicações

É usado no tratamento da infecção pelo HIV em adultos, combinado com outros agentes, pois a resistência viral desenvolve-se de maneira especialmente rápida com relação a ele. Por isso não se emprega como monoterapia.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco. Uso concomitante com cetoconazol, contraceptivos orais e inibidores de protease (indinavir, nelfinavir, saquinavir, abacavir). Amamentação.

Precauções

Gestação e lactação. Sua segurança não foi estabelecida em neonatos. Desenvolve-se rápida resistência viral. Toxicidade hepática pode ocorrer (hepatite colestática, hepatite fulminante, necrose hepática), resultando em insuficiência e morte



























em alguns casos. Reações cutâneas, que podem evoluir para formas mais graves, devem ser monitoradas de perto nas primeiras doze semanas de tratamento, quando geralmente ocorrem. Por diminuir a eficácia de contraceptivos orais, recomenda-se outro método de contracepção em mulheres em idade fértil.

Fator de risco para gestação C (FDA).

Reações adversas

Febre, náuseas e cefaléia são as reações mais comuns. Reações cutâneas graves (Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidermóide), hepatotoxicidade, incluindo necrose hepática fatal podem ocorrer.

>10%:

Cefaléia e febre, rash , diarréia, neutropenia, alteração de função hepática. Neuropatia periférica, parestesia, mialgia.

DE 1% A 10%:

Náuseas, dor abdominal, estomatite ulcerativa, anemia, hepatite, neuropatia periférica, parestesia, mialgia.

<1%:

Necrose hepática, hepatotoxicidade, síndrome de Stevens-Johnson, trombocitopenia.

Granulocitopenia é reação mais comumente observada em crianças.


Indutores de CYP3A3/4 (rifampicina, rifabutina, erva de São João etc.) podem reduzir a eficácia e a concentração plasmática de nevirapina. O contrário fazem os inibidores do sistema enzimático (por exemplo, cetoconazol).

Nevirapina diminui os efeitos de inibidores de protease (indinavir, saquinavir), contraceptivos orais, cetoconazol e metadona. Cimetidina pode diminuir o metabolismo de nevirapina, acentuando sua toxicidade. Prednisona, dada nos primeiros quatorze dias de tratamento, aumenta a incidência e a severidade do rash cutâneo.

Farmacocinética

Excelente absorção oral (90% da dose). Pode ser ingerida com alimento e antiácidos sem prejuízo da absorção. É largamente distribuída nos líquidos orgânicos, inclusive leite materno (76% da concentração sérica materna). Cruza a placenta (99,7% da concentração sérica materna) e penetra no SNC. Em cerca de 50-60% liga-se a proteínas plasmáticas. O volume de distribuição é de 1,2-1,4 L/kg. O pico sérico ocorre em 2 a 4 horas. Sofre auto-indução: a meia vida de eliminação pode diminuir de 45 para 23 horas após 2 a 4 semanas. É extensamente metabolizada no fígado; parece haver ocorrência de ciclo êntero-hepático. A excreção é renal, sob forma de metabólitos (< 3% é excretado íntegro).






























Via oral

ADULTOS:

Inicial: 200 mg, a cada 24 horas, por 14 dias

Manutenção: 200 mg, a cada 12 horas

GESTANTES EM TRABALHO DE PARTO:

200 mg (dose única)

CRIANÇAS > 8 ANOS:

Inicial: 4 mg/kg/dose, a cada 24 horas, por 14 dias

Manutenção: 4 mg/kg/dose, a cada 12 horas

CRIANÇAS DE 2 MESES A 8 ANOS E LACTENTES:

Inicial: 4 mg/kg/dose, a cada 24 horas, por 14 dias

Manutenção: 7 mg/kg/dose, a cada 12 horas

NEONATOS DE MÃES HIV+ (ATÉ 3 DIAS DE VIDA):

2mg/kg (dose única)

Caso o tratamento seja interrompido por mais de 7 dias, a dose deve ser diminuída a do início do tratamento, com aumentos gradativos em 14 dias.

A suspensão deve ser cuidadosamente agitada antes da administração.

Após ingestão da solução com uso do copo-medida, lavá-lo e administrar o lavado ao paciente.


Disponíveis no Brasil:Comprimido: 200 mgSuspensão oral: 10 mg/ml, 100 mg/ml

Disponíveis no exterior:Comprimido: 200 mgSuspensão oral: 10 mg/ml


Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, pouco solúvel em água. Manter à temperatura ambiente (15 - 30ºC), em frascos herméticos.

RITONAVIR


































Mecanismo de ação

É inibidor petidomimético de proteases tanto de HIV-1 quanto de HIV-2. A inibição torna a enzima incapaz de processar síntese de precursor polipeptídico, o que leva à produção de partículas imaturas, não infectantes, de HIV.

Indicações

É empregado no tratamento de infecção pelo HIV. Usado em associação com pelo menos três agentes anti-retrovirais.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao ritonavir. Administração concomitante com amiodarona, astemizol, bepridil, bupropiona, cisaprida, clozapina, diidroergotamina, encainida, ergotamina, flecainida, petidina, pimozida, piroxicam, propafenona, propoxifeno, quinidina, rifabutina, terfenadina, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam, e zolpidem. Dano hepático severo. Amamentação.

Precauções

Disfunção hepática. Há relatos de aumento de sangramento em pacientes com hemofilia dos tipos A e B. Cuidado em pacientes com hiperglicemia ou diabetes. Administrar didanosina com um intervalo mínimo de 1 hora entre ambos. Reajustar doses na vigência de tratamento com efavirenz, indinavir, nelfinavir e saquinavir. Casos de sobredose relativa são raros, mas podem trazer hipotensão, palpitações e problemas vasculares periféricos, faringite, pneumonia, dispnéia, asma e rinite, anemia e discrasias sangüíneas e lifoadenopatias.

Ainda é desconhecido o potencial de resistência cruzada entre diferentes inibidores de protease, portanto ignora-se qual o efeito do ritonavir sobre outros inibidores administrados concomitantemente ou subseqüentemente. Há alguma evidência sobre possível diminuição de susceptibilidade ao indinavir, in vitro .

Não há dados de segurança e eficácia estabelecidos para menores de 16 anos.

Não há dados sobre riscos na amamentação; não se sabe se o fármaco passa para o leite materno. Face ao fato de que mulheres infectadas pelo HIV não devem amamentar sob risco de contaminar o lactente, a precaução é retórica. A passagem placentária de ritonavir é mínima. Como ele tanto quanto a gestação aumentam o risco de hiperglicemia, os níveis séricos de glicose devem ser cuidadosamente monitorizados. Fator de risco para gestação B (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Astenia e distúrbios gastrintestinais e do SNC : náusea, diarréia, vômitos, anorexia, dor abdominal, perturbações gustativa e circumoral e parestesias periféricas. Há também dislipidemia.

< 2%:





























Pesadelos, problemas de marcha, confusão, depressão, convulsão, alucinação, distúrbios emocionais, amnésia, ansiedade, afasia, ataxia, diminuição da libido, incoordenação motora, neuralgia, nervosismo, tremores, vertigens, paralisias, parestesias

Problemas dermatológicos incluem acne, dermatite de contato, secura da pele, eczema, foliculite, rash, molusco, prurido, psoríase, seborréia, urticária.

Estão ainda descritos colangite, colite, sangue nas fezes, boca seca, disfagia, eructação, esofagite, gastrite, gastrenterite, hemorragias, gengivite, hepatite, hepatomegalia, ileíte, problemas hepáticos, úlceras orais, candidíase oral, pancreatite, abcessos periondontais, desordens retais, tenesmo e sede.

Disúria, hematúria, impotência, calculose renal, falência renal, enurese noturna, poliúria, pielonefrite, uretrite e distúrbios da freqüência urinária são reportados.

Ainda artralgia, artrose, câimbras, miosite, espasmos musculares, asma, dispnéia, epistaxe, soluços, hipoventilação, tosse, pneumonia intersticial, rinite.

Anemia e discrasias sangüíneas, gota, avitaminose, desidratação, edema, glicosúria, hipercolesterolemia, perda de peso, distúrbios visuais, do tato e da audição, faringite, aumento de transaminases, mialgia, aumento de sódio e potássio séricos. Reações de hipersensibilidade e fotosensibilidade. O fármaco possui efeitos mínimos sobre a medula óssea.

Todos os inibidores de protease têm sido associados a hiperglicemia e dislipidemias, incluindo, além da elevação de colesterol, triglicerídios séricos, além de redistribuição da gordura corporal, com acúmulo em abdômen, nuca e mamas e atrofia da face.


Interage com grande série de fármacos também metabolizados no citocromo P-450 (frações CYP3A e CYP2D6), causando aumento ou diminuição dos seus níveis plasmáticos. Aumenta efeitos ou toxicidade de: antiarrítmicos, anti-histamínicos, benzodiazepínicos, cisaprida, antidepressivos tricíclicos, claritromicina, alcalóides do ergot, inibidores da HMG CoA redutase (atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, sinvastatina), outros inibidores de protease (indinavir, amprenavir), cetoconazol, pimozida, petidina, rifampicinas, sildenafil. Aumenta concentração sérica de: bupropiona, carbamazepina, claritromicina, clonazepam, clorazepato, ciclosporina, dexametasona, diltiazem, disopiramida, etossuximida, fluoxetina, lidocaína, metanfetamina, metoprolol, mexiletina, nifedipina, nefazodona, perfenazina, prednisona, propoxifeno, quinino, rifabutina, risperidona, tramadol, tioridazina, timolol, verapamil, zolpidem.

Diminui concentração sérica de: atovaquona, clofibrato, daunorrubicina, didanosina difenoxilato, metadona, metoclopramida, divalproex, lamotrigina, fenitoína, varfarina, teofilina, sulfametoxazol, etinilestradiol, trimetoprima e da maior parte dos sedativos/hipnóticos.

Não deve ser co-administrado com delavirdina. Efeito tipo antabuse com metronidazol e dissulfiram. Diminui a eficácia de anticoncepcionais combinados.

Farmacocinética

O fármaco é bem absorvido por via oral, com biodisponibilidade estimada em 80%. A ingestão da cápsula com alimentos aumenta a absorção, o que não parece































ocorrer com a forma líquida. É extensamente ligado a proteínas plasmáticas, 98-99%. O volume de distribuição varia de 0,65 a 0,16L/kg. É metabolizado pelo citocromo P-450 no fígado (sítios CYP3A e CYP2D6), sendo que, de uma dose oral, cerca de 11,3% é excretada pelo urina e 86,4% pelas fezes, como metabólitos. Possui meia vida de eliminação de 3 a 5 horas. Não pode ser removido por hemodiálise. Doses de 400 mg, a cada 12 horas, oferecem concentração de 2 microgramas/mL no estado estacionário. Faz-se necessário ajuste de dose em caso de disfunção hepática.

Prescrição / Cuidados de Administração

Via oral

ADULTOS:

600 mg, por via oral, a cada 12 horas. Aumento progressivo de doses: iniciar com 300 mg, 2 vezes ao dia, aumentar 100 mg, em cada dose, a cada 3 ou 4 dias, até atingir a dose usual, em 14 dias.

CRIANÇAS:

250 mg/m 2 , a cada 12 horas até 400 mg/ m 2 , a cada 12 horas. Dose máxima em crianças: 600 mg, a cada 12 horas.

A solução oral deve ser tomada preferencialmente com alimento para mascarar o gosto.


Disponíveis no Brasil:Cápsula: 100 mgSolução oral: 80 mg/ml

Disponíveis no exterior:Cápsula: 100 mgSolução oral: 80 mg/ml


É pó cor de caramelo claro, com gosto amargo e metálico característico, pouco solúvel na água, mas solúvel em álcool etílico. A solução oral contém excipientes que propiciam a dissolução do fármaco, mantendo-o em solução.

Tanto as cápsulas quanto o pó para solução oral devem ser mantidos sob refrigeração (2-8ºC) e protegidos da luz. No ato da dispensação, a solução deve ser preparada com água de grau farmacêutico por técnico habilitado (adicionam-se 202 mL de água para volume final de 240 mL), mantida dentro do frasco original hermeticamente fechado. A solução permanece estável por 30 dias abaixo de 25ºC; idealmente deve ser mantida sob refrigeração após preparo. Tanto a forma sólida quanto a líquida possuem álcool etílico e derivado do óleo de rícino na formulação.

SAQUINAVIR































Mecanismo de ação

É inibidor de protease com atividade anti-retroviral. Liga-se ao sítio ativo da enzima, impedindo a quebra proteolítica de poliproteínas virais, o que resulta na geração de vírus imaturos e não-infecciosos. Apresenta resistência cruzada com nelfinavir e ritonavir.

Indicações

Tratamento de infecções avançadas por HIV, em combinação com outros anti-retrovirais. A eficácia tem sido avaliada por meio de desfechos substitutos. Não há ensaios clínicos controlados que tenham medido seu efeito sobre mortalidade ou outros desfechos clínicos.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou aos componentes da formulação. Uso concomitante de estatinas, terfenadina, cisaprida, astemizol, triazolam, midazolam, pimozida e derivados do ergot. Exposição à luz solar sem proteção. Dano hepático severo. Amamentação.

Precauções

Todos os inibidores de protease têm sido associados ao surgimento de hiperglicemia em pacientes com ou sem diabetes e gestantes. A administração de saquinavir em pacientes com hemofilia A ou B tem provocado aumento do sangramento. Deve ser prescrito com cautela a pacientes com comprometimento hepático. Os estudos mostram que o tratamento não diminui o risco de transmissão do HIV; por isso, os pacientes devem ser orientados a manter as medidas de prevenção de transmissão do vírus. A segurança e a eficácia de saquinavir em menores de 16 anos e idosos acima de 65 anos não estão bem estabelecidas. Pode ser associado a redistribuição anômala de gorduras. Sua distribuição ao leite materno é desconhecida. Recomenda-se que a mãe HIV positiva não amamente devido ao risco de infecção pós-natal da criança. Controle de glicemia deve ser feito no terceiro trimestre da gravidez. Fator de risco para a gestação B (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Desconforto abdominal, diarréia, náusea, dor abdominal, ulceração da mucosa bucal, rash cutâneo, hiperglicemia, parestesia, fraqueza muscular, distribuição anômala de gorduras (fácies de lua cheia, giba, aumento das mamas).

< 1%:

Confusão, ataxia, convulsão, cefaléia, leucemia mieloblástica aguda, anemia hemolítica, trombocitopenia, síndrome de Stevens-Johnson, aumento dos testes de função hepática, elevação de transaminases, icterícia, ascite, exarcebação de doença hepática, febre, pancreatite fatal, nefrolitíase, hemorragia intracraniana resultando em

























morte, vasoconstrição periférica, tromboflebite, hipertensão portal, insuficiência renal aguda, obstrução intestinal.

Saquinavir parece ser bem tolerado.


A toxicidade de astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, terfenadina, pimozida e derivados do ergot é aumentada, sendo contra-indicadas as interações. Também fica aumentada a toxicidade de anlodipina, lacidipina, itraconazol, dapsona, diltiazem, dofetilida, ciclosporina, felodipina, flunarizina, isradipina, nicardipina, nisoldipina, nitrendipina, bepridil, rifabutina, rifampicina, sildenafil, tacrolimus e verapamil. A efetividade de amprenavir e delavirdina pode diminuir quando tais fármacos associam-se a saquinavir. Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, dexametasona, rifabutina, rifapetina e rifampicina diminuem os efeitos de saquinavir. Delavirdina, itraconazol, indinavir e ritonavir podem aumentar a toxicidade do saquinavir, quando administrados em associação. Há relatos de sangramento quando associado com varfarina. Também há interações com estatinas, claritromicina, cetoconazol, clindamicina, nelfinavir, nevirapina e quinidina.

Farmacocinética

A absorção é pobre (30%), sendo aumentada por alimentos gordurosos. Sofre efeito de primeira passagem, com biodisponibilidade de 4%. Atinge pico de concentração 3 horas. A ligação protéica é de cerca de 98%. Não se distribui ao sistema nervoso central. É rapidamente metabolizado pelas enzimas do sistema citocromo P450, produzindo metabólitos inativos. Cerca de 90% do fármaco sofre metabolização hepática. É excretado predominantemente pelas fezes (81 a 88%), com vida média de eliminação de 13 horas. O pico de resposta ocorre entre 2 a 6 semanas de tratamento. A duração do tratamento tem variado de 3 a 18 meses. Não se descreve a necessidade de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal ou hepática.


Via oral

ADULTOS:

200 mg/dose, três vezes ao dia, com alimentos ou até duas horas após a alimentação.


Disponível no Brasil:Saquinavir:

Cápsula: 200 mgMesilato de saquinavir:

Cápsula: 200 mg Disponível no exterior:

Saquinavir:

























Cápsula: 200 mgMesilato de saquinavir:

Cápsula: 200 mg


O mesilato de saquinavir apresenta-se como pó branco, solúvel em água (2,22 mg/mL) à temperatura de 25ºC. Deve ser estocado em temperatura de 15 a 30ºC, em recipientes bem fechados. No Brasil, a cápsula de mesilato de saquinavir possui na formulação lactose, celulose microcristalina, polividona, amidoglicolato de sódio, talco e estearato de magnésio.

ZIDOVUDINA


Sinonímia

AZT; azidotimidina

Mecanismo de ação

É um inibidor nucleosídico da transcriptase reversa viral, por ser análogo de timidina. É convertido intracelularmente a monofosfato, difosfato e trifosfato. Nesta última forma tem alta afinidade pela transcriptase reversa, interferindo no término da replicação viral e prevenindo alterações no DNA do hospedeiro. A substituição do grupo azida faz uma ligação fosfodiéster, impossibilitando a síntese de DNA.

Indicações

Compondo esquema terapêutico com outros anti-retrovirais, é utilizado no tratamento de SIDA, retardando a progressão da doença. É também indicada para a prevenção da transmissão materno-fetal durante a gestação (reduz em 70%), no trabalho de parto e no neonato após o nascimento.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco. Contagem de neutrófilos ou hemoglobina muito baixos; neonatos com hiperbilirrubinemia que necessitem de outros tratamentos além da fototerapia, ou com transaminase aumentada.

Precauções

Deve ser administrado com extremo cuidado quando há comprometimento de medula óssea, evidenciado por contagem de granulócitos <1000/ mm 3 ou níveis anormais de hemoglobina (< 9,5 g%). Pode haver necessidade de transfusão.




























Em pacientes com grave disfunção renal é recomendada a redução da dose. Pacientes com grave disfunção hepática apresentam maior risco de acidose láctica e hepatomegalia com esteatose, pelo que a dosagem deve ser reduzida em 50% ou o intervalo entre administrações duplicado. O uso prolongado da zidovudina pode causar miopatia e miose. Em gestantes infectadas pelo HIV e sem tratamento prévio com anti-retrovirais, o uso deve prosseguir até 10-12 semanas após a gestação. Não se sabe se a gravidez potencializa acidose láctica e esteatose hepática. Enzimas hepáticas e eletrólitos devem ser monitorizados no terceiro semestre da gravidez. Grau de risco gestacional C (FDA). As puérperas são desaconselhadas de amamentar.

Reações adversas

> 10%:

Severa cefaléia (42%), febre (16%), anorexia (11%), náuseas (46-61%), diarréia (17%), vômitos (6-25%) e erupção da pele (17%). Anemia (23% em crianças), leucopenia, granulocitopenia (39% em crianças) e fraqueza muscular (19%).

DE 1% A 10%:

Insônia (5%), tonturas (6%), sonolência (8%), hiperpigmentação das unhas, dispepsia (5%) e parestesia (6%).

< 1%:

Supressão da medula óssea, confusão, granulocitopenia, hepatotoxicidade, icterícia colestática, mania, miopatia, neurotoxicidade, pancitopenia, convusões e trombocitopenia.


Ganciclovir, anfotericina B, flucitosina, vincristina, vimblastina, sulfametoxazol/trimetoprina, dapsona, pirimetamina, citostáticos, sulfadiazina aumentam risco de toxicidade hematológica pela zidovudina.

Probenecida, fluconazol, claritromicina, metadona e ácido valpróico aumentam os níveis séricos da zidovudina. Paracetamol e rifampicinas podem diminuir a atividade do fármaco, pois intrferem na biodisponibilidade. Uso concomitante ribavirina e estavudina deve ser evitado, pois ambos são antagonistas da zidovudina.

Farmacocinética

É bem absorvida via oral, com ou sem alimentos, tendo biodisponibilidade de 60 a 70%. A presença de alimentos minimiza o desarranjo intestinal, mas diminui o pico plasmático em 50%. Este ocorre em 30-90 minutos. A ligação a proteínas é aproximadamente de 25 a 38%. Penetra no SNC e atravessa a placenta. Tem extenso metabolismo de primeira passagem. Por glicuronidação dá origem a metabólitos inativos, dos quais os principais são 3'-azido-3'-desoxi-5'-O-beta-D- glucopiranuronosiltimidina (GAZT) e o 3'-amino-3' -desoxitimidina. A cinética oral é dose dependente na faixa de 2 mg/kg a cada 8 horas a 10 mg/kg a cada 4 horas. Por via intravenosa, a cinética é dose independente entre 1 mg/kg a cada 8 horas e 5 mg/kg a cada 4 horas. A meia vida é de 1 hora. Cerca de 90% da dose são eliminados por via renal, principalmente como metabólitos.




























Via oral

ADULTOS:

300 mg, a cada 12 horas ou 200 mg a cada 8 horas.

GESTANTES:

200 mg, 3 vezes ao dia ou 300 mg, duas vezes ao dia, até iniciar o trabalho de parto. Manter o tratamento até 10 -12 semanas após a gestação.

LACTENTES E CRIANÇAS (3 MESES A 12 ANOS):

160 mg/m 2 /dose, a cada 8 horas.

NEONATOS:

2 mg/kg/dose, a cada 6 horas durante 6 semanas, iniciando 8 -12 horas após o nascimento.

Via intravenosa

ADULTOS:

1-2 mg/kg/dose, infundidos durante 1 hora, a cada 4 horas.

GESTANTES, DURANTE O TRABALHO DE PARTO:

2mg/kg durante 1 hora, seguidos de infusão contínua de 1 mg/kg/h até que o cordão umbilical seja campleado.

LACTENTES E CRIANÇAS (3 MESES A 12 ANOS):

infusão contínua – 20 mg/m 2 /hora ou infusão intermitente – 120mg/m2 /dose, a cada 6 horas.

NEONATOS < 7 DIAS:

1,5 mg/kg, infundidos durante 30 minutos, a cada 6 horas.

Em prevenção de infecção em profissionais da saúde expostos a sangue de paciente infectado: 200 mg, 3 vezes ao dia, mais 150 mg de lamivudina, 2 vezes ao dia. Indinavir pode ser adicionado se o risco de infecção é alto, preferivelmente dentro de 2 horas após a exposição.


Disponíveis no Brasil:Cápsulas: 100 mg, 250 mgSolução oral: 10 mg/mLXarope: 10 mg/mL Soluções injetáveis: 10 mg/mL, 20 mg/mL, 200 mg/mL

Disponíveis no exterior:Cápsulas: 100 mg, 250 mgComprimido: 300 mgXarope: 10 mg/mLInjeção: 10 mg/mL







































Apresenta-se como cristais brancos e inodoros. Tem peso molecular de 267,24.

Todas as formas orais devem ser estocadas à temperatura ambiente. as cápsulas devem ser protegidas de umidade. após diluição, a solução injetável é química e fisicamente estável à temperatura ambiente por 24 horas ou por 48 horas sob refrigeração. entretanto o fabricante recomenda o uso em até 8 horas após a diluição. frascos não diluídos devem ser conservados à temperatura ambiente e protegidos da luz.

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Fármacos utilizados em infecção

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