FÁRMACOS ANTIEPILÉTICOS

Fármacos Utilizados Para Controlar e Preveniros Surtos ou “Ataques” Convulsivos

Tratamento das Epilepsias

- Conceitos básicos sobre as epilepsias (convulsões)- Fármacos mais utilizados no tratamento das epilepsias

Hidantoínas FenitoínaBarbituratos Fenobarbital e PrimidonaBZDs Clonazepam e DiazepamDibenzazepinas CarbamazepinaValproato Ácido ValpróicoTriazínicos LamotriginaOutros Gabapentina, Vigabatrina ....

Paiva / 2005

Considerações Gerais:

O que epilepsia ?

Um distúrbio caracterizado por “ataques” ou crises, que vão desdeconvulsões a perda da consciência (ausência)

É o resultado de descargas neurais episódicas. São despolarizaçõesparoxísticas anormais em determinados neurônios ( foco )

Quais as causas mais prováveis ?

Difícil de ser determinada. Pode surgir como consequência de traumas,tumores, infecções, isquemias, distúrbios metabólicos e fatores hereditáriosSegundo dados nacionais e internacionais, cerca de 0,5 a 3 % da populaçãoesta sujeita a epilepsia

Estudos recentes em modelos animais revelam: Importância do Glutamato,um aminoácido excitatório, na gênese das despolarizações anormais dos neurônios focais e a importância do GABA, como agente inibidor ...

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O evento característico da epilepsia é o “ataque” – associado a descarga episódica em uma determinada área cerebral.

Foco CorticalPode se espalhar

para outras regiões

Foco na região doTronco Cerebral

Ocorrem crisesconvulsivas,parciais ou

generalizadas

Se área afeta fora formação reticularCrise de Ausência

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Farmacodinâmica dos Fármacos Antiepiléticos

Temos três mecanismos importantes:

1- Potencialização das ações inibitórias do GABA

2- Bloqueio (inibição) dos canais de Sódio

3- Bloqueio (inibição) dos canais de Cálcio

Outros mecanismos envolvidos são:

Inibição da liberação do Glutamato e o bloqueio da açãodesse aminoácido excitatório nos receptores NMDA (N-Metil, D- Aspartato)

Ver; Farmacologia – 5ª Ed. Rang / Dale, Seção 4 / pg 627

Fenitoína (Difenil-Hidantóina)

A Fenitoína é uma droga antiepilética clássica e relacionada quimicamente com os barbituratos, mas com mecanismo deação diferente do Fenobarbital

Neurônio focal

Na+

K+

PA

GLU GLU

NMDA

PA gerando correntenão sincronizada

Fenitoína

Bloqueia o canal

Redução da excitaçãonesse nível

Redução da excitaçãonesse nível

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Fenitoína e GLUTAMATO (importância na epilepsia)

GLU GLU

NMDA

GLU

GLU

PA (despolar.)

Na+

Ca++

Ca++

Ca++

NO sintase

NO

+

+

GLUGLUGLUGLU

GLUGLU

NA+

K+

Bloqueio da FenitoínaBloqueio da Fenitoínareduz a excitação dereduz a excitação de

liberação do GLUliberação do GLU

X

Outras drogas: Carbamazepina, Valproatoe Lamotrigina, agem da mesma forma

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Sistema é saturável(doses acima da faixa terapêutica),

causam acúmulo da drogano organismo

Dose: 300 mg/dia ou 5 mg/kg

Fenitoína - Farmaconinética

Absorção oral (biodisponibilidade de 90 %)

Ligação com albumina: 80 %

BiotransformaçãoFígado

Sistema das Oxidases Mistas

EliminaçãoRenal (glicuronídeos)

Riscos de Efeitos Colaterais

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Fenitoína - Efeitos Colaterais

Os efeitos colaterais ocorrem quando as concentrações plasmáticasda droga ultrapassam a 100 mol/L (doses acima de 300 mg/dia)

Com relativa frequência observamos:

Hiperplasia das gengivas

Cefaléias, nistagmo, vertigens e náuseas também podem ocorrer ao longo do tratamento crônico.Também são descritas reações alérgicas

Problema mais grave: Ataxia cerebelar em consequência daimpregnação do fármaco no cerebelo

Fenitoína - Precauções ao prescrever

As doses devem ser orientadas e acompanhadas por um neurologista.

Não deve ser utilizada durante a gravidez, principalmente nos três primeiros meses.

Mulheres grávidas que tomam Fenitoína no início da gestação tem orisco de gerarem bebes com lábio leporino (não fechamento do palato)

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Fenobarbital (Gardenal)

O Gardenal foi um dos primeiros fármacos utilizados com sucessona terapia das epilepsias (1912)

O mecanismo de ação é semelhante em alguns aspectos aos BZDsPotencializa as respostas inibitórias do GABA (ver farmacodinâmica dos benzodiazepínicos)

O principal problema do Gardenal é a sedação, efeito que ocorre emfaixas terapêuticas usuais.

Também é um potente indutor dos sistemas microssomais (P-450)podendo acelerar a biotransformação de outras drogas e o seu próprio metabolismo, causando rápida tolerância.

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Carbamazepina (Tegretol)

Droga descoberta a partir de alguns anti-depressivos tricíclicos,apesar do nome “lembrar” um benzodiazepínicos (cuidado com isso)

Suas ações farmacológicas lembram a Fenitoína.Suas ações farmacológicas lembram a Fenitoína.

Além de ser utilizado na epilepsia, a Carbamazepina é indicada paratratar várias dores de origem neuropáticas. Exemplo – Neuralgia donervo trigêmeo. Essa dor tem origem com descargas paroxísticas dos neurônios queestão relacionados com as vias sensoriais do trigêmeo

Embora exista um consenso internacional para se associar essa drogacom outros antiepiléticos, no Brasil encontramos situações contrárias.Motivo: a Carbamazepina acelera o metabolismo da Fenitoína e do Gardenal. Com BZDs, as informações são controversas ...

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Uso Clínico dos Principais FármacosNo Tratamento das Diferentes Formas de Epilepsias

Crise tônico-clônica (Grande Mal)

Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital

Crises focais parciais

Carbamazepina, Clonazepam, Fenobarbital, Valproato, Fenitoína

Ausência (Pequeno Mal)

Valproato, Clonazepam (quando Valproato não funciona)

Crises de mioclonias (ataque epiléptico convulsivo)

Diazepam (EV preferencialmente)

Fármacos mais recentes:

Gabapentina (Neurontin)

Indicado nas crises tônico-clônica, nas formas focais e pode ser usadaem associação com outros antiepilépticos

Vigabatrina (Sabri)

Indicado nas crises epilépticas quando outras drogas (fenitoína, valproato,fenobarbital e carbamazepina não funcionam mais)

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FÁRMACOS ANTIEPILÉTICOSFÁRMACOS ANTIEPILÉTICOSConclusões Conclusões

Esses fármacos são também denominados de “anticonvulsivantes”

Em sua maioria possuem efeitos depressores sobre o SNC

A eficiência terapêutica nas crises atinge 80 % de êxitoNa prevenção, o êxito depende do diagnóstico correto, da escolha adequado do medicamento e das dosagens indicadas.

Como vimos, no Brasil as drogas mais comuns são:

Barbitúricos: Fenobarbital (Gardenal)Hidantoínas: Fenitoína (Epelin, Fenital, Hidantal ...)BZDs: Clonazepam (Rivotril), Diazepam (Valiun)Dibenzapina: Carbamazepina (Tegretol)

Valproatos: Ácido Valpróico (Depakene)Triazínicos: Lamotrigine (Lamictal)

Paiva / 2005

Referências:- Farmacologia – 5ª Ed. / Rang / Dale- Dicionário Terapêutico Guanabara / Ed 2004 / 2005 / A. Korolkovas