FARMACOQUÍMICA I - QUIMICA COMBINATORIA
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FARMACOQUÍMICA I Prof. Dr. Luis Cezar Rodrigues Dias: SEGUNDA, QUARTA E SEXTA Créditos: 03 / 45 HORAS/AULA Início: 11/10 Término: 12/11 Horário: 09:00 – 12:00 QUÍMICA COMBINATÓRIA
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FARMACOQUÍMICA I
Prof. Dr. Luis Cezar Rodrigues
Dias: SEGUNDA, QUARTA E SEXTA Créditos: 03 / 45 HORAS/AULA
Início: 11/10 Término: 12/11 Horário: 09:00 – 12:00
QUÍMICA COMBINATÓRIA
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Síntese Clássica
(i) SINTESE LINEAR
A B C D … PRODUTO
A B C
+ P
D E F
(ii) SINTESE CONVERGENTE
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Síntese Combinatória
BIBLIOTECA
COMBINATÓRIA
B
A
O
Cl
NH2
O
ORNH
BO
ORH2N
A
OC
O
ONH
B
A
O
NH
C
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Planejamento da Síntese Combinatória
Estratégias para síntese combinatória:
(a) Ligações sequenciais de unidades estruturais (preparação de polímeros)
(b) Ligações não sequenciais de unidades estruturais usando B como molde
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Planejamento da Síntese Combinatória
Critérios ideais para a síntese combinatória:
i) As reações devem unir as unidades estruturais
ii) As reações devem ser específicas e de bom rendimento
iii) As reações devem fornecer uma vasta gama de análogos
iv) As reações devem ser passíveis de automação
v) As unidades estruturais devem ser acessíveis
vi) As unidades estruturais devem ser representativas
vii) Os produtos das reações devem ser estáveis
viii) Deve ser possível determinar a estrutura dos produtos
ix) As unidades estruturais podem ser orientadas a um alvo
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Técnicas Gerais
Quanto ao meio reacional, as reações podem ser:
i) Em suporte sólido
ii) Em solução
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Método em suporte sólido
HO
O
R1
NH2
O
O
O
O
OHO
O
R1
HN
O
O+
N
C
N
O
O
R2
HN
O
O
NH
N
Aminoácido (aa)
Carbonato de di-t-butilaAminoácido protegido
Diciclo-hexilcarbodiimida (DCC)
Derivado acil da DCC (ativado)
Robert Bruce Merrifield (1921-2006) was awarded the 1984 Nobel Prize in Chemistry
HO
O
R1
NH2
O
O
O
O
O
HO
O
R1
HN
O
O
Cl
O
O
R1
HN
O
O
O
O
R1
NH2CO2
O
O
R2
HN
O
O
HN
NO
NH
NH
O
O
R1
HN
O
NH
R2
O
O
+
Et3N
Ácido
+ +
O
O
R1
HN
O
NH
R2
NH2
O
R3n
+
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Método do
Suporte Sólido
União do aa à resina:
Proteção do aa com Boc
aa
Boc
Microesfera de Merrifield
Desproteção (Boc):
Adição do aa seguinte:Derivado acila do DCCDiciclo-hexiluréia:
B
A
n repetições das etapas A e B:
O
O
R1
HN
O
NH
R2
NH2
O
R3n
HBr CF3CO2H
Peptídeo
/
BrHO
O
R1
HN
O
NH
R2
NH2
O
R3n
+
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Método em suporte sólido
Liberação do peptídeo da resina:
Suporte Sólido Em Solução
Os reagentes podem ser usados em excesso obtendo rapidez e melhores rendimentos
Geralmente os reagentes não podem ser usados em excesso
A Purificação é rápida e simples simplesmente lava-se o suporte
A purificação pode ser complicada
A automação é possível A automação é difícil
Poucas reações são adequadas Teoricamente, qualquer reação orgânica
O aumento de escala é pouco viável e caro
O aumento de escala é viável
Não está bem documentado e necessita de planejamento para
Somente requer tempo para o desenvolvimento da reação química
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Vantagens X Desvantagens
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Método do Sachê
Em 1985 Richard Houghton introduziu o método do sachê para a síntese de multiplos peptídeos em fase sólida
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Método Multipinos
96 pinos de polietileno são organizados para caber na placa padrão de 96 poços, na a ponta de cada pino é modificada com grupos funcionais para a reação. Cada poço contém uma solução de aminoácido ativado, e os pinos são mergulhados na solução para realizar a reação de acoplamento do peptídeo.Entre 0,05 e 2 micromol de peptídeo foram obtidas por esse método.
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Tipos de Resinas
Resina PEG
X
X = NH2, OH, SH, Br, CO2HMicroesferas da resina TentaGel
Resina Linker Sítio de síntese
Linker de Wang para ácidos carboxílicos
O
OH
O
O
R
O
RCO2HResina
Resina
TFA
PRODUTOFINAL
Incha em solução aquosa
Cada microesfera possui 6x1013 GF em sua superfície
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Tipos de Resinas
O
O
O
O
ROHResinaResina
OR
TFA
PRODUTOFINAL
Linker de tetrahidropirano
(THP) para álcoois
O ORNH2ResinaResina
TFA
PRODUTOFINAL
Cl
O
HN
O
R
Linker benziloxicarbonil para aminas
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Síntese Paralela
Na síntese paralela, os compostos são preparados em receptáculos de reação separados, porém ao mesmo tempo, ou seja, ao mesmo tempo.
O
OHN
O
OO
O
NH2
R1 R2
TFA
O
OHN
O
HN
R3
R1 R2
R1 R2
N
N OO
R1R2
H
R3
HCl
Microesfera de resina
Uréia substituída
R3NCO(Isocianato)
Hidantoínas
(desproteção)
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Síntese Paralela - Exemplo
As hidantoínas mostraram ter algum uso no controle da epilepsia, Cody et all da Parke-Davis Pharmaceutical produziram uma biblioteca de 39 compostos através da reação:
Colocação das pri-meiras unidades estruturais com os aminoácidos protegidos X1-X8Formação dos complexos aa-esferas
Desproteção dos aa e
adição dosisocianatos
Y1-Y5
Liberação do peptídeo da resina
Hidantoínas
