Farmacologia dos anestésicos locais

Oprimeiro anestésico local descrito foi a cocaína,extraída das folhas de Erythroxylon coca em

1860 por Nieman, na Alemanha. Moreno y Maiz, em1868, foi o primeiro a descrever o uso potencial dacocaína como anestésico local, mas só em 1884Koller a utilizou pela primeira vez para anestesiatópica do olho. A identificação da cocaína como deri-vado do ácido benzóico possibilitou a síntese dabenzocaína, também éster do ácido benzóico, em1890, por Ritsert. Em 1905, Einhorn e Braun sinteti-zaram a procaína, derivada do ácido para-aminoben-zóico, mais hidrossolúvel e menos tóxica que abenzocaína, compatível com o uso sistêmico. Em1943, Löfgren sintetizou a lidocaína,derivada do áci-do dietil-aminoacético, iniciando-se a era dos anes-tésicos locais tipo amida, relativamente isentos dereações alérgicas, tão comuns com os derivados doácido para-aminobenzóico.

FARMACODINÂMICA

Anestésicos locais são substâncias que blo-queiam a condução nervosa de forma reversível,sendo seu uso seguido de recuperação completa dafunção do nervo. O local de ação dos anestésicoslocais é a membrana celular, onde bloqueiam o pro-cesso de excitação-condução.

O processo de excitação-condução de umnervo é a expressão de uma série de fenômenoseletroquímicos, que variam em função do estado damembrana. Um microeletrodo inserido no axoplasmade uma célula nervosa em repouso registra umadiferença de potencial de -60 a -90 mV, sendo que aessa diferença de potencial se convencionou chamarde potencial de repouso. Nesse momento a membra-

na é totalmente permeável ao potássio e praticamen-te impermeável ao sódio. A concentração de sódioextracelular é maior que a intracelular (140 mEq/L e5-10 mEq/L respectivamente) e o contrário é obser-vado com o potássio (3-5 mEq/L e 110-170 mEq/Lrespectivamente). A alta concentração de potássiointracelular é mantida por forças de atração de car-gas negativas, principalmente protéicas. O potencialde repouso de uma célula é fundamentalmente dadopela relação intracelular/extracelular de potássio.

Com a ativação da membrana por qualquerestímulo físico,químico ou elétrico, aumenta progres-sivamente a permeabilidade ao sódio e o potencialtransmembrana se torna menos negativo, até atingiro potencial de deflagração, quando a permeabilidadeao sódio aumenta muito. Desencadeia-se neste mo-mento o potencial de ação. Como conseqüência des-sa grande entrada de carga posit iva para ointracelular, inverte-se a polaridade da célula, queagora contém mais cargas positivas dentro que forada célula. Um eletrodo colocado no intracelular regis-tra uma diferença de potencial positiva. A partir deentão a membrana torna-se novamente impermeávelao sódio e a bomba de sódio restaura o equilíbrioeletroquímico normal. A passagem de sódio atravésda membrana, ou seja, a condutância dos canais desódio a este íon, depende da conformação do canal,que por sua vez depende da variação de voltagemexistente através da membrana. A cada variação devoltagem corresponde uma conformação do canal,que permite maior ou menor passagem de íons. Ad-mite-se que o canal de sódio exista fundamentalmen-te em 3 conformações diferentes: aberta, fechada einativada.A forma aberta permite a passagem de íonse as formas fechada e inativada são não condutoras.

Os anestésicos locais interrompem a con-dução do estímulo nervoso por bloquear a condutân-cia dos canais de sódio e conseqüentemente impedira deflagração do potencial de ação. A ligação dosanestésicos locais aos canais de sódio depende daconformação do canal, sendo portanto um fenômenovoltagem dependente (Figura 1). A afinidade pelaconfiguração fechada é baixa, enquanto que a con-formação inativada é extremamente favorável à inte-

Rev Bras Anestesiol1994; 44: 1: 75 - 82

Farmacologia dos Anestésicos LocaisJosé Carlos Almeida Carvalho,TSA 1

Carvalho JCA - Pharmacology of Local Anesthetics

Key Words: PHARMACOLOGY: Local Anesthetics

1 Doutor em Farmacologia - USP e Médico Supervisor de Anestesia Obstétrica HCFMUSP

Correspondência para José Carlos Almeida CarvalhoAv Macuco 49/2104523-000 São Paulo - SP

© 1994, Sociedade Brasileira de Anestesiologia

Revista Brasileira de Anestesiologia 75Vol. 44 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994

ração. Assim sendo, o anestésico local se liga prefe-rentemente à forma inativada do canal, não con-dutora, mantendo-o nesta forma, estabilizando assima membrana.

Quanto maior o número de canais na formainativada houver, maior será a facilidade de bloqueio.Quanto maior a freqüencia de estímulos de uma fibra,mais canais se abrem, se fecham e se inativam. Obloqueio do canal de sódio é proporcional à freqüên-cia dos impulsos despolarizantes, que fazem comque mais canais inat ivados apareçam. Essefenômeno é chamado de bloqueio uso ou freqüencia-dependente1. Esse é um conceito importante, não sópara se entender a instalação do bloqueio, mas tam-bém a ação tóxica do anestésico em outros órgãos,tais como o coração: ritmos rápidos e hipóxia e aci-dose, que despolarizam a membrana, favorecem aimpregnação da fibra miocárdica pelo agente.

Outra hipótese pela qual os anestésicoslocais podem interromper a condutância ao sódioindepende de sua ligação com a estrutura protéica ehidrossolúvel do canal. Pode haver entrada do an-estésico na parte lipídica da membrana, desorgani-zando e expandindo a matriz lipídica, obstruindo oscanais por contigüidade (Figura 2). A maioria dosanestésicos locais age tanto por interação com oscanais protéicos como por expansão da membranacelular.

A partir da despolarização de um canal,despolariza-se um segmento de axônio e criam-secondições para a transmissão do impulso. Quandoum segmento do axônio é despolarizado, uma dife-rença de potencial existe entre ele e as regiõesadjacentes, causando uma corrente local, que semove para o segmento adjacente, tornando seu po-

tencial de membrana menos negativo. Os canais desódio da região adjacente se abrem, conduzindo oimpulso. Na fibra não mielinizada, o impulso se di-funde de forma contínua, mas na fibra mielinizada oscanais de sódio estão situados quase que exclusi-vamente nos nodos de Ranvier, favorecendo umacondução tipo saltatória do estímulo. Essa conduçãosaltatória é mais rápida, porém recentemente obser-vou-se que a margem de segurança da transmissãoneural é menor nessas fibras2. Quanto mais grossae mielinizada a fibra, maior a distância internodal, emaior a perda da corrente capacitiva transmitida aolongo da membrana. Qualquer interferência com oprocesso de excitação-condução será suficiente parabloquear tal fibra. Como conseqüência foi revisto oconceito de que as fibras mais finas e não mielini-zadas são mais sensíveis aos anestésicos locais. Naverdade, a sensibilidade aos anestésicos locais émaior para as fibras tipo A, depois para as tipo B edepois para as tipo C3. A ordem inversa de bloqueioque se observa na seqüência de uma anestesia tiporaqui ou peridural (bloqueio das fibras tipo C emprimeiro lugar, depois as tipo B e depois as tipo A) éexplicada pela disposição anatômica das fibras quefavorecem sua exposição aos anestésicos locais.

Os anestésicos locais variam em seus efei-tos clínicos e essas diferenças dependem de suaestrutura química. Reconhece-se, na fórmula geraldos anestésicos locais, três partes fundamentais(Figura 3):

1. Radical aromático: é a porção lipossolúvel da droga,responsável por sua penetração no nervo. Entre osexemplos de radicais aromáticos estão o ácido ben-zóico (cocaína, benzocaína), o ácido para-aminoben-zóico (procaína, cloro-procaína) ou a xilidina(lidocaína, bupivacaína). O ácido para-aminoben-zóico, sendo uma molécula pequena, pode funcionar

Fig 2 - Teoria da expansão da membrana celular: obstrução indireta doscanais de sódio (Adaptado de Pallasch TJ. Dent Drug ServiceNewsletter 1983;4:25).

Fig 1 - Mecanismo de ação dos anestésicos locais. Aminas terciáriasinibem o influxo de sódio ligando-se a sítio ‘‘receptor ’’ no canalde sódio (R-AL). O canal de sódio pode estar na forma aberta(A), fechada (F) ou inativada (I). O anestésico local se ligapreferencialmente à forma inativada. Moléculas pequenas, nãoionizáveis, como a benzocaína, interagem com a matriz lipídica(R-B), expandindo a membrana celular (Adaptado de PallaschTJ. Dent Drug Service Newsletter 1983;4:25).

CARVALHO

76 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 44 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994

como hapteno e determinar rea--ções alérgicas. Axilidina praticamente não determina tais reações.

2. Cadeia intermediária: é o esqueleto da molécula doanestésico. Variações da cadeia intermediária levam avariações tanto da potência como da toxicidade dosanestésicos locais.

3. Grupo amina: é a porção ionizável da molécula, quevai sofrer a influência do pH do meio e, portanto, é aúnica que pode ser manipulada pelo anestesiologista.É ela que determina a velocidade de ação do an-estésico local.

De acordo com a natureza química da li-gação entre o anel aromático e o grupamento amina,os anestésicos locais são divididos em dois grandesgrupos: ésteres e amidas. Os ésteres são biotrans-formados rapidamente no plasma, pela colinesteraseplasmática, enquanto que os amidas dependem debiotransformação pelos microssomos hepáticos.

Os anestésicos locais são bases fracas,portanto insolúveis em água. Para que se tornemhidrossolúveis são feitos reagir com o ácidoclorídrico. Desta forma, num frasco de anestésicolocal temos a droga sob a forma de cloridrato, emsolução aquosa. Nesta solução, parte do anestésicolocal estará na forma ionizada e parte na forma nãoionizada. O grau de ionização do anestésico dependedo pKa da droga e do pH do meio e é regido pelaequação de Henderson-Hasselbach:

pKa - pH = log ionizado/não ionizadoComo o pH das soluções de anestésico

local é ácido (3,5 a 5,5), principalmente para assoluções contendo epinefrina, a maior parte do an-estésico local está na forma ionizada. Ao ser injetadono organismo é tamponado pelos sistemas tampãoteciduais, a equação é desviada no sentido deaumento da forma não ionizada, e assim o anestésicolocal pode penetrar nos tecidos (é a forma não ioni-zada que atravessa as barreiras biológicas). Aochegar à membrana axonal, encontra um territóriomais ácido, ioniza-se novamente e assim tem con-dições de agir, fazendo interação de cargas compontos específicos do canal de sódio.

Grande parte da manipulação dos anestési-cos locais baseia-se em modificações de sua porçãoamina. Podemos reduzir o grau de ionização dosanestésicos locais aumentando a temperatura dasolução4 e também alcalinizando as soluções. Todoo cuidado deve ser tomado quando da alcalinizaçãode soluções de anestésicos locais. Caso o pH subamuito, a quantidade de base aumentará muito esendo a base insolúvel em água, o resultado será aprecipitação do produto.

As características clínicas dos anestésicoslocais estão diretamente ligadas a suas propriedadesfísico-químicas, que por sua vez dependem de suafórmula estrutural. Hoje reconhece-se a importânciada estereoisomeria na ação dos anestésicos locais5.A maioria dos anestésicos locais de uso clínico sãocomercializados em sua forma racêmica, ou seja,tanto o isômero levógiro quanto o dextrógiro sãoutilizados. Muitas das ações indesejáveis dessegrupo de drogas podem ser atribuídas a sua formadextrógira. A ropivacaína é o primeiro anestésicolocal utilizado exclusivamente na forma levógira,sendo que a esse fato se atribui sua menor toxici-dade.

As propriedades físico-químicas dos an-estésicos locais explicam suas características clíni-cas (Tabela I), quais sejam sua velocidade de ação,potência, duração e toxicidade. A ropivacaína6, omais recente dos anestésicos locais, tem perfil inter-mediário entre o dos agentes mais comumente utili-zados em nosso meio, a lidocaína e a bupivacaína;assim sendo, espera-se que sua potência e suatoxicidade sejam também intermediárias entre asdesses agentes.

Fig 3 - Fórmula geral dos anestésicos locais.

FARMACOLOGIA DOS ANESTÉSICOS LOCAIS


Tabela I - Propriedades físico-químicas dos anestésicos locais

PesoMolecular

pKa Coeficiente departição

Ligação Protéica

(%)ÉsteresProcaína 236 8,9 0,02 6Tetracaína 264 8,5 4,10 76Cloroprocaína 271 8,7 0,14 -AmidasPrilocaína 220 7,9 0,90 55Lidocaína 234 7,7 2,90 65Mepivacaína 246 7,6 0,80 75Bupivacaína 288 8,1 28,00 95Etidocaína 276 7,7 141,00 95Ropivacaína 274 8,0 9,00 90-95

Quando utilizamos um anestésico local naclínica, são três as características que nos interes-sam diretamente:

a) potência: guarda relação direta com a lipossolubidi-dade da droga.

b) duração: guarda relação direta com o grau de ligaçãoprotéica.

c) velocidade ação: guarda relação inversa com o graude ionização.

Além destas propriedades, alguns anestési-cos locais podem determinar um bloqueio diferencialdas fibras sensitivas e motoras. O exemplo clássicoé a bupivacaína. Principalmente nas concentraçõesde 0,125 e 0,25%, o bloqueio sensitivo efetivo podeser conseguido com mínimo bloqueio motor. No casoda ropivacaína, espera-se que essa diferença sejaainda mais evidente. Quando comparada com a bupi-vacaína, a ropivacaína determina bloqueio semel-hante das fibras tipo C, porém muito menor das fibrastipo A7.

FARMACOCINÉTICA

No local de deposição dos anestésicos lo-cais, diferentes compartimentos competem peladroga: o tecido nervoso, a gordura, os vasos san-guíneos e linfáticos. O que resta no tecido nervosopara a ação principal é apenas uma pequena parte.Para garantir boa qualidade de bloqueio, duraçãoadequada e menor toxicidade, é fundamental que secontrole a absorção a partir de seu local de apli-cação, o que exige cuidados especiais.

Os fatores mais importantes relacionados àabsorção dos anestésicos locais são: a) local deinjeção; b) dose; c) presença de vasoconstritor; d)características farmacológicas do agente.

a) Local de injeção: quanto mais vascularizado for o local

de aplicação do anestésico local, maior o nível plas-mático esperado. A aplicação de anestésico local namucosa traqueobrônquica, por exemplo, deve ser feitacom muito critério, já que a mucosa não oferece di-ficuldade à passagem do anestésico, equivalendopraticamente a uma injeção venosa. Dentro das anest-esias regionais, o bloqueio intercostal, por envolvervárias aplicações em territórios vascularizados, é atécnica que determina as maiores concentrações plas-máticas de anestésico local.

b) Dose: na faixa pediátrica a lidocaína deve ser utilizadaem doses de 7 a 10 mg/kg, quando utilizamos soluçõessem ou com epinefrina, respectivamente; no adulto,não deve ser ultrapassada a dose de 500 mg, utili-zando-se sempre que possível associação com epin-efrina. No caso da bupivacaína, não existe dose tóxicabem estabelecida. Entretanto, as doses recomen-dadas são, de 2 a 3 mg/kg na faixa pediátrica. Noadulto não existe correlação entre dose por kilogramade peso e concentração plasmática de anestésicolocal8. Existe sim, uma correlação direta entre a doseutilizada e a concentração plasmática, independentedo peso do paciente.

c) Presença do vasoconstritor: sempre que não houvercontra-indicação (circulação terminal, problemas car-diovasculares graves), o vasoconstritor deve ser utili-zado. A incidência de fenômenos de intoxicação émenor quando se utiliza a associação. Quanto maisvascularizado for o local de aplicação do anestésicolocal, maior será o benefício da associação. O vaso-constritor ideal é a epinefrina, na concentração de 5µg/ml (1:200.000). A epinefrina, além de reduzir avelocidade de absorção do anestésico local, possuiação anestésico local, melhorando, dessa forma, aqualidade do bloqueio. A prática da mistura de anesté-sicos locais por vezes leva a utilização de epinefrinaem concentrações menores, por exemplo 1:400.000,que não se mostra eficiente em reduzir sua absorção.

d) Características farmacológicas dos anestésicos lo-cais: duas características principais influem no nívelplasmático: lipossolubilidade e ação vasodilatadora9.Comparando os dois anestésicos de maior utilizaçãoem nosso meio, a lidocaína tem ação vasodilatadora 1quando comparada com atividade vasodilatadora 2,5da bupivacaína. Seria de se esperar, portanto, maioresníveis plasmáticos para a bupivacaína. Entretanto, alipossolubilidade da bupivacaína é 27,5 enquanto quea da lidocaína é 2,9. Isso faz com que a distribuição dabupivacaína no tecido gorduroso seja muito grande,restando menos anestésico para ser absorvido pelocomponente vascular. Assim sendo, as concentraçõesplasmáticas de bupivacaína são menores que as delidocaína. O novo agente ropivacaína, diferente dosanestésicos locais de uso clínico, que causam vasodi-

CARVALHO


latação, determina redução do fluxo sangüíneo empele de suínos10. Esse fato pode explicar menoresconcentrações plasmáticas da droga.

Uma vez que o anestésico local seja ab-sorvido, dois fenômenos acontecem: ligação comproteínas plasmáticas e distribuição para os tecidos.

A α-globulina tem a maior afinidade para amaioria dos agentes, porém quantitativamente a al-bumina é mais importante. Para uma concentraçãode 1 µg/ml no plasma, a ligação protéica é de 65%para a lidocaína e de 95% para a bupivacaína (videTabela I para outros agentes). A ligação protéica dosanestésicos locais diminui a medida em que suaconcentração plasmática aumenta. Anestésicos lo-cais de grande ligação protéica terão sua fração livremuito aumentada com pequenas reduções de prote-inemia, diferente daqueles de pequena ligaçãoprotéica.

A fração livre determina, via de regra, afração tecidual da droga, que é a que vai exercer osefeitos tóxicos. Dessa forma, pacientes hipoprote-inêmicos terão maior chance de se intoxicar combupivacaína do que com lidocaína. Nem sempre,entretanto, a fração livre do anestésico espelha fiel-mente a fração tecidual da droga. Outros fatoresentram em jogo na distribuição do anestésico, alémda ligação protéica. Por exemplo, a fração livre dalidocaína é muito maior do que a da bupivacaína,porém sua fração tecidual é menor, e isso aconteceporque o volume de distribuição da lidocaína é maior,assim como sua depuração (clearance ).

Uma situação que ilustra bem esse conceitoé o da gestante. Em virtude de menor concentraçãode albumina a gestante apresenta maior fração livrede anestésico local. Poderia se esperar, então,grande aumento da fração livre e tecidual da droga.Entretanto, o grande aumento do volume de dis-tribuição do anestésico (para a bupivacaína elechega a aumentar 400% em virtude do aumento dolíquido extracelular na gestante), faz com que afração tecidual da droga seja a mesma da pacientenão grávida11.

A eliminação dos anestésicos locais depen-de de um efeito combinado entre a depuração e ovolume de distribuição, de acordo com a relação:

onde:

t 1 ⁄ 2 β: meia vida de eliminação VD: volume de distribuição Cl: depuração (clearance)

Anestésicos com t 1 ⁄ 2 β longo se acumulamno organismo e podem levar a intoxicação sistêmicano caso de doses subseqüentes. Os principais parâ-metros farmacocinéticos dos anestésicos locais po-dem ser vistos na Tabela II12,13

Tabela II. Parâmetros farmacocinéticos dos anestésicos locais

Cl (L/h)

Vdss (L)

t12β

(h) ÉsteresCocaína 140 144 0,71Procaína 393 65 0,14Cloroprocaína 207 35 0,12AmidasPrilocaína 142 191 1,6Lidocaína 57 91 1,6Mepivacaína 46 84 1,9Bupivacaína 35 73 2,7Etidocaína 66 134 2,7Ropivacaína 43 59 1,8Cl: depuração ( clearance ); Vdss: Volume de distribuição noequilíbriot12ββ: meia vida de eliminação

TOXICIDADE

Caso o anestésico local atinja outras mem-branas excitáveis em quantidade suficiente, seja porsobredose, absorção exagerada ou injeção intravas-cular, poderá também exercer sobre essas membra-nas uma ação estabi l izadora. As pr inc ipaismembranas a considerar são as do sistema nervosocentral e coração.

Dois conceitos básicos são importantespara o uso seguro dos anestésicos locais:

a) quanto maior sua potência, maior sua toxici-dade;

b) o sistema nervoso central é mais sensível queo cardiovascular.

Os sinais e sintomas de intoxicação peloanestésico local dependem não só da concentraçãoplasmática, mas também da velocidade com que seestabelece essa concentração. A concentração plas-mática tóxica aproximada para a lidocaína é 8 µg/ml,enquanto que para a bupivacaína é de 3-4 µg/ml.

t12 β = 0,693 (VD/Cl)



A medida que se eleva a concentração plas-mática, observam-se importantes sinais clínicos parao diagnóstico e profilaxia da intoxicação pelos anes-tésicos locais: formigamento de lábios e língua, zum-bidos, distúrbios visuais, abalos musculares,convulsões,inconsciência, coma, parada respiratóriae depressão cardiovascular. O formigamento de lín-gua e lábios não é propriamente uma manifestaçãode toxicidade no sistema nervoso central, mas sim deelevados níveis de anestésico local no tecido frouxoe vascularizado da língua e dos lábios.

É importante lembrar que o anestésico localé sempre um depressor da membrana celular e queembora fenômenos excitatórios estejam presentesno quadro de intoxicação, eles traduzem sempre umadepressão do SNC (Figura 4). Dessa forma, outrosagentes depressores devem ser evitados em seutratamento. Uma função harmoniosa do SNC pressu-põe um equilíbrio entre os circuitos neuronais inibitó-rios e excitatórios. A medida que se eleva aconcentração do anestésico no SNC,existe uma de-pressão desses circuitos, mas a depressão dos inibi-tórios predomina; nesse momento manifestam-sesinais de excitação, inclusive a convulsão. É impor-tante observar que trata-se apenas de um desequilí-brio de forças, mas os circuitos excitatórios tambémestão inibidos. Dessa forma, ao usarmos um depres-sor, estaremos contribuindo para uma depressãomais grave do SNC.

O substrato fisiopatológico da intoxicação éo predomínio da atividade excitatória, com grandeconsumo de oxigênio local e conseqüente acidose,dentro de um quadro geral de depressão. A medidaterapêutica correta é devolver a oxigenação e corrigira acidose. A hipoxia e a acidose potencializam atoxicidade dos anestésicos locais, principalmentedos agentes de longa duração14. É muito importantelembrar que a convulsão provocada por um an-estésico local é limitada. Se houver circulação cere-bral, a redistribuição do anestésico local ocorrerapidamente, com redução da concentração tecidualda droga e controle do quadro. Isso é verdade paraos anestésicos locais de curta duração (prilocaína,procaína, lidocaína); no caso dos anestésicos delonga duração, o quadro pode ser mais duradouro.Caso não se consiga ventilar e oxigenar o paciente,deve-se fazer uso de succinilcolina para facilitar oprocedimento. O uso de benzodiazepínicos e bar-bitúricos deve ser reservado para situações in-comuns de convulsões subentrantes e duradouras.Além da ventilação e oxigenação, é muito importanteque a circulação seja mantida, pois dela depende aredistribuição do anestésico local.

Assim como no SNC, os efeitos tóxicos sefazem sentir também no aparelho cardiovascular.Tanto a força contrátil como a condução do estímulono coração são deprimidas pelo anestésico local.Clarkson e Hondequem15 (Figura 5), em 1985,propuseram um mecanismo de cardio-toxicidade dosanestésicos locais que se baseia na cinética de li-gação desses agentes com a fibra miocárdica. Aexemplo do que acontece no nervo, os anestésicoslocais se ligam à fibra miocárdica quando o canal

Fig 4 - Ação depressora dos anestésicos locais sobre o sistema nervosocentral. 1) controle: impulsos inibitórios e facilitatórios emequilíbrio; 2 e 3) predomínio da ação do anestésico local sobreimpulsos inibitórios manifestam-se por fenômenos excitatórios,inclusive convulsão; 4) fenômenos excitatórios representam,na verdade, uma depressão e podem evoluir para depressãocompleta, principalmente na vigência de outros depressores dosistema nervoso central.

Fig 5 - Mecanismo de depressão da fibra miocárdica pela bupivacaína.A cada ciclo cardíaco canais de sódio passam da forma emrepouso (R), para a forma aberta (A) e inativada (I). A bupiva -caína entra rapidamente no canal quando sua conformação éaberta ou inativada, porém sua saída é lenta (fast in - slow out).O intervalo de repouso diastólico é insuficiente para a liberaçãodo canal. A cada ciclo mais canais são ocupados, até que adepressão cardíaca se instale (Adaptado de Clarkson CW,Hondeken LM. Anesthesiology 1985; 62:396-405).

CARVALHO


está na forma inativada. No intervalo de repousodiastólico deve haver tempo suficiente para que oagente se libere do canal da fibra. No caso da bupi-vacaína, o tempo de ligação é longo, há um padrãode entrada rápida no canal e saída lenta (‘‘fast in-slowout’’) e o intervalo diastólico não é suficiente parapermitir sua liberação. Dessa forma, a cada ciclo quese passa mais canais vão sendo ocupados até que adepressão do órgão se instale. Já para a lidocaína,que exibe uma entrada rápida no canal, com saídatambém rápida (‘‘fast in-fast out’’), o intervalo derepouso diastólico é suficiente para permitir que oscanais sejam liberados.

O fenômeno do bloqueio freqüência de-pendente é fundamental para explicar a diferença detoxicidade entre a lidocaína e a bupivacaína. Dentroda variação fisiológica da freqüencia cardíaca (50-150 bpm), quanto maior a freqüencia, maior a inten-sidade de bloqueio para a bupivacaína. Ao contrário,com a lidocaína, os efeitos depressores não apare-cem enquanto a freqüencia cardíaca não estiveracima de 150-200 bpm. Nos nervos periféricos, quesão submetidos à maior freqüencia de estímulos,ambos os agentes tendem a se acumular, de formaque a bupivacaína é apenas 4 vezes mais tóxica quea lidocaína. No coração, entretanto, dado a faixa defreqüencia de estímulos, a bupivacaína é 70 vezesmais tóxica que a lidocaína.

A taquicardia, a hipóxia e a acidose, quedespolarizam a célula miocárdica, agravam o quadrode intoxicação, pois promovem mais ciclos cardíacose fornecem mais canais inativados para a impreg-nação pelo anestésico local. Além disso, a acidoselocal retém o anestésico dentro da fibra, já que,sendo uma droga básica, tende a se acumular emterritórios de maior acidez.

Thomas e col16, em 1986, propuseram ateoria de que a depressão cardiovascular dos an-estésicos locais possa ser decorrente de uma açãono sistema nervoso central e sua interação com oaparelho cardiovascular. Experimentalmente, ao de-positar pequenas quantidades de anestésico localem centros vasoativos da medula, promoveram arrit-mias graves e hipotensão arterial. É muito provável,portanto, que a depressão cardiovascular do an-estésico local dependa tanto de uma ação direta,como de um efeito indireto, via sistema nervoso cen-tral.

A sensibilidade da fibra nervosa e cardíacaao anestésico local pode estar modificada em algu-mas s i tuações espec ia i s , po r exemp lo nagestação17. Admite-se que essa maior sensibilidadese deva à ação da progesterona18. Assim sendo,embora tais dados tenham sido obtidos em animais

de laboratório, é necessário cautela na utilizaçãodesse grupo de drogas em pacientes obstétricas,principalmente em se tratando de anestésicos locaisde longa duração.

Várias drogas têm sido propostas para otratamento da intoxicação por anestésico local, tantode sua ação depressora do inotropismo cardíacoquanto das complexas arritmias cardíacas.

A solução salina hipertônica (NaCl 7,5%)mostrou-se útil em reverter a depressão induzidapela bupivacaína sobre a fibra de Purkinje de coel-hos19. Além disso, o cloreto de sódio hipertônicoprotegeu cães, nos quais se induziu depressão car-diovascular pela bupivacaína; entretanto, quandoutilizado terapeuticamente após a toxicidade in-stalada mostrou resultados controversos20. Outrasdrogas pesquisadas incluem a lidocaína, a amio-darona, o bretílio e a amrinona. Embora a lidocaínaseja a droga de escolha no tratamento de disritmiasventriculares, há o risco de um efeito tóxico aditivoda lidocaína quando utilizada para tratar intoxicaçãopela bupivacaína21. A amiodarona e o bretílio nãomostraram resultados encorajadores22. A amrinona,possivelmente através de um mecanismo de lib-eração de cálcio intracelular, mostrou-se útil em re-verter intoxicação pela bupivacaína em porcos23.Faltam estudos clínicos.

Independente de todo o progresso que setenha feito no sentido de buscar um antídoto para oanestésico local, é necessário que se tenha emmente que o segredo da recuperação de um pacienteque sofre um grave quadro de intoxicação por an-estésico local é o pronto atendimento, com medidasvigorosas de ventilação, oxigenação, suporte cardio-vascular e correção da acidose. Com essas providên-cias poderemos tratar eficientemente aqueles que,apesar das medidas profiláticas, vieram a desen-volver graves intoxicações sistêmicas por esse im-portante grupo de drogas.

Carvalho JAC - Farmacologia dos Anestési-cos Locais

Unitermos: FARMACOLOGIA: AnestésicosLocais

REFERÊNCIAS

01.Courtney KR - Mechanism of frequency-dependentinhibition of sodium currents in frog myelinatednerve by the lidocaine derivative GEA 968. J Phar-macol Exp Ther, 1987; 195: 225.

02. Gissen AJ, Covino BG, Gregus J - Differential



sensitivity of mammaliam fibers to local anestheticdrugs. Anesthesiology, 1980; 53: 467-74.

03. Wildsmith JAW, Gissen AJ, Takman B, Covino BG.Differential nerve blockade: esters v. amides andthe influence of pKa. Br J Anaesth, 1987; 59:379-84.

04. Kamaya H, Haves JJ, Ueda I - Dissociation con-stants of local anesthetics and their temperaturedependence. Anesth Analg, 1983; 62: 1025-30.

05. Akerman B, Hellberg IB, Trossvik C - Primaryevaluation of the local anesthetic properties of theamino amide agent ropivacaine (LEA 103). ActaAnesthesiol Scand, 1988; 32: 571-8.

06. Rosemberg PH, Kytta J, Alila A - Absorption ofbupivacaine, etidocaine, lignocaine and ropiva-caine into N-heptane, rat sciatic nerve and humanextradural and subcutaneous fat. Br J Anaesth,1986; 58: 310-14.

07. Bader AM, Datta S, Flanagan H, Covino BG -Comparison of bupivacaine and ropivacaine in-duced conduction blockade in the isolated rabbitvagus nerve. Anesth Analg, 1989; 68: 724-27.

08. Carvalho JCA, Mathias RS, Senra WG, SantosSRC, Gomide do Amaral RV - Relação entre pesocorpóreo e concentração plasmática máxima debupivacaína em anestesia peridural para cesari-ana. Rev Bras Anestesiol, 1987; 37: CBA 150.

09. Covino BG, Vassalo HG - Aspectos farmaco--cinéti-cos dos anestésicos locais em: Covino BG, Vas-salo HG, Anestésicos Locais: Mecanismo de Açãoe Uso Clínico. Rio de Janeiro, Colina, 1985; 131.

10. Kopacz DJ, Carpenter RL, Mackey DC - Effect ofropivacaine on cutaneous capillary blood flow inpigs. Anesthesiology, 1989; 71: 69-74.

11. Denson D, Coyle DE, Thompson GA, Santos D etal. Bupivacaine protein binding in the term parturi-ent: effects of lactic acidosis - Clin PharmacolTher, 1984;35: 702-9.

12. Tucker GT. Pharmacokinetics of local anesthetics.Br J Anaesth, 1986; 58: 717-31.

13. Lee A, Fagan D, Lamont M, Tucker GT, Halldin M,Scott DB - Disposition kinetics of ropivacaine inhumans. Anesth Analg, 1989; 69: 736-8.

14. Rosen MA, Thigpen JW, Shnider SM et al - Bupi-vacaine-induced cardiotoxicity in hypoxic and aci-dotic sheep. Anest Analg, 1985; 64: 1089-96.

15. Clarkson CW, Hondeghem LM - Mechanism forbupivacaine depression of cardiac conduction: fastblock of sodium channels during the action poten-tial with slow recovery from block during diastole.Anesthesiology, 1985; 62: 396-405.

16. Thomas Rd, Behbehani MM, Coyle DE, DensonDD - Cardiovascular toxicity of local anesthetics:an alternative hypothesis. Anesth Analg, 1986; 65:444-50.

17. Datta S, Lambert D, Gregus J et al - Differentialsensitivity of mammaliam nerve fibers during preg-nancy. Anesth Analg, 1983; 1070-2.

18. Moller RA, Datta S, Fox J, Johnson M, Covino BG- Progesterone-induced increase in cardiac sensi-tivity to bupivacaine. Anesthesiology, 1988; 60:A675.

19. Simonetti MPB, Moller RA, Covino BG - Hypertonicsaline reverses bupivacaine-induced depressionof rabbit purkinje fiber depolarization Vmax. Bra-zilian J Med Biol Res, 1989; 22: 1393-96.

20. Simonetti MPB, Cremonesi E, Rodrigues IJ, San-tos VA - Efeitos do cloreto de sódio hipertônicosobre a toxicidade cardiovascular da bupivacaína.Rev Bras Anestesiol, 1990; 40: 421-28.

21. Munson ES, Paul WL, Embro WJ - Central nervoussystem toxicity of local anesthetic mixtures in mon-keys. Anesthesiology, 1977; 46: 179-83.

22. Haasio J, Pitkänen MT, Kyttä J, Rosemberg PH -Treatment of bupivacaine-induced cardiac arrhyth-mias in hypoxic and hypercarbic pigs with amio-darone or bretylium. Reg Anesth, 1990; 15:174-179.

23. Lindgren L, Randell T, Suzuki N, Kyttä J, Yli-Hankala A, Rosemberg PH - The effect of amri-none on recovery from severe bupivacaineintoxication in pigs. Anesthesiology, 1992; 77: 309-15.

CARVALHO


Farmacologia dos anestésicos locais

Education

Transcript of Farmacologia dos anestésicos locais