Farmacologia do sistema nervoso autônomo:

Profa Tania Tano

Fundação Benedito Pereira NunesFaculdade de Medicina e Farmácia de Campos

COLINOMIMÉTICOSANTICOLINESTERÁSICOS

Sistema Nervoso

Sistema Nervoso Central

Cérebro

Medula Espinhal

Divisão Eferente

Divisão Aferente

Sistema SomáticoSistema Somático

ParassimpáticoParassimpáticoSimpáticoSimpático

Sistema Nervoso Periférico

Sistema AutônomoSistema Autônomo

Transmissão neurohumoral: Langley

John Newport Langley1898

Histórico: Transmissão colinérgicaHistórico: Transmissão colinérgica

Sir Henry Dale em 1894.-Sir Henry Dale em 1894.-

Estudou as propriedades Estudou as propriedades farmacológicas da Ach e farmacológicas da Ach e outros esteres da colina outros esteres da colina e diferenciou as as ações e diferenciou as as ações nicotínicas e nicotínicas e muscarínicasmuscarínicas

(1875-1968)(1875-1968)

Premio Nobel dePremio Nobel defisiologia 1936fisiologia 1936

Histórico: Transmissão Humoral

Experiência de Otto Loewi (1921) sobre a estimulação vagal

Sir Henry Dale: isolou e identificou a acetilcolinaVan Euler: demonstrou que o transmissor simpático era a noradrenalina

Estimulação elétrica

Coração 1

Coração 2

Coração 1

Coração 2

Nervo Vago Estimulação

Experimento de Dale mostrando a ação da ACh na Pressão Arterial do gato

Experimento de Furchgott, 1980

TIPOS DE RECEPTORES COLINÉRGICOSTIPOS DE RECEPTORES COLINÉRGICOS

RECEPTORES NICOTÍNICOS

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

TIPOS DE RECEPTORES COLINÉRGICOSTIPOS DE RECEPTORES COLINÉRGICOS

DESSENSIBILIZAÇÃO DO RECEPTOR

Fármacos que interferem com neurotransmissão colinérgica:

- Agonistas colinérgicos- Anticolinesterásicos-Antagonistas muscarínicos

Tronco crebral

S.N. Parassimpático

Neurotransmissão Colinérgica

Alvos para a interação Farmacológica

ColinaColina + AcCoA

ACh

ACh

CATNa+

Ca++Ca++

Hemicolínio

Vesamicol

Toxina botulínicaAminoglicosídeosBloq. Canais de Ca++

AChAChEColina

+ acetato AgonistasAntagonistas

Inibidores da AchE

(+)

Anestésicos locais

G Receptores Nicotínicos

ReceptoresMuscarínicos

Tipos de Receptores, Localização e Resposta

Subtipo de receptor

Localização Resposta celular Resposta funcional

Nicotínico muscular (NM)

JNM perm. Na+; K+ Excitatório: PPM e contração

Nicotínico periférico (NN)

GângliosMedula adrenal

perm. Na+; K+ Excitatatório: despolarização; secreção

Nicotínico central SNC; pré e pós-juncional

perm. Aos cátions Na+; K+

ou Ca++Ver

M1 SNCGângliosGlândulas gástricas e salivares

+PLC -IP3 e DAG+PLA2 – AA / PGs

Função cognitiva (aprendizado e memória)atividade convulsivantedespolarização dos gânglios autônomos das secreções

M2 SNCCoraçãoML e terminações nervosas do SNA

AMPc - gK+ e gCa++ Coração: bradicardia, velocidade de condução no nodo AV; contraçãoM. esquelética: contraçãoNervos periféricos: R. pré-sinápticos – inibição neuralSNC: inibição neural: tremor; hipotermia; analgesia

M3 SNC (pouco)ML e glândulasCoração

+PLC -IP3 e DAG+PLA2 – AA / PGs

ML: contraçãoEndotélio: ativação da NO sintaseGlândulas: secreção

M4 Principal/ no SNC AMPc - gK+ e gCa++ Inibição da liberação de NTsAnalgesia; facilitação da liberação de dopamina

M5 Principal/ nos neurônios dopaminérgicos da área tegumentar ventral e substância nigra

+PLC -IP3 e DAG+PLA2 – AA / PGs

Mediador da dilatação das artérias e arteríolas cerebrais (?)Facilita a liberação de dopaminaDependência à drogas (opiáceos e cocaína)

Respostas dos diversos órgãos efetores

Sistemas / Órgãos receptores Efeito parassimpátcoOlhos: Músculo do esfíncter da íris Músculo ciliar Gl. Lacrimais

M3; M2 Contração (miose) +++Contração p/ visão próxima +++Secreção +++

Coração: Nodo SA Átrio Nodo AV Sistema His-Purkinje Ventrículo

M2 >> M3

Redução da freqüência +++Redução da contratilidade ++Bloqueio AV +++Pouco efeitoLeve redução da contratilidade

Vasos sanguíneos: Endotélio vascular Artérias e arteríolas: Coronariana, pele e mucosa, ME, cerebral, pulmonar, vísceras

M3

-Ativação da NO sintase (NO)Sem inervação

Pulmão: Musculatura lisa Glândulas brônquicas

M2 = M3

M3; M2

BroncoconstricçãoEstimulação da secreção

Respostas dos diversos órgãos efetoresSistemas / Órgãos receptores Efeito parassimpátcoGlândulas salivares M3 ; M2 Secreção ++Glândulas naso-faríngeas M3 ; M2 Secreção ++Estômago: Motilidade e tônus Esfíncter piloro Secreção gástrica

M2 = M3

M3; M2

M3; M2

Aumento +++Relaxamento (usualmente) +Estimulação +++

Intestino: Motilidade e tônus Esfínctrer Secreção

M3; M2

M3; M2

M3; M2

Aumento +++Relaxamento (usualmente) +Estimulação ++

Pâncreas: Ácinos M3; M2 Secreção ++Bexiga:Músculo detrussorTrígono e Esfincter

M3 > M2 Contração +++Relaxamento ++

Órgão sexual masculino M3 Ereção +++Medula adrenal N > M Secreção ++Terminais nervosos autonômicos:Fibras simpáticas:Fibras parassimpáticas:

M2 ; M4 Inibição da liberação de NEInibição da liberação de ACh

FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOSESTIMULANTES COLINÉRGICOS

Fármacos de ação direta

Fármacos de ação indireta

Receptores:MuscarínicosNicotínicos

ANTICOLINESTERÁSICOS - ACh

Reversíveis

Irreversíveis

Éster de colina

Alcalóides

Agonistas Colinérgicos: Relação estrutura - atividadeFármacos Estrutura Especificidade

Musc NicHidrólise

AChE

Acetilcolina +++ +++ +++

Metacolina ++ + + Maior duração da açãoMaior seletividade musc.(predomínio dos efeitos

muscarínicos)

Carbacol* ++ +++ - Resiste à hidrólise pela AChE

Betanecol* +++ - - Ação predominantemente muscarínica

Muscarina +++ - - Seletivida pelos receptores muscarínicos

Pilocarpina*(cloridrato de pilocarpina, Gencarpine)

++ - - Seletividade pelos receptores muscarínicos

Arecolina ++ ++ Alcalóide da areca catechu, uma planta da índia,

indonésia e ásia (psicoativa)

(CH3)3 N+CH2CH2OCCH3

O||

(CH3)3 N+CH2CHOCCH3

O||

CH3

(CH3)3 N+CH2CH2OCNH2

O||

(CH3)3 N+CH2CHOCNH2

O||

CH3

(CH3)3 N+CH2 CH3

OH

H 3CCH2 CH3

O N

N

O

CH2

JABORANDI: Pilocarpus pennatifolium

MIOSE INDUZIDA PELA PILOCARPINA

MIDRÍASE INDUZIDA PELA ATROPINA

Benefícios da Pilocarpina no Glaucoma

Em aplicação tópica ocular, a pilocarpina induz miose e contração do músculo ciliar e abre a malha trabecular em volta do canal de Schlemn, causando queda imediata da pressão intra-ocular resultante da drenagem aumentada do humor aquoso.

Câmera anterior do olho, mostrando a via de secreção e drenagem do humor aquoso

Algumas propriedades Farmacológicas dos Ésteres de Colina e Alcalóides

NaturaisSusceptibili

dade à AchE

Atividade Muscarínica Antagonismo CV GI Bexiga Olho Atropina

Atividade nicotínica

Acetilcolina +++ ++ ++ ++ + +++ ++

Metacolina + +++ ++ ++ + +++ +Carbacol - + +++ +++ ++ + +++Betanecol - +++ +++ ++ +++ -Pilocarpina - + +++ +++ ++ +++ -Muscarina - ++ +++ +++ ++ +++ -

Trato GI – Trato GU – Glândulas – Sistema respiratório – sistema CV - Olhos

INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS COLINOMIMÉTICOS

OFTALMOLOGIA – GLAUCOMA - Pilocarpina (0,5 -4% efeito imediato, duração 4-8h). Inibidores da AChE possuem maior duração.

MIOSE APÓS CIRURGIA (ACh sol. Oftálmica – Miochol-E)

DISORDENS GI: DISTENÇÃO ABDOMINAL PÓS-OPERATÓRIA E ATONIA GÁSTRICA OU GASTROPARESTESIA -Betanecol (10-20 mg VO 3-4xd)

ATONIA VESICAL (retenção urinária não-obstrutiva) Betanecol (10-50 mg VO 2-4xd ou 2,5 mg SC)

XEROSTOMIA (induzida por radiação ou Síndrome de Sjogren´s)Pilocarpina 5-10 mg VO 3xd, Betanecol ou Cevimelina (Evoxac; ag. M3)

SNC: Doença de Alzheimer

Diagnóstico da hiperatividade brônquica (metacolina inalatória)

Glaucoma: Tratamento com fármacos colinérgicos e adrenérgicos

Efeitos AdversosGlândulas: sudorese (diaforese), salivação (sialorréia), lacrimejamento, secreção ácido gástrico.

Efeitos GI: náuseas, vômitos, diarréia e dor abdominal

Bexiga: micção

Olhos: miose e dificuldade de acomodação visual

Efeitos CV: bradicardia, hipotensão, rubor

Cefaléia (vasodilatação dos leitos vasculares cerebrais)

Efeitos Neurológicos (pilocarpina): irritabilidade, ataxia, delírios, alucinação e convulsão.

Precauções e Contra-indicações

ASMA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA ÚLCERAS PÉPTICAS HIPERTIREOIDISMO – riscos Fibrilação atrial. HIPOTENSÃO E REDUÇÃO DO FLUXO SANGUÍNEO CORONARIANO

inocybeinocybe clitocybeclitocybe

Amanita phalloidesAmanita phalloides LepiotaLepiota

Psilocybe,Psilocybe,

Amanita muscariaAmanita muscaria

INTOXICAÇÃO COM PILOCARPINA, MUSCARINA ARECOLINA E

COGUMELOS

Sintomas (30-60 min após a ingestão) :- Salivação, lacrimejamento, náuseas, vômitos, cefaléia, distúrbios visuais, cólicas abdominais, diarréia, broncoespasmo, bradicardia, hipotensão e choque.

Efeitos Neurológicos: irritabilidade, ataxia, alucinação, delírio, sonolência e sedação in-tensa.

Reversão da Intoxicação Com Muscarina

SULFATO DE ATROPINA 0,5 – 2 mg Adulto SC ou IM ou IV

ADRENALINA 0,3 – 1 mg SC ou IV

EFEITOS CARDIO-VASCULARES

EFEITO PULMONAR

Lavagem gástrica + Carvão ativado

Alucinação causada pela Amanita

AGENTES ALUCINÓGICOS:-MUSCIMOL-ÁCIDO IBOTENICO-OUTROS DERIVADOS ISOXAZOLE

-Sintomas: irritabilidade, cansaço, ataxia, alucinação,delírio, sonolência e sedação

-TRATAMENTO DE SUPORTE: BENZODIAZEPÍNICO (inibição da resposta excitatória)ATROPINA (pode exacerbar o delírio)

AGENTES ATICOLINESTERÁSICOS

Fisostigmina (eserina)

Isolamanento -Jobst e Hesse (1864)Laquer (1877) - Glaucoma

ENZIMAS COLINESTERASES

ACETILCOLINESTERASE(colinesterase verdadeira ou específica)

Pseudocolinesterase(butirilcolinesterase e propilcoliesterase)

(Soro, fígado, cérebro, associada às cels gliais e capilares e alguns neurônios)

(sinapses colinérgicas, eritrócitos e placenta)

ANTICOLINESTERÁSICOS

MECANISMO DE AÇAO

ANTICOLINESTERÁSICOS: Classificação

Anticolinesterásicos reversível:

Carbamatos: EdrofônioNeostigminaFisostigminaPiridostigmina

Inseticida Carbamato Aldicarb (chumbinho)

Anticolinesterásicos irreversível:

Organofosforados:Ecotiopato* (Glaucoma)Diflos (inseticidas)Paration, Malation (inseticidas)Pesticidas organoclorados: DDT, HCH, BHC, Aldrin-dieldrinTabun – Sarin – Soman (gás dos nervos)

Agentes Anticolinesterásicos Reversíveis

Fisostigmina (eserina)